KR20220162163A - 니클로사미드의 약제학적 조성물 - Google Patents

니클로사미드의 약제학적 조성물 Download PDF

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3세 로버트 오 윌리엄스
휴 디. 씨. 스미스
재커리 엔. 원켄
미구엘 올랜도 자라 곤잘레스
효종 서
애슐리 디. 브루나우
매튜 헤르핀
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더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
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Abstract

본 개시내용은 경구로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있는 니클로사미드의 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 폐 또는 위장관으로의 치료학적 유효량의 니클로사미드의 달성을 가능하게 할 수 있다. 이들 조성물은 바이러스 감염 또는 암과 같은 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

니클로사미드의 약제학적 조성물
본 출원은 2020년 4월 1일자로 출원된 미국 가출원 제63/003,793호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
1. 분야
본 개시내용은 일반적으로 약제 및 약제 제조 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 니클로사미드(niclosamide)를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 및 조성물에 관한 것이다.
2. 관련 분야의 설명
WHO는 2019년 코로나바이러스 질환(COVID-19) 발병을 팬데믹으로 선언하였다 (COVID-19에 대한 임무 브리핑에서 WHO 사무총장의 개회사 - 2020년 3월 12일. www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-mission-briefing-on-covid-19---12-march-2020). 이 바이러스는 2002년 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS-CoV) 및 2012년 중동 호흡기 증후군(Middle East Respiratory Syndrome, MERS-CoV)이라고 불리는 전염병을 일으킨 다른 코로나바이러스와 관련이 있다 (Wu et al., 2004; Peeri et al., 2020). 현재, 이러한 COVID-19는 언급된 다른 두 전염병을 합친 것보다 더 많은 사람들을 사망케 하였다 (Gurwitz, 2020). 이러한 COVID-19는 SARS-CoV와 게놈의 거의 80%를 공유하기 때문에 SARS-CoV-2로 명명되었다 (Yan et al., 2020). 또한, 두 바이러스 모두 진입 수용체로서 작용하는 단백질인 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2)와 유사한 친화도로 상호작용하는 것으로 보고되었다 (Ahmed et al., 2020; Walls et al., 2020).
불행하게도, 코로나바이러스에 대한 특정 약물은 없다 (Walls et al., 2020; Tortoric et al., 2019). 신약 개발의 현재 전략은 SARS 및 MERS에서 이전에 사용된 약물의 테스트였다 (Wang et al., 2020). 최근, 클로로퀸이라는 약물이 1.13μM의 IC50으로 시험관내 단리된 COVID-19(Vero E6 세포)에 대해 성공적이었다. 이 메커니즘은 니클로사미드라는 다른 약물에 대해 보고된 동일한 메커니즘 중 하나인 엔도솜 pH 증가에 기인하였다 (Jurgeit et al., 2012; Vincent et al., 2005; Wang et al., 2018). SARS-CoV(2002년 팬데믹)에 감염된 Vero 세포에서, 클로로퀸의 보고된 IC50은 4.4μM이지만, 니클로사미드는 IC50 < 0.1μM로 바이러스 복제를 억제한다 (Wen et al., 2007). 별도의 실험에서, SARS-CoV 복제는 1.56 내지 3.12μM 농도의 니클로사미드를 사용하여 완전히 억제되었다 (Wu et al., 2004). 이러한 이유로, 니클로사미드는 이러한 COVID-19 팬데믹에 대한 후보물질로서 제안되었으며 최근에 0.28μM의 IC50을 나타내었다 (Xu et al., 2020; Jeon et al., 2020).
니클로사미드는 60년 동안 사용되어 왔으며, WHO에 의해 필수 의약품으로 등재된 FDA 승인된 구충제이다 (Barbosa et al., 2019). 니클로사미드는 여러 다른 것들 중에서 다중-표적 암 치료제, 광범위한 항바이러스제, 및 항미생물제로 재창출하기 위한 후보로 제안되었다 (Xu et al., 2020; Li et al., 2014; Chen et al., 2018; Tam et al., 2018). 이러한 모든 효과를 허용하는 주요 기능은 특정 리간드-수용체 상호작용 대신 분자 자체의 물리적 화학인 것으로 보인다 (Fonseca et al., 2012). 니클로사미드는 양성자 활성(protonophoric activity), 즉 막을 통해 양성자를 수송하고 pH 구배를 방해하여 여러 주요 신호전달 경로를 조절하는 능력으로 잘 알려져 있다 (Jurgeit et al., 2012; Xu et al., 2020; Li et al., 2014; Chen et al., 2018; Tam et al., 2018; Fonseca et al., 2012; Circu et al., 2016; Ippolito et al., 2016; Mook et al., 2015; Tharmalingam et al., 2018). CoV에서, 니클로사미드는 프로테아좀 및 자가포식 메카니즘과 관련된 경로를 수정하여 MERS-CoV 복제를 1000배 이상 억제하였다 (Xu et al., 2020; Gassen et al., 2019). 이러한 특성은 니클로사미드를 숙주-지향적 광범위한 항바이러스제로 만들 수 있다 (Chen et al., 2018). 이러한 연구의 주요 한계는 이들이 DMSO를 용매로 사용하여 수행되었다는 것이다.
니클로사미드는 SARS-CoV (Wu et al., 2014; Wen et al., 2007) 및 MERS-CoV (Wu et al., 2014; Wen et al., 2007; Gassen et al., 2019)에서 효과적이었다. 니클로사미드가 SARS-CoV-2에 대한 치료 옵션이 될 수 있다고 제안되었다 (Xu et al.,2020). 앞서 언급한 바와 같이, SARS-Cov-2는 폐(주요 진입) 뿐만 아니라 장, 신장, 혈관에서도 발현되는 ACE2를 표적으로 한다 (Fang et al., 2020). 이는 일반적으로 이들 수용체를 상향조절하는 당뇨병 및 고혈압 인구에서 위험을 증가시킨다 (Fang et al., 2020). 일부 환자는 SARS-CoV 및 MERS-CoV와 유사한 위장 증상 및 심장 문제를 겪는다 (Rothan & Byrareddy, 2020). SARS-CoV는 장 내강에서 복제될 수 있으며 니클로사미드는 경구로 도움이 될 수 있다.
니클로사미드는 여러 징후를 치료하는 데 사용되었지만, 현재 제형은 낮은 용해도를 겪으며 흡입을 통해 폐로 전달하는 데 유용한 제형으로 나타나지 않았다. 따라서, 수많은 징후의 잠재적인 치료를 위한 니클로사미드의 개선된 제형에 대한 요구가 남아 있다.
본 개시내용은 경구 또는 흡입을 통한 투여를 위한 니클로사미드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 어떠한 이론에 결부시키고자 함이 없이, 이들 조성물은 보다 높은 약물 부하, 치료학적 유효 용량의 유지와 같은 하나 이상의 유리한 특성, 또는 표적 기관에 약물을 보다 효과적으로 전달하는 능력과 같은 다른 특성을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
본 개시내용은 경구 또는 흡입을 통한 투여를 위한 니클로사미드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 어떠한 이론에 결부시키고자 함이 없이, 이들 조성물은 보다 높은 약물 부하, 치료학적 유효 용량의 유지와 같은 하나 이상의 유리한 특성, 또는 표적 기관에 약물을 보다 효과적으로 전달하는 능력과 같은 다른 특성을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정(co-crystal)인 활성제; 및
(B) 약제학적으로 허용되는 중합체;
여기서 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화되고 치료제는 무정형 고체 분산액으로서 무정형 형태이다.
일부 양태에서, 조성물은 핫 멜트 압출을 통해 제형화되었다. 추가 양태에서, 핫 멜트 압출은 약 100℃ 내지 약 240℃의 온도에서 수행된다. 여전히 추가의 양태에서, 핫 멜트 압출은 약 150℃ 내지 약 210℃, 예를 들어 약 180℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 5% w/w 내지 약 90% w/w의 활성제를 포함한다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 약 10% w/w 내지 약 80% w/w의 활성제를 포함한다. 여전히 추가의 양태에서, 약제학적 조성물은 약 20% w/w 내지 약 60% w/w의 활성제를 포함한다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 약 30% w/w 내지 약 50% w/w의 활성제, 예를 들어 약 40% w/w의 활성제를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 40% w/w 내지 약 95% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 약 40% w/w 내지 약 80% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 여전히 추가의 양태에서, 약제학적 조성물은 약 50% w/w 내지 약 70% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체, 예를 들어 약 60% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 70% w/w 내지 약 90% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 중합체는 중성 비-셀룰로스성 중합체, 이온화 가능한 비-셀룰로스성 중합체, 이온화 가능한 셀룰로스성 중합체, 중성 셀룰로스성 중합체, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 중성 비-셀룰로스성 중합체는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 코포비돈 및 폴록사머로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가 양태에서, 약제학적으로 허용되는 중합체는 코포비돈 중합체, 예를 들어 Kollidon 30®(폴리비닐피롤리돈)이다. 일부 양태에서, 이온화 가능한 비-셀룰로스성 중합체는 카복실산, 관능화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가 양태에서, 약제학적으로 허용되는 중합체는 SoluPlus®(폴리비닐 카프로락탐폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체)와 같은 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜의 그래프트 공중합체이다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체, 예를 들어 VA64®(코포비돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트)이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 부형제를 추가로 포함한다. 추가 양태에서, 부형제는 계면활성제 또는 유화제이다. 여전히 추가의 양태에서, 부형제는 폴리소르베이트의 유도체이다. 추가 양태에서, 폴리소르베이트의 유도체는 Tween® 화합물(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트)이다. 일부 양태에서, 부형제는 비타민 E의 페길화 버전(PEGylated version)이다. 추가 양태에서, 비타민 E의 페길화 버전에서 PEG 그룹은 TPGS 1000과 같이 약 400 내지 약 4000의 분자량을 갖는다. 일부 양태에서, 부형제는 둘 이상의 부형제의 조성물이다. 추가 양태에서, 부형제는 둘 이상의 계면활성제 또는 유화제이다. 여전히 추가의 양태에서, 부형제는 폴리소르베이트의 유도체와 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드의 혼합물이다. 추가 양태에서, 폴리소르베이트의 유도체는 Tween® 화합물(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트)이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물이다. 추가 양태에서, 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물은 중쇄 지방산 모노글리세리드와 중쇄 지방산 디글리세리드의 혼합물이다. 여전히 추가의 양태에서, 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물은 Capmul® 조성물(모노글리세리드 또는 디글리세리드의 그룹)이다. 일부 양태에서, 부형제는 트리글리세리드이다. 추가 양태에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드이다. 추가 양태에서, 트리글리세리드는 Captex® 화합물(데칸산;옥탄산; 프로판-1,2,3-트리올)이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 부형제를 포함한다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 부형제, 예를 들어 약 5% w/w의 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 부형제는 약 1:0.1:0.1 내지 약 0.1:1:1 비율로 존재하는 세 가지 부형제의 혼합물이다. 추가 양태에서, 비율은 약 1:0.25:0.25 내지 약 0.25:1:1, 예를 들어 약 2:1:1이다.
일부 양태에서, 조성물은 리포솜 또는 미셀이 실질적으로 없다. 일부 양태에서, 조성물은 임의의 다른 화합물이 실질적으로 없다. 일부 양태에서, 조성물은 임의의 다른 화합물이 본질적으로 없다. 일부 양태에서, 조성물은 임의의 다른 화합물이 전혀 없다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제;
여기서, 약제학적 조성물은 흡입을 통한 투여용으로 제형화되고 약제학적 조성물은 10% 미만의 무정형 물질을 포함한다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 건조 분말이다. 여전히 추가의 양태에서, 활성제는 실질적으로 결정질 형태로 존재한다. 추가 양태에서, 활성제는 본질적으로 결정질 형태로 존재한다. 추가 양태에서, 활성제는 전적으로 결정질 형태로 존재한다. 여전히 추가의 양태에서, 조성물은 x-선 회절 또는 시차 주사 열량법에 의해 결정된 바와 같이 본질적으로 무정형 입자가 없다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 5% 미만의 무정형 물질을 포함한다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 1% 미만의 무정형 물질을 포함한다. 여전히 추가의 양태에서, 약제학적 조성물은 0.1% 미만의 무정형 물질을 포함한다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 무정형 물질을 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 단일 활성제를 포함한다. 추가 양태에서, 단일 활성제는 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 당, 윤활제, 대전방지제, 부착방지제, 활택제, 아미노산, 펩티드, 계면활성제, 지질 및 인지질이 실질적으로 없다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 당, 윤활제, 대전방지제, 부착방지제, 활택제, 아미노산, 펩티드, 계면활성제, 지질 및 인지질이 본질적으로 없다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 당, 윤활제, 대전방지제, 부착방지제, 활택제, 아미노산, 펩티드, 계면활성제, 지질 및 인지질이 전적으로 없다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 첨가된 부형제가 실질적으로 없다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 첨가된 부형제가 본질적으로 없다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 첨가된 부형제가 전적으로 없다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 부형제가 실질적으로 없다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 부형제가 본질적으로 없다. 여전히 추가의 양태에서, 약제학적 조성물은 임의의 부형제가 전적으로 없다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 미분화되었다. 추가 양태에서, 미분화된 약제학적 조성물은 활성제를 함유하는 복수의 입자를 포함한다. 여전히 추가의 양태에서, 입자는 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛의 레이저 회절 중위 입자 직경을 갖는다. 여전히 추가의 양태에서, 입자는 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 레이저 회절 중위 입자 직경을 갖는다. 추가 양태에서, 입자는 약 2.5㎛ 내지 약 3.5㎛의 레이저 회절 중위 입자 직경을 갖는다. 일부 양태에서, 입자는 활성제의 적어도 90%를 포함한다. 추가 양태에서, 입자는 활성제의 적어도 95%를 포함한다. 여전히 추가의 양태에서, 입자는 활성제의 적어도 99%를 포함한다. 추가 양태에서, 입자는 활성제의 100%를 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 활성제의 적어도 95%를 포함한다. 추가 양태에서, 조성물은 활성제의 적어도 99%를 포함한다. 여전히 추가의 양태에서, 조성물은 활성제의 적어도 100%를 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 염수에서 제형화된다. 추가 양태에서, 염수는 0.9% w/v 염화나트륨이다. 일부 양태에서, 조성물은 미셀 또는 리포솜이 본질적으로 없다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 제트 밀링에 의해 제조된다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 에어 제트 밀링에 의해 제조된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 취성 매트릭스 입자로서 제형화된다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 부형제를 포함한다. 여전히 추가의 양태에서, 부형제는 락토스 또는 만노스와 같은 탄수화물이다. 또 다른 양태에서, 부형제는 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 25% w/w 내지 약 95% w/w 양의 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 부형제의 양은 약 40% w/w 내지 약 90% w/w이다. 일부 양태에서, 부형제의 양은 약 60% w/w 내지 약 85% w/w이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 추가 부형제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 추가 부형제는 마그네슘 스테아레이트와 같은 유동제이다. 또 다른 양태에서, 추가 부형제는 1,2-디옥타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린과 같은 인지질이다. 또 다른 양태에서, 추가 부형제는 류신과 같은 소수성 아미노산이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1% w/w 내지 약 25% w/w 양의 추가 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 추가 부형제의 양은 약 0.25% w/w 내지 약 20% w/w이다. 일부 양태에서, 추가 부형제의 양은 약 0.25% w/w 내지 약 5% w/w이다. 일부 양태에서, 추가 부형제의 양은 약 5% w/w 내지 약 20% w/w이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 10g/m2 초과의 비표면적을 포함한다. 일부 양태에서, 부형제 및 활성제는 입자에 존재한다. 추가 양태에서, 입자는 상 분리된 활성제 및 부형제를 함유한다. 일부 양태에서, 입자는 약 1.5㎛ 내지 약 10㎛의 중위 질량 공기역학적 직경을 갖는다. 추가 양태에서, 중위 질량 공기역학적 직경은 약 2.0㎛ 내지 약 8㎛이다. 여전히 추가의 양태에서, 중위 질량 공기역학적 직경은 약 2.0㎛ 내지 약 4㎛이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 흡입기에 부하된다. 추가 양태에서, 흡입기는 건조 분말 흡입기, 계량 용량 흡입기, 단일 용량 흡입기, 다중-용량 흡입기 또는 가압 계량 용량 흡입기이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 분무기에 사용하기 위해 제형화된다. 추가 양태에서, 분무기는 제트 분무기 또는 진동 메쉬 분무기이다.
일부 양태에서, 활성제는 니클로사미드이다. 또 다른 양태에서, 활성제는 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염이다. 추가 양태에서, 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염은 니클로사미드의 에탄올아민 염 또는 피페라진 염이다. 일부 양태에서, 활성제는 무수 니클로사미드이다. 일부 양태에서, 활성제는 니클로사미드의 수화물이다. 추가 양태에서, 활성제는 니클로사미드 일수화물이다. 일부 양태에서, 활성제는 니클로사미드의 공결정이다. 추가 양태에서, 니클로사미드의 공결정은 니클로사미드와 2-아미노타졸의 공결정, 니클로사미드와 벤즈아미드의 공결정, 니클로사미드와 이소니아지드의 공결정, 니클로사미드와 아세트아미드의 공결정, 니클로사미드와 카페인의 공결정, 니클로사미드와 우레아의 공결정, 니클로사미드와 p-아미노벤조산의 공결정, 니클로사미드와 테오필린의 공결정, 니클로사미드와 니코틴아미드의 공결정, 또는 니클로사미드와 이소니코틴아미드의 공결정이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 단위 용량으로 제형화된다. 추가 양태에서, 단위 용량은 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁액, 에멀젼, 용액 또는 웨이퍼로서 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 양태에서, 활성제는 약 100mg 내지 약 5g의 양으로 존재한다. 추가 양태에서, 활성제는 약 500mg 내지 약 2g의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 단위 용량은 캡슐, 카트리지 또는 블리스터로서 흡입용으로 제형화된다. 추가 양태에서, 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 흡입기에 사용하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 활성제는 약 100㎍ 내지 약 50mg의 양으로 존재한다. 추가 양태에서, 활성제는 약 250㎍ 내지 약 20mg의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 UV 광을 차단하는 용기에 존재한다.
일부 양태에서, 조성물은 제2 활성제를 추가로 포함한다. 추가 양태에서, 제2 활성제는 항염증제이다. 여전히 추가의 양태에서, 제2 활성제는 클로파지민이다. 추가 양태에서, 제2 활성제는 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 탈리도미드, 플라스미노겐, 콜리스틴 또는 폴리믹신 B와 같은 항미생물제이다. 또 다른 양태에서, 제2 활성제는 아비라테론, 엔잘루타미드 또는 비칼루타미드와 같은 화학요법제이다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 제2 활성제는 단백질이다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 약제학적 조성물을 포함하는 흡입기를 제공한다. 추가 양태에서, 흡입기는 약 0.5bar 내지 5bar의 분산 에너지를 갖는다. 여전히 추가의 양태에서, 분산 에너지는 1, 2, 또는 3bar이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음 단계를 포함하는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(A) 약제학적으로 허용되는 중합체, 및 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 공결정인 활성제를 수득하는 단계; 및
(B) 약제학적으로 허용되는 중합체 및 활성제를 핫 멜트 압출기에 적용하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계.
일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 중합체 및 활성제는 약 100℃ 내지 약 240℃의 온도에서 압출된다. 추가 양태에서, 온도는 약 150℃ 내지 약 210℃, 예를 들어 약 180℃이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음 단계를 포함하는 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 공결정인 활성제를 수득하는 단계; 및
(B) 활성제를 제트 밀에 적용하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계.
일부 양태에서, 제트 밀은 에어 제트 밀이다. 추가 양태에서, 제트 밀은 사이클론을 추가로 포함한다. 여전히 추가의 양태에서, 제트 밀은 약 25psi 내지 약 150psi의 분쇄 압력으로 설정된다. 추가 양태에서, 분쇄 압력은 약 50psi 내지 약 100psi, 예를 들어 약 80psi이다. 일부 양태에서, 제트 밀은 약 25psi 내지 약 150psi의 공급 압력으로 설정된다. 추가 양태에서, 공급 압력은 약 50psi 내지 약 100psi, 예를 들어 약 80psi이다. 일부 양태에서, 공급 속도는 1g/min 미만이다. 추가 양태에서, 공급 속도는 약 0.1g/min 내지 약 1g/min이다. 여전히 추가의 양태에서, 공급 속도는 약 0.5g/min 내지 약 1g/min이다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 공결정인 활성제를 용매에 용해시켜 약제학적 혼합물을 수득하는 단계;
(B) 약제학적 혼합물을 0℃ 미만의 온도에서 표면에 적용하여 동결된 약제학적 혼합물을 수득하는 단계; 및
(C) 동결된 약제학적 혼합물을 수집하고 동결된 약제학적 혼합물을 건조시켜 약제학적 조성물을 수득하는 단계.
일부 양태에서, 용매는 유기 용매, 예를 들어 1,4-디옥산이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 활성제를 부형제와 혼합하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 부형제는 제2 용매에 용해되어 약제학적 혼합물을 수득한다. 일부 양태에서, 제2 용매는 물이다. 일부 양태에서, 약제학적 혼합물이 투명해질 때까지 약제학적 혼합물을 혼합한다. 일부 양태에서, 약제학적 혼합물은 약 0.5mL/min 내지 약 5mL/min의 공급 속도로 적용된다. 추가 양태에서, 공급 속도는 약 1mL/min 내지 약 3mL/min, 예를 들어 약 2mL/min이다. 일부 양태에서, 약제학적 혼합물은 바늘로 적용된다. 추가 양태에서, 바늘은 19 게이지 바늘이다. 일부 양태에서, 약제학적 혼합물은 약 2cm 내지 약 50cm의 높이로 적용된다. 추가 양태에서, 높이는 약 5cm 내지 약 20cm, 예를 들어 약 10cm이다. 일부 양태에서, 온도는 약 0℃ 내지 -100℃이다. 추가 양태에서, 온도는 약 -20℃ 내지 약 -90℃, 예를 들어 약 -80℃이다. 일부 양태에서, 표면은 회전하는 표면이다. 추가 양태에서, 표면은 약 50rpm 내지 약 500rpm의 속도로 회전한다. 여전히 추가의 양태에서, 표면은 약 100rpm 내지 약 400rpm, 예를 들어 약 200rpm의 속도로 회전한다.
일부 양태에서, 동결된 약제학적 조성물은 동결건조에 의해 건조된다. 추가 양태에서, 동결된 약제학적 조성물은 제1 감소된 압력에서 건조된다. 여전히 추가의 양태에서, 제1 감소된 압력은 약 10mTorr 내지 500mTorr이다. 추가 양태에서, 제1 감소된 압력은 약 50mTorr 내지 약 250mTorr, 예를 들어 약 100mTorr이다. 일부 양태에서, 동결된 약제학적 조성물은 제1 감소된 온도에서 건조된다. 추가 양태에서, 제1 감소된 온도는 약 0℃ 내지 -100℃이다. 여전히 추가의 양태에서, 제1 감소된 온도는 약 -20℃ 내지 약 -60℃, 예를 들어 약 -40℃이다. 일부 양태에서, 동결된 약제학적 조성물은 약 3시간 내지 약 36시간의 제1 기간 동안 건조된다. 추가 양태에서, 제1 기간은 약 6시간 내지 약 24시간, 예를 들어 약 20시간이다.
일부 양태에서, 동결된 약제학적 조성물은 2차 건조된다. 추가 양태에서, 동결된 약제학적 조성물은 제2 감소된 압력에서 2차 건조된다. 여전히 추가의 양태에서, 제2 감소된 압력은 약 10mTorr 내지 500mTorr이다. 추가 양태에서, 제2 감소된 압력은 약 50mTorr 내지 약 250mTorr, 예를 들어 약 100mTorr이다. 일부 양태에서, 동결된 약제학적 조성물은 제2 감소된 온도에서 2차 건조된다. 추가 양태에서, 제2 감소된 온도는 약 0℃ 내지 30℃이다. 여전히 추가의 양태에서, 제2 감소된 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 약 25℃이다. 일부 양태에서, 동결된 약제학적 조성물은 약 3시간 내지 약 36시간의 제2 기간 동안 2차 건조된다. 추가 양태에서, 제2 기간은 약 6시간 내지 약 24시간, 예를 들어 약 20시간이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(A) 활성제를 염수와 혼합하여 약제학적 혼합물을 형성하는 단계;
(B) 약제학적 혼합물을 균질화하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계.
일부 양태에서, 활성제 및 염수는 음파 처리를 통해 혼합된다. 추가 양태에서, 음파 처리는 초음파 처리이다. 일부 양태에서, 균질화는 회전자 정류자 균질화기로 수행된다. 추가 양태에서, 회전자 정류자 균질화기는 톱니형 회전자 정류자 균질화기이다. 일부 양태에서, 약제학적 혼합물은 약 5,000rpm 내지 약 50,000rpm의 속도로 균질화된다. 추가 양태에서, 속도는 약 20,000rpm 내지 약 40,000rpm, 예를 들어 약 30,000rpm이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 약제학적 조성물을 원심분리함을 추가로 포함한다. 추가 양태에서, 약제학적 조성물은 약 50g 내지 약 200g의 속도로 원심분리된다. 여전히 추가의 양태에서, 속도는 약 100g 내지 약 150g, 예를 들어 약 118g이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 약제학적 조성물을 음파 처리함을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 방법은 제2 치료제를 약제학적 혼합물에 혼합함을 추가로 포함한다. 추가 양태에서, 제2 치료제는 단백질이다. 여전히 추가의 양태에서, 제2 치료제는 치료 단백질이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법에 따라 제조된 약제학적 조성물을 제공한다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하여 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 유사하게, 본 개시내용은 또한 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물이 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁액, 에멀젼, 용액, 또는 웨이퍼로서 환자에게 경구 투여되는 경우와 같이 환자에게 경구 투여된다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 흡입을 통해 환자에게 투여된다. 추가 양태에서, 질환 또는 장애는 미생물 감염이다. 여전히 추가의 양태에서, 미생물 감염은 바이러스 감염이다. 추가 양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스의 감염이다. 추가 양태에서, 코로나바이러스는 MERS-Cov, SARS-Cov1, 또는 SARS-Cov2 (COVID-19)이다. 또 다른 양태에서, 바이러스 감염은 인플루엔자이다. 여전히 또 다른 양태에서, 바이러스 감염은 지카(Zika)이다. 또 다른 양태에서, 미생물 감염은 에볼라 및 라사 열과 같은 출혈열이다. 또 다른 양태에서, 바이러스 감염은 HIV이다. 일부 양태에서, HIV는 결핵과 함께 나타난다. 또 다른 양태에서, 미생물 감염은 편형동물 감염(flatworm infection)이다. 추가 양태에서, 편형동물 감염은 주혈흡충증(Schistosomiasis) 또는 주혈흡충증으로부터의 합병증이다. 여전히 추가의 양태에서, 주혈흡충증은 급성 폐 주혈흡충증(acute pulmonary Schistosomiasis)이다. 또 다른 양태에서, 주혈흡충증으로부터의 합병증은 주혈흡충증 관련 폐 고혈압이다. 또 다른 양태에서, 미생물 감염은 박테리아 감염이다. 추가 양태에서, 박테리아 감염은 엔테로코커스(enterococci), 슈도모나스 에루기노사(pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 또는 클로스트리디움 디피실레(clostridium difficile)의 감염이다. 여전히 추가의 양태에서, 박테리아 감염은 하나 이상의 항생제에 내성이 있는 박테리아의 감염이다. 추가 양태에서, 감염은 반코마이신 또는 메티실린에 내성이 있는 박테리아의 감염이다.
또 다른 양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 추가 양태에서, 암은 폐암, 교모세포종 또는 전립선암이다. 여전히 추가의 양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다. 또 다른 양태에서, 질환 또는 장애는 당뇨병이다. 일부 양태에서, 상기 방법은 제2 활성제를 추가로 포함한다. 추가 양태에서, 제2 활성제는 클로파지민과 같은 항염증제이다. 또 다른 양태에서, 제2 활성제는 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 탈리도미드, 플라스미노겐, 콜리스틴 또는 폴리믹신 B와 같은 항미생물제이다. 여전히 또 다른 양태에서, 제2 활성제는 아비라테론, 엔잘루타미드 또는 비칼루타미드와 같은 화학요법제이다. 일부 양태에서, 활성제는 폐로 흡입된다. 추가 양태에서, 활성제는 폐 및 위장으로 흡입된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 폐 염증을 감소시키는 방법을 제공한다. 유사하게, 본 개시내용은 폐 염증의 감소에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 조성물이 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁액, 에멀젼, 용액, 또는 웨이퍼로서 환자에게 경구 투여되는 경우와 같이 환자에게 경구 투여된다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 흡입을 통해 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, 폐 염증은 바이러스 감염과 관련된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 한 번 이상 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제; 및
(B) 염수;
여기서 약제학적 조성물은 분무기에 사용하기 위해 제형화되며, 활성제는 약 2.0㎛ 내지 약 4.0㎛의 중위 질량 공기역학적 직경으로 미분화되고, 활성제의 농도는 약 2mg/mL 내지 약 6mg/mL이다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제; 및
(B) 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체인 약제학적으로 허용되는 중합체;
여기서 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화되고 활성제는 무정형 형태로 존재하고 약제학적 조성물에서 상 분리된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제; 및
(B) 만니톨;
여기서 약제학적 조성물은 흡입을 통한 투여용으로 제형화되고 약 1.5㎛ 내지 약 4㎛의 중위 질량 공기역학적 직경을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
(A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제;
여기서 약제학적 조성물은 흡입을 통한 투여용으로 제형화되고, 적어도 99.9%의 활성제를 포함하며, 약제학적 조성물은 입자로서 제형화되며, 여기서 입자는 약 1.5㎛ 내지 약 4.0㎛의 레이저 회절 중위 질량 공기역학적 직경을 갖는다.
본 개시내용의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서의 다양한 변화 및 수정은 이러한 상세한 설명으로부터 당업계의 숙려가들에게 명백해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 특정 양태를 나타내면서 단지 예시의 목적으로 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 개시내용의 특정 측면을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 개시내용은 본원에 제시된 특정 양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 니클로사미드 40% - VA64® 60% 압출물(무정형/유리) 및 물리적 혼합물(PM)의 용해 시험을 보여준다.
도 2는 니클로사미드 35% - VA64® 60% - TPGS 5% 압출물의 용해 시험을 보여준다.
도 3은 상이한 약물 부하(drug loading, DL)에서 니클로사미드 - VA64® 압출물의 용해 시험을 보여준다.
도 4는 니클로사미드 20% - VA64® 75% - 5% 계면활성제/유화제의 용해 시험을 보여준다.
도 5는 상이한 약물 부하(DL)에서 니클로사미드 - Soluplus® (Sol) 압출물의 용해 시험을 보여준다.
도 6은 40 및 50% 약물 부하(DL)에서 니클로사미드 - Kollidon 30® (폴리비닐피롤리돈)의 용해 시험을 보여준다.
도 7은 결정질 니클로사미드에 비해 니클로사미드 무정형 고체 분산액을 투여받은 마우스에서 시간의 함수로서의 니클로사미드 혈장 농도를 보여준다.
도 8은 FaSSIF 배지에서의 니클로사미드 ASD, 이의 물리적 혼합물(PM), 및 니클로사미드 무수물의 용해 프로파일을 보여준다. 샘플을 채취하고 0.2㎛ 필터를 통해 통과시켰다. FaSSIF 및 FaSSIF 대조군에서 2시간 후 니클로사미드 ASD의 입자 크기 분포.
도 9는 니클로사미드 ASD 및 니클로사미드 무수물의 확산 프로파일을 보여준다. 공여자 및 수용자 세포를 각각 FaSSIF 및 데칸올로 채웠다.
도 10은 니클로사미드 ASD의 pH-변화 용해 시험을 보여준다.
도 11은 FaSSIF에 현탁된 니클로사미드 무수물, FaSSIF에 현탁된 니클로사미드 ASD, 및 캡슐 중의 니클로사미드 ASD의 (래트에서의) 약동학적 프로파일을 보여준다 (n = 5).
도 12는 제트 밀링 장치의 모델을 보여준다.
도 13은 제트 밀링에 의한 미분화된 입자에 대한 입자 분포를 보여준다.
도 14는 결정질 니클로사미드 및 미분화된 니클로사미드의 분말 x선 회절을 보여준다.
도 15는 결정질 니클로사미드 및 니클로사미드 흡입 조성물의 네 가지 예의 분말 x선 회절을 보여준다.
도 16은 DPI 1 내지 8의 공기역학적 직경 분포를 보여준다.
도 17은 박막 동결에 의해 제조된 니클로사미드 흡입 분말(n=3)의 공기역학적 입자 크기 분포를 보여준다. 장치 막대는 캡슐 및 장치에 남아 있는 니클로사미드의 질량을 나타낸다. 목 막대(throat bar)의 경우, 이는 마우스피스 어댑터 및 유도 포트에 남아 있는 니클로사미드의 질량을 나타낸다.
도 18은 시리아 햄스터에서 니클로사미드 흡입 분말을 투여한 후 니클로사미드의 혈장 농도 프로파일을 보여준다 (각 포인트에 대해 n=5). 그룹은 각각 145 및 290㎍/Kg의 니클로사미드를 함유하는 8.7(어두운) 및 17.4(밝은) mg/Kg의 니클로사미드 흡입 분말을 제공받았다. 삽도 그림은 처음 2시간 이내의 프로파일을 보여준다. SARS-CoV-2에 대한 니클로사미드 IC50은 0.28μM (91.56ng/mL)이다 (Jeon et al., 2020).
도 19는 시리아 골든 햄스터에게 니클로사미드 흡입 분말을 투여한 후 니클로사미드의 폐 농도 프로파일을 보여준다 (n=5). 그룹은 각각 145 및 290㎍/Kg 용량의 니클로사미드를 함유하는 8.7(어두운) 및 17.4(밝은) mg/Kg의 니클로사미드 흡입 분말을 제공받았다. 삽도 그림은 처음 2시간 이내의 프로파일을 보여준다. SARS-CoV-2에 대한 니클로사미드 IC50이 0.09156㎍/습윤 조직 g이라고 추정하면, 습윤 조직은 1g/m의 밀도를 갖는 것으로 가정하였다.
도 20은 습윤제 및 분산제로서 폴리소르베이트 80 0.2mg/mL를 사용하여 다양한 농도에서 제조된 미분화된 니클로사미드 현탁액의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 21은 습윤제 및 분산제로서 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하여 다양한 농도에서 제조된 미분화된 니클로사미드 현탁액의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 22는 PARI® LC Sprint 장치를 사용하여 2분간 분무 후 NIC-M의 NGI 스테이지 침착을 보여준다.
도 23a 내지 23c는 SARS COV2 바이러스 역가 분석에 대한 플레이트 개략도를 보여준다.
예시적인 양태의 설명
본 개시내용의 일부 측면에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 경구 또는 흡입 투여용 제형으로 니클로사미드를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 조성물은 치료학적 유효량을 암과 같은 전신 적용을 위해 폐 또는 위장관에 전달하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 또한 미생물 감염 또는 암과 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위한 이들 조성물의 제조 방법 또는 이들 조성물의 용도를 제공한다.
또한 이러한 조성물의 제조 및 사용 방법이 본원에 제공된다. 이들 조성물의 세부사항은 아래에 보다 상세하게 제공된다.
I. 약제학적 조성물
일부 측면에서, 본 개시내용은 니클로사미드와 같은 활성제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하며, 임의로 부형제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 경구 또는 흡입을 통한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
A. 니클로사미드
본원에 기술된 약제학적 조성물은 활성제로서 니클로사미드를 포함한다. 본원에 기술된 약제학적 조성물은 총 조성물의 약 10% 내지 약 90% w/w, 약 20% 내지 약 80% w/w, 약 30% 내지 약 70% w/w, 또는 약 40% 내지 약 60% w/w의 양으로 니클로사미드를 함유한다. 일부 양태에서, 니클로사미드의 양은 약 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 내지 약 90% w/w 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위이다.
일부 측면에서, 광범위하게 다양한 형태의 니클로사미드가 사용될 수 있다. 니클로사미드는 5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)살리실아미드의 화학명을 갖는 활성제이다. 본원에 사용된 니클로사미드는 무정형일 수 있거나 니클로사미드의 수화물, 예를 들어 니클로사미드의 일수화물일 수 있다. 게다가, 니클로사미드는 에탄올아민 또는 피페라진 염과 같은 염일 수 있다. 추가로, 니클로사미드의 공결정이 약제학적 조성물에 사용될 수 있으며 니클로사미드와 2-아미노티아졸, 벤즈아미드, 이소니아지드, 아세트아미드, 카페인, 우레아, p-아미노벤조산, 테오필린, 니코틴아미드 또는 이소니코틴아미드의 공결정을 포함할 수 있다 (Sanphui et al., 2012; Luedeker et al., 2016). 대안적으로, 본원에 참고로 포함된 2015년에 Mook 등에 의해 기술된 것과 같은 공지된 유도체가 제형에 사용될 수도 있음이 또한 고려된다. 추가로, 니클로사미드는 빛에 민감하며 빛으로부터 조성물을 보호하기 위해 암흑에서 저장해야 한다.
1. 흡입
일부 양태에서, 본 개시내용은 공기역학적 직경이 약 0.5 내지 5 마이크론 또는 0.5 내지 3 마이크론의 공기역학적 크기 범위에 있어야 하는 호흡 가능 입자에 관한 것이다. 약제학적 조성물의 질량 중위 공기역학적 직경은 약 0.4㎛, 0.5㎛, 0.6㎛, 0.8㎛, 1.0㎛, 1.2㎛, 1.4㎛, 1.6㎛, 1.8㎛, 2.0㎛, 2.2㎛, 2.4㎛, 2.6㎛, 2.8㎛, 3.0㎛, 3.2㎛, 3.4㎛, 3.6㎛, 3.8㎛, 4.0㎛, 4.2㎛, 4.4㎛, 4.6㎛, 4.8㎛, 5.0㎛, 5.2㎛, 5.4㎛, 5.6㎛, 5.8㎛, 내지 약 6.0㎛, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, Copley® 흡입기 시험 데이터 분석 소프트웨어(CITDAS) 버전 3.10(Copley Scientific, Nottingham, UK)가 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD), 미세 입자 분획(FPF), 기하 표준 편차(GSD) 및 방출 분획(EF)을 포함한 공기역학적 입자 크기 분포를 계산하는 데 사용된다. 질량 중위 공기역학(MMAD) 및 기하 표준 편차(GSD)는 질량의 누적 백분율 및 공기역학적 직경에 의해 평가되었다. 이러한 크기 범위의 입자를 수득하기 위한 전형적인 접근법은 에어 제트 밀링, 분무 건조, 박막 동결, 및 당업계에 공지된 다른 방법에 의한 것이다. 적절한 크기 범위의 약물 입자를 달성하기 위해 사용된 방법에 관계없이, 미세화는 일반적으로 에어로졸 분산에 내성이 있는 응집력이 높은 입자를 야기한다. 이는 전형적으로 더 큰 락토스 담체 입자(예를 들어, 45 내지 75㎛) 또는 기타 분산 증진 부형제와의 상호작용 혼합물로서의 제형화를 통해 극복된다. 약물 입자는 통상적인 혼합을 사용하여 적절한 담체(들) 입자와 혼합함으로써 혼합되거나, 약물 및 담체는 분무-건조 또는 박막 동결 공정에 의해서와 같이 용액 또는 현탁액 제형으로부터 동시에 제조될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 국소 축적을 증가시키는 제한된 용해를 나타내고 대식세포에 의해 쉽게 포식되는 이중 전달 방식으로 경구 흡입을 통한 부형제 비함유 니클로사미드 분말을 제공한다. 전달된 용량의 대략 30 내지 60%는 폐의 감염을 직접적이고 신속하게 치료하는 데 필요한 폐 조직에 투여된다. 또한, 전달된 용량의 40 내지 70%는 구강(입과 목)에 투여된 다음 삼켜진다. 감염은 위장관에 더 존재할 수 있기 때문에, 경구 흡입 용량도 위장관에 상당량으로 전달된다. 경구 흡입 분말의 부형제 비함유 특성은 적절한 용량이 폐 및 위장 표적 부위 모두에 전달되도록 한다. 셋째, D10(작은 입자 분획)은 비교적 작고 입자의 상당 부분이 확산성 서브마이크론 크기 범위에 있기 때문에, 비강을 통해 내쉬는 환자는 또한 일부 감염이 존재할 수 있는 비점막에 상당한 침착을 가질 것이다.
본원에 기술된 약제학적 조성물의 일부 양태는 입자가 단일 입자에 니클로사미드 및 부형제를 함유한다. 추가로, 이들 약제학적 조성물은 흡입기를 통해 폐로 전달될 수 있게 하는 하나 이상의 특성을 포함할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 더 작은 성분으로 분해되는 향상된 능력을 보인다. 약제학적 조성물은 높은 표면적, 낮은 탭 밀도(tapped density) 또는 낮은 벌크 밀도를 보일 수 있다. 약제학적 조성물의 표면적은 10m2/g 초과, 25m2/g 초과, 또는 50m2/g 초과일 수 있다. 약제학적 조성물의 벌크 밀도는 1g/mL 미만, 0.5g/mL 미만, 또는 0.25g/mL 미만일 수 있다. 마지막으로, 약제학적 조성물의 탭 밀도는 0.1g/cm3, 0.05g/cm3, 또는 0.025 g/cm3 미만일 수 있다. 또한, 이들 조성물은 20 미만, 15 미만 또는 10 미만과 같은 낮은 카르 지수(Carr's Index)와 같은 개선된 유동성 또는 압축성을 보일 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 장치를 사용한 본원에 제공된 흡입 가능한 니클로사미드 조성물의 투여 방법을 제공한다. 투여는 흡입기를 사용한 니클로사미드의 흡입일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 흡입기는 Plastiape RSO1 단일용량 DPI와 같은 단순 수동 건조 분말 흡입기(DPI)이다. 단순 건조 분말 흡입기에서, 건조 분말은 캡슐 또는 저장소에 저장되고 추진제를 사용하지 않고 흡입에 의해 폐로 전달된다.
일부 양태에서, 흡입기는 단일-용량 DPI, 예를 들어 DoseOne™, Spinhaler, Rotohaler®, Aerolizer®, 또는 Handihaler이다. 일부 양태에서, 흡입기는 다중용량 DPI, 예를 들어 Plastiape RS02, Turbuhaler®, Twisthaler™, Diskhaler®, Diskus®, 또는 Ellipta™이다. 일부 양태에서, 흡입기는 Twincer®, Orbital®, TwinCaps®, Powdair, Cipla Rotahaler, DP Haler, Revolizer, Multi-haler, Twister, Starhaler, 또는 Flexhaler®이다. 일부 양태에서, 흡입기는 Plastiape RS04 다중단일용량(plurimonodose) DPI와 같은 다중 약물의 단일 용량 동시 전달을 위한 다중단일용량 DPI이다. 건조 분말 흡입기는 내부 저장소에 약물이 저장되어 있으며, 약물은 추진제를 사용하거나 사용하지 않고 흡입에 의해 전달된다. 건조 분말 흡입기는 효과적인 전달을 위해 30L/min 초과, 예를 들어 약 30 내지 120L/min의 흡기 유량(inspiratory flow rate)이 필요할 수 있다.
일부 양태에서, 흡입 가능한 니클로사미드는 HFA 추진제와 같은 추진제 제형으로 전달된다.
일부 양태에서, 흡입기는 계량 용량 흡입기일 수 있다. 계량 용량 흡입기는 추진제의 사용에 의해 에어로졸화된 약물을 짧은 시간에 폭발적으로 폐에 정의된 양의 약물을 전달한다. 계량 용량 흡입기는 세 가지 주요 부분을 포함한다: 캐니스터, 계량 밸브 및 작동기. 추진제 및 임의의 필요한 부형제를 포함한 약물 제형은 캐니스터에 저장된다. 계량 밸브는 정의된 양의 약물 제형이 분배되도록 한다. 계량 용량 흡입기 또는 마우스피스의 작동기는 짝을 이루는 배출 노즐을 포함하고 전형적으로 오염을 방지하기 위해 먼지 캡을 포함한다.
일부 양태에서, 흡입기는 분무기이다. 분무기는 폐로 흡입되는 에어로졸화된 미스트 형태로 약물을 전달하는 데 사용된다. 약물 제형은 압축 가스에 의해 또는 초음파에 의해 에어로졸화된다. 제트 분무기는 압축기에 연결된다. 압축기는 액체 약물 제형을 통해 고속으로 압축 가스를 방출하여, 약물 제형이 에어로졸화되도록 한다. 그후 에어로졸화된 약물을 환자가 흡입한다. 초음파 분무기는 고주파 초음파를 발생시켜, 약물 제형의 액체 저장소와 접촉하는 내부 요소의 진동을 일으켜 약물 제형이 에어로졸화되도록 한다. 그후 에어로졸화된 약물을 환자가 흡입한다. 분무기는 약 3 내지 12L/min, 예를 들어 약 6L/min의 유량을 사용할 수 있다. 일부 양태에서, 분무기는 건조 분말 분무기이다.
일부 양태에서, 조성물은 일상적인 일정에 따라 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 일상적인 일정은 미리 결정된 지정된 기간을 지칭한다. 일상적인 일정은 일정이 미리 결정되는 한 길이가 동일하거나 상이한 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 일정은 하루에 두 번, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 매월 또는 그 사이에 설정된 일 수 또는 주 수의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 일정은 첫 주 동안 매일 두 번 투여한 다음 몇 달 동안 매일 투여하는 등을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 니클로사미드는 1일 1회 투여된다. 바람직한 양태에서, 니클로사미드는 격일로, 3일마다 또는 1주일에 1회와 같이 하루에 한 번 미만으로 투여된다. 일부 양태에서, 니클로사미드의 완전한 용량은 0.05 내지 30mg, 예를 들어 0.1 내지 10, 0.25 내지 5, 0.3 내지 5, 또는 0.5 내지 5mg이다.
일부 양태에서, 니클로사미드는 캡슐, 블리스터 또는 카트리지와 같은 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 여기서 단위 용량은 적어도 0.25mg의 니클로사미드, 예를 들어 용량당 적어도 0.5mg 또는 1mg의 니클로사미드를 포함한다. 특정 측면에서, 단위 투여 형태는 부형제의 투여 또는 첨가를 포함하지 않으며 흡입용 분말을 유지하는 데만 사용된다 (즉, 캡슐, 블리스터 또는 카트리지는 투여되지 않음). 일부 양태에서, 니클로사미드는 높은 방출 용량, 예를 들어 적어도 1mg, 바람직하게는 적어도 10mg, 훨씬 더 바람직하게는 50mg으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 미분화된 니클로사미드의 투여는 심부 폐로의 1mg 초과와 같은 높은 미세 입자 용량을 초래한다. 바람직하게는, 심부 폐로의 미세 입자 용량은 적어도 5mg, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 10mg이다.
일부 양태에서, 장치 전반에 걸친 압력 강하의 변화는 방출 용량의 변화를 초래한다. 일부 양태에서, 3kPa, 예를 들어 4kPa 내지 1kPa의 장치 전반에 걸친 압력 강하의 변화는 35% 미만, 예를 들어 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15% 또는 그 미만의 방출 용량의 감소를 초래한다. 일부 양태에서, 장치 전반에 걸친 흡입 압력 강하의 변화는 미세 입자 용량의 변화를 초래한다. 일부 양태에서, 3kPa, 예를 들어 4kPa 내지 1kPa의 장치 전반에 걸친 흡입 압력 강하의 변화는 35% 미만, 예를 들어 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15% 또는 그 미만의 미세 입자 용량의 감소를 초래한다.
2. 경구
니클로사미드는 위장관에서 연충 감염을 치료하기 위해 현재 승인된 징후에 대해 제한 인자가 아닌 열악하고 가변적인 생체이용률을 갖는 것으로 이전에 알려진 난용성, 친유성 분자이다. 약물의 전신 농도를 필요로 하는 전립선암과 같은 질환의 치료를 위해 약물의 용도를 변경하려고 할 때, 생체이용률 한계를 극복하기 위한 과제가 명확해진다. 니클로사미드는 난용성이면서 친유성이기 때문에, 약물의 경구 흡수를 위한 속도 제한 단계는 분자의 용해이다.
불행하게도, 시험관내에서 암에 대한 약리학적 활성을 보여주는 대부분의 약물은 난용성이어서 생체이용률이 불량하거나 전혀 나타내지 않는다. 종종 현재 승인된 징후에 대한 제한은 아니지만, 암을 치료하는 데 있어서의 이들의 유용성은 종종 종양 억제에 충분한 약물 농도를 달성하기 위해 약물의 상당히 더 나은 흡수를 필요로 한다.
무정형 고체 분산액은 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률을 개선하는 데 사용된다. 이들은 2007년부터 2017년까지 식품 의약품 안전청에서 승인한 19개 상용 제품에서 제약업계의 용해도 한계를 극복하기 위해 사용된다. 대부분 이러한 제품은 약물과 친수성 중합체의 이원 혼합물을 기반으로 한다. 그러나, 이러한 제형은 아토바쿠온(atovaquone)과 같은 매우 친유성인 약물과 같이 특정 물리화학적 특성 및 용량 요건을 갖는 약물에 대해 제한될 수 있다 (Friesen et al., 2008).
일부 양태에서, 상기 조성물은 일상적인 일정에 따라 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 일상적인 일정은 미리 결정된 지정된 기간을 지칭한다. 일상적인 일정은 일정이 미리 결정되는 한 길이가 동일하거나 상이한 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 일정은 하루에 두 번, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 매월 또는 그 사이에 설정된 일 수 또는 주 수의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 일정은 첫 주 동안 매일 두 번 투여한 다음 몇 달 동안 매일 투여하는 등을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 니클로사미드는 1일 1회 투여된다. 바람직한 양태에서, 니클로사미드는 1일 1회 미만, 예를 들어 격일로, 3일마다 또는 1주일에 1회 투여된다. 일부 양태에서, 니클로사미드의 완전한 용량은 약 100mg 내지 약 5g, 예를 들어 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg, 1g, 1.25g, 1.5g, 1.75g, 2g, 2.5g, 3g, 3.5g, 4g, 4.5g, 내지 약 5g, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위이다.
3. 조성물의 용도
여러 임상 징후는 생체이용률이 향상된 니클로사미드 조성물의 투여로부터 혜택을 받을 것이다. 이러한 징후는 박테리아, 바이러스, 기생충 또는 벌레와 같은 미생물의 감염을 포함한다. 특히, 조성물은 바이러스 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 조성물로 치료될 수 있는 바이러스 감염의 일부 비제한적인 예는 COVID-10, MERS, SARS, 인플루엔자, 지카, 라사, 에볼라, TB와 같은 합병증을 갖는 HIV를 포함하는 HIV, 및 아데노바이러스를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 주혈흡충증 및 관련 폐 합병증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 추가로, 이들 약제학적 조성물은 반코마이신 내성 엔테로코커스, 슈도모나스 에루시노사, 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 클렙시엘라 뉴모니에(klebsiella pneumoniae), C. 디피실레, 또는 MRSA를 치료하는 데 사용될 수 있다. 게다가, 약제학적 조성물은 당뇨병을 치료하거나 조절하는 데 사용될 수 있다. 바이러스 감염과 관련하여, SARS-CoV와 같은 일부 바이러스는 세포에 들어가서 신장, 폐 및 소장과 같은 영역을 포함하는 ACE2+ 조직이 있는 곳에서 복제할 수 있다 (Hoffmann et al., 2020). 또 다른 이러한 임상 징후는 여러 암, 특히 거세-저항성 전립선암, 교모세포종 또는 폐암을 포함한다.
많은 남성의 경우 남성에서 가장 흔하게 진단되는 암인 전립선암은 치료가 가능하지만, 매년 이 질환으로 인해 거의 30,000명이 사망하고 있다 (Bray et al., 2018). 전립선암은 현재 안드로겐 수용체(AR) 신호전달 프로그램을 억제함으로써 치료되며, 일부 경우에는 질환을 치료하기 위해 거세가 필요하다. 그러나, 일부 경우에는 암이 거세에 내성이 있어 성공적으로 치료하기 어렵다. 최근에, 거세-저항성 전립선암에서도 AR 신호전달이 중요한 역할을 하고 AR의 변화를 특징으로 하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 거세 수준의 안드로겐에도 불구하고 표적 유전자의 전사 및 종양 진행을 계속해서 초래한다 (Liu et al., 2016). 이는 이러한 환자의 전체 생존율의 개선을 나타낸 차세대 AR 신호전달 억제제 약물(즉, 엔잘루타미드 및 아비라테론)의 개발로 이어졌다 (Matsubara et al., 2018). 불행하게도 이러한 환자들에게는, 차세대 AR 신호전달 억제제에 대한 내성이 불가피하며 치료 개시 후 처음 1 내지 2년 이내에 발생한다 (Kim and Ryan, 2012). 이러한 제제에 대한 내성은 최근 AR 변이체와 관련이 있는 것으로 나타났다. 대체 mRNA 스플라이싱은 거세-저항성 전립선암 환자에서 상향-조절되는 AR 변이체를 생성하며 전립선암 진행 및 AR-표적 요법에 대한 내성과 관련이 있다 (Mostaghel et al., 2018; Li et al., 2013; Zhang et al., 2011). 특히, 변이체 AR-V7은 엔잘루타미드 내성 전립선암 세포에서 상향조절되는 것으로 나타났다 (Liu et al., 2014). AR 변이체, 특히 AR-V7(Liu et al., 2014)을 표적으로 하는 것은 이러한 차세대 AR 약물에 대한 내성을 극복하고 진행성 전립선암 치료를 개선할 가능성을 갖는다.
최근 연구에서, AR-V7 활성에 대한 고처리량 스크리닝 기술을 사용하여 AR-V7 발현을 억제하는 화합물을 발견하기 위해 1120개의 소분자 및 승인된 약물의 라이브러리가 사용되었다 (Liu et al., 2014). 인간 촌충 감염의 치료를 위해 FDA 승인된 약물인 니클로사미드가 확인되었다. 니클로사미드는 니클로사미드가 복강내 주사에 의해 투여되었을 때 시험관내 뿐만 아니라 생체내에서도 엔잘루타미드 내성 전립선암 세포주에서 엔잘루타미드에 대한 내성을 극복하는 것으로 나타났다. 니클로사미드는 Wnt/β-카테닌 경로, 포유류 라파마이신 복합체 1 표적(mTORC1), 전사 3(STAT3) 경로의 신호 전달제 및 활성제, 핵 인자-카파B(NF-κB) 및 노치 신호전달 경로를 억제하는 다중 표적 작용 기전에 기반하여 직장결장암과 같은 다른 암의 치료를 위해 이전에 연구되었다 (Li et al., 2014. 니클로사미드가 엔잘루타미드 내성 전립선암 세포의 세포 이동 및 침입을 억제하는 메커니즘은 STAT3-AR 축의 억제를 통해서이다 (Liu et al., 2015). 엔잘루타미드 내성을 극복하는 것 외에도, 니클로사미드는 인간에서 최대 경구 허용 용량을 초과하는 것으로 알려진 500mg/kg의 용량에서도 경구 니클로사미드 치료로 시험관내 및 생체내에서 거세-저항성 전립선암 세포의 아비라테론 치료를 향상시키는 것으로 나타났다 (Schweizer et al., 2018; Liu et al., 2016).
거세-저항성 전립선암에 대한 니클로사미드의 효과를 보여주는 여러 연구로부터의 유망한 증거에 기반하여, 잘 흡수되지 않는 것으로 알려진 니클로사미드의 안전성, 내약성 및 약동학을 시험하는 1상 연구가 거세-저항성 환자에서 수행되었다. 암 활성을 위해 충분한 니클로사미드 농도를 달성하기 위한 시도로 연충 감염을 치료하는 데 현재 사용되는 용량을 초과하는 용량에서 연구자들은 "암 요법으로서 니클로사미드의 현재 경구 제형의 개발을 추구해서는 안된다. 경구 생체이용률이 개선된 니클로사미드 유사체를 개발하는데 주의를 기울여야 한다"고 결론지었다 (Schweizer et al., 2018). 현재 제형에서 니클로사미드의 열악한 약동학적 프로파일의 결과로 1상 임상 시험에서 나타난 열악한 성능과 함께 시험관내 및 마우스 모델에 제시된 유망한 데이터에 기반하여, 개선된 제형으로 니클로사미드의 생체이용률 한계를 극복하는 것이 니클로사미드가 진행성 전립선암 치료에 효과적인 치료제가 될 수 있게 하는 가능성을 갖는다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 활성제와 조합하여 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 약제학적 조성물은 미생물 감염의 하나 이상의 증상을 감소시키는 또 다른 항미생물제 또는 활성제와 함께 사용될 수 있다. 추가 치료제의 일부 비제한적인 예는 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 탈리도미드, 플라스미노겐, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 또는 클로파지민을 포함할 수 있다. 또 다른 조성물에서, 약제학적 조성물은 화학요법제, 방사선 요법, 수술 또는 면역요법과 같은 하나 이상의 항암제와 함께 사용될 수 있다. 추가 치료제의 일부 비제한적인 예는 아비라테론, 예를 들어 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드 또는 비칼루타미드를 포함할 수 있다.
B. 부형제
일부 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물로 제형화되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. "부형제"는 대상체로의 API의 투여 또는 전달을 촉진하는 데 사용되거나 대상체의 작용 부위로의 전달을 위해 약제학적으로 사용될 수 있는 약물 제형으로의 API의 처리를 촉진하는 데 사용되는 비교적 불활성 물질인 약제학적으로 허용되는 담체를 지칭한다. 부형제의 비제한적 예는 안정화제, 계면활성제, 표면 개질제, 용해도 향상제, 완충제, 캡슐화제, 항산화제, 방부제, 비이온성 습윤제 또는 청정제, 점도 증가제, 및 흡수-증진제를 포함한다. 추가로, 설포 에틸 β 사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린 화합물이 부형제로서 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 염과 같은 하나 이상의 유동 증진제가 사용될 수 있다. 유동 증진제의 일부 비제한적인 예는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 L-류신을 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물에서 부형제의 양은 약 25% w/w 내지 약 95% w/w, 약 40% w/w 내지 약 90% w/w, 또는 약 60% w/w 내지 약 85% w/w이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물에서 부형제의 양은 약 20% w/w, 25% w/w, 30% w/w, 35% w/w, 40% w/w, 45% w/w, 50% w/w, 55% w/w, 60% w/w, 65% w/w, 70% w/w, 75% w/w, 80% w/w, 85% w/w, 90% w/w, 내지 약 95% w/w, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위이다. 일부 측면에서, 약제학적 조성물에서 추가 부형제의 양은 약 0.1% 내지 약 25% w/w, 약 0.25% 내지 약 20% w/w, 약 0.25% 내지 약 5% w/w, 또는 약 5% 내지 약 20% w/w이다. 약제학적 조성물에서 부형제의 양은 총 약제학적 조성물의 약 0.1%, 0.25%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 내지 약 25% w/w, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 당류, 약제학적으로 허용되는 중합체, 또는 계면활성제와 같은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 조성물은 둘 이상의 계면활성제를 포함하는 둘 이상의 부형제의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
1. 당류
일부 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물로 제형화되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에서 사용되는 부형제는 수용성 부형제이다. 이러한 수용성 부형제는 탄수화물 또는 당류, 예를 들어 수크로스, 트레할로스 또는 락토스와 같은 이당류, 프럭토스, 글루코스, 라피노스를 포함한 갈락토오스와 같은 삼당류, 전분 또는 셀룰로스와 같은 다당류, 또는 크실리톨, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 당 알코올을 포함한다. 일부 양태에서, 이러한 부형제는 실온에서 고체이다. 당 알코올의 일부 비제한적인 예는 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 크실리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리톨, 말토테트라톨, 또는 폴리글리시톨을 포함한다. 또 다른 측면에서, 류신, 트리류신, 히스티딘 등을 포함하여 아미노산, 펩티드 및 단백질과 같은 더 큰 분자가 흡입 전달을 촉진하기 위해 혼입된다.
2. 약제학적으로 허용되는 중합체
일부 측면에서, 본 개시내용은 약제학적으로 허용되는 중합체를 추가로 포함할 수 있는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 중합체는 약제학적 제형에 사용하도록 승인되었으며 실질적으로 열화되지 않으면서 특정 온도 이상으로 상승될 때 연화 또는 증가된 유연성을 겪는 것으로 알려져 있다.
약제학적으로 허용되는 중합체가 조성물에 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 중합체는 1% 내지 90% w/w, 10% 내지 80% w/w, 20% 내지 70% w/w, 30% 내지 70% w/w, 40% 내지 60% w/w 수준으로 조성물에 존재한다. 일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 열가소성 중합체의 예는 약 5%, 10%, 15%, 50%, 20%, 25%, 30%, 35%, 37.5%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 65%, 70%, 80%, 내지 약 90% w/w 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위이다.
본원에 기술된 조성물 내에서, 단일 중합체 또는 다중 중합체의 조합이 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 사용된 중합체는 두 가지 부류 내에 속할 수 있다: 셀룰로스 및 비-셀룰로스. 이러한 부류는 각각의 전하에 의해 중성 중합체 및 이온화 가능한 중합체로 추가로 정의될 수 있다. 이온화 가능한 중합체는 생리학적으로 적절한 pH에서 하전된 하나 이상의 그룹으로 작용화되었다. 중성 비-셀룰로스 중합체의 일부 비제한적인 예는 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 코포비돈, 및 폴록사머를 포함한다. 이러한 부류 내에서, 일부 양태에서, 피롤리돈 함유 중합체가 특히 유용하다. 이온화 가능한 셀룰로스 중합체의 일부 비제한적인 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다. 마지막으로, 중성 셀룰로스 중합체의 일부 비제한적인 예는 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시메틸 셀룰로스를 포함한다.
사용될 수 있는 일부 구체적인 약제학적으로 허용되는 중합체는, 예를 들면, Eudragit™ RS PO, Eudragit™ S100, Kollidon SR(폴리(비닐 아세테이트)-코-폴리(비닐피롤리돈) 공중합체), Ethocel™(에틸셀룰로스), HPC(하이드록시프로필셀룰로스), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리(비닐피롤리돈)(PVP), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 에틸셀룰로스(EC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 카복시메틸 셀룰로스 및 이의 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 염 나트륨 카복시메틸-셀룰로스(CMC), 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트―메타크릴산 에스테르 공중합체, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 부티레이트, 카복시메틸 셀룰로스 프로피오네이트, 카복시메틸 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 카복시메틸 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트에틸아크릴레이트―메틸메타크릴레이트 공중합체(GA-MMA), C-5 또는 60 SH-50(Shin-Etsu Chemical Corp.), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜레테이트(CAT), 폴리(비닐 아세테이트) 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리(메타크릴레이트 에틸아크릴레이트)(1:1) 공중합체(MA-EA), 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트)(1:1) 공중합체(MA-MMA), 폴리(메타크릴레이트 메틸메타크릴레이트)(1:2) 공중합체, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트 1:2), 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트 1:1), 폴리(메틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산 7:3:1), 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트 1:2:1), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트 2:1), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트 2:1), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 1:2:0.2), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 1:2:0.1), Eudragit L-30-D™(MA-EA, 1:1), Eudragit L-100-55™(MA-EA, 1:1), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-PEG 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올/아크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리알킬렌 옥사이드, Coateric™(PVAP), Aquateric™(CAP), 및 AQUACOAT™ (HPMCAS), 폴리카프로락톤, 전분, 펙틴, 키토산 또는 키틴 및 이의 공중합체 및 혼합물, 및 트라가칸트, 아라비아 검, 구아 검, 및 크산탄 검과 같은 다당류를 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 조성물은 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 및 SOLUPLUS®(폴리비닐 카프로락탐폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, BASF로부터 상업적으로 이용 가능함)로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 중합체를 함유한다. 특히, 약제학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체일 수 있다. 특히, 공중합체는 약 5-7개 비닐 피롤리돈 단위 내지 약 3-5개 단위의 비닐 아세테이트, 특히 6개 단위의 비닐 피롤리돈 및 4개 단위의 비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. 중합체의 수-평균 분자량은 약 15,000 내지 약 20,000일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 중합체는 25086-89-9의 CAS 번호를 갖는 Kollidan® VA 64(코포비돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트)일 수 있다.
3. 계면활성제
일부 양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 지방산, 트리글리세리드, 지방산의 에스테르, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 지질이라는 용어는 지방족 포화 또는 불포화 카복실산의 그룹인 지방산을 포함한다. 사슬은 통상적으로 분지되지 않고 6 내지 30개, 바람직하게는 8 내지 22개, 특히 8 내지 18개의 탄소 원자를 갖는다. 포화 지방산의 일부 비제한적인 예는 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데칸산, 라우르산, 트리데칸산, 미리스트산, 펜타데칸산, 팔미트산, 마가르산, 스테아르산, 노나데칸산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산 및 멜리스산을 포함한다. 추가로, 용어는 불포화 지방산이 1회 이상 불포화, 특히 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 불포화될 수 있음을 포함한다. 단일 불포화 지방산의 일부 비제한적인 예는 팔미톨레산, 올레산 및 에루크산을 포함하고, 이중 불포화 지방산은 소르브산 및 리놀레산을 포함하며, 삼중 불포화 지방산은 리놀렌산 및 엘레오스테아르산을 포함하고, 사중 불포화 지방산은 아라키돈산을 포함하며, 오중 불포화 지방산은 클루파노돈산을 포함하고, 육중 불포화 지방산은 도코사헥사엔산을 포함한다.
대안적으로, 계면활성제는 글리세롤의 에스테르인 글리세리드를 포함할 수 있다. 에스테르 그룹의 수에 따라, 글리세리드는 모노-, 디- 및 트리글리세리드로 지칭될 수 있다. 모노글리세리드의 산 잔기는 위치 1 또는 2에 있을 수 있고 디- 및 트리글리세리드의 산 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며 글리세롤의 3개의 가능한 위치에 걸쳐 생각할 수 있는 모든 방식으로 분포될 수 있다. 산 잔기는 바람직하게는 상기 기술된 지방산이다. 모노글리세리드의 예는 글리세롤 모노베헤네이트, 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노코코에이트, 글리세롤 모노에루케이트, 글리세롤 모노이소스테아레이트, 글리세롤 모노라놀레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노리놀레에이트, 글리세롤 모노미리스테이트, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노팔미테이트, 글리세롤 모노리시놀레에이트, 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하고, 디글리세리드의 예는 글리세롤 디카프릴레이트, 글리세롤 디라우레이트, 글리세롤 디미리스테이트, 글리세롤 디올레에이트, 글리세롤 디팔미테이트 및 글리세롤 디스테아레이트를 포함하며, 트리글리세리드의 예는 글리세롤 트리카프릴레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 트리미리스테이트, 글리세롤 트리옥타노에이트, 글리세롤 트리올레에이트, 글리세롤 트리리시놀레에이트 및 글리세롤 트리스테아레이트를 포함한다. 많은 일반적인 약제학적 계면활성제는 하나 이상의 글리세리드를 포함하며 이러한 약제학적 계면활성제는 Capmul®(모노글리세리드 또는 디글리세리드의 그룹), CapTex®(데칸산; 옥탄산; 프로판-1,2,3-트리올), 및 Labrafil®(2-[2,3-비스(2-하이드록시에톡시)프로폭시]에탄올; 헥사데칸산; 옥타데칸산)을 포함한다. 또한, 다른 게면활성제는 메틸 팔미테이트, 에틸 리놀레에이트, 또는 이소프로필 팔미테이트와 같은 지방산의 에스테르를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 계면활성제는 양친매성 특성을 나타내고 용매, 특히 물의 표면 장력을 감소시키는 화합물을 지칭한다. 계면활성제는 일반적으로 4가지 범주로 분류될 수 있다: 양이온성, 음이온성, 쯔비터이온성 또는 비이온성. 이들 계면활성제 중 임의의 것이 본 조성물에 사용될 수 있는 것으로 고려되지만, 비이온성 계면활성제는 특별한 가능성을 나타낸다. 양이온성 계면활성제는 알킬 장쇄를 갖는 아민을 포함되지만 이에 제한되지 않으며 생리학적으로 적절한 pH 또는 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드, 또는 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드와 같은 영구적으로 하전된 4급 암모늄 염에서 양성자화된다. 음이온성 계면활성제의 일부 비제한적인 예는 설페이트, 설포네이트, 또는 포스페이트 에스테르, 예를 들어 도쿠세이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트, 퍼플루오로부탄설포네이트, 알킬-아릴 에테르 포스페이트, 또는 알킬 에테르 포스페이트 또는 지방산 및 이의 유도체와 같은 지방족 카복실레이트를 포함한 카복실레이트 에스테르를 포함한다. 쯔비터이온성 계면활성제의 또 다른 예는 인지질, 예를 들어 포스포티딜세린, 포스포티딜콜린, 포스포티딜에탄올아민 또는 스핑고미엘린, 설타인, 예를 들어 CHAPS(3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트) 및 코카미도프로필 하이드록시설타인, 또는 베타인, 예를 들어 코카미도프로필 베타인을 포함한다. 마지막으로, 비이온성 계면활성제의 일부 비제한적인 예는 PEG 알킬 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 에테르, 글루코시드 알킬 에테르, PEG 알킬아릴 에테르, 예를 들어 Triton®(2-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]에탄올) 및 노녹시놀, 글리세롤의 단순 알킬 에스테르, 예를 들어 글리세롤 라우레이트, 폴리소르베이트, 예를 들어 Tween®(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트), 소르비탄 알킬 에스테르, 예를 들어 Span, 또는 poloxamer®(폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 삼블럭 공중합체) 및 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 기타 블록 공중합체를 포함한다. 일부 양태에서, 본 약제학적 조성물에 사용되는 계면활성제는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 중합체, 예를 들어 Tween®(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트), Capryol®(프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), Labrafil®(2-[2,3-비스(2-하이드록시에톡시)프로폭시]에탄올; 헥사데칸산; 옥타데칸산), 또는 Labrasol®(카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드, 폴리옥실글리세리드)를 함유한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 약 100 내지 약 4000 달톤, 약 100 내지 약 1000 달톤, 약 100 내지 약 500 달톤, 또는 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500, 3000, 3500, 또는 약 4000 달톤의 분자량을 갖는 PEG 중합체를 포함하는 계면활성제를 제공한다. 일부 양태에서, PEG 중합체는 비타민 또는 지방산과 같은 소수성 그룹을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 소수성 그룹은 비타민 E와 같은 비타민일 수 있다. 이러한 화합물은 1,2-에틸렌디아민 또는 숙신산과 같은 디아민 또는 디카복실산과 같은 연결 그룹을 추가로 포함할 수 있다. 계면활성제 그룹은 TPGS 1000 또는 유사한 토코페롤 숙시네이트 화합물과 같은 페길화 토코페롤 숙시네이트일 수 있다.
일부 측면에서, 총 계면활성제의 양은 약 1% 내지 약 20% w/w, 약 2% 내지 약 10% w/w, 약 2% 내지 약 8% w/w, 또는 약 4% 내지 약 6% w/w이다. 총 계면활성제의 양은 총 약제학적 조성물의 약 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 15%, 16%, 18%, 내지 약 20% w/w, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위를 포함한다. 하나의 양태에서, 각 계면활성제의 양은 약제학적 조성물의 총 중량의 0.5% 내지 10% w/w이다. 각 계면활성제의 양은 총 약제학적 조성물의 약 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 내지 약 10% w/w, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위를 포함한다.
II. 제조방법
A. 핫 멜트 압출
따라서, 하나의 측면에서, 본 개시내용은 열 또는 융합-기반 고에너지 공정을 사용하여 제조될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 공정은 핫 멜트 압출, 핫 멜트 과립화, 용융 혼합, 분무 응고, 소결/경화, 사출 성형, 또는 키네티솔(KinetiSol) 방법과 같은 열역학적 혼합 공정을 포함할 수 있다. 유사한 열 가공 방법이 문헌[LaFountaine et al., 2016a, Keen et al., 2013, Vynckier et al., 2014, Lang et al., 2014, Repka et al., 2007, Crowley et al., 2007, DiNunzio et al., 2010a, DiNunzio et al., 2010b, DiNunzio et al., 2010c, DiNunzio et al., 2010d, Hughey et al., 2010, Hughey et al., 2011, LaFountaine et al., 2016b, and Prasad et al., 2016]에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 이러한 본 개시내용의 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 핫 멜트 압출 또는 핫 멜트 과립화와 같은 열 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 또 다른 양태에서, 융합 기반 공정은 적어도 미국 특허 제8,486,423호 및 제9,339,440호에 기술된 것과 같은 열역학적 혼합 공정을 포함하며, 이들의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기술된 약제학적 조성물을 열 가공하는데 사용될 수 있는 기기의 비제한적인 목록은 minilab 배합기와 같은 ThermoFisher® 또는 이축 압출기와 같은 Leistritz®로부터 이용 가능한 핫 멜트 압출기를 포함한다. 대안적으로, 미국 특허 제8,486,423호 및 제9,339,440호에 기술된 바와 같은 열역학적 혼합기를 포함한 외부 열 입력을 필요로 하지 않는 융합-기반 고에너지 공정 기기가 약제학적 조성물을 가공하는데 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 압출기는 조성물을 약 60℃ 내지 약 300℃의 온도로 가열함을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 온도는 약 150℃ 내지 약 250℃이다. 사용될 수 있는 온도는 약 60℃, 65℃, 70℃, 75℃, 80℃, 90℃, 92℃, 94℃, 96℃, 98℃, 100℃, 102℃, 104℃, 106℃, 108℃, 110℃, 112℃, 114℃, 116℃, 118℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃, 145℃, 150℃, 155℃, 160℃, 165℃, 170℃, 175℃, 180℃, 190℃, 200℃, 210℃, 220℃, 225℃, 230℃, 240℃, 250℃, 260℃, 270℃, 280℃, 290℃, 내지 약 300℃ 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위이다.
압출 공정 후 생성된 압출물은 일반적으로 활성제 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함할 것이다. 압출물은 원하는 메쉬 크기 또는 직경의 과립, 절단되어 정제로 성형될 수 있는 막대, 및 성형된 형태가 투여에 적합한 크기 및 형태로 펀칭될 수 있는 적절한 두께의 필름의 형태일 수 있다. 이러한 압출물은 최종 의약품 또는 조성물을 생성하기 위한 추가 가공 단계에서 사용될 수 있다. 약제학적 조성물의 압출물을 건조, 성형, 밀링, 체질 또는 이들 공정의 임의의 조합으로 처리하여 환자에게 투여될 수 있는 최종 조성물을 수득할 수 있다. 이러한 공정은 일상적이고 당업계에 공지되어 있으며 최종 의약품 또는 기능식품 제품을 수득하기 위해 특정 제품을 제형화하는 것을 포함한다. 추가로, 수득된 약제학적 조성물의 압출물을 정제 프레스를 사용하여 가공하여 최종 정제를 수득할 수 있다. 또한, 이를 밀링하고 하나 이상의 추가 부형제와 조합하여 캡슐을 형성하거나 정제로 압축할 수 있다. 생성된 약제학적 조성물을 또한 용매에 용해시켜 시럽, 현탁액, 에멀젼 또는 용액을 수득할 수 있다.
B. 미분화 및 제트 밀링
본 출원에서 사용된 바와 같이, 약제학적 조성물은 "미분화(micronize)" 또는 "미분화(micronized)"될 수 있으며, 이는 매우 미세한 입자, 전형적으로 10㎛ 미만, 바람직하게는 0.5 내지 5um, 보다 바람직하게는 1 내지 3um로 분해된 활성제와 같은 물질을 지칭한다. 물질은 밀링, 그라인딩 또는 분쇄에 의해 미분화될 수 있다. 밀링은 에어 제트 밀, 볼 밀, 습식 밀, 고압 균질화 또는 극저온 밀과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 측면에서, "에어 제트 밀"은 압축 가스 제트를 사용하여 입자를 서로 충돌시키거나 밀의 벽에 충돌시켜 입자를 분쇄함으로써 입자 크기를 줄이는 장치 또는 방법이다. 에어 제트 밀을 사용하여 입자를 미분화할 수 있다. Aljet Model 00 Jet-O-Mizer™(Fluid Energy, Telford, PA)과 같은 에어 제트 밀이 상업적으로 이용 가능하다.
대안적으로, 약제학적 조성물은 관심 입자와 분쇄 매질을 실린더 내부에 첨가하고 실린더를 회전시킴으로써 입자 크기를 줄이는 장치 또는 방법인 "볼 밀"을 거칠 수 있다. 관심 입자는 분쇄 매질이 회전함에 따라 실린더 외부를 따라 오르락 내리락하면서 분해된다.
또한, 약제학적 조성물은 액체 및 분쇄 매질을 포함하는 매질을 함유하는 교반기가 있는 장치에 관심 입자를 첨가함으로써 입자 크기를 줄이는 장치 또는 방법인 "습식 밀" 또는 "매질 밀"을 거칠 수 있다. 관심 입자를 첨가하면, 교반기가 회전함에 따라, 분산되는 에너지로 인해 분쇄 매질과 관심 입자가 접촉하여 관심 입자를 분해한다.
또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 압력 및 기계적 힘을 조합하여 관심 입자를 분해하는 장치에 관심 입자를 첨가함으로써 입자 크기를 줄이는 장치 또는 방법인 "고압 균질화"를 거칠 수 있다. 고압 균질화에 사용되는 기계적 힘은 특히 충격, 전단 및 캐비테이션을 포함할 수 있다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 용어 "극저온 밀"은 먼저 관심 입자를 드라이아이스, 액체 질소 또는 기타 극저온 액체로 냉각한 다음 관심 입자를 밀링하여 크기를 감소시킴으로써 입자 크기를 줄이는 장치 또는 방법을 지칭한다.
C. 박막 동결
따라서, 하나의 측면에서, 본 개시내용은 박막 동결 공정을 이용하여 제조될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 박막 동결을 사용하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 미국 특허 출원 제2010/0221343호, Watts, et al., 2013, Engstrom et al. 2008, Wang et al. 2014, Thakkar at el. 2017, O'Donnell et al. 2013, Lang et al. 2014a, Lang et al. 2014b, Carvalho et al. 2014, Beinborn et al. 2012a, Beinborn et al. 2012b, Zhang et al. 2012, Overhoff et al. 2009, Overhoff et al. 2008, Overhoff et al. 2007a, Overhoff et al. 2007b, Watts et al. 2010, Yang et al. 2010, DiNunzio et al. 2008, Purvis et al. 2007, Liu et al. 2015, Sinswat et al. 2008, 및 미국 특허 제8,968,786호에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 일부 양태에서, 이러한 방법은 약제학적 조성물의 성분을 용매에 용해시켜 약제학적 혼합물을 형성함을 포함한다. 용매는 물 또는 유기 용매일 수 있다. 사용될 수 있는 유기 용매의 일부 비제한적인 예는 휘발성 유기 용매, 예를 들어 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 3급-부틸 알코올, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸 포름아미드, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 펜탄, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 혼합물은 100mg/mL 미만의 치료제 및 부형제를 함유할 수 있다. 약제학적 혼합물은 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 17.5, 15, 12.5, 10, 7.5, 5, 2.5, 또는 1 mg/mL 미만, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위를 함유할 수 있다.
이러한 약제학적 혼합물은 약제학적 혼합물을 동결시키는 온도에 있는 표면에 침착될 수 있다. 일부 양태에서, 이 온도는 주위 압력에서 용액의 빙점 미만일 수 있다. 또 다른 양태에서, 감압이 표면에 적용되어 용액이 주변 압력의 빙점 미만의 온도에서 동결되도록 할 수 있다. 표면은 또한 움직이는 컨베이어 유형 시스템에서 회전하거나 이동할 수 있으므로 약제학적 혼합물이 표면에 고르게 분포되게 할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 혼합물은 균일한 표면을 생성하도록 하는 방식으로 표면에 적용될 수 있다.
약제학적 혼합물이 표면에 적용된 후, 용매를 제거하여 약제학적 조성물을 수득할 수 있다. 감압 또는 승온하에서의 증발 또는 동결건조를 포함하는 임의의 적절한 용매 제거 방법이 적용될 수 있다. 일부 양태에서, 동결건조는 감압 및/또는 감소된 온도를 포함할 수 있다. 이러한 감소된 온도는 25℃ 내지 약 -200℃, 20℃ 내지 약 -175℃, 약 20℃ 내지 약 -150℃, 0℃ 내지 약 -125℃, -20℃ 내지 약 -100℃, -75℃ 내지 약 -175℃, 또는 -100℃ 내지 약 -160℃일 수 있다. 온도는 약 -20℃, -30℃, -35℃, -40℃, -45℃, -50℃, -55℃, -60℃, -70℃, -80℃, -90℃, -100℃, -110℃, -120℃, -130℃, -140℃, -150℃, -160℃, -170℃, -180℃, -190℃, 내지 약 -200℃, 또는 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위이다. 또한, 용매는 500mTorr, 450mTorr, 400mTorr, 375mTorr, 350mTorr, 325mTorr, 300mTorr, 275mTorr, 250mTorr, 225mTorr, 200mTorr, 175mTorr, 150mTorr, 125mTorr, 100mTorr, 75mTorr, 50mTorr, 또는 25mTorr 미만의 감압에서 제거될 수 있거나, 그 안에서 유도될 수 있는 임의의 압력 범위에서 감압에서 제거될 수 있다.
이러한 방법을 사용하여 제조된 조성물은 장치를 통해 처리될 때 조성물이 더 작은 입자로 쉽게 전단되도록 하는 취성 특성을 나타낼 수 있다. 이들 조성물은 낮은 벌크 밀도 또는 탭 밀도를 가지며 높은 표면적을 가질 뿐만 아니라 조성물의 개선된 유동성을 나타낸다. 이러한 유동성은, 예를 들면, 카르 지수(Carr index) 또는 기타 유사한 측정에 의해 측정될 수 있다. 특히, 카르 지수는 분말의 벌크 밀도와 분말의 탭 밀도를 비교함으로써 측정될 수 있다. 이러한 화합물은 유리한 카르 지수를 나타낼 수 있고, 조성물이 약물을 전달하기 위해 2차 장치를 통해 처리될 때 입자가 더 잘 전단되어 더 작은 입자를 제공할 수 있다.
III. 정의
청구항 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는(comprising)"과 함께 사용될 때 단어 "a" 또는 "an"의 사용은 "하나(one)"를 의미할 수 있지만, "하나 이상(one or more)", "적어도 하나(at least one)" 및 "하나 또는 하나 이상(one or more than one)"의 의미와 일치한다. 본원에 사용된 "또 다른(another)"은 적어도 두 번째 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약물(drug)", "약제(pharmaceutical)", "활성제(active agent)", "치료제(therapeutic agent)", 및 "치료학적 활성제(therapeutically active agent)"는 인간 또는 동물에서 치료학적 또는 약리학적 효과를 유발하고 질환, 장애 또는 기타 상태를 치료하는 데 사용되는 화합물을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 일부 양태에서, 이러한 화합물은 생물체에 투여하기 위해 규제 승인을 거쳤고 이를 승인받았다.
청구항에서 용어 "또는(or)"의 사용은 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적임을 명시적으로 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 데 사용된다. 본원에 사용된 "또 다른(another)"은 적어도 두 번째 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
용어 "조성물", "약제학적 조성물", "제형", "약제학적 제형", "제제" 및 "약제학적 제제"는 본원에서 동의어로 상호교환적으로 사용된다.
질환 또는 상태의 "치료하는(treating)" 또는 치료(treatment)는 질환의 징후 또는 증상을 완화하기 위한 노력으로 환자에게 하나 이상의 약물을 투여함을 포함할 수 있는 프로토콜을 실행하는 것을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질환 진행 속도 감소, 질환 상태 개선 또는 완화, 및 관해 또는 개선된 예후를 포함한다. 완화는 질환 또는 상태의 징후 또는 증상이 보이기 전 뿐만 아니라 이의 출현 후에 일어날 수 있다. 따라서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 바람직하지 않은 상태의 "예방하는(preventing)" 또는 "예방(prevention)"을 포함할 수 있다. 또한 "치료하는" 또는 "치료"는 징후 또는 증상의 완전한 완화가 필요하지 않고, 치료가 필요하지 않으며, 특히 환자에게 미미한 영향만 미치는 프로토콜을 포함한다.
본 출원 전반에 걸쳐 사용된 용어 "치료적 이점" 또는 "치료학적으로 효과적인"은 이러한 상태의 의학적 치료와 관련하여 대상체의 웰빙을 촉진하거나 향상시키는 모든 것을 지칭한다. 이는 질환의 징후 또는 증상의 빈도 또는 중증도의 감소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 암의 치료는, 예를 들어, 종양 크기의 감소, 종양의 침습성 감소, 암의 성장 속도 감소, 또는 전이의 예방을 포함할 수 있다. 암의 치료는 또한 암에 걸린 대상체의 생존을 연장하는 것을 지칭할 수 있다.
"대상체" 및 "환자"는 인간 또는 비인간, 예를 들어 영장류, 포유동물 및 척추동물을 지칭한다. 특정 양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 일반적으로 사용되는 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직, 기관 및/또는 체액과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되고 원하는 약리학적 활성을 갖는 본원에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산; 또는 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3급부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 염이 전체적으로 약리학적으로 허용되는 한 중요하지 않음을 인지해야 한다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가 예 및 이의 제조 및 사용 방법은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)]에 제시되어 있다.
용어 "이의 유도체"는 임의의 화학적으로 개질된 다당류를 지칭하며, 여기서 단량체 당류 단위 중 적어도 하나는 원자 또는 분자 그룹 또는 결합의 치환에 의해 개질된다. 하나의 양태에서, 이의 유도체는 이의 염이다. 염은, 예를 들면, 적합한 무기 산, 예를 들어 하이드로할산, 황산 또는 인산과의 염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소 또는 인산염, 적합한 카복실산, 예를 들어 임의로 하이드록실화된 저급 알칸산, 예를 들면 아세트산, 글리콜산, 프로피온산, 락트산 또는 피발산, 임의로 하이드록실화된 및/또는 옥소-치환된 저급 알칸디카복실산, 예를 들면 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 피루브산, 말산, 아스코르브산, 및 또한 방향족, 헤테로방향족 또는 지환족 카복실산, 예를 들어 벤조산, 니코틴산 또는 만델산과의 염, 및 적합한 지방족 또는 방향족 설폰산 또는 N-치환된 설팜산과의 염, 예를 들면 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 N-사이클로헥실설파메이트(사이클라메이트)이다.
본원에 사용된 용어 "용해"는 고체 물질, 여기서는 활성 성분이 매질 중에 분자 형태로 분산되는 공정을 지칭한다. 본 발명의 약제학적 용량의 활성 성분의 용해 속도는 액체/고체 계면, 온도 및 용매 조성의 표준화된 조건하에 단위 시간당 용액에 들어가는 약물 물질의 양으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "에어로졸"은 입자 크기가 충분히 미세하고 결과적으로 상대적인 공기 중 안정성을 가질 수 있는 낮은 침강 속도를 갖는 고체 또는 액체 입자의 공기 중 분산액을 지칭한다 (참조; Knight, V., Viral and Mycoplasmal Infections of the Respiratory Tract. 1973, Lea and Febiger, Phila. Pa., pp. 2).
본원에 사용된 "흡입" 또는 "폐 흡입"은 약제학적 제제가 폐 및 특정 양태에서 폐의 폐포 영역에 도달하도록 하는 흡입에 의한 약제학적 제제의 투여를 지칭하기 위해 사용된다. 전형적으로 흡입은 입을 통해 이루어지지만, 대안적인 양태에서는 코를 통한 흡입을 수반할 수 있다.
본원에 사용된 "건조 분말"은 수성 액체에 현탁되거나 용해되지 않은 미립자 조성물을 지칭한다.
"단순 건조 분말 흡입기"는 약물을 1회용, 단일-용량 방식으로 건조 분말로 전달하는, 호흡기로의 약물 전달을 위한 장치를 지칭한다. 특정 측면에서, 단순 건조 분말 흡입기는 10개 미만의 작동 부품을 갖는다. 일부 측면에서, 단순 건조 분말 흡입기는 외부 에너지원의 적용을 통해서가 아니라 환자의 흡입력에 의해 분산 에너지가 제공되는 수동 흡입기이다.
"중위 입자 직경"은 레이저 회절 또는 이미지 분석에 의해 측정된 기하학적 직경을 지칭한다. 일부 측면에서, 용적 기준으로 입자의 적어도 50% 또는 80%가 중위 입자 직경 범위에 있다.
"질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)"은 공기역학적 직경(기하학적 직경과 다름)을 지칭하며 레이저 회절에 의해 측정된다.
용어 "무정형"은 분자가 명확한 격자 패턴으로 조직화되지 않은 비결정질 고체를 지칭한다. 대안적으로, 용어 "결정질"은 고체 내의 분자가 명확한 격자 패턴을 갖는 고체를 지칭한다. 조성물 중 활성제의 결정화도는 분말 x-선 회절에 의해 측정된다.
본 명세서 및 청구항(들)에서 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는(comprising)" (및 "포함한다 (comprise)" 및 "포함한다 (comprises)"와 같은 포함하는(comprising)의 임의의 형태), "갖는(having)" (및 "갖는다 (have)" 및 "갖는다 (has)"와 같은 갖는(having)의 임의의 형태), "포함하는(including)" (및 "포함한다 (includes)" 및 "포함한다 (include)"와 같은 포함하는(including)의 임의의 형태), 또는 "함유하는(containing)" (및 "함유한다 (contains)" 및 "함유한다 (contain)"와 같은 함유하는(containing)의 임의의 형태)은 포괄적이거나 개방형이며 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유의한(significant)" (및 "유의하게(significantly)와 같은 유의한(significant)의 임의의 형태)은 두 값 사이의 통계적 차이를 의미할 뿐만 아니라 매개변수의 중요성 또는 차이의 범위를 의미한다.
본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 장치에 대한 오차의 고유한 변화, 값을 결정하기 위해 사용되는 방법, 또는 연구 대상체 또는 실험 연구 간에 존재하는 변화를 포함함을 나타내는 데 사용된다. 다른 정의가 적용되지 않는 한 용어 "약"은 표시된 값의 ±5%를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 없는(substantially free of)" 또는 "실질적으로 없는(substantially free)"은 특정 성분의 측면에서 명시된 성분 중 어느 것도 조성물로 의도적으로 제형화되지 않았고/않았거나 오염물로서만 또는 미량으로 존재한다는 것을 의미하기 위해 본원에 사용된다. 모든 봉쇄물, 부산물 및 기타 물질의 총량은 해당 조성물에 2% 미만의 양으로 존재한다. 용어 "본질적으로 없는(essentially free of)" 또는 "본질적으로 없는(essentially free)"은 조성물이 특정 성분을 1% 미만으로 함유함을 나타내는 데 사용된다. 용어 "완전히 없는(entirely free of)" 또는 "완전히 없는(entirely free)"은 특정 성분을 0.1% 미만으로 함유한다.
본 발명의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치 값은 본질적으로 이들의 각각의 시험 측정 및 매개변수에서 발견된 표준 편차로부터 필연적으로 야기되는 특정 오차를 포함한다.
본 개시내용의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범위 내에서의 다양한 변경 및 수정은 이러한 상세한 설명으로부터 당업계의 숙련가들에게 명백해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 실시예는, 본 개시내용의 바람직한 양태를 나타내면서, 단지 예시의 목적으로 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
IV. 실시예
본 개시내용의 더 나은 이해를 용이하게 하기 위해, 특정 양태의 하기 실시예가 제공된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하기 위해 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있는 것으로 당업계의 숙련가들에 의해 인지되어야 한다. 그러나, 당업계의 숙련가들은, 본 개시내용에 비추어, 개시되는 특정 양태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 개시내용의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 여전히 같거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인지해야 한다. 하기 실시예가 본 개시내용의 전체 범위를 제한하거나 정의하기 위해 판독되어서는 안된다.
실시예 1 - 무정형 고체 분산액으로서의 니클로사미드의 경구 제형
A. 경구 제형의 제조
제형은 180℃에서 150rpm의 스크류 속도로 HAAKE Minilab II 미세압출기를 사용하여 가공하였다. 냉각된 압출물을 과립으로 되도록 밀링하고 45㎛ 체에 유지되지만 150㎛ 체를 통과한 입자를 추가 시험에 사용하였다. 200mL 용기 및 이들의 패들을 사용하여 Hanson SR8-Plus 장치(Hanson Research Co., USA)에서 상이한 약물 부하로 중합체-니클로사미드 압출물에 대해 용해 시험을 수행하였다. FaSSIF 배지(Biorelevant.com Ltd., UK)는 제조업체 사양에 따라 제조하였다. 80mg의 니클로사미드를 함유하는 제형을 150mL의 FaSSIF 배지에 첨가하고, 장치를 37.0±0.5℃ 및 100rpm으로 설정하였다. 샘플링 시간은 5, 10, 15, 30, 60 및 120분이었다. 샘플을 재수집할 때, 이들은 0.2㎛ 필터를 통과하였다. 그후, HPLC 분석을 위해 0.5mL의 샘플을 1mL의 아세톤 및 0.5mL의 아세토니트릴과 혼합하였다.
B. HPLC 분석
샘플을 1mL/min 유량으로 ZORBAX® SB-C18 컬럼(4.6×250mm, 5㎛)(Agilent®, USA)을 갖는 Dionex® HPLC 시스템(Thermo Fisher® Scientific Inc., USA)을 사용하여 331nm에서 측정하였다. 두 개의 이동상을 사용하였으며, 이동상 A는 0.3% 포름산 수용액이고, B는 아세토니트릴이며, 이들을 40:60 비율로 혼합하였다.
C. 경구 제형에 대한 용해 분석
Kollidon VA64®과 니클로사미드의 샘플을 물리적으로 혼합하고 또 다른 샘플을 위에 기술된 바와 같이 핫 멜트 압출기를 통해 가공하였다. 이들 2개의 샘플을 HPLC 분석에 적용하여 조성물에서 약물의 용해도를 결정하였다. 조성물로의 니클로사미드의 유의한 용해를 보이는 HPLC 분석이 도 1에 도시되어 있다. 그후, 조성물 중의 약물의 양은 10% 약물 부하 내지 50% 약물 부하 사이에서 다양하였으며, 모두 압출물에서 니클로사미드의 높은 용해도를 보였다 (도 3). 용해 분석에서 니클로사미드 농도를 유지하는 능력을 결정하기 위해 몇 가지 계면활성제 조성물을 시험하였다. 도 4는 세 가지 조성물 모두가 니클로사미드를 유지하는 능력을 보였지만 TPGS를 갖는 조성물이 가장 높은 전체 용해도를 보였음을 보여준다. 마지막으로, TPGS를 5%로 유지하면서 약물 부하를 35%로 감소시키는 것은 2시간 이상 지속되는 높은 용해를 나타내었다. 도 2 참조. 2개의 다른 중합체 부형제(Kollidon 30® 및 SolvPlus®)를 시험하였으며, 이는 니클로사미드의 용해를 보였지만 Kollidon VA64®보다 낮은 정도였다 (도 5 & 6).
D. 밀링된 니클로사미드 압출물의 약동학적 평가
CD-1 마우스에 10ml/kg에 상응하는 용적으로 0.5% Methocel A4M에 현탁된 500mg/kg 용량의 결정질 니클로사미드 또는 10ml/kg에 상응하는 용적으로 pH 6.5 FaSSIF 배지(Biorelevant.com Ltd)에 현탁된 250mg/kg 용량의 밀링된 니클로사미드 압출물을 투여하였다. 완충제 염, 수산화나트륨 및 인산나트륨 일염기성 무수물이 지시된 농도의 2배로 존재하는 것을 제외하고는 지시된 대로 pH 6.5 FaSSIF 배지를 제조하였다. 마우스로부터의 혈장 샘플을 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4 6, 및 8시간에 채취하고 니클로사미드 농도에 대해 LC/MS/MS로 분석하였다. 도 7 및 표 1에 나타낸 데이터 참조.
Figure pct00001
D. 용해 동안의 입자 크기 분석
용해 용기로부터 채취한 샘플을 10분 동안 13,000rpm(14,300rcf)에서 원심분리하였다. 그후, Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, UK)를 사용하여 상청액을 측정하였다. 분산제는 물이었고, 샘플은 삼중으로 자동 측정 지속 시간이 있는 173° 후방 산란을 사용하여 측정되기 전에 37℃에서 평형화하였다 (도 8).
사이드-바이-사이드 확산 셀(PermeGear, Hellertown, PA, USA)을 사용하여 0.03㎛ 폴리에테르설폰 막(Sterlitech Corp., Kent, WA, USA)을 통한 니클로사미드 ASD의 확산을 평가하였다. 공여자 및 수용자 세포를 각각 34mL의 FaSSIF와 데칸올로 채웠다. 52.1mg의 니클로사미드 ASD 및 18.2mg의 니클로사미드 무수물을 37℃ 및 850rpm에서 공여자 세포에 첨가하였다. 샘플을 5, 10, 15, 30, 60, 120 및 180분에 수용자 세포로부터 수집하였다. 샘플을 상기한 바와 동일한 HPLC 방법을 사용하여 측정하였다. 도 9 참조.
pH-변화 용해 시험은 동일한 장비를 사용하여 두 개의 스테이지로 수행하였다. 먼저, 230mg의 니클로사미드 ASD를 30mL의 HCl 0.01M에 30분간 부었다. 그후, 150mL의 FaSSIF를 용기에 첨가하여 180mL의 용적을 완성하고, 앞서 기술된 용해 시험의 동일한 시점에서 샘플을 채취하였다. 필요한 경우, 샘플로부터 입자 및 결합되지 않은 약물을 분리하기 위해, Airfuge™ 공기-구동 초원심분리기(Beckman Coulter, Palo Alto, CA, USA)를 30psi에서 30분 동안 사용하였다. 그후, HPLC를 사용하여 상청액을 측정하였다. 도 10 참조.
E. 동물 연구
경구 약동학 분석은 Pharmaron(중국 닝보)에서 수행하였다. 연구 프로토콜은 Pharmaron의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC) 지침에 따라 승인되고 수행되었다 (IACUC; 프로토콜 번호 AUP-PK-R-06012019). 이 연구에서, 니클로사미드 무수물 및 니클로사미드 ASD를 그룹당 5마리의 래트(체중 = 각각 205.8±2.9g)에게 경구 위관영양법으로 10mg/kg의 니클로사미드 용량으로 투여하였다. 그룹은 1.5mg/mL의 니클로사미드 무수물의 FaSSIF 현탁액, 1.5mg/mL의 니클로사미드 ASD의 FaSSIF 현탁액, 및 니클로사미드 ASD를 함유하는 크기 9 미니 캡슐(Braintree Scientific, Braintree, MA, USA)을 각각 제공받았다 (총 세 그룹). 이 마지막 그룹에서, 캡슐 크기 9는 60% 니클로사미드 ASD, 15% EXPLOTABⓒ 및 25% 중탄산나트륨을 함유하였다. 분말을 막자사발 및 막자로 블렌딩하고 크기 9용 캡슐 충전 깔때기를 사용하여 캡슐에 부하하였다 (Torpac, Fairfield, NJ, USA). 샘플을 Agilent Eclipse® XDB-C18 컬럼(2.1×150mm, 5㎛)(Agilent, Palo Alto, CA, USA)을 갖는 AB Sciex Triple Quad 5500 LC/MS/MS를 사용하여 0.6mL/분의 유량에서 측정하였다. 2개의 이동상을 사용하였다. 이동상 A는 0.1% 포름산 수용액이고, 이동상 B는 5% 물과 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)의 혼합물이었다. 이들을 표 2에 나타낸 바와 같이 혼합하였다. 그후, 단백질 침전을 위해 내부 표준 혼합물을 함유하는 200㎕의 메탄올에 5㎕의 메탄올과 50㎕의 혈장을 첨가하였다. 샘플을 30초 동안 볼텍싱하고 4000rpm 및 ℃에서 15분 동안 원심분리하였다. 그후, 상청액을 물로 3회 희석하고, 2㎕를 HPLC에 주입하였다. 약동학적 프로파일 연구의 결과가 도 11 및 표 3에 나타내어져 있다. 또한, 생성된 입자를 용해시키고 원심분리 후 생성된 상청액을 분석하였다. 이 데이터로부터, FaSSIF의 용해가 더 작은 나노입자의 생성에 도움이 된다는 것을 주지할 수 있다. 표 4 참조.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 2 - 니클로사미드의 흡입 제형
A. 미분화된 니클로사미드 제형
니클로사미드 벌크 분말을 실험실 규모의 Aljet® 에어 제트 밀(모델 00 Jet-O-Mizer로도 알려짐, Fluid Energy, Telford, PA)에서 호흡 가능한 범위 내의 입자 크기 분포로 되도록 에어 제트 밀링하였다. 에어 제트 밀은 80psi 분쇄 압력(두 노즐 모두), 80psi 공급 압력, 및 1g/min 미만의 공급 속도(0.5-1g/min)로 설정하였다. 한 배치에서 분말을 사이클론 및 수집 용기를 사용하여 수집하였다. 두 번째 배치에서 분말을 사이클론 없이 수집 백으로 직접 밀링하였다. 예시적인 제트 밀이 도 12에 나타나 있다.
그후 입자 크기 및 분산 특성을 평가하였다. 각 밀링된 배치에 대한 기하학적 입자 크기 분포를 1, 2 및 3bar 분산 압력에서 RODOS 분산을 사용하는 HELOS 레이저 회절 기기(Sympatec GmbH, Germany)로 평가하였다. 분말 분산 및 트리거 활성화 후 5 내지 10ms마다 측정을 수행하였다. 5 내지 25% 광학 밀도인 측정값을 평균하여 입자 크기 분포를 결정하였다. 표 5는 분석의 결과를 보여준다. 1Bar 분산 압력에서 Rodos를 사용하여 분산된 미분화된 니클로사미드의 예시적인 입자 크기 분포. 또한, 도 13 참조.
Figure pct00005
Figure pct00006
시험관내 공기역학적 성능 시험은 Plastiape S.p.a(Osnago, Italy)로부터의 선물인 중간 저항 Monodose RS01 DPI를 사용하여 수행하였다. 크기 3 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐은 ACG에 의해 제공되었다. 직경분립 충돌(cascade impaction) 연구에 사용된 RS01 Monodose DPI의 저항은 USP 601장의 장치 B에 따라 용량 샘플링 단위를 사용하여 결정하였으며, 0.22kPa0.5min/L로 계산되었다. 밀링된 니클로사미드에 대한 직경분립 충돌 연구는 차세대 충격기(NGI)(MSP Corporation, MN, USA)에서 수행하였다. 스테이지 1-7 컷오프 직경은 방정식 1을 사용하여 결정되었고 MOC 컷오프 직경은 방정식 2를 사용하여 결정되었다:
[방정식 1]
Figure pct00007
[방정식 2]
Figure pct00008
여기서 D50,Q는 유속 Q에서의 컷오프 직경이고, 아래 첨자 n은 Qn = 60L/min에 대한 아카이브 참조 값을 나타내고, 지수에 대한 값 X는 Marple 등에 의해 결정된 아카이브 NGI 스테이지 컷 크기-유량 계산치를 나타낸다. 입자 바운스 및 재-비말동반을 줄이기 위해, NGI 플레이트를 에탄올 중 1%(v/v) 글리세린으로 코팅하고 건조되도록 두었다.
USP 사양에 따라 장치를 통해 4L의 공기를 끌어들이기에 충분한 시간(2.7초)에 4kPa 압력 강하(중간 저항 RS01 장치에서 88L/min에 해당)에서 이들 샘플에 대해 직경분립 충돌을 수행하였다. 밀링된 니클로사미드 분산액의 유속 의존성을 결정하기 위해, 또한 3.8초 동안 장치를 통해 2kPa 압력 강하(64L/min에 해당)로 직경분립 충돌을 수행하였다.
생성된 분산된 분말을 80% 아세토니트릴: 20% 탈이온수로 세척하여 캡슐, 어댑터, 유도 포트, 스테이지 1-7 및 마이크로-오리피스 수집기(MOC)로부터 수집하였다. 물로 적신 면봉을 사용하여 흡입기 장치로부터 분말을 수집한 다음 80% 아세토니트릴: 20% 탈이온수 용액으로 면봉을 헹구고 희석하였다. Tecan Infinite1 200 PRO 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Tecan Systems, Inc., San Jose, CA, USA)를 사용하여 331nm의 파장에서 UV 흡광도를 측정함으로써 각 샘플의 약물 질량을 정량하였다. 방출 분획(EF)은 수집된 약물의 총 질량의 백분율로서의 장치로부터 방출된 총 약물로 계산하였다. 미세 입자(<5㎛) 분획(FPF5㎛/EF) 및 미세 입자(<3㎛) 분획(FPF3㎛/EF)은 5㎛ 및 3㎛ 미만의 공기역학적 직경을 가질 것으로 예측되는 방출 용량의 백분율에 상응한다. 미세 입자 용량(FPD)은 5 내지 3㎛의 공기역학적 직경을 가질 것으로 예상되는 플레이트로부터 수집된 약물의 총 질량이다. FPF5㎛/EF 및 FPF3㎛/EF 값은 NGI 스테이지로부터 하류에 침착된 방출 용량의 누적 백분율을 세로축으로 하고 그 스테이지의 입자 컷오프 크기를 가로축으로 하는 그래프로부터 보간되었다.
각 샘플에 대해, 공기역학적 입자 크기 분포(APSD)의 질량-기반 중점을 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD) 및 APSD의 확산을 나타내는 기하 표준 편차(GSD)는 공기역학적 직경(로그 스케일)에 대해 명시된 공기역학적 크기 컷(Probit으로 표시)보다 적은 질량의 누적 백분율을 플롯팅함으로써 결정하였다. 분포는 로그-정규(log-normal)였다. MMAD를 결정하기 위해 50% 백분위수(Probit 5)에 상응하는 공기역학적 직경을 결정하고 GSD를 계산하기 위해 15.87% 백분위수(Probit 4) 및 84.13% 백분위수(Probit 6)에 상응하는 공기역학적 직경을 결정하기 위해 선형 회귀를 수행하였다. 이러한 결과는 표 6에 나타내어져 있다.
Figure pct00009
분말 X-선 회절은 출발 니클로사미드 물질 뿐만 아니라 미분화된 물질에 대해 Miniflex® 600(Rigaku, Woodlands, TX, USA)을 사용하여 수득하였다. 회절 패턴은 40kV 및 15mA의 가속 전압으로 0.02o/min의 스텝 크기 및 2o/min의 연속 스캔 속도에서 5o 에서 40o까지 스캔하였다. 도 14 참조.
i. 바이러스 역가를 줄이는 데 있어 미분화된 니클로사미드의 평가.
미분화된 니클로사미드의 효과는 Vero 세포를 6-웰 플레이트에 접종하고 SARS-CoV-2로 감염시켜 시험하였다. 그후, 5mg의 약물을 칭량하여 분말의 1mg/mL 현탁액을 제조하였다. 멸균 환경 내부에 약 5mL의 세포 배양 배지를 첨가하였다. 모든 분말 덩어리가 분해될 때까지 볼텍싱 및 초음파 처리를 사용하여 분산 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 여과하지 않았다. 현탁액을 거품을 줄이기 위해 원심분리할 수 있지만 추가 희석 전에 입자를 재분산하기 위해 초음파 처리해야 한다. 이 시점부터 앞으로, 모든 작업은 멸균 환경에서 수행하였다. NIC-M 현탁액을 10Х 희석하여 1mL의 100㎍/mL 현탁액(스톡 A)을 생성하였다. 그후, 100㎍/mL 현탁액을 10Х 희석하여 1mL의 10㎍/mL 현탁액(스톡 B)을 생성하였다. 스톡 A 및 B로부터, 희석하여 아래 표 7의 농도를 달성하였다. 그후, 세포 배양 배지를 도 23a에 나타낸 바와 같이 제조된 현탁액으로 교체하였다. 플레이트는 삼중으로 준비한다. 그후, 투여 후 24시간에 바이러스 생존력을 시험하였다. 처리군으로부터의 결과는 하기 표 8에 나타내어져 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011
B. 클로파지민과 미분화된 니클로사미드 조합물
니클로사미드와 클로파지민의 추가 조성물을 제조하였다. 니클로사미드는 Model 00 Jet-O-Mizer 에어 제트 밀을 사용하여 2.6㎛의 D50 컷오프 직경 및 5.5㎛의 D90 컷오프 직경으로 미분화하였다. 클로파지민은 2.2㎛의 D50 컷오프 직경 및 5.1㎛의 D90 컷오프 직경으로 미분화하였다. 분말을 다음 질량비로 물리적으로 블렌딩하였다: 4:1 니클로사미드-클로파지민, 1:1 니클로사미드-클로파지민, 및 1:9 니클로사미드-클로파지민. 분말의 물리적 블렌딩은 블렌드로부터의 분말 분취량에 대해 5% 미만인 변동 계수 비율을 야기하기에 충분한 시간 동안 Turbula 블렌더를 사용하여 수행하하였다.
이들 조성물의 에어로졸화 특성은 표 9에 기술되어 있다. 시험관내 공기역학 연구는 미분화된 니클로사미드 제형에 대해 이전에 기술된 바와 같이 수행하였다.
Figure pct00012
ii. 바이러스 역가를 줄이는 데 있어 니클로사미드와 클로파지민의 평가.
니클로사미드와 클로파지민의 효과는 표준 프로토콜을 사용하여 Vero 세포를 6-웰 플레이트에 접종하고 SARS-CoV-2로 감염시킴으로써 시험하였다. 그후, 5mg의 분말을 칭량하여 9:1 CFZ-NIC 분말의 1mg/mL 현탁액을 제조하였다. 이에 5mL의 DMEM 세포 배양 배지를 멸균 환경 내에서 첨가하였다. 모든 분말 덩어리가 분해될 때까지 볼텍싱 및 초음파 처리를 사용하여 분산 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 여과하지 않았다. 현탁액을 거품을 줄이기 위해 원심분리할 수 있지만 추가 희석 전에 입자를 재분산하기 위해 초음파 처리해야 한다. 현탁액을 표 10에 열거된 농도를 달성하기 위해 DMEM에서 추가로 희석하였다. 그후, 세포 배양 배지를 도 23b에 따라 제조된 현탁액으로 교체하였다. 플레이트를 삼중으로 준비하였다. 투여 후 24시간에 바이러스 생존력을 시험하였다.
Figure pct00013
최고 농도의 약물(2㎍/mL 및 1㎍/mL의 NIC 투여)로 처리하면 세포 사멸이 발생하므로 더 이상 평가하지 않았다. 또 다른 처리군으로부터의 결과는 표 11에 요약되어 있다.
Figure pct00014
C. 취성 매트릭스 니클로사미드 입자
4가지 상이한 탄수화물을 포함하는 니클로사미드의 제형을 아래 표에 따라 제조하였다. 니클로사미드를 1-4 디옥산에 용해시켰다. 별도로, 각각의 탄수화물을 탈이온수에 용해시켰다. 그후 두 용액을 유리 바이알에서 함께 혼합하고 투명해질 때까지 진탕하였다.
Figure pct00015
용액 i 내지 iv는 드럼의 표면으로부터 10cm 높이에서 -80±10℃로 설정된 롤링 드럼에 적가(19게이지 바늘을 통해 대략 2mL/min)에 의해 동결된 박막으로 박막 동결함으로써 제조하였다. 블레이드를 사용하여 드럼을 200rpm으로 회전시켜 동결된 필름을 생산한 후 긁어냈다. 동결된 필름을 즉시 액체 질소에 수집하고 동결건조될 때까지 -80℃에서 유지하였다. 동결건조 동안 1차 건조를 -40℃ 및 100mTorr에서 1200분간 수행한 다음 2차 건조를 위해 1200분에 걸쳐 25℃로 승온하였다. 25℃ 및 100mTorr에서 2차 시도는 최소 1200분에 걸쳐 수행하였다.
제형 i 내지 iv의 시험관내 공기역학적 성능 시험을 차세대 충격 시험(NGI)에 의해 수행하였다. 제형의 시험은 장치를 통해 4L의 공기를 끌어들이기에 충분한 시간, 4.2초 동안 4kPa의 압력 강하, 58L/min을 제공하기에 충분한 유량으로 6.00±0.18mg의 제형으로 채워진 Plastiape S.p.a(Osnago, Italy)의 RS00 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행하였다.
생성된 분산된 분말을 80% 아세토니트릴: 20% 탈이온수로 세척하여 캡슐, 어댑터, 유도 포트, 스테이지 1-7 및 마이크로-오리피스 수집기(MOC)로부터 수집하였다. 물로 적신 면봉을 사용하여 흡입기 장치로부터 분말을 수집한 다음 80% 아세토니트릴: 20% 탈이온수 용액으로 면봉을 헹구고 희석하였다. Tecan Infinite1 200 PRO® 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Tecan Systems, Inc., San Jose, CA, USA)를 사용하여 331nm의 파장에서 UV 흡광도를 측정함으로써 각 샘플의 약물 질량을 정량하였다. 방출 분획(EF)은 수집된 약물의 총 질량의 백분율로서의 장치로부터 방출된 총 약물로서 계산하였다. 미세 입자(<5㎛) 분획(FPF5㎛/EF) 및 미세 입자(<3㎛) 분획(FPF3㎛/EF)은 5 및 3㎛ 미만의 공기역학적 직경을 가질 것으로 예측되는 방출 용량의 백분율에 상응한다. FPF5㎛/EF 및 FPF3㎛/EF 값은 NGI 스테이지로부터 하류에 침착된 방출 용량의 누적 백분율을 세로축으로 하고 그 스테이지의 입자 컷오프 크기를 가로축으로 하는 그래프로부터 보간되었다. 미세 입자 용량(FPD)은 5㎛ 및 3㎛ 미만의 공기역학적 직경을 가질 것으로 예상되는 플레이트로부터 수집된 약물의 총 질량이다. 표 13 참조.
Figure pct00016
분말 X-선 회절은 출발 니클로사미드 물질 뿐만 아니라 박막 동결된 제형에 대해 Miniflex® 600(Rigaku®, Woodlands, TX, USA)을 사용하여 수득하였다. 회절 패턴을 40kV 및 15mA의 가속 전압으로 0.02o/min의 스텝 크기 및 2o/min의 연속 스캔 속도에서 5o 내지 40o까지 스캔하였다. 도 15 참조.
이들 조성물을 제조한 후, 상기 친수성 부형제를 소수성 부형제와 함께 둘 다 함유하는 추가 조성물을 제조하였다. 이들 조성물의 제조를 위한 준비에서, 니클로사미드 및 소수성 부형제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 1,2-디옥타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린)를 유기상을 포함하는 TBA에 용해시켰다. 친수성 부형제(예를 들어, 만니톨, 류신, Captisol®(설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린), 락토스 일수화물)를 물에 용해시켜 수성 상을 형성하였다. 그후, 수성 상 및 유기 상을 표 14에 명시된 바와 같이 혼합하였다. 그후, 혼합된 용액을 -120℃로 냉각된 회전하는 극저온으로 냉각된 드럼에 적가하였다. 동결된 고체를 액체 질소로 수집하고 동결건조 전에 -80℃ 냉동고에 저장하였다. 1차 건조 공정을 -40℃에서 20시간 동안 진행한 후 20시간에 걸쳐 25℃까지 선형적으로 승온한 후 25℃에서 20시간 동안 온도를 유지하였다. 압력을 동결건조 공정 동안 100mTorr로 유지하였다.
Figure pct00017
그후 이러한 조성물을 시험하고 상기 요약된 아래 표에 나열된 에어로졸 성능을 보여준다. 표 15 참조.
Figure pct00018
i. 햄스터에서의 약동학 연구
TFF 제조용 용액의 제조에서, 니클로사미드를 유기상을 포함하는 TBA에 용해시켰다. 친수성 부형제, 만니톨 및 류신을 물에 용해시켜 수성 상을 형성하였다. 그후, 수성 상 및 유기 상을 표 16에 명시된 바와 같이 혼합하였다. 그후, 혼합된 용액을 -120℃로 냉각된 회전하는 극저온으로 냉각된 드럼에 적가하였다. 동결된 고체를 액체 질소로 수집하고 동결건조 전에 -80℃ 냉동고에 저장하였다. 동결건조는 SP VirTis Advantage Pro® 선반 동결건조기(SP Industries, Inc., Warminster, PA, USA)에서 수행하였따. 1차 건조 공정을 -40℃에서 20시간 동안 진행한 다음 20시간에 걸쳐 25℃까지 선형적으로 승온한 후 25℃에서 20시간 동안 온도를 유지하였다. 압력을 동결건조 공정 동안 100mTorr로 유지하였다.
Figure pct00019
i. 시리아 햄스터
암컷 시리아 햄스터에서 단일-용량 약동학 연구를 수행하였다. 동물 연구는 오스틴에 소재하는 텍사스 대학교의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC, 프로토콜 번호: AUP-2019-0235)의 승인을 받았다. 암컷 시리아 햄스터 35마리(35 내지 42일령, 평균 체중 108±8g)로 구성된 2개의 코호트에게 각각 8.7mg/kg 또는 17.4mg/kg의 니클로사미드 흡입 분말(각각 순수 니클로사미드 145㎍/Kg 및 290㎍/Kg)을 투여하였다. 분말을 이전에 기술된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 제조하였지만 DP-4 흡입기의 최소 충전 중량(1mg)을 충족하면서 햄스터의 체중에 대해 적절한 양의 투여를 용이하게 하기 위해 니클로사미드의 농도는 혼합물에서 1.66%(w/w)까지 감소시켰다. 투여하기 전에, 더 큰 입자를 분해하고 사용 동안 장치가 막히는 것을 방지하기 위해 니클로사미드 흡입 분말을 No. 200 체(75㎛ 구멍)를 사용하여 체질하였다. 래트에 대해 앞서 언급한 방법과 유사하게, 노즈 콘(nose cone)을 사용하여 이소플루란을 마취 유도를 위해 4%, 이어서 이의 유지를 위해 2%로 투여하였다. 햄스터를 등을 대고 배치하고 실크를 사용하여 45°로 고정하였다. 분말을 Penn-Century 건조 분말 흡입기™ DP-4(Penn-Century Inc., Philadelphia, PA, USA)를 사용하여 기관내 투여하였다. 장치는 작동당 200㎕의 공기를 전달하기 위해 세 번 작동시켰다. 니클로사미드 흡입 분말의 투여 후, 각 시점마다 5마리의 햄스터를 사용하여 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 심장 천자에 의해 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플을 BD microcontainers®(참조 번호 365985, Becton Dickinson®, Franklin Lakes, NJ, USA)에 넣고, HPLC-MS를 사용하여 정량한 혈장을 분리하기 위해 10,000rpm에서 3분간 원심분리하였다. 폐 조직의 경우, 폐를 세척하고 PBS로 관류시키고, 제거하고 즉시 동결시켰다. 분석 전에, 전체 폐 조직을 3.5g의 지르코니아/실리카 비드(BioSpec Products, Bartlesville, OK, USA)와 함께 나사 캡이 있는 BioStor™ 바이알(National Scientific Supply, Claremont, CA, USA)에 넣었다. 조직을 4,800rpm에서 20초 동안 균질화하였다.
ii. 햄스터의 혈장 및 폐 조직에서의 니클로사미드의 정량
니클로사미드 표준 용액을 0.1 내지 1000ng/mL 범위로 블랭크 혈장 용액에 스파이킹하여 캘리브레이터를 제조하였다. 내부 표준, 13C6 니클로사미드(클로사미드-(2-클로로-4-니트로페닐-13C6) 수화물의 100ng/mL 메탄올 용액 200㎕(Sigma-Aldrich®, Saint Louis, MO, USA)를 200㎕의 혈장 샘플 및 캘리브레이터에 첨가하였다. 그후, 이들을 볼텍싱하고 12,000rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액을 LC/MS/MS 분석에 의해 측정하였다. 폐 조직의 경우에, 니클로사미드 표준 용액을 0.5 내지 10,000g/mL 범위로 블랭크 폐 조직에 스파이킹하여 캘리브레이터를 제조하였다. 1000㎕의 내부 표준, 13C6 니클로사미드를 100ng/mL로 칭량된 폐 샘플 및 캘리브레이터에 첨가하였다. 그후, 이들을 볼텍싱하고 12,000rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액을 LC/MS/MS 분석에 의해 측정하였다. 분석은 Agilent® G1367D 오토샘플러, G4220A 이원 펌프, G1316B 컬럼 구획, 및 G6470A 삼중 사중극자 질량 분석기를 사용하여 수행하였다. 니클로사미드를 Agilent® poroshell 컬럼 2.1×50mm, 2.7㎛ 컬럼(Agilent Technologies®, Wilmington, DE, USA)에서 5분내 0에서 95% B의 구배(A= 0.025% TFA를 갖는 물 및 B= 0.025% TFA를 갖는 물 중 95% 아세토니트릴) 및 0.35mL/분의 유량으로 최종 조건에서 1분 유지를 사용하여 분리하였다. 실행 후 컬럼 평형화는 4분이었다. 분석을 위해 컬럼을 40℃에서 유지하였다. MS를 위한 주입 용적은 10㎕였다.
놀랍게도, 흡입된 분말은 약 1㎛의 MMAD를 달성하였고 직경분립 충격기의 마지막 스테이지에 도달할 수 있었다 (도 18 & 19). SARS-CoV-2에 의해 감염될 가능성이 있는 환자의 치료를 고려할 때, 건조 분말 제형으로 니클로사미드를 폐 심부에 전달하는 것이 바람직하며, 이 제형은 추가 개발을 보증한다.
ii. 바이러스 역가를 줄이는 데 있어 취성 매트릭스 니클로사미드의 평가.
취성 매트릭스 니클로사미드를 평가하기 위해, Vero 세포를 6-웰 플레이트에 접종하고 SARS-CoV-2로 감염시켰다. 그후, 10mg의 분말을 칭량하여 분말의 2mg/mL 현탁액을 제조하였다. 이에, 5mL의 세포 배양 배지를 멸균 환경 내에서 첨가하였다. 모든 분말 덩어리가 분해될 때까지 볼텍싱 및 초음파 처리를 사용하여 분산 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 여과해서는 안된다. 현탁액을 거품을 줄이기 위해 원심분리할 수 있지만 추가 희석 전에 입자를 재분산하기 위해 초음파 처리해야 한다. 이 시점부터 앞으로, 모든 작업은 멸균 환경에서 수행하였다. NIC-TFF 현탁액을 10X 희석하여 1mL의 100㎍/mL 니클로사미드 현탁액(스톡 A)을 생성하였다. 그후, 다시 100㎍/mL 현탁액을 10Х 희석하여 1mL의 10㎍/mL 니클로사미드 현탁액(스톡 B)을 생성하였다. 희석액은 표 17에 따라 세포 처리를 위해 제조하였다. 그후, 세포 배양 배지를 도 23c에 따라 제조된 현탁액으로 교체하였다. 플레이트는 삼중으로 준비한다. 투여 후 24시간에 바이러스 생존력을 시험하였다. 또 다른 처리군으로부터의 결과는 하기 표 18에 요약되어 있다.
Figure pct00020
Figure pct00021
D. 분무된 니클로사미드 제형
I. 샘플 1
미분화된 니클로사미드(NIC-M)의 현탁액은 1.5mg/mL, 3mg/mL 및 6mg/mL의 농도로 제조하였다. 모든 현탁액은 0.2mg/mL 폴리소르베이트 80을 함유하는 0.9% w/v 염화나트륨(생리 식염수, NS)에서 제조하였다. 폴리소르베이트 80의 이 농도는 현재 식품 의약국(FDA)에 의해 흡입 제품에 대해 승인된 최대 농도이기 때문에 선택되었다.
현탁액은 다음 프로토콜을 사용하여 제조하였다:
a. NIC-M 분말을 충분한 용적의 폴리소르베이트 80, 10mg/mL 스톡 용액으로 습윤시켜 0.2mg/mL 폴리소르베이트 80의 최종 원하는 농도를 달성한다.
b. 현탁액의 최종 원하는 용적의 절반에 해당하는 NS의 용적을 첨가한다. 분산 매질에 분말을 혼입하는 것을 돕기 위해 초음파 분쇄기를 사용하여 잘 혼합한다.
c. 1분 동안 30,000RPM에서 톱니형 회전자 정류자 균질화기로 현탁액을 균질화한다.
d. 현탁액의 최종 원하는 용적에 도달하기 위해 남은 용적의 NS로 균질화기 블레이드를 헹군다. 1분 동안 30,000RPM에서 다시 균질화한다.
e. 거품을 줄이기 위해 현탁액을 118 xg에서 5분 동안 원심분리한다.
f. 입자를 재분산하기 위해 현탁액을 초음파 처리한다.
현탁액의 입자 크기 분포는 도 11에 나타나 있다.
현탁액의 생성된 입자 크기 분포가 분무화 및 폐 침착에 적합하지 않았기 때문에, 이러한 현탁액은 분무기를 사용하여 추가로 시험하지 않았다.
II. 샘플 2
미분화된 니클로사미드(NIC-M)의 현탁액을 농도 3mg/mL 및 5mg/mL로 제조하였다. 모든 현탁액을 다양한 농도의 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 0.9% w/v 염화나트륨(생리 식염수, NS)에서 제조하였다. BSA를 예시적인 단백질로 선택하였고, 실제로, 면역학적 반응을 일으키지 않는 상이한 치료 단백질을 사용할 수 있다.
현탁액은 다음 프로토콜을 사용하여 제조하였다:
a. NIC-M 분말을 BSA 분말과 배합한다.
b. 현탁액의 최종 원하는 용적의 80%에 해당하는 NS의 용적을 첨가한다. 분산 매질에 분말을 혼입하는 것을 돕기 위해 초음파 분쇄기를 사용하여 잘 혼합한다.
c. 1분 동안 30,000RPM에서 톱니형 회전자 정류자 균질화기로 현탁액을 균질화한다.
d. 현탁액의 최종 원하는 용적에 도달하기 위해 남은 용적의 NS로 균질화기 블레이드를 헹군다. 1분 동안 30,000RPM에서 다시 균질화한다.
e. 거품을 줄이기 위해 현탁액을 118 xg에서 5분 동안 원심분리한다.
f. 입자를 재분산하기 위해 현탁액을 초음파 처리한다.
현탁액의 입자 크기 분포가 도 12에 나타나 있다.
3mg/mL NIC-M, 100mg/mL BSA를 함유하는 현탁액은 이의 입자 크기 분포가 원래 분말의 입자 크기 분포에 가장 가까웠기 때문에 분무를 위해 선택되었다.
NIC-M 현탁액의 에어로졸화는 두 가지 상이한 분무기를 사용하여 시험하였다: 제트 분무기인 PARI® LC Sprint 및 진동 메쉬 분무기인 Aerogen® Solo. 상기 장치는 미국 약전에 명시된 바와 같이 4℃로 이전에 냉각시킨 차세대 충격기(NGI)에서 작동되었다. 유량을 15mL/분으로 설정하고 장치를 2분 동안 실행하도록 하였다. NGI의 유도 포트 및 스테이지에 침착된 니클로사미드를 수집하여 정량하였다.
Aerogen® Solo 시험으로부터 정량할 수 있는 질량의 약물을 수집할 수 없었다. PARI® LC Sprint에 대한 방출된 질량 및 미세 입자 용량은 표 19에 나타나 있고, 스테이지 침착은 도 13에 나타나 있다.
Figure pct00022
본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 이루어지고 실행될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법이 바람직한 양태의 측면에서 기술되었지만, 본 개시내용의 개념, 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기술된 방법의 단계에서 또는 단계의 순서에서 변화가 적용될 수 있음이 당업계의 숙련가들에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적 및 생리학적으로 관련된 특정 제제가 본원에 기술된 제제를 대체할 수 있지만 동일하거나 유사한 결과가 달성된다는 것이 명백할 것이다. 당업계의 숙련가들에게 자명한 이러한 모든 유사한 치환 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 취지, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참고 문헌
예시적인 절차 또는 본원에 제시된 것에 보충적인 기타 세부사항을 제공하는 한, 하기 참조 문헌은 본원에 참고로 구체적으로 포함된다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026

Claims (268)

  1. (A) 니클로사미드(niclosamide), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제; 및
    (B) 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물이 경구 투여용으로 제형화되고 상기 치료제가 무정형 고체 분산액으로서 무정형 형태인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 핫 멜트 압출을 통해 제형화된, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 핫 멜트 압출이 약 100℃ 내지 약 240℃의 온도에서 수행되는, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 핫 멜트 압출이 약 150℃ 내지 약 210℃의 온도에서 수행되는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 핫 멜트 압출이 약 180℃의 온도에서 수행되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% w/w 내지 약 90% w/w의 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10% w/w 내지 약 80% w/w의 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20% w/w 내지 약 60% w/w의 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30% w/w 내지 약 50% w/w의 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40% w/w의 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40% w/w 내지 약 95% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40% w/w 내지 약 80% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50% w/w 내지 약 70% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 60% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 70% w/w 내지 약 90% w/w의 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 중성 비-셀룰로스성 중합체, 이온화 가능한 비-셀룰로스성 중합체, 이온화 가능한 셀룰로스성 중합체, 중성 셀룰로스성 중합체, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 중성 비-셀룰로스성 중합체가 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 코포비돈 및 폴록사머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 코포비돈 중합체인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 Kollidon 30®(폴리비닐피롤리돈)인, 약제학적 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 상기 이온화 가능한 비-셀룰로스성 중합체가 카복실산, 관능화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜의 그래프트 공중합체인, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 SoluPlus®(폴리비닐 카프로락탐폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체)인, 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체인, 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 VA64®(코포비돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트)인, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 부형제가 계면활성제 또는 유화제인, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 부형제가 폴리소르베이트의 유도체인, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 폴리소르베이트의 유도체가 Tween® 화합물(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트)인, 약제학적 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 부형제가 비타민 E의 페길화 버전(PEGylated version)인, 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 비타민 E의 페길화 버전에서 PEG 그룹이 약 400 내지 약 4000의 분자량을 갖는, 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 비타민 E의 페길화 버전이 TPGS 1000인, 약제학적 조성물.
  32. 제26항에 있어서, 상기 부형제가 둘 이상의 부형제의 조성물인, 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 부형제가 둘 이상의 계면활성제 또는 유화제인, 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 부형제가 폴리소르베이트의 유도체와 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 폴리소르베이트의 유도체가 Tween® 화합물인, 약제학적 조성물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물이 중쇄 지방산 모노글리세리드와 중쇄 지방산 디글리세리드의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물이 Capmul® 조성물(모노글리세리드 또는 디글리세리드의 그룹)인, 약제학적 조성물.
  39. 제34항에 있어서, 상기 부형제가 트리글리세리드인, 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 트리글리세리드가 중쇄 트리글리세리드인, 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 트리글리세리드가 Captex® 화합물(데칸산;옥탄산; 프로판-1,2,3-트리올)인, 약제학적 조성물.
  42. 제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1% w/w 내지 약 20% w/w의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  43. 제25항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  44. 제25항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% w/w의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  45. 제25항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제가 약 1:0.1:0.1 내지 약 0.1:1:1 비율로 존재하는 세 가지 부형제의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  46. 제25항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비율이 약 1:0.25:0.25 내지 약 0.25:1:1인, 약제학적 조성물.
  47. 제25항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비율이 약 2:1:1인, 약제학적 조성물.
  48. (A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물이 흡입을 통한 투여용으로 제형화되고 약제학적 조성물이 10% 미만의 무정형 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 건조 분말인, 약제학적 조성물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 활성제가 실질적으로 결정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 본질적으로 결정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 전적으로 결정질 형태로 존재하는, 약제학적 조성물.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, x-선 회절 또는 시차 주사 열량법에 의해 결정된 바와 같이 본질적으로 무정형 입자가 없는, 약제학적 조성물.
  54. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 5% 미만의 무정형 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 1% 미만의 무정형 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1% 미만의 무정형 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형 물질을 포함하지 않는, 약제학적 조성물.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 활성제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  59. 제58항에 있어서. 상기 단일 활성제가 니클로사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 공결정인, 약제학적 조성물.
  60. 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 당, 윤활제, 대전방지제, 부착방지제, 활택제, 아미노산, 펩티드, 계면활성제, 지질 및 인지질이 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  61. 제48항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 당, 윤활제, 대전방지제, 부착방지제, 활택제, 아미노산, 펩티드, 계면활성제, 지질 및 인지질이 본질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  62. 제48항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 당, 윤활제, 대전방지제, 부착방지제, 활택제, 아미노산, 펩티드, 계면활성제, 지질 및 인지질이 전적으로 없는, 약제학적 조성물.
  63. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 첨가된 부형제가 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  64. 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 첨가된 부형제가 본질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  65. 제48항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 첨가된 부형제가 전적으로 없는, 약제학적 조성물.
  66. 제48항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 부형제가 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  67. 제48항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 부형제가 본질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  68. 제48항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 부형제가 전적으로 없는, 약제학적 조성물.
  69. 제48항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 미분화된 약제학적 조성물.
  70. 제48항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미분화된 약제학적 조성물이 활성제를 함유하는 복수의 입자를 포함하는, 약제학적 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 상기 입자가 약 0.5㎛ 내지 약 10㎛의 레이저 회절 중위 입자 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 입자가 약 1.5㎛ 내지 약 5㎛의 레이저 회절 중위 입자 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 약 2.5㎛ 내지 약 3.5㎛의 레이저 회절 중위 입자 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
  74. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 활성제의 적어도 90%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  75. 제68항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 활성제의 적어도 95%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  76. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 활성제의 적어도 99%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  77. 제68항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 활성제의 100%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  78. 제48항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제의 적어도 95%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  79. 제48항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제의 적어도 99%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  80. 제48항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제의 적어도 100%를 포함하는, 약제학적 조성물.
  81. 제48항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 염수에서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 상기 염수가 0.9% w/v 염화나트륨인, 약제학적 조성물.
  83. 제48항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 미셀 또는 리포솜이 본질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  84. 제48항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 제트 밀링에 의해 제조되는, 약제학적 조성물.
  85. 제48항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 에어 제트 밀링에 의해 제조되는, 약제학적 조성물.
  86. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 취성 매트릭스 입자로서 제형화되는, 약제학적 조성물.
  87. 제48항 내지 제57항 및 제70항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 상기 부형제가 탄수화물인, 약제학적 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 상기 부형제가 락토스 또는 만노스인, 약제학적 조성물.
  90. 제48항 내지 제57항 및 제70항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제가 사이클로덱스트린인, 약제학적 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 상기 부형제가 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린인, 약제학적 조성물.
  92. 제48항 내지 제57항 및 제70항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25% w/w 내지 약 95% w/w 양의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  93. 제92항에 있어서, 상기 부형제의 양이 약 40% w/w 내지 약 90% w/w인, 약제학적 조성물.
  94. 제92항에 있어서, 상기 부형제의 양이 약 60% w/w 내지 약 85% w/w인, 약제학적 조성물.
  95. 제48항 내지 제57항 및 제70항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  96. 제95항에 있어서, 상기 추가 부형제가 유동제인, 약제학적 조성물.
  97. 제96항에 있어서, 상기 추가 부형제가 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  98. 제95항에 있어서, 상기 추가 부형제가 인지질인, 약제학적 조성물.
  99. 제96항에 있어서, 상기 추가 부형제가 1,2-디옥타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린인, 약제학적 조성물.
  100. 제95항에 있어서, 상기 추가 부형제가 소수성 아미노산인, 약제학적 조성물.
  101. 제100항에 있어서, 상기 소수성 아미노산이 류신인, 약제학적 조성물.
  102. 제48항 내지 제57항 및 제86항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1% w/w 내지 약 25% w/w 양의 추가 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  103. 제48항 내지 제57항 및 제86항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 부형제의 양이 약 0.25% w/w 내지 약 20% w/w인, 약제학적 조성물.
  104. 제48항 내지 제57항 및 제86항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 부형제의 양이 0.25% w/w 내지 약 5% w/w인, 약제학적 조성물.
  105. 제48항 내지 제57항 및 제86항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가 부형제의 양이 약 5% w/w 내지 약 20% w/w인, 약제학적 조성물.
  106. 제48항 내지 제57항 및 제86항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 10g/m2 초과의 비표면적을 포함하는, 약제학적 조성물.
  107. 제48항 내지 제57항 및 제86항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제 및 활성제가 입자에 존재하는, 약제학적 조성물.
  108. 제107항에 있어서, 상기 입자가 상 분리된 활성제 및 부형제를 함유하는, 약제학적 조성물.
  109. 제48항 내지 제57항 및 제86항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 약 1.5㎛ 내지 약 10㎛의 중위 질량 공기역학적 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
  110. 제109항에 있어서, 상기 중위 질량 공기역학적 직경이 약 2.0㎛ 내지 약 8 ㎛인, 약제학적 조성물.
  111. 제110항에 있어서, 상기 중위 질량 공기역학적 직경이 약 2.0㎛ 내지 약 4 ㎛인, 약제학적 조성물.
  112. 제48항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입기에 부하되는, 약제학적 조성물.
  113. 제112항에 있어서, 상기 흡입기가 건조 분말 흡입기, 계량 용량 흡입기, 단일 용량 흡입기, 다중-용량 흡입기 또는 가압 계량 용량 흡입기인, 약제학적 조성물.
  114. 제48항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 분무기에 사용하기 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.
  115. 제114항에 있어서, 상기 분무기가 제트 분무기 또는 진동 메쉬 분무기인, 약제학적 조성물.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 니클로사미드인, 약제학적 조성물.
  117. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  118. 제117항에 있어서, 상기 니클로사미드의 약제학적으로 허용되는 염이 니클로사미드의 에탄올아민 염 또는 피페라진 염인, 약제학적 조성물.
  119. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 무수 니클로사미드인, 약제학적 조성물.
  120. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 니클로사미드의 수화물인, 약제학적 조성물.
  121. 제120항에 있어서, 상기 활성제가 니클로사미드 일수화물인, 약제학적 조성물.
  122. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 니클로사미드의 공결정인, 약제학적 조성물.
  123. 제122항에 있어서, 상기 니클로사미드의 공결정이 니클로사미드와 2-아미노타졸의 공결정, 니클로사미드와 벤즈아미드의 공결정, 니클로사미드와 이소니아지드의 공결정, 니클로사미드와 아세트아미드의 공결정, 니클로사미드와 카페인의 공결정, 니클로사미드와 우레아의 공결정, 니클로사미드와 p-아미노벤조산의 공결정, 니클로사미드와 테오필린의 공결정, 니클로사미드와 니코틴아미드의 공결정, 또는 니클로사미드와 이소니코틴아미드의 공결정인, 약제학적 조성물.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  125. 제124항에 있어서, 상기 단위 용량이 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁액, 에멀젼, 용액 또는 웨이퍼로서 경구 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  126. 제1항 내지 제47항 및 제116항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 약 100mg 내지 약 5g의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  127. 제126항에 있어서, 상기 활성제가 약 500mg 내지 약 2g의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  128. 제124항에 있어서, 상기 단위 용량이 캡슐, 카트리지 또는 블리스터로서 흡입용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  129. 제128항에 있어서, 상기 캡슐, 카트리지 또는 블리스터가 흡입기에 사용하기 위해 제형화되는, 약제학적 조성물.
  130. 제48항 내지 제124항, 제128항 및 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 약 100㎍ 내지 약 50mg의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  131. 제130항에 있어서, 상기 활성제가 약 250㎍ 내지 약 20mg의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  132. 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, UV 광을 차단하는 용기에 존재하는, 약제학적 조성물.
  133. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  134. 제133항에 있어서, 상기 제2 활성제가 항염증제인, 약제학적 조성물.
  135. 제134항에 있어서, 상기 제2 활성제가 클로파지민인, 약제학적 조성물.
  136. 제133항에 있어서, 상기 제2 활성제가 항미생물제인, 약제학적 조성물.
  137. 제136항에 있어서, 상기 제2 활성제가 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 탈리도미드, 플라스미노겐, 콜리스틴 또는 폴리믹신 B인, 약제학적 조성물.
  138. 제133항에 있어서, 상기 제2 활성제가 화학요법제인, 약제학적 조성물.
  139. 제138항에 있어서, 상기 화학요법제가 아비라테론, 엔잘루타미드 또는 비칼루타미드인, 약제학적 조성물.
  140. 제133항에 있어서, 상기 제2 활성제가 단백질인, 약제학적 조성물.
  141. 제1항 내지 제124항 및 제128항 내지 제139항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는 흡입기.
  142. 제141항에 있어서, 약 0.5bar 내지 5bar의 분산 에너지를 갖는 흡입기.
  143. 제142항에 있어서, 상기 분산 에너지가 1, 2, 또는 3bar인 흡입기.
  144. (A) 약제학적으로 허용되는 중합체, 및 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 공결정인 활성제를 수득하는 단계; 및
    (B) 상기 약제학적으로 허용되는 중합체 및 활성제를 핫 멜트 압출기에 적용하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
  145. 제144항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체 및 활성제가 약 100℃ 내지 약 240℃의 온도에서 압출되는, 방법.
  146. 제145항에 있어서, 상기 온도가 약 150℃ 내지 약 210℃인, 방법.
  147. 제145항 또는 제146항에 있어서, 상기 온도가 약 180℃인, 방법.
  148. (A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 공결정인 활성제를 수득하는 단계; 및
    (B) 상기 활성제를 제트 밀에 적용하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계를 포함하여, 제48항 내지 제124항 및 제128항 내지 제139항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
  149. 제148항에 있어서, 상기 제트 밀이 에어 제트 밀인, 방법.
  150. 제148항 또는 제149항에 있어서, 상기 제트 밀이 사이클론을 추가로 포함하는, 방법.
  151. 제148항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제트 밀이 약 25psi 내지 약 150psi의 분쇄 압력으로 설정되는, 방법.
  152. 제151항에 있어서, 상기 분쇄 압력이 약 50psi 내지 약 100psi인, 방법.
  153. 제152항에 있어서, 상기 분쇄 압력이 약 80psi인, 방법.
  154. 제148항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제트 밀이 약 25psi 내지 약 150psi의 공급 압력으로 설정되는, 방법.
  155. 제154항에 있어서, 상기 공급 압력이 약 50psi 내지 약 100psi인, 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 공급 압력이 약 80psi인, 방법.
  157. 제148항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제트 밀이 1g/min 미만의 공급 속도를 갖는, 방법.
  158. 제157항에 있어서, 상기 공급 속도가 약 0.1g/min 내지 약 1g/min인, 방법.
  159. 제158항에 있어서, 상기 공급 속도가 약 0.5g/min 내지 약 1g/min인, 방법.
  160. (A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 공결정인 활성제를 용매에 용해시켜 약제학적 혼합물을 수득하는 단계;
    (B) 상기 약제학적 혼합물을 0℃ 미만의 온도에서 표면에 적용하여 동결된 약제학적 혼합물을 수득하는 단계; 및
    (C) 상기 동결된 약제학적 혼합물을 수집하고 동결된 약제학적 혼합물을 건조시켜 약제학적 조성물을 수득하는 단계를 포함하여, 제48항 내지 제124항 및 제128항 내지 제139항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
  161. 제160항에 있어서, 상기 용매가 유기 용매인, 방법.
  162. 제161항에 있어서, 상기 용매가 1,4-디옥산인, 방법.
  163. 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제를 부형제와 혼합하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 부형제가 제2 용매에 용해되어 약제학적 혼합물을 수득하는, 방법.
  164. 제163항에 있어서, 상기 제2 용매가 물인, 방법.
  165. 제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 혼합물이 투명해질 때까지 약제학적 혼합물이 혼합되는, 방법.
  166. 제160항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 혼합물이 약 0.5mL/min 내지 약 5mL/min의 공급 속도로 적용되는, 방법.
  167. 제166항에 있어서, 상기 공급 속도가 약 1mL/min 내지 약 3mL/min인, 방법.
  168. 제167항에 있어서, 상기 공급 속도가 약 2mL/min인, 방법.
  169. 제160항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 혼합물이 바늘로 적용되는, 방법.
  170. 제169항에 있어서, 상기 바늘이 19 게이지 바늘인, 방법.
  171. 제160항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 혼합물이 약 2cm 내지 약 50cm의 높이로 적용되는, 방법.
  172. 제171항에 있어서, 상기 높이가 약 5cm 내지 약 20cm인, 방법.
  173. 제172항에 있어서, 상기 높이가 약 10cm인, 방법.
  174. 제160항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 온도가 약 0℃ 내지 -100℃인, 방법.
  175. 제160항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 온도가 약 -20℃ 내지 약 -90℃인, 방법.
  176. 제160항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 온도가 약 -80℃인, 방법.
  177. 제160항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면이 회전하는 표면인, 방법.
  178. 제177항에 있어서, 상기 표면이 약 50rpm 내지 약 500rpm의 속도로 회전하는, 방법.
  179. 제178항에 있어서, 상기 표면이 약 100rpm 내지 약 400rpm의 속도로 회전하는, 방법.
  180. 제179항에 있어서, 상기 표면이 약 200rpm의 속도로 회전하는, 방법.
  181. 제160항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결된 약제학적 조성물이 동결건조에 의해 건조되는, 방법.
  182. 제181항에 있어서, 상기 동결된 약제학적 조성물이 제1 감소된 압력에서 건조되는, 방법.
  183. 제182항에 있어서, 상기 제1 감소된 압력이 약 10mTorr 내지 500mTorr인, 방법.
  184. 제183항에 있어서, 상기 제1 감소된 압력이 약 50mTorr 내지 약 250mTorr인, 방법.
  185. 제184항에 있어서, 상기 제1 감소된 압력이 약 100mTorr인, 방법.
  186. 제181항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결된 약제학적 조성물이 제1 감소된 온도에서 건조되는, 방법.
  187. 제186항에 있어서, 상기 제1 감소된 온도가 약 0℃ 내지 -100℃인, 방법.
  188. 제187항에 있어서, 상기 제1 감소된 온도가 약 -20℃ 내지 약 -60℃인, 방법.
  189. 제188항에 있어서, 상기 제1 감소된 온도가 약 -40℃인, 방법.
  190. 제181항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결된 약제학적 조성물이 약 3시간 내지 약 36시간의 제1 기간 동안 건조되는, 방법.
  191. 제190항에 있어서, 상기 제1 기간이 약 6시간 내지 약 24시간인, 방법.
  192. 제191항에 있어서, 상기 제1 기간이 약 20시간인, 방법.
  193. 제160항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결된 약제학적 조성물이 2차 건조되는, 방법.
  194. 제193항에 있어서, 상기 동결된 약제학적 조성물이 제2 감소된 압력에서 2차 건조되는, 방법.
  195. 제194항에 있어서, 상기 제2 감소된 압력이 약 10mTorr 내지 500mTorr인, 방법.
  196. 제195항에 있어서, 상기 제2 감소된 압력이 약 50mTorr 내지 약 250mTorr인, 방법.
  197. 제196항에 있어서, 상기 제2 감소된 압력이 약 100mTorr인, 방법.
  198. 제193항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결된 약제학적 조성물이 제2 감소된 온도에서 2차 건조되는, 방법.
  199. 제198항에 있어서, 상기 제2 감소된 온도가 약 0℃ 내지 30℃인, 방법.
  200. 제199항에 있어서, 상기 제2 감소된 온도가 약 10℃ 내지 약 30℃인, 방법.
  201. 제200항에 있어서, 상기 제2 감소된 온도가 약 25℃인, 방법.
  202. 제193항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동결된 약제학적 조성물이 약 3시간 내지 약 36시간의 제2 기간 동안 2차 건조되는, 방법.
  203. 제202항에 있어서, 상기 제2 기간이 약 6시간 내지 약 24시간인, 방법.
  204. 제203항에 있어서, 상기 제2 기간이 약 20시간인, 방법.
  205. (A) 활성제를 염수와 혼합하여 약제학적 혼합물을 형성하는 단계;
    (B) 상기 약제학적 혼합물을 균질화하여 약제학적 조성물을 수득하는 단계를 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는, 방법.
  206. 제205항에 있어서, 상기 활성제 및 염수가 음파 처리를 통해 혼합되는, 방법.
  207. 제206항에 있어서, 음파 처리가 초음파 처리인, 방법.
  208. 제205항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 균질화가 회전자 정류자 균질화기로 수행되는, 방법.
  209. 제208항에 있어서, 상기 회전자 정류자 균질화기가 톱니형 회전자 정류자 균질화기인, 방법.
  210. 제205항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 혼합물이 약 5,000rpm 내지 약 50,000rpm의 속도로 균질화되는, 방법.
  211. 제210항에 있어서, 상기 속도가 약 20,000rpm 내지 약 40,000rpm인, 방법.
  212. 제211항에 있어서, 상기 속도가 약 30,000rpm인, 방법.
  213. 제205항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 원심분리함을 추가로 포함하는, 방법.
  214. 제213항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 약 50g 내지 약 200g의 속도로 원심분리되는, 방법.
  215. 제214항에 있어서, 상기 속도가 약 100g 내지 약 150g인, 방법.
  216. 제215항에 있어서, 상기 속도가 약 118g인, 방법.
  217. 제205항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 음파 처리함을 추가로 포함하는, 방법.
  218. 제205항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 약제학적 혼합물에 혼합함을 추가로 포함하는, 방법.
  219. 제218항에 있어서, 상기 제2 치료제가 단백질인, 방법.
  220. 제219항에 있어서, 상기 제2 치료제가 치료 단백질인, 방법.
  221. 제144항 내지 제220항 중 어느 한 항에 따르는 방법에 따라 제조되는, 약제학적 조성물.
  222. 제1항 내지 제139항 및 제221항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하여 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는, 방법.
  223. 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제139항 및 제221항 중 어느 한 항에 따르는 조성물.
  224. 제222항 또는 제223항에서, 상기 약제학적 조성물이 환자에게 경구 투여되는, 방법.
  225. 제222항 내지 제224항 중 어느 한 항에서, 상기 약제학적 조성물이 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁액, 에멀젼, 용액, 또는 웨이퍼로서 환자에게 경구 투여되는, 방법.
  226. 제222항 또는 제223항에서, 상기 약제학적 조성물이 흡입을 통해 환자에게 투여되는, 방법.
  227. 제222항 내지 제225항 중 어느 한 항에서, 상기 질환 또는 장애가 미생물 감염인, 방법.
  228. 제227항에 있어서, 상기 미생물 감염이 바이러스 감염인, 방법.
  229. 제228항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 코로나바이러스의 감염인, 방법.
  230. 제229항에 있어서, 상기 코로나바이러스가 MERS-Cov, SARS-Cov1, 또는 SARS-Cov2(COVID-19)인, 방법.
  231. 제228항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 인플루엔자인, 방법.
  232. 제228항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 지카(Zika)인, 방법.
  233. 제228항에 있어서, 상기 미생물 감염이 출혈열인, 방법.
  234. 제233항에 있어서, 상기 출혈열이 에볼라(Ebola) 및 리사(Lassa) 열인, 방법.
  235. 제228항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 HIV인, 방법.
  236. 제235항에 있어서, 상기 HIV가 결핵과 함께 나타나는, 방법.
  237. 제227항에 있어서, 상기 미생물 감염이 편형동물 감염(flatworm infection)인, 방법.
  238. 제237항에 있어서, 상기 편형동물 감염이 주혈흡충증(Schistosomiasis) 또는 주혈흡충증으로부터의 합병증인, 방법.
  239. 제238항에 있어서, 상기 주혈흡충증이 급성 폐 주혈흡충증(acute pulmonary Schistosomiasis)인, 방법.
  240. 제238항에 있어서, 상기 주혈흡충증으로부터의 합병증이 주혈흡충증 관련 폐 고혈압인, 방법.
  241. 제227항에 있어서, 상기 미생물 감염이 박테리아 감염인, 방법.
  242. 제241항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 엔테로코커스(enterococci), 슈도모나스 에루기노사(pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus), 또는 클로스트리디움 디피실레(clostridium difficile)의 감염인, 방법.
  243. 제242항에 있어서, 상기 박테리아 감염이 하나 이상의 항생제에 내성이 있는 박테리아의 감염인, 방법.
  244. 제243항에 있어서, 상기 감염이 반코마이신 또는 메티실린에 내성이 있는 박테리아의 감염인, 방법.
  245. 제222항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인, 방법.
  246. 제245항에 있어서, 상기 암이 폐암, 교모세포종 또는 전립선암인, 방법.
  247. 제246항에 있어서, 상기 전립선암이 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  248. 제222항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 당뇨병인, 방법.
  249. 제222항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성제를 추가로 포함하는, 방법.
  250. 제249항에 있어서, 상기 제2 활성제가 항염증제인, 방법.
  251. 제250항에 있어서, 상기 제2 활성제가 클로파지민인, 방법.
  252. 제249항에 있어서, 상기 제2 활성제가 항미생물제인, 방법.
  253. 제252항에 있어서, 상기 제2 활성제가 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 탈리도미드, 플라스미노겐, 콜리스틴 또는 폴리믹신 B인, 방법.
  254. 제249항에 있어서, 상기 제2 활성제가 화학요법제인, 방법.
  255. 제254항에 있어서, 상기 화학요법제가 아비라테론, 엔잘루타미드 또는 비칼루타미드인, 방법.
  256. 제222항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 폐로 흡입되는, 방법.
  257. 제256항에 있어서, 상기 활성제가 폐 및 위장으로 흡입되는, 방법.
  258. 제1항 내지 제139항 및 제221항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하여 환자에서 폐 염증을 감소시키는, 방법.
  259. 환자에서 폐 염증을 감소시키는데 사용하기 위한 제1항 내지 제139항 및 제221항 중 어느 한 항에 따르는 조성물.
  260. 제258항 또는 제259항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 환자에게 경구 투여되는, 방법.
  261. 제258항 내지 제260항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 시럽, 현탁액, 에멀젼, 용액, 또는 웨이퍼로서 환자에게 경구 투여되는, 방법.
  262. 제258항 또는 제259항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 흡입을 통해 환자에게 투여되는, 방법.
  263. 제258항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 염증이 바이러스 감염과 관련되는, 방법.
  264. 제222항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 한 번 이상 투여되는, 방법.
  265. (A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제; 및
    (B) 염수를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    약제학적 조성물이 분무기에 사용하기 위해 제형화되며, 상기 활성제가 약 2.0㎛ 내지 약 4.0㎛의 중위 질량 공기역학적 직경으로 미분화되고, 활성제의 농도가 약 2mg/mL 내지 약 6mg/mL인, 약제학적 조성물.
  266. (A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제; 및
    (B) 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체인 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    약제학적 조성물이 경구 투여용으로 제형화되고 상기 활성제가 무정형 형태로 존재하며 약제학적 조성물에서 상 분리되는, 약제학적 조성물.
  267. (A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제; 및
    (B) 만니톨을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    약제학적 조성물이 흡입을 통한 투여용으로 제형화되고 약 1.5㎛ 내지 약 4㎛의 중위 질량 공기역학적 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
  268. (A) 니클로사미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 이의 공결정인 활성제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    약제학적 조성물이 흡입을 통한 투여용으로 제형화되고, 적어도 99.9%의 활성제를 포함하며, 약제학적 조성물이 입자로서 제형화되고, 상기 입자가 약 1.5㎛ 내지 약 4.0㎛의 레이저 회절 중위 질량 공기역학적 직경을 갖는, 약제학적 조성물.
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