JP2021522161A - イトラコナゾールを含む肺内投与のための抗真菌配合物 - Google Patents
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- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
Description
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、記載された値のプラスマイナス5%の相対範囲、例えば「約20mg」は、20mgプラスマイナス1mgとなる。
本発明は、1)結晶粒子形態のイトラコナゾール、2)ポリソルベート80、及び3)1種以上の賦形剤を含む、吸入性乾燥粒子を含む乾燥粉末配合物に関し、結晶性イトラコナゾール対ポリソルベート80の比が、約10:1より大きい、10:1超〜25:1、11:1〜35:1、10.5:1〜14.5:1、11:1〜31:1、12:1より大きい、11:1〜15:1、11.5:1〜14:1、13:1〜16:1、または15:1〜19.5:1、19:1〜25:1、20.5:1〜23:1、22:1〜32:1である。
吸入性乾燥粒子及び乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製することができるが、ここで、乾燥粉末配合物は、即時分散物となり得ないものとする。乾燥粉末及び/または吸入性乾燥粒子を調製するための多くの好適な方法は、当技術分野においてごく一般的であり、シングル及びダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧−凍結乾燥、粉砕(例えば、ジェットミル)、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、シンプル及び複合コアセルベーション、界面重合のほか、超臨界二酸化炭素(CO2)、超音波結晶化、ナノ粒子凝集体形成の使用を伴う好適な方法、ならびにこれらの組み合わせを含む他の好適な方法が挙げられる。吸入性乾燥粒子は、当分野では公知のマイクロスフィアまたはマイクロカプセルを製造するための方法を用いて製造することができる。これらの方法は、所望の空気力学特性(例えば、空気力学粒径及び幾何粒径)を備えた吸入性乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用することができる。所望であれば、サイズ及び密度などの所望の特性を備えた吸入性乾燥粒子は、篩い分けなどの好適な方法を用いて、選択することができる。
本発明の乾燥粉末及び/または吸入性乾燥粒子は、気道、例えば、嚢胞性線維症、喘息、特に重症喘息、及び重度の免疫不全患者など、呼吸器(例えば、肺)疾患の治療のためにそれを必要とする対象への投与に好適である。この治療は、アスペルギルス感染症の治療に特に有用である。この治療はまた、イトラコナゾールに対して感受性である真菌感染症の治療にも有用である。本発明の別の態様は、例えば、喘息または嚢胞性線維症などの肺疾患を有する患者において、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)を治療することである。
加圧式定量吸入器(pMDI)またはソフトミスト吸入器(SMI)を使用して送達するための液体配合物は、任意の好適な方法を使用して調製できる。例えば、pMDIを用いて使用する場合、結晶粒子形態のイトラコナゾールがHFA噴射剤またはCFC噴射剤などの噴射剤に懸濁され、任意によりポリソルベート80などの安定剤により安定化されている加圧キャニスター内で供給原料を調製できる。次に、pMDIを作動させることにより、加圧された懸濁液を患者の気道に送達させることができる。表2は、pMDIの使用による結晶粒子形態のイトラコナゾールを送達させるための様々な実施形態を含む。ナノ粒子の固形分濃度は、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、または約50%から変動し得る。pMDIの投与量は、約20uLから約110uLまで変動し得る。投与量内のイトラコナゾールの量は、約15%、20%、25%、30%または40%であり得る。残りの容積には、噴射剤及び任意により界面活性剤を含んでもよい。pMDIの送達効率は、約15%、20%、25%、30%または40%であり得る。pMDI内のイトラコナゾールの公称用量は、約0.50mg〜約12mgまで変動し得る。例えば、公称用量は、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mgまたは約12mgであり得る。計算された送達用量は、約0.1mg〜約5mgの範囲であり得る。
懸濁液の幾何学的体積径。活性剤懸濁液の体積中位径(x50またはDv50)は、幾何学的体積中位径(VMGD)とも呼ばれ、レーザー回折技術を使用して決定した。装置は、サンプルの取り扱い及び除去のための自動再循環システムを備えたHoriba LA−950機器、または固定容量のサンプルキュベットで構成されていた。分散媒へのサンプルは、脱イオン水、またはポリソルベート80もしくはドデシル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤が0.5%未満の脱イオン水のいずれかで構成されている。超音波エネルギーを加えて、懸濁液の分散を補助できる。レーザー透過率が正しい範囲内にある場合、サンプルを5の設定で60秒間超音波処理した。次にサンプルを測定し、粒度分布が報告された。
配合物XI〜XVI用のナノ結晶性イトラコナゾールは、35.0重量%のイトラコナゾール(SMS PharmaロットITZ−0715005)及び2.92重量%のポリソルベート80を含み、12:1の比(重量:重量)でイトラコナゾール対ポリソルベート80を含む懸濁液として調製した。ポリソルベート80を磁気撹拌子により62.1%脱イオン水に溶解し、次いでイトラコナゾールを添加し、磁気撹拌子で撹拌することにより懸濁させた。すべてのイトラコナゾールが懸濁したら、チャンバーの90%を充填させている0.2mmの粉砕媒体(TOSOH,Tokyo,Japan)を使用して、Netzsch MiniCerで配合物を処理した。イトラコナゾール懸濁液を製造するために、以下の条件を使用した。ミル速度は3000RPM、入口ポンプ流量は220mL/分であり、再循環冷却装置は10℃であり、作動時間は37分であった。粉砕懸濁液の最終中位粒径(Dv(50))は、141nmであった。
6つの配合物のバルク粒子サイズ特性を表6に示す。配合物XI〜XVIの1バール/4バール分散比が、1.1未満であり、0.5バール/4バール分散比が、1.25未満であることから、それらが分散エネルギーから比較的独立していることが示唆され、これは、様々な分散エネルギーで同様の粒子分散が可能になる望ましい特性である。
A.粉末の調製。
配合物XI、XIV及びXVIと同じイトラコナゾール負荷対賦形剤の比を有するが、イトラコナゾール:PS80比が10:1である3つの配合物(XXVIII、XXIX、XXX)は、イトラコナゾール:PS80比と対応させて、あらゆる性能の差を評価するために製造した。イトラコナゾール:PS80が10:1である組成の配合物を12:1と対応させて、表9に示す。
3つの配合物のバルク粒径特性は表11に見られる。配合物XXVIII〜XXXの1バール/4バール分散比が、1.1未満であり、0.5バール/4バール分散比が、1.25未満であることから、それらが分散エネルギーから比較的独立していることが示唆され、これは、様々な分散エネルギーで同様の粒子分散が可能になる望ましい特性である。
12:1のイトラコナゾール:PS80の配合物と10:1のイトラコナゾール:PS80の配合物のエアロゾル性能の比較を表14に示し、図1に例解する。12:1のイトラコナゾール:PS80の比は、50%及び80%の両方のイトラコナゾール負荷、及び様々な賦形剤比(3.5:1〜1:3.5)における5.0μm未満の微粒子用量が増加していることを示す。配合物XXVIIIから配合物XIへの増加は、6.0%であった。配合物XXIXから配合物XIVへの増加は、6.4%であった。配合物XXXから配合物XVIへの増加は、4.2%であった。
Claims (64)
- 均質な吸入性乾燥粒子を含む乾燥粉末であって、前記乾燥粉末は、1)結晶粒子形態のイトラコナゾール、2)ポリソルベート80、及び3)1種以上の賦形剤を含み、供給原料溶液中のイトラコナゾール対ポリソルベート80(wt:wt)の比は、10:1より多く、ただし、前記乾燥粉末配合物は、20%イトラコナゾール、39%硫酸ナトリウム、39%マンニトール、及び2%ポリソルベート80;50%イトラコナゾール、22.5%硫酸ナトリウム、22.5%マンニトール、及び5%ポリソルベート80;20%イトラコナゾール、62.4%塩化ナトリウム、15.6%ロイシン、及び2%ポリソルベート80;50%イトラコナゾール、36%硫酸ナトリウム、9%ロイシン、及び5%ポリソルベート80;20%イトラコナゾール、66.3%乳酸マグネシウム、11.7%ロイシン、及び2%ポリソルベート80;50%イトラコナゾール、38.25%乳酸マグネシウム、6.75%ロイシン、及び5%ポリソルベート80;50%イトラコナゾール、35%硫酸ナトリウム、10%ロイシン、及び5%ポリソルベート80;50%イトラコナゾール、35%硫酸ナトリウム、10%ロイシン、及び5%未満のポリソルベート80;50%イトラコナゾール、35%硫酸ナトリウム、13.75%ロイシン、及び1.25%ポリソルベート80;50%イトラコナゾール、37%硫酸ナトリウム、8%ロイシン、及び5%ポリソルベート80;60%イトラコナゾール、26%硫酸ナトリウム、8%ロイシン、及び6%ポリソルベート80;70%イトラコナゾール、15%ナトリウム、8%ロイシン、及び7%ポリソルベート80;75%イトラコナゾール、9.5%硫酸ナトリウム、8%ロイシン、及び7.5%ポリソルベート80;80%イトラコナゾール、4%硫酸ナトリウム、8%ロイシン、及び8%ポリソルベート80;80%イトラコナゾール、10%硫酸ナトリウム、2%ロイシン、及び8%ポリソルベート80;80%イトラコナゾール、11%硫酸ナトリウム、1%ロイシン、及び8%ポリソルベート80;または80%イトラコナゾール、11%硫酸ナトリウム、1%ロイシン、及び8%ポリソルベート80を含まないものとする、前記乾燥粉末。
- 結晶性イトラコナゾールの1つ以上のサブ粒子を含み、前記サブ粒子は、約50nm〜約5,000nm(Dv50)である、請求項1に記載の乾燥粉末。
- 前記サブ粒子が、約50nm〜約800nm(Dv50)である、請求項1または2に記載の乾燥粉末。
- 前記サブ粒子が、約50nm〜約2,500nm(Dv50)である、請求項1または2に記載の乾燥粉末。
- 前記サブ粒子が、約80nm〜約1750nm(Dv50)である、請求項1または2に記載の乾燥粉末。
- 前記サブ粒子が、約50nm〜約300nm(Dv50)である、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記サブ粒子が、約50nm〜約200nm(Dv50)である、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記サブ粒子が、約100nm〜約300nm(Dv50)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約1〜約95重量%の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約40〜約90重量%の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約55〜約85重量%の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約55〜約75重量%の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約65〜約85重量%の量で存在する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、約40〜約60重量%の量で存在する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記イトラコナゾールが、少なくとも50%結晶性である、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- イトラコナゾール:ポリソルベート80(重量:重量)の比が、約11.5:1〜14:1である、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- イトラコナゾール:ポリソルベート80(重量:重量)の比が、約12:1以上または約12:1である、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- イトラコナゾール:ポリソルベート80(重量:重量)の比が、約15:1〜19.5:1である、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記ポリソルベート80が、10%未満の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記ポリソルベート80が、約0.1%〜10%重量%未満の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記ポリソルベート80が、約1〜約9重量%の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記ポリソルベート80が、約4〜約10重量%の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記1種以上の賦形剤が、約3〜約99重量%の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記1種以上の賦形剤が、約5〜約50重量%の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記1種以上の賦形剤が、ナトリウム塩である、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記1種以上の賦形剤が、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、アミノ酸、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記1種以上の賦形剤が、ナトリウム塩、及びアミノ酸、炭水化物、糖アルコール、またはそれらの組み合わせから選択される少なくとも1種以上の賦形剤を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記ナトリウム塩は、塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムからなる群から選択され、前記アミノ酸はロイシンである、請求項27に記載の乾燥粉末。
- 前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウムであり、前記アミノ酸がロイシンである、請求項28に記載の乾燥粉末。
- 前記ナトリウム塩が、硫酸ナトリウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、請求項28に記載の乾燥粉末。
- 前記1種以上の賦形剤が、マグネシウム塩及びアミノ酸を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記マグネシウム塩が、乳酸マグネシウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、請求項31に記載の乾燥粉末。
- 前記ポリソルベート80が、10重量%未満の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記ポリソルベート80が、7重量%以下の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記ポリソルベート80が、3重量%以下の量で存在する、先行請求項のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記吸入性乾燥粒子が、約10ミクロン以下の幾何学的体積中位径(VMGD)を有する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記吸入性乾燥粒子が、約5ミクロン以下の幾何学的体積中位径(VMGD)を有する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記吸入性乾燥粒子が、約0.2g/cc以上のタップ密度を有する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記吸入性乾燥粒子が、0.2g/cc〜1.0g/ccのタップ密度を有する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記吸入性乾燥粒子が、0.4g/cc超〜約1.2g/ccのタップ密度を有する、請求項1〜37のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粉末が、約1ミクロン〜約5ミクロンのMMADを有する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して、1バール/4バールの分散比(1/4バール)約1.5未満を有する、請求項1〜41のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して、0.5バール/4バールの分散比(0.5/4バール)約1.5以下を有し得る、請求項1〜42のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粉末が、約25%以上の、総用量に対するFPF5ミクロン未満を有する、請求項1〜43のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記乾燥粉末が、カプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて患者に送達される、請求項1〜44のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 前記吸入性乾燥粒子は、総質量10mgを含むサイズ3のカプセルを使用して、3秒間で吸入流量30LPMである条件下で、毎分約0.036sqrt(kPa)/リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出された場合、少なくとも80%のカプセル放出粉末質量を有し、前記総質量は、前記吸入性乾燥粒子からなり、レーザー回折によって測定された、前記吸入器から放出された前記吸入性乾燥粒子の前記幾何学的体積中位径が5ミクロン以下である、請求項1〜45のいずれか1項に記載の乾燥粉末。
- 1)結晶粒子形態のイトラコナゾールと、2)ポリソルベート80と、3)1種以上の賦形剤と、を含む液体配合物であって、供給原料溶液中、イトラコナゾール対ポリソルベート80の比(wt:wt)が10:1より大きい、前記液体配合物。
- 結晶粒子形態の前記イトラコナゾールが、HFA噴射剤及びCFC噴射剤からなる群から選択される噴射剤中に懸濁される、請求項47に記載の液体配合物。
- 界面活性剤をさらに含む、請求項47に記載の液体配合物。
- 真菌感染症を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物を投与することを含む、方法。
- 嚢胞性線維症患者において真菌感染症を治療するための方法であって、前記嚢胞性線維症患者の気道に、有効量の請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
- 喘息患者において真菌感染症を治療するための方法であって、前記喘息患者の気道に、有効量の請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
- アスペルギルス症を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
- アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
- 呼吸器疾患の急性増悪を治療またはその頻度または重症度を軽減するための方法であって、それを必要とする患者の気道に、有効量の請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物を投与することを含み、前記急性増悪が真菌感染症である、前記方法。
- 免疫不全患者において真菌感染症を治療するための方法であって、前記免疫不全患者の気道に、有効量の請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物を投与することを含む、前記方法。
- 個体での真菌感染症の治療に使用するための請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記真菌感染症が治療される、前記乾燥粒子または前記液体配合物。
- 嚢胞性線維症患者における真菌感染症の治療に使用するための、請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記嚢胞性線維症患者における前記真菌感染症が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
- 喘息患者における真菌感染症の治療に使用するための請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記喘息患者において前記真菌感染症が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
- 個体においてアスペルギルス症の治療に使用するための請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記アスペルギルス症が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
- 個体においてアレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)の治療に使用するための請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
- 個体において呼吸器疾患の急性増悪の治療に使用するための請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記個体の気道に投与することを含み、前記急性増悪が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
- 免疫不全患者における真菌感染症の治療に使用するための請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を前記免疫不全患者の気道に投与することを含み、前記真菌感染症が治療される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
- 任意の賦形剤を含む界面活性剤により安定化された懸濁液を噴霧乾燥するステップを含むプロセスによって製造される請求項1〜46のいずれか1項に記載の乾燥粉末または請求項47〜49のいずれか1項に記載の液体配合物であって、組成的に均質な乾燥粒子が製造される、前記乾燥粉末または前記液体配合物。
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