WO2022181750A1 - 吸入製剤及び吸入製剤の製造方法 - Google Patents

吸入製剤及び吸入製剤の製造方法 Download PDF

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nanoparticles
medicinal ingredient
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弘晃 岡田
タケル 松尾
暢次朗 江口
加奈 仲間
秀珍 南
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株式会社 SENTAN Pharma
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Definitions

  • the present invention relates to an inhalation formulation and a method for producing an inhalation formulation.
  • transpulmonary administration of medicinal ingredients improves the pharmacological effects of the medicinal ingredients not only by their local effects on the pulmonary mucosa, but also by their high transfer to the systemic blood due to their good absorption through the vast pulmonary mucosa.
  • nanoparticle inhalation preparations containing medicinal ingredients are expected to have a high local concentration of the medicinal ingredient in the lungs and good sustained absorption.
  • nanoparticles finer than 500 nm may not be deposited in the lungs even if they are inhaled, and may be exhaled outside the body. Therefore, to achieve high local lung concentrations of active pharmaceutical ingredients, additional formulation design is required to ensure delivery and deposition of nanoparticles within the desired lung interior.
  • Patent Document 1 discloses a granule formed by forming a nanoparticle conjugate in which drug-encapsulating nanoparticles are bound via an excipient.
  • inhalation formulations One of the advantages of inhalation formulations is that patients can inhale them themselves by using an inhaler. As a result, the burden of drug administration on medical personnel is reduced compared to injections and the like. However, while it is easy for patients to use, there is a concern that inhalation formulations are not well managed. Therefore, inhalation formulations must be given particular attention to their stability.
  • inhalation formulations are required to have both high stability and sufficient absorbability into lung tissue.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned circumstances, and provides an inhalation preparation and a method for producing an inhalation preparation that can achieve high stability, sufficient delivery to lung tissue, and good absorption due to deposition. With the goal.
  • the inhalation formulation according to the first aspect of the present invention comprises nanoparticles containing a medicinal ingredient; microparticles containing the nanoparticles and a first excipient; including Said medicinal ingredient is in an amorphous state.
  • the first excipient is in an amorphous or crystalline state, You can do it.
  • the inhalation formulation according to the first aspect of the present invention is further comprising carrier particles carrying the microparticles; You can do it.
  • the carrier particles further have fine carrier particles, You can do it.
  • the 50% diameter of the microparticles is an aerodynamic particle size of 0.5 to 8 ⁇ m; You can do it.
  • the 50% diameter of the microparticles is an aerodynamic particle size of 0.5 to 6 ⁇ m; You can do it.
  • the inhalation formulation according to the first aspect of the present invention is further comprising a lubricant; You can do it.
  • the nanoparticles further comprise a second excipient for maintaining an amorphous state of the active pharmaceutical ingredient or for maintaining a supersaturated solubility of the active pharmaceutical ingredient in alveolar fluid. You can do it.
  • the 50% diameter of the nanoparticles is 10 to 500 nm, You can do it.
  • the 50% diameter of the nanoparticles is is 30 to 300 nm; You can do it.
  • solubility of the medicinal ingredient in water is is less than 100 ⁇ g/mL; You can do it.
  • the solubility of the medicinal ingredient in water is is between 100 ⁇ g/mL and 1 mg/mL; You can do it.
  • the solubility of the medicinal ingredient in water is is between 1 mg/mL and 10 mg/mL; You can do it.
  • the first excipient is lactose or mannitol, You can do it.
  • the mass ratio of the nanoparticles and the first excipient is 10:1 to 1:20, You can do it.
  • the mass ratio of the nanoparticles and the first excipient is 4:1 to 1:10; You can do it.
  • the span value of the particle diameter of the nanoparticles is 3.0 or less, You can do it.
  • the span value of the particle diameter of the nanoparticles is 2.0 or less, You can do it.
  • the span value of the particle diameter of the microparticles is 3.0 or less, You can do it.
  • the span value of the particle diameter of the microparticles is is 2.0 or less; You can do it.
  • the content of the medicinal ingredient in the microparticles is 5 to 90% by mass or more with respect to the mass of the microparticles, You can do it.
  • the content of the medicinal ingredient in the microparticles is 9 to 80% by mass or more with respect to the mass of the microparticles, You can do it.
  • the medicinal ingredient is A pneumonia drug, an infectious disease drug or a cytokine storm drug, You can do it.
  • the medicinal ingredient is A novel coronavirus infection (COVID-19) drug, You can do it.
  • novel coronavirus infection (COVID-19) therapeutic drug is At least one selected from the group consisting of remdesivir, ritonavir, lopinavir, favipiravir, ciclesonide, cepharanthine, nafamostat, camostat, tofacitinib, baricitinib, luxolitinib, eritoran, acalabrutinib and ivermectin, You can do it.
  • novel coronavirus infection (COVID-19) therapeutic drug is cepharanthine or ivermectin, You can do it.
  • the method for producing an inhalation formulation according to the second aspect of the present invention comprises: A drying step of drying a raw material obtained by mixing a nanoparticle suspension in which nanoparticles containing a medicinal ingredient are dispersed and an excipient to obtain microparticles; and a crystallization step to crystallize excipients in said microparticles obtained in said drying step.
  • the excipient is is lactose, You can do it.
  • FIG. 1 is a diagram showing the particle size distribution of cepharanthine nanoparticles according to Example 1-1.
  • FIG. FIG. 2 is a diagram showing the particle size distribution of microparticles containing a medicinal ingredient according to Example 1-2.
  • FIG. 2 is a diagram showing the particle size distribution of cepharanthine nanoparticles according to Example 2-1.
  • FIG. 10 is a diagram showing the particle size distribution of the medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 2-2.
  • FIG. 10 is a diagram showing the particle size distribution of the medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 2-3.
  • FIG. 4 is a diagram showing the particle size distribution of cepharanthine nanoparticles according to Example 3-1.
  • FIG. 10 is a diagram showing the particle size distribution of medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 3-2.
  • FIG. 4 is a diagram showing the particle size distribution of cepharanthine nanoparticles according to Example 4-1.
  • FIG. 10 is a diagram showing the particle size distribution of medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 4-2.
  • FIG. 10 is a diagram showing the particle size distribution of medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 4-3.
  • FIG. 4 is a diagram showing the dissolution rates of microparticles containing medicinal ingredients according to Examples 2-2, 3-2, 4-2 and 4-3.
  • FIG. 2 is a diagram showing a diffraction chart obtained by PXRD measurement of the medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 1-2 up to 2 hours after storage in a stability test.
  • A), (B) and (C) are the results of microparticles immediately before storage, 1 hour and 2 hours after storage, respectively.
  • FIG. 10 is a diagram showing a diffraction chart obtained by PXRD measurement of the medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 1-2 after storage for 6 hours or later in a stability test.
  • (A), (B) and (C) are the results after 6 hours, 2 months and 4 months of microparticle storage, respectively.
  • FIG. 10 shows the particle size distribution of ivermectin nanoparticles according to Example 5-1a.
  • FIG. 3 is a diagram showing the particle size distribution of ivermectin nanoparticles according to Example 5-1b.
  • A) and (B) are diagrams showing a particle size distribution and a scanning electron microscope (SEM) image of the medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 5-2a, respectively.
  • SEM scanning electron microscope
  • FIG. 10 is a diagram showing the elution rate of medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 5-2a.
  • A), (B) and (C) are PXRD diffraction charts of microparticles containing medicinal ingredients according to Examples 5-2a, 5-2b 1 and 5-2b 2 , respectively.
  • A) and (B) are diagrams showing the particle size distribution and SEM image of the medicinal ingredient-containing microparticles of Example 6, respectively.
  • An inhalation formulation includes nanoparticles and microparticles containing the nanoparticles and an excipient (first excipient).
  • the nanoparticles have a particle size of 10 to 800 nm.
  • the nanoparticles have a particle size of 500 nm or less.
  • the nanoparticles have a particle size of 10-500 nm, 25-300 nm, 30-250 nm, more preferably 30-300 nm or 40-200 nm.
  • the particle size of nanoparticles can be measured by a sieving method, a sedimentation method, a microscopic method, a light scattering method, a laser diffraction/scattering method, an electrical resistance test, observation using a transmission electron microscope, and observation using a scanning electron microscope.
  • the particle size of the nanoparticles may be measured with a known particle size distribution meter.
  • the particle diameter of the nanoparticles can be represented by an equivalent stalk diameter, an equivalent circle diameter, or an equivalent sphere diameter, depending on the measurement method.
  • the particle size of the nanoparticles may be an average particle size, a volume average particle size, an area average particle size, or the like, with a plurality of particles being measured.
  • the particle size of the nanoparticles described above may be an average particle size calculated from a volume distribution or the like based on a measurement such as a laser diffraction/scattering method. Specifically, when the cumulative curve is obtained with the total volume of the group of particles as 100%, the volume average particle diameter (50% diameter; D 50 ), which is the particle diameter at the point where the cumulative curve reaches 50%, is the particle diameter. It may be the diameter. Cumulative curves and D50 can be determined using a commercially available particle size analyzer. Examples of the particle size distribution analyzer include Nanotrac Wave-EX150 (manufactured by MicrotracBEL).
  • the span value of the particle size of the nanoparticles is 3.0 or less.
  • a span value is obtained by (D 90 -D 10 )/D 50 .
  • D90 is the 90 % diameter, which is the particle diameter at the point where the cumulative curve reaches 90%.
  • D10 is the 10 % diameter, which is the particle diameter at the point where the cumulative curve reaches 10%.
  • D90 and D10 can be determined using a commercially available particle size analyzer.
  • the span value of the particle size of the nanoparticles is more preferably 2.0 or less.
  • Medicinal ingredients are not particularly limited, and include compositions, compounds, synthetic products, natural products, oligonucleotides, etc., which are absorbed at the site of administration or through mucous membranes when administered to the living body and exhibit systemic pharmacological activity. be.
  • the active ingredient is suitable for inhalation administration to the respiratory system, either nasally or orally.
  • the medicinal ingredient is, for example, a pneumonia therapeutic agent, an infectious disease therapeutic agent, or a cytokine storm therapeutic agent.
  • the medicinal ingredient may be a drug that prevents novel coronavirus infection (COVID-19), a drug that treats mild or moderate COVID-19, or a drug that suppresses cytokine storm or aggravation.
  • the active ingredients include RNA polymerase inhibitors, RNA virus replication inhibitors, serine protease inhibitors, spike protein/ACE-2 binding inhibitors, local anti-inflammatory drugs in the lung, JAK inhibitors and TLR4 inhibitors.
  • examples include, but are not limited to, drugs and the like.
  • the medicinal ingredients may be one type or a combination of multiple types. In the case where the medicinal ingredient is a compound that is poorly soluble, extremely insoluble, or almost insoluble in water as defined in the General Rules of the Japanese Pharmacopoeia, to improve the dissolution rate and solubility of the medicinal ingredient after administration and enhance its pharmacological effect, The usefulness of the inhalation preparation according to this embodiment is exhibited more strongly.
  • the medicinal ingredient is a viral infection inhibitor, such as cepharanthine.
  • cepharanthine a viral infection inhibitor
  • the inhalation preparation according to the present embodiment is a novel coronavirus infection (COVID-19) caused by a novel coronavirus (SARS-CoV-2) that causes SARS (severe acute respiratory syndrome). Suitable for use as a therapeutic agent.
  • COVID-19 therapeutic agents include remdesivir, ritonavir, lopinavir, favipiravir, ciclesonide, cepharanthine, nafamostat, camostat, tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, eritoran, acalabrutinib and ivermectin.
  • the COVID-19 therapeutic agent may be one of these or a combination of more than one.
  • the solubility of the medicinal ingredient in water is not particularly limited, but is, for example, less than 100 ⁇ g/mL, 100 ⁇ g/mL to 1 mg/mL, or 1 mg/mL to 10 mg/mL.
  • the solubility of a medicinal ingredient in water can be determined, for example, according to the method prescribed in the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition, General Rules. Specifically, for example, after powdering the medicinal ingredient, it can be calculated from the amount dissolved within 30 minutes after putting it in water and vigorously shaking it every 5 minutes for 30 seconds at a temperature of 20 ⁇ 5° C.
  • the nanoparticles optionally contain an excipient (second excipient).
  • excipients can be used as excipients contained in the nanoparticles.
  • the excipient contained in the nanoparticles is preferably an excipient that maintains the amorphous nature of the medicinal ingredient or maintains supersaturated solubility of the medicinal ingredient in alveolar fluid and promotes mucosal absorption of the medicinal ingredient.
  • HPMCP Hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPMC-AS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • SoluplusTM polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • methacrylate copolymer Union Engelgit (trademark)
  • the content of the medicinal ingredient in the nanoparticles is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 100% by mass, 0.1 to 80% by mass, 0.1 to 60% by mass, 0.1% relative to the mass of the nanoparticles. ⁇ 40% by mass, 0.1 to 20% by mass, or 0.1 to 10% by mass.
  • the content rate is the mass of the medicinal ingredient relative to the mass of the nanoparticles calculated based on the quantified value of the concentration of the medicinal ingredient extracted from the nanoparticles.
  • Microparticles contain excipients in addition to the nanoparticles described above.
  • Microparticles containing nanoparticles containing a medicinal ingredient are hereinafter also referred to as "medicine-containing microparticles".
  • the excipient contained in the medicinal ingredient-containing microparticles contains the medicinal ingredient that disperses the above nanoparticles in a liquid in which the excipient is dissolved or suspended, solidifies by drying, and delivers and deposits the nanoparticles in the deep lung.
  • Excipient for forming microparticles The excipient enhances the fluidity of the medicinal-ingredient-containing microparticles, enhances release of the medicinal-ingredient-containing microparticles from carriers (carrier particles) described below, and enhances the stability of the medicinal-ingredient.
  • excipients contained in the medicinal ingredient-containing microparticles include, for example, lactose, mannitol, trehalose, inositol, erythritol, sucrose, pullulan, sorbitol, starches, dextrin, dextran, sodium alginate, crystalline cellulose, methylcellulose, carmellose sodium. , polyvinyl alcohol (PVA) and PVP, natural polymers, synthetic polymers, and amino acids such as glycine, leucine, isoleucine, arginine and histidine. More preferably, the excipient is lactose or mannitol.
  • salts such as sodium phosphate, potassium phosphate and sodium citrate are used as pH adjusters, if necessary.
  • the particle size (geometric particle size) of the medicinal ingredient-containing microparticles is, for example, 1 to 100 ⁇ m as a 50% average particle size (D 50 ).
  • the particle size of the medicinal ingredient-containing microparticles is 30 ⁇ m or less.
  • the geometric particle size of the active ingredient-containing microparticles is 1-30 ⁇ m, or 1-20 ⁇ m.
  • the 50% geometric diameter of the microparticles containing the active ingredient is 2-20 ⁇ m.
  • the span value of the particle diameter of the medicinal ingredient-containing microparticles is 3.0 or less, or 2.0 or less, more preferably 2.0 or less.
  • the particle size of the active ingredient-containing microparticles is substantially set at the aerodynamic particle size obtained by flowing in the air.
  • the aerodynamic particle diameter d ae is expressed by the following relational expression using the above geometric particle diameter d g , density ⁇ and shape factor ⁇ .
  • d ae d g ( ⁇ / ⁇ ) 1/2
  • the aerodynamic particle size which substantially affects the particle design of inhaled formulations, is a function of particle shape and density. The more the particles are deformed from a spherical shape with a shape factor of 1, the greater the air resistance, the more they reach the deep lung due to the influence of the air flow, and the smaller the aerodynamic particle size. Also, if the particles are made porous with many vacuoles inside, the density is reduced and the aerodynamic particle size is reduced. In this case, the geometric particle size is large, the fluidity is increased, and the adsorption power of the particles is reduced, so that the formulation is extremely easy to handle and the particles are easily delivered to the deep lung.
  • the aerodynamic particle size of the active ingredient-containing microparticles for deep lung delivery is, for example, 0.4-10 ⁇ m as D 50 .
  • the aerodynamic particle size of the medicinal ingredient-containing microparticles is 6 ⁇ m or less.
  • the aerodynamic particle size of the medicinal ingredient-containing microparticles is 0.4-8 ⁇ m, 0.5-8 ⁇ m, 0.4-5 ⁇ m or 0.5-6 ⁇ m.
  • organic solvent can be used as the organic solvent to be added to the raw materials as long as it is miscible or finely dispersed in water without significantly dissolving the medicinal ingredients, and safe organic solvents with low residual solvent properties are preferred.
  • organic solvents include, but are not limited to, ethanol, methanol, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, and the like.
  • the amount of the organic solvent to be added is about 2 to 30% by weight, more preferably about 5 to 20% by weight, based on the weight of the raw material.
  • the methods for measuring the aerodynamic particle size of inhalation formulations include the multi-stage liquid impinger method, the Andersen cascade impactor method, and the next generation impactor method.
  • the FPF (Fine Particle Fraction) of the inhalation preparation according to the present embodiment is 20-90, more preferably 30-80.
  • the content of the medicinal ingredient in the medicinal ingredient-containing microparticles is 5% by mass or more, 10% by mass or more, 20% by mass or more, 30% by mass or more, 40% by mass or more, or 50% by mass with respect to the mass of the medicinal ingredient-containing microparticles. % or more, 60% by mass or more, 70% by mass or more, 80% by mass or more, 90% by mass or more, 95% by mass or less, 90% by mass or less, 80% by mass or less, 70% by mass or less, 60% by mass % or less, 50 mass % or less, or 40 mass % or less.
  • the content of the medicinal ingredient in the medicinal ingredient-containing microparticles is 40 to 80% by mass, 5 to 90% by mass, or 9 to 80% by mass.
  • the content rate is the mass of the medicinal ingredient relative to the mass of the medicinal ingredient-containing microparticles calculated based on the quantified value of the concentration of the medicinal ingredient extracted from the medicinal ingredient-containing microparticles.
  • the mass ratio of nanoparticles to excipients in microparticles containing medicinal ingredients is in the range of 100:1 to 1:100.
  • the mass ratio of the nanoparticles contained in the medicinal ingredient-containing microparticles to the excipient contained in the medicinal ingredient-containing microparticles is preferably 10:1 to 1:20, more preferably 8:1 to 1. :15, more preferably 6:1 to 1:10 or 4:1 to 1:10.
  • the active ingredient is in a non-crystalline (amorphous) state.
  • Excipients are in a crystalline or amorphous state. Whether the active ingredient and excipients are amorphous or crystalline can be determined, for example, by PXRD. If the X-ray diffraction peak obtained by PXRD becomes a halo peak, it indicates that the sample is amorphous. For example, by comparing the X-ray diffraction peaks of the medicinal ingredient crystals, the excipient crystals, and the medicinal ingredient-containing microparticles by PXRD, it is possible to determine whether the medicinal ingredient and the excipient are in an amorphous state or a crystalline state.
  • the peak of the medicinal ingredient-containing microparticles according to the present embodiment is not a halo peak, but a peak indicating a crystalline state is detected.
  • the peak pattern is the same as that of the crystals of the excipient, and no peak of the same pattern as that of the crystals of the medicinal ingredient is detected. This indicates that the medicinal ingredient is in an amorphous state and the excipient is in a crystalline state.
  • a halo peak may be shown, and a peak of excipient crystals may appear over time. This is due to recrystallization of the excipient in the microparticles containing the medicinal ingredient, and when the diffraction peak of the medicinal ingredient is not detected, the medicinal ingredient remains in an amorphous state. .
  • Such inhalation formulations preferably further comprise carrier particles carrying the active ingredient-containing microparticles.
  • carrier particles known pharmaceutically acceptable particles can be used.
  • Carrier particles include, for example, lactose, lactose hydrate, mannitol, trehalose, erythritol, sucrose, pullulan, sorbitol, starches, dextrin, and crystalline cellulose.
  • the carrier particles are crystalline lactose, ground or sieved to size and added or mixed.
  • the particle diameter of the carrier particles is, for example, 50 to 500 ⁇ m at 50% diameter.
  • the 50% diameter of the carrier particles is 80-300 ⁇ m, 95-250 ⁇ m or 95-150 ⁇ m.
  • the particle size of the carrier particles is larger than the particle size of the active ingredient-containing microparticles.
  • the mass ratio of the medicinal ingredient-containing microparticles to the carrier particles is, for example, in the range of 1:100 to 10:1.
  • the mass ratio of the active ingredient-containing microparticles to the carrier particles is more preferably 1:50 to 1:1, still more preferably 1:20 to 1:5.
  • the inhalation formulation may contain fine carrier particles having a particle size similar to that of the medicinal ingredient-containing microparticles.
  • the fine carrier particles lactose, lactose hydrate, mannitol, trehalose, erythritol, sucrose, pullulan, sorbitol, starches, dextrin, crystalline cellulose, and the like can be used in the same manner as the carrier particles described above.
  • the fine carrier particles are preferably particles with a controlled particle size of 2 to 10 ⁇ m, more preferably particles of 5 to 8 ⁇ m. Particularly preferably, well-sized fine lactose for inhalation (50% diameter less than 10 ⁇ m) is used as fine carrier particles.
  • fine carrier particles are required to have no pharmacological activity and no mucosal irritation because they are delivered to the deep lung together with active ingredient-containing microparticles.
  • the amount of fine carrier particles to be added is, for example, in the range of 1:100 to 10:1 with respect to the carrier particles, similar to the medicinal ingredient-containing microparticles.
  • the mass ratio of fine carrier particles to carrier particles is more preferably 1:50 to 1:1, more preferably 1:20 to 1:5.
  • the inhalation formulation may contain a lubricant in order to increase the fluidity of the inhalation formulation and the release of the active ingredient-containing microparticles from the device.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, aerosil (ultrafine particle silica), and the like. Magnesium stearate is more preferred as the lubricant.
  • the amount of lubricant added is small, for example, 3% by mass or less, or 2% by mass or less, preferably 1% by mass or less, based on the mass of the inhalation formulation.
  • the method for producing nanoparticles includes a mixing step and a precipitation step.
  • the A liquid and the B liquid are mixed in the thin film fluid.
  • liquid A is water or an aqueous solution of an emulsifying/dispersing agent.
  • emulsifying/dispersing agents include surfactants, polyethylene glycol, PVA, PVP, lecithin, glycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters and polysorbates.
  • the emulsifying/dispersing agent is PVA.
  • an emulsifying or dispersing agent may not be required depending on the A liquid.
  • PVA polystyrene resin
  • PVA polystyrene resin
  • PVA containing little residual organic solvent or containing no organic solvent is preferred. If PVA remains, it may be removed by centrifugation, an ultrafiltration device, or the like after the solvent is distilled off.
  • the concentration of the emulsifying/dispersing agent in liquid A is, for example, 0.01 to 10.0% by mass, 0.01 to 5.0% by mass, preferably 0.1 to 2% by mass.
  • Liquid B contains an organic solvent in which the medicinal ingredients dissolve.
  • Organic solvents are not particularly limited, but are preferably ethanol, methanol, acetic acid, 1-butanol, 2-propanol, 1-propanol, hexane, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, dimethylsulfoxide (DMSO), acetone and acetonitrile. etc.
  • liquid B is a solution of the medicinal ingredient in ethanol, methanol, acetone, or the like.
  • the concentration of the medicinal ingredient in liquid B is not particularly limited, but is, for example, 0.1 to 10% by mass, 0.2 to 8% by mass, 0.3 to 6% by mass, or 0.35 to 5% by mass. . It should be noted that, if necessary, a plurality of types of solvents other than ethanol may be mixed with the solvent of the B liquid.
  • the A liquid and the B liquid are introduced between processing surfaces that are arranged to face each other and at least one of which rotates relative to the other. Thereby, a thin film fluid is formed between the processing surfaces, and the A liquid and the B liquid are mixed.
  • the mixed A and B liquids react in the thin film fluid to form nanoparticles containing medicinal ingredients.
  • the deposition step deposits the formed nanoparticles into a thin film fluid.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of a cross-section of a thin film rotary disperser 100 .
  • the thin film rotary disperser 100 includes a holder 10 , a holder 20 , an introduction section 30 , a fluid pressure application section 40 , an introduction section 50 , a fluid supply section 60 and a case 70 .
  • the holder 10 is arranged below the holder 20 .
  • the holder 10 and the holder 20 hold the processing section 11 and the processing section 21, respectively.
  • the processing section 11 and the processing section 21 are each annular (ring-shaped).
  • the processing section 11 has a processing surface 1 .
  • the processing section 21 has a processing surface 2 facing the processing surface 1 .
  • a contact surface pressure applying portion 22 is arranged between the holder 20 and the processing portion 21 .
  • the contact surface pressure applying unit 22 applies pressure (hereinafter, simply referred to as “back pressure”) to the processing unit 21 to bring the processing unit 21 closer to the processing unit 11 below. Therefore, the processing surface 1 and the processing surface 2 can move toward and away from each other.
  • the holder 10 is rotated relative to the holder 20 around the axis of the holder 10 by a motor, as shown in FIG. As a result, the processing surfaces 1 arranged to face each other rotate relative to the processing surface 2 .
  • a fluid pressure application section 40 is connected to the introduction section 30 .
  • a liquid is supplied between the processing surface 1 and the processing surface 2 by pressurizing the A liquid by the fluid pressure applying unit 40 having a compressor. More specifically, the A liquid is introduced from the introducing section 30 into the space inside the holder 10 and the holder 20 by being pressurized by the fluid pressure applying section 40 . Furthermore, the A liquid passes between the processing surface 1 and the processing surface 2 and tries to escape to the outside of the holder 10 and the holder 20 . At this time, the holder 20 receiving the pressure of the A liquid moves away from the holder 10 against the back pressure. As a result, a minute gap is formed between the processing surface 1 and the processing surface 2 . Alternatively, the A liquid may be directly supplied between the processing surface 1 and the processing surface 2 from the introduction part 30 .
  • the introduction part 50 is a passage for liquid B provided inside the processing part 21 .
  • a fluid supply section 60 having a compressor is connected to one end of the introduction section 50 .
  • the fluid supply unit 60 supplies the B liquid between the processing surface 1 and the processing surface 2 via the introduction unit 50 .
  • Liquid B is supplied from the introduction part 50 between the processing surface 1 and the processing surface 2 and joins with the A liquid.
  • the A liquid and the B liquid join between the processing surface 1 and the processing surface 2 maintaining a minute gap to form a thin film fluid.
  • Mixing and reaction of the A liquid and the B liquid are promoted in the thin film fluid.
  • the product produced by the reaction of liquid A and liquid B contains a medicinal component and precipitates in the thin film fluid as uniform fine nanoparticles.
  • the precipitated nanoparticles are discharged outside the holder 10 and the holder 20 while being suspended in the liquid.
  • the case 70 is arranged outside the outer peripheral surfaces of the holder 10 and the holder 20 .
  • the case 70 accommodates the nanoparticle dispersion discharged outside the holder 10 and the holder 20 .
  • Apparatus suitable for the above manufacturing method includes, for example, the forced thin film microreactor ULREA SS-11 (manufactured by M Technic).
  • ULREA SS-11 manufactured by M Technic
  • the number of rotations of the holder 10, the back pressure, the flow rates and temperatures of the A and B liquids, etc. can be appropriately set.
  • a vibrator or an ultrasonic device is attached to the thin film rotary disperser 100, or a mixing channel You may use the micro waterway which deform
  • Medicinally active ingredient-containing microparticles can be produced by a known method.
  • Medicinal ingredient-containing microparticles can be obtained by drying a raw material obtained by mixing a nanoparticle suspension in which nanoparticles containing a medicinal ingredient are dispersed and an excipient.
  • the medicinal ingredient-containing microparticles can be produced by spray-drying or freeze-drying the raw materials containing the nanoparticles and excipients described above, followed by pulverization and sieving.
  • a nanoparticle suspension containing an excipient may be spray dried by a known method.
  • a nanoparticle suspension containing an excipient may be rapidly frozen, freeze-dried, and the freeze-dried cake obtained may be pulverized using a grinder.
  • pulverizers include aerodynamic pulverizers such as tumbling ball mills, centrifugal ball mills, vibratory ball mills, planetary ball mills, cutter mills, atomizers, hammer mills and jet mills.
  • the excipients in the medicinal ingredient-containing microparticles obtained in the drying step may be crystallized.
  • the active ingredient-containing microparticles are encased in an excipient.
  • the excipient is lactose
  • the lactose is in an amorphous state immediately after spray drying. Since lactose is easily crystallized under humidified and high temperature conditions, in order to avoid deterioration of the product over time, the dried medicinal-ingredient-containing microparticles are placed in an environment of, for example, 40°C and 75% RH for several hours.
  • the lactose can be crystallized by annealing, specifically for eg 4-10 hours or 5-8 hours.
  • annealing is not essential if the excipient crystallizes readily, such as mannitol, trehalose, maltose and sucrose.
  • natural or synthetic polymers such as dextrin and dextran, those that are difficult to crystallize can be used as they are in an amorphous state, and thus do not require annealing.
  • the inhalation formulation according to the present embodiment contains fine carrier particles, carrier particles, or a lubricant
  • the medicinal ingredient-containing microparticles are mixed with the fine carrier particles, carrier particles, or lubricant.
  • the fine carrier particles are preferably added or mixed prior to mixing the active ingredient-containing microparticles and the carrier particles.
  • a known mixer may be used for mixing these.
  • the mixer may be of batch type or continuous type.
  • a mixing method may be used, or simply stirring in a container may be used. For example, bench scale mixing in a mortar, non-static bags, and the like are used.
  • cylindrical mixers V-shaped mixers, double cone mixers, cubic mixers, screw mixers, orbiting screw mixers, ribbon mixers and the like are used. These milling or mixing processes are dry processes and must not destroy the carrier particles mixed with the fine antistatic powder.
  • the inhalation formulation according to the present embodiment is preferably inhaled through an appropriate inhaler (inhalation device) for accurate and easy transpulmonary administration.
  • the inhalation formulation is pulmonally administered via any inhaler used in the art.
  • the inhaler is not particularly limited, but powder inhalers such as Swinghaler, Breezhaler, Dischaler, Turbuhaler, Handyhaler, Twisthaler, Crickhaler, TwinCaps and PowdAir are used.
  • these existing devices and devices for pulmonary inhalation powders such as discuses filled with multiple drug particles that can be administered in multiple doses, can be used.
  • the dosage of the inhalation formulation according to the present embodiment is appropriately set according to the contained medicinal ingredients. There are no restrictions on the dosing interval and dose, provided that the inhalation formulation achieves the desired effect.
  • the administration interval is usually 1 hour to once a week, preferably once every 8 hours, once every 12 hours, once every day, once every 2 days, and once every 3 days. , more preferably at least once every 12 hours, once a day, or at least once every two days.
  • the inhalation formulation according to this embodiment can be used in combination with other drugs.
  • the inhalation preparation and another drug may be combined in one preparation, or the inhalation preparation and another drug may be combined as separate preparations.
  • both may be administered simultaneously or at intervals.
  • the medicinal ingredient contained in the medicinal ingredient-containing microparticles may be in an amorphous state, and the excipient may be in a crystalline state or an amorphous state.
  • the excipient is in a crystalline state and has high stability as the active ingredient-containing microparticles.
  • the non-crystalline medicinal ingredient is taken up by alveolar macrophages or lung tissue cells, rapidly dissolved in alveolar fluid, and exhibits high solubility, so sufficient migration and absorption into lung tissue is achieved. maintain. Nanoparticles that enhance absorption into the lung tissue are contained in microparticles containing active ingredients that easily deposit in the lungs, so the active ingredients are stably delivered to the deep lung and the concentration of active ingredients in the lung tissue is reduced. can be efficiently increased.
  • the inhalation preparation according to the present embodiment in which the medicinal ingredient is cepharanthine
  • the inhaled cepharanthine is absorbed into the lungs by the medicinal ingredient-containing microparticles.
  • the cepharanthine deposited inside, especially in the deep lung, contained in the nanoparticles is quickly dissolved in the alveolar fluid and efficiently taken up into the lung tissue, promoting absorption, and the effect and its persistence of cepharanthine are sufficiently enhanced. can get.
  • cepharanthine nanoparticles were produced as follows. First, the A liquid tank was filled with the A liquid, and the A liquid was fed at 400 mL/min at 20°C, and then the B liquid was fed at 100 mL/min at 20°C. Liquid A is an aqueous solution containing 0.25% PVA. Liquid B is an ethanol solution containing 2.5% cepharanthine.
  • FIG. 2 shows the particle size distribution of the cepharanthine nanoparticles according to Example 1-1.
  • the geometric particle size ( D50 ) of the cepharanthine nanoparticles was 266 nm with a span value of 0.7.
  • Example 1-2 Preparation of Microparticles Containing Medicinal Ingredients
  • the cepharanthine nanoparticle suspension according to Example 1-1 was spray-dried using a spray dryer ADL311 (manufactured by Yamato Chemical Industry Co., Ltd.) and a solvent recovery unit GAS410 (manufactured by Yamato Chemical Industry Co., Ltd.). Component-containing microparticles were obtained.
  • the inlet temperature was 155° C.
  • the outlet temperature was 88° C.
  • the blower flow rate was 0.77 m 3 /min
  • the liquid feeding rate was 2.3 g/min
  • the atomizing pressure was 0.25 MPa.
  • the particle size distribution of the obtained medicinal ingredient-containing microparticles was dry-measured using MT3300EX (manufactured by MicrotracBEL).
  • a formulation containing 20% cepharanthine was prepared by mixing fine lactose and carrier lactose at a mass ratio of 1:9, mixing the microparticles containing the medicinal ingredient according to Example 1-2, and sieving and mixing. The FPF of the obtained formulation was measured.
  • FIG. 3 shows the particle size distribution of the active ingredient-containing microparticles according to Example 1-2.
  • the active ingredient-containing microparticles had a D50 of 3.2 ⁇ m and a span value of 1.6.
  • the FPF of the formulation containing the active ingredient-containing microparticles according to Example 1-2 was 43.0%.
  • Example 2-1 Preparation of cepharanthine nanoparticles
  • Example 1-1 except that 150 g of the 2.7% lactose aqueous solution in which the nanoparticles were redispersed in the preparation of Example 1-1 above was replaced with 150 g of an aqueous solution containing 1.3% lactose and 10% ethanol.
  • the particle size distribution of nanoparticles in the obtained cepharanthine nanoparticle suspension was measured with EX150 (manufactured by MicrotracBEL).
  • FIG. 4 shows the particle size distribution of the cepharanthine nanoparticles according to Example 2-1.
  • the D50 of the cepharanthine nanoparticles was 410 nm and the span value was 1.1.
  • Example 2-2 Preparation of active ingredient-containing microparticles
  • 8.2 g of medicinal ingredient-containing microparticles were obtained from Example 2-1 in the same manner as in Example 1-2 above.
  • the inlet temperature was 135° C.
  • the outlet temperature was 90° C.
  • the blower flow rate was 0.53 m 3 /min
  • the liquid feeding rate was 2.2 g/min
  • the atomizing pressure was 0.13 MPa.
  • the particle size distribution of the obtained medicinal ingredient-containing microparticles was dry-measured using MT3300EX (manufactured by MicrotracBEL).
  • FPF was measured for Example 2-2 in the same manner as in Example 1-2.
  • FIG. 5 shows the particle size distribution of the active ingredient-containing microparticles according to Example 2-2.
  • the active ingredient-containing microparticles had a D50 of 2.5 ⁇ m and a span value of 1.8.
  • the FPF of the formulation containing the active ingredient-containing microparticles according to Example 2-2 was 40.0%.
  • Example 2-3 Annealing of Microparticles Containing Medicinal Ingredients In order to stabilize the formulation, the medicinal ingredient-containing microparticles prepared in Example 2-2 were annealed by maintaining the medicinal ingredient-containing microparticles at 40° C. and 75% humidity for 6 hours in a constant temperature and humidity machine. rice field. The particle size distribution of the medicinal ingredient-containing microparticles after annealing was dry-measured using MT3300EX (manufactured by MicrotracBEL).
  • FIG. 6 shows the particle size distribution of the active ingredient-containing microparticles according to Example 2-3.
  • the active ingredient-containing microparticles had a D50 of 2.8 ⁇ m and a span value of 1.8.
  • cepharanthine nanoparticles were produced as follows. First, the A liquid tank was filled with the A liquid, and the A liquid was fed at 500 mL/min at 5°C, and then the B liquid was fed at 50 mL/min at 25°C. Liquid A is milli-Q water. Liquid B is a 70% ethanol solution containing 0.35% cepharanthine. 30.8 L of discharged liquid was recovered. The discharged liquid was concentrated to 24.3 L with an evaporator (warm bath 35° C., 30 hPa).
  • FIG. 7 shows the particle size distribution of the cepharanthine nanoparticles according to Example 3-1.
  • the D50 of the cepharanthine nanoparticles was 76 nm with a span value of 1.2.
  • Example 3-2 Preparation of active ingredient-containing microparticles
  • 0.35 g of lactose was added to 200.6 g of the cepharanthine nanoparticle suspension of Example 3-1, and sprayed using a spray dryer ADL311 (manufactured by Yamato Chemical Industry Co., Ltd.) and a solvent recovery unit GAS410 (manufactured by Yamato Chemical Industry Co., Ltd.). After drying, 1.26 g of medicinal ingredient-containing microparticles were obtained.
  • the inlet temperature was 90° C.
  • the outlet temperature was 63° C.
  • the blower flow rate was 0.53 m 3 /min
  • the liquid feeding speed was 1.9 g/min
  • the atomizing pressure was 0.13 MPa.
  • the particle size distribution of the obtained medicinal ingredient-containing microparticles was dry-measured using MT3300EX (manufactured by MicrotracBEL).
  • FIG. 8 shows the particle size distribution of the active ingredient-containing microparticles according to Example 3-2.
  • the active ingredient-containing microparticles had a D50 of 1.6 ⁇ m and a span value of 1.5.
  • Example 4-1 Preparation of cepharanthine nanoparticles
  • a cepharanthine nanoparticle suspension was obtained through the same operation as in Example 3-1.
  • the particle size distribution of nanoparticles in the obtained cepharanthine nanoparticle suspension was measured with EX150 (manufactured by MicrotracBEL).
  • FIG. 9 shows the particle size distribution of the cepharanthine nanoparticles according to Example 4-1.
  • the D50 of the cepharanthine nanoparticles was 77 nm with a span value of 1.4.
  • Example 4-2 Preparation of active ingredient-containing microparticles
  • 2.34 g of lactose was added to 300.3 g of the cepharanthine nanoparticle suspension of Example 4-1 and spray-dried in the same manner as in Example 3-2 to obtain 3.1 g of medicinal ingredient-containing microparticles.
  • rice field In the spray drying, the inlet temperature was 95° C., the outlet temperature was 64° C., the blower flow rate was 0.53 m 3 /min, the liquid feeding speed was 1.9 g/min, and the atomizing pressure was 0.13 MPa.
  • the particle size distribution of the obtained medicinal ingredient-containing microparticles was dry-measured using MT3300EX (manufactured by MicrotracBEL).
  • FIG. 10 shows the particle size distribution of the active ingredient-containing microparticles according to Example 4-2.
  • the active ingredient-containing microparticles had a D50 of 2.0 ⁇ m and a span value of 1.8.
  • Example 4-3 Preparation of active ingredient-containing microparticles
  • 3.57 g of mannitol was added to 458.1 g of the cepharanthine nanoparticle suspension of Example 4-1 and spray-dried in the same manner as in Example 3-2 to obtain 3.1 g of microparticles containing a medicinal ingredient.
  • the inlet temperature was 95° C.
  • the outlet temperature was 64° C.
  • the blower flow rate was 0.53 m 3 /min
  • the liquid feeding speed was 1.9 g/min
  • the atomizing pressure was 0.13 MPa.
  • the particle size distribution of the obtained medicinal ingredient-containing microparticles was dry-measured using MT3300EX (manufactured by MicrotracBEL).
  • FIG. 11 shows the particle size distribution of the active ingredient-containing microparticles according to Example 4-3.
  • the active ingredient-containing microparticles had a D50 of 2.1 ⁇ m and a span value of 2.0.
  • Example 1 Dissolution test
  • the dissolution rate was evaluated for the active ingredient-containing microparticles according to Examples 2-2, 3-2, 4-2 and 4-3.
  • Ground microparticles were used as a comparative example. Ground microparticles were obtained by mixing lactose and cepharanthine at a mass ratio of 1:1 and grinding the mixture with a jet mill.
  • cepharanthine drug substance In the measurement of the dissolution rate, cepharanthine drug substance, medicinal ingredient-containing microparticles or pulverized microparticles were weighed so that cepharanthine was about 1.5 mg, and added to 30 mL of PBS (pH 7.4) solution (test concentration 0.05 mg /mL), shaken at room temperature (constant temperature shaker BR-43FL MR, manufactured by TAITEC), and samples were collected after 0.5, 1 and 2 hours. After that, the sample was centrifuged at 50000 rpm, 20° C. for 15 minutes using an ultra-high speed centrifuge (Optima XE-90, manufactured by Beckman Coulter).
  • FIG. 12 shows the dissolution rates of cepharanthine drug substance, active ingredient-containing microparticles according to Examples 2-2, 3-2, 4-2 and 4-3, and pulverized microparticles at each time point.
  • the dissolution rate of the medicinal ingredient-containing microparticles after 2 hours was higher than that of cepharanthine bulk and pulverized microparticles.
  • Table 1 shows the content of cepharanthine in the active ingredient-containing microparticles.
  • Example 2 Evaluation of physical properties
  • the medicinal ingredient-containing microparticles were subjected to a powder X-ray diffractometer Ultima IV (manufactured by Rigaku Corporation). PXRD measurements were performed. The divergence slit was set to 2/3°, the divergence longitudinal limiting slit was set to 5 mm, the scattering slit was set to 8 mm, and the light receiving slit was set to open. The diffracted radiation was detected with a high-speed one-dimensional X-ray detector D/tex Ultra (manufactured by Rigaku).
  • the X-ray tube voltage and amperage were set to 40 kV and 40 mA, respectively.
  • An Ultima IV (ADS) was used as the goniometer.
  • ASC-10 was used as an attachment, and a sample holder with a 9 mm glass for a small amount of sample was used.
  • a K ⁇ filter was used as the filter.
  • the scanning mode was continuous, the scanning speed was 5°/min, the sampling width was 0.0200°, the scanning axis was 2 ⁇ / ⁇ , and the scanning range was 5 to 40°.
  • Data analysis was performed with PDXL software. For reference, PXRD measurement was similarly performed for the cepharanthine bulk and the lactose bulk.
  • FIGS. 13(A), (B) and (C) show diffraction charts of cepharanthine bulk, lactose bulk and medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 2-2, respectively.
  • peaks were observed indicating that they were in a crystalline state.
  • the diffraction chart of the medicinal ingredient-containing microparticles showed a halo peak. This result suggested that the medicinal ingredient-containing microparticles immediately after preparation were in an amorphous state.
  • Example 3 Stability test Using a constant temperature and humidity machine (LH21-11M, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.), PXRD measurement of the medicinal ingredient-containing microparticles according to Example 1-2 stored under storage conditions of 40 ° C. and 75% relative humidity (RH) did
  • Example 5-1 Preparation of ivermectin nanoparticles
  • Ivermectin nanoparticles (Examples 5-1a and 5-1b) were prepared as follows using ULREA SS-11 (manufactured by M Technic). The A-liquid tank was filled with the A-liquid, and the A-liquid was fed at 500 mL/min, followed by the B-liquid at 50 mL/min.
  • Liquid A in Example 5-1a is ultrapure water
  • liquid A in Example 5-1b is a 0.1 mg/ml PVA aqueous solution.
  • Liquid B is an ethanol solution containing 2.5 mg/mL ivermectin.
  • FIG. 16 shows the particle size distribution of the ivermectin nanoparticles of Example 5-1a.
  • the D50 of the ivermectin nanoparticles was 410 nm and the span value was 1.4.
  • FIG. 17 shows the particle size distribution of the ivermectin nanoparticles of Example 5-1b.
  • the nanoparticles had a D50 of 339 nm and a span value of 1.1.
  • Example 5-2 Preparation of active ingredient-containing microparticles
  • 300 mL of the concentrate a and 100 mL of a 20 mg/mL lactose aqueous solution were mixed to obtain a spray liquid a.
  • 150 mL of concentrated liquid b and 50 mL of 48 mg/mL lactose aqueous solution were mixed to obtain spray liquid b.
  • 150 mL of concentrated liquid b and 50 mL of 96 mg/mL lactose aqueous solution were mixed to obtain spray liquid c.
  • Spray liquids a, b and c were spray-dried with a spray dryer ADL311 (manufactured by Yamato Chemical Industry Co., Ltd.), and 1.7 g from spray liquid a, 2.2 g from spray liquid b, and 4.5 g from spray liquid c were dried.
  • Medicinal ingredient-containing microparticles were obtained respectively (referred to as Examples 5-2a, 5-2b 1 and 5-2b 2 , respectively).
  • the inlet temperature was 120° C.
  • the outlet temperature was 60° C.
  • the blower flow rate was 0.73 m 3 /min
  • the liquid feeding rate was 3.4 g/min
  • the atomizing pressure was 0.1 MPa.
  • the particle size distribution of the obtained medicinal ingredient-containing microparticles was dry-measured using MT3300EX (manufactured by MicrotracBEL), and SEM observation was performed using an electron microscope TM4000Plus II (manufactured by Hitachi High-Tech).
  • Emitted dose (ED), FPF and Mass median aerodynamic diameter (MMAD) were measured using Andersen Cascade Impactor (manufactured by Copley) for Example 5-2a.
  • microparticles was set to 80:20 (v/v).
  • the FPF was calculated by (the amount of nanoparticles in stages 2-7 in the cascade impactor/the amount of nanoparticles in devices, slots, pro-separators, and stages 0-7) ⁇ 100.
  • the ED was calculated by (amount of formulation in capsule before spraying - amount of formulation remaining in capsule after spraying/amount of formulation in capsule before spraying) x 100.
  • (result) 18(A) and (B) respectively show the particle size distribution and SEM image of the medicinal ingredient-containing microparticles of Example 5-2a.
  • the D50 was 3.2 ⁇ m and the span value was 4.5.
  • the ivermectin content was 37.8%.
  • the ED, FPF and MMAD of the active ingredient-containing microparticles of Example 5-2a were 96.0%, 43.0% and 4.8 ⁇ m, respectively.
  • Example 20(A) and (B) show the particle size distribution and SEM image of the medicinal ingredient - containing microparticles of Example 5-2b2, respectively.
  • the D50 was 910 ⁇ m and the span value was 1.3.
  • the ivermectin content was 12.6%.
  • Bimodal peaks were observed in the particle size distribution of the medicinal ingredient-containing microparticles of Example 5-2a, but particles around 200 ⁇ m in the particle size distribution were not observed in the SEM image. Further, in the SEM image of the medicinal ingredient-containing microparticles of Example 5-2a , many particles of around 10 ⁇ m were observed unlike the particle size distributions of Examples 5-2b1 and 5-2b2. Coarse particles observed in the particle size distribution of any medicinal ingredient-containing microparticles are considered to be aggregated particles of primary particles, and the aggregated particles are particles that are crushed during inhalation.
  • Example 4 Dissolution test
  • the dissolution rate was evaluated for the active ingredient-containing microparticles of Example 5-2a.
  • the ivermectin drug substance and the active ingredient-containing microparticles were weighed to about 80 mg as ivermectin, and the paddle method was performed in 900 mL of PBS (-) (pH 7.4) solution containing 0.1% Tween 80.
  • dissolution tester 708-DS Dissolution Apparatus; Agilent Technologies, 37° C., 50 rpm).
  • FIG. 21 shows the change in dissolution rate over time.
  • the dissolution rate of ivermectin rapidly increased from the initial stage of dispersion.
  • the medicinal ingredient-containing microparticles of Example 5-2a accounted for 73.4%, and the elution rate of the medicinal ingredient-containing microparticles was higher than that of the drug substance. Rapid absorption of ivermectin into pulmonary epithelial mucosa after pulmonary administration is expected.
  • the X-ray tube voltage and amperage were set to 40 kV and 15 mA, respectively.
  • a MiniFlex 300/600 was used as a goniometer.
  • ASC-8 was used as an attachment, and a 9 mm non-reflective sample holder for small samples was used.
  • the scanning mode was continuous, the scanning speed was 5°/min, the sampling width was 0.0200°, the scanning axis was 2 ⁇ / ⁇ , and the scanning range was 5 to 40°.
  • Example 6 Preparation of active ingredient-containing microparticles
  • 440 g of purified water and 50 g of 99.5% ethanol were weighed, respectively, and 10 g of lactose was added and completely dissolved to obtain a lactose solution.
  • 500.0 g of the cepharanthine nanoparticle suspension obtained through the same operation as in Example 3-1 above and a lactose solution were mixed and spray-dried using a spray dryer (manufactured by Okawara Kakoki Co., Ltd., Model CL-8). to obtain 6.6 g of medicinal ingredient-containing microparticles.
  • the inlet temperature was 109-117° C.
  • the outlet temperature was 69.4-71.4° C.
  • the feed flow rate was 20 g/mL.
  • the particle size distribution of the obtained medicinal ingredient-containing microparticles was dry-measured using MT3300EX (manufactured by MicrotracBEL), and SEM observation was performed using an electron microscope TM4000Plus II (manufactured by Hitachi High-Tech). Furthermore, the cepharanthine content was determined by HPLC under condition 1 above.
  • the ED, FPF and MMAD of the medicinal ingredient-containing microparticles of Example 6 were measured in the same manner as the FPF measurement of Example 5-2a above. The ED of Example 6 was calculated by (device, slot, pro-separator, stage 0-7 nanoparticle amount/capsule, device, slot, pro-separator, stage 0-7 nanoparticle amount) ⁇ 100.
  • (result) 23(A) and (B) show the particle size distribution and SEM image of the medicinal ingredient-containing microparticles of Example 6, respectively.
  • the D50 was 3.9 ⁇ m and the span value was 1.4.
  • the cepharanthine content was 37.8%.
  • the ED, FPF and MMAD of the active ingredient-containing microparticles of Example 6 were 85.6%, 55.9% and 5.5 ⁇ m, respectively.
  • the present invention is suitable for pulmonary administration of medicinal ingredients to a subject.
  • Reference Signs List 1 2 processing surface 10, 20 holder 11, 21 processing unit 22 contact surface pressure applying unit 30, 50 introduction unit 40 fluid pressure applying unit 60 fluid supply unit 70 case 100 thin film rotary disperser

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Abstract

吸入製剤は、薬効成分を含有するナノ粒子と、ナノ粒子及び賦形剤を含有するマイクロ粒子と、を含む。薬効成分は非結晶状態である。

Description

吸入製剤及び吸入製剤の製造方法
　本発明は、吸入製剤及び吸入製剤の製造方法に関する。
　薬効成分を経肺投与は、肺粘膜局所での作用はもとより、広大な肺粘膜からの良好な吸収による全身血への高い移行によって薬効成分の薬理効果を向上させる。特に、薬効成分を含有するナノ粒子の吸入製剤は、薬効成分の高い肺局所濃度と持続的な良好な吸収とが期待できる。一方、５００ｎｍより微細なナノ粒子は、吸引しても肺内部に沈着せず呼気とともに体外に排出されるおそれがある。したがって、薬効成分の高い肺局所濃度を達成するためには、さらなる製剤設計によってナノ粒子を目的の肺内部に確実に送達し、沈着させる必要がある。
　吸入製剤に使用されるナノ粒子は、数μｍの粒子径の粉体に複合化することで肺内部に沈着しやすくなることが知られている。例えば、特許文献１には、薬剤封入ナノ粒子が賦形剤を介して結合したナノ粒子結合体を形成した造粒物が開示されている。
特開２００８－７４２６号公報
　吸入製剤の利点の１つとして、吸入装置を使用することで患者自身が吸入できることが挙げられる。これにより、注射剤等と比較して医療従事者の薬剤投与の負担が軽減される。しかし、患者が簡便に使用できる一方で、吸入製剤の管理が行き届かない懸念がある。そこで、吸入製剤は、その安定性に特に配慮されなければならない。
　また、薬効成分の薬理効果を十分に得るには、肺に送達されて肺組織に沈着した吸入製剤から薬効成分が効率よく肺組織に吸収される必要がある。以上により、吸入製剤には、高い安定性と肺組織への十分な吸収性の両立が求められる。
　本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、高い安定性と肺組織への十分な送達と沈着による良好な吸収性を得ることができる吸入製剤及び吸入製剤の製造方法を提供することを目的とする。
　本発明の第１の観点に係る吸入製剤は、
　薬効成分を含有するナノ粒子と、
　前記ナノ粒子及び第１の賦形剤を含有するマイクロ粒子と、
　を含み、
　前記薬効成分は非結晶状態である。
　この場合、前記第１の賦形剤は、非結晶状態又は結晶状態である、
　こととしてもよい。
　また、上記本発明の第１の観点に係る吸入製剤は、
　前記マイクロ粒子を担持するキャリア粒子をさらに含む、
　こととしてもよい。
　また、前記キャリア粒子は、微細担体粒子をさらに有する、
　こととしてもよい。
　また、前記マイクロ粒子の５０％径は、
　空気力学的粒子径で、０．５～８μｍである、
　こととしてもよい。
　また、前記マイクロ粒子の５０％径は、
　空気力学的粒子径で、０．５～６μｍである、
　こととしてもよい。
　また、上記本発明の第１の観点に係る吸入製剤は、
　滑沢剤をさらに含む、
　こととしてもよい。
　また、前記ナノ粒子は、前記薬効成分が非結晶状態を維持するための、又は前記薬効成分が肺胞液での過飽和溶解度を維持するための第２の賦形剤をさらに含む、
　こととしてもよい。
　また、前記ナノ粒子の５０％径は、
　１０～５００ｎｍである、
　こととしてもよい。
　また、前記ナノ粒子の５０％径は、
　３０～３００ｎｍである、
　こととしてもよい。
　また、前記薬効成分の水への溶解度が、
　１００μｇ／ｍＬ未満である、
　こととしてもよい。
　前記薬効成分の水への溶解度が、
　１００μｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである、
　こととしてもよい。
　前記薬効成分の水への溶解度が、
　１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬである、
　こととしてもよい。
　また、前記第１の賦形剤は、
　乳糖又はマンニトールである、
　こととしてもよい。
　また、前記ナノ粒子と前記第１の賦形剤との質量比は、
　１０：１～１：２０である、
　こととしてもよい。
　また、前記ナノ粒子と前記第１の賦形剤との質量比は、
　４：１～１：１０である、
　こととしてもよい。
　また、前記ナノ粒子の粒子径のスパン値は、
　３．０以下である、
　こととしてもよい。
　また、前記ナノ粒子の粒子径のスパン値は、
　２．０以下である、
　こととしてもよい。
　また、前記マイクロ粒子の粒子径のスパン値は、
　３．０以下である、
　こととしてもよい。
　また、前記マイクロ粒子の粒子径のスパン値は、
　２．０以下である、
　こととしてもよい。
　また、前記マイクロ粒子における前記薬効成分の含有率は、
　マイクロ粒子の質量に対して５～９０質量％以上である、
　こととしてもよい。
　また、前記マイクロ粒子における前記薬効成分の含有率は、
　マイクロ粒子の質量に対して９～８０質量％以上である、
　こととしてもよい。
　また、前記薬効成分は、
　肺炎治療薬、感染症治療薬又はサイトカインストーム治療薬である、
　こととしてもよい。
　また、前記薬効成分は、
　新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療薬である、
　こととしてもよい。
　また、前記新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療薬は、
　レムデシビル、リトナビル、ロピナビル、フャビピラビル、シクレソニド、セファランチン、ナファモスタット、カモスタット、トファシチニブ、バリシチニブ、ルクソリチニブ、エリトラン、アカラブルチニブ及びイベルメクチンからなる群から選択される少なくとも１種である、
　こととしてもよい。
　また、前記新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療薬は、
　セファランチン又はイベルメクチンである、
　こととしてもよい。
　本発明の第２の観点に係る吸入製剤の製造方法は、
　薬効成分を含有するナノ粒子を分散させたナノ粒子懸濁液と賦形剤とを混合した原料を乾燥してマイクロ粒子を得る乾燥ステップと、
　前記乾燥ステップで得られた前記マイクロ粒子における賦形剤を結晶化させる結晶化ステップと、を含む。
　また、前記賦形剤は、
　乳糖である、
　こととしてもよい。
　本発明によれば、高い安定性と肺組織への十分な送達と沈着による良好な吸収性を得ることができる。
本発明の実施の形態に係る薄膜回転式分散機の構成を示す図である。 実施例１－１に係るセファランチンナノ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例１－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例２－１に係るセファランチンナノ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例２－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例２－３に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例３－１に係るセファランチンナノ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例３－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例４－１に係るセファランチンナノ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例４－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例４－３に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例２－２、３－２、４－２及び４－３に係る薬効成分含有マイクロ粒子の溶出率を示す図である。 粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）測定で取得した回折チャートを示す図である。（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、それぞれセファランチン原体、乳糖原体及び実施例２－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の回折チャートを示す。 安定性試験において保存２時間後までの実施例１－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子についてＰＸＲＤ測定で取得した回折チャートを示す図である。（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、それぞれマイクロ粒子の保存直前、保存後１時間及び２時間の結果である。 安定性試験において保存６時間以降の実施例１－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子についてＰＸＲＤ測定で取得した回折チャートを示す図である。（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、それぞれマイクロ粒子の保存後６時間、２か月及び４か月の結果である。 実施例５－１ａに係るイベルメクチンナノ粒子の粒度分布を示す図である。 実施例５－１ｂに係るイベルメクチンナノ粒子の粒度分布を示す図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例５－２ａに係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布及び走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例５－２ｂ１の薬効成分含有マイクロ粒子粒度分布及びＳＥＭ像を示す図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例５－２ｂ２の薬効成分含有マイクロ粒子粒度分布及びＳＥＭ像を示す図である。 実施例５－２ａに係る薬効成分含有マイクロ粒子の溶出率を示す図である。 （Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、それぞれ実施例５－２ａ、実施例５－２ｂ１及び実施例５－２ｂ２に係る薬効成分含有マイクロ粒子のＰＸＲＤの回折チャートを示す図である。 （Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例６の薬効成分含有マイクロ粒子粒度分布及びＳＥＭ像を示す図である。
　本発明に係る実施の形態について図面を参照しながら説明する。なお、本発明は下記の実施の形態によって限定されるものではない。
　実施の形態に係る吸入製剤は、ナノ粒子と、当該ナノ粒子及び賦形剤（第１の賦形剤）を含有するマイクロ粒子とを含む。ナノ粒子の粒子径は１０～８００ｎｍである。好ましくはナノ粒子の粒子径は、５００ｎｍ以下である。例えば、ナノ粒子の粒子径は、１０～５００ｎｍ、２５～３００ｎｍ、３０～２５０ｎｍ、より好ましくは３０～３００ｎｍ又は４０～２００ｎｍである。
　ナノ粒子の粒子径は、ふるい分け法、沈降法、顕微鏡法、光散乱法、レーザー回折・散乱法、電気的抵抗試験、透過型電子顕微鏡による観察、及び走査型電子顕微鏡による観察等で測定できる。ナノ粒子の粒子径は公知の粒度分布計で測定してもよい。ナノ粒子の粒子径は、測定方法に応じて、ストーク相当径、円相当径、球相当径で表すことができる。また、ナノ粒子の粒子径は、複数の粒子を測定対象として、平均で表した平均粒子径、体積平均粒子径及び面積平均粒子径等であってもよい。
　例えば、上述のナノ粒子の粒子径は、レーザー回折・散乱法等の測定に基づく体積分布等から算出される平均粒子径であってもよい。具体的には、粒子の集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたとき、その累積カーブが５０％となる点の粒子径である体積平均粒子径（５０％径；Ｄ５０）を粒子径としてもよい。累積カーブ及びＤ５０は、市販の粒度分布計を用いて求めることができる。粒度分布計としては、例えば、Ｎａｎｏｔｒａｃ　Ｗａｖｅ－ＥＸ１５０（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）が挙げられる。
　ナノ粒子の粒子径のスパン値は３．０以下である。スパン値は、（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０で求められる。ここで、Ｄ９０は上記累積カーブが９０％となる点の粒子径である９０％径である。Ｄ１０は上記累積カーブが１０％となる点の粒子径である１０％径である。Ｄ９０及びＤ１０は、市販の粒度分布計を用いて求めることができる。好ましくは、ナノ粒子の粒子径のスパン値は、より好ましくは、２．０以下である。
　ナノ粒子は薬効成分を含有する。薬効成分は、特に限定されず、組成物、化合物、合成物、天然物及びオリゴ核酸等で、生体に投与された際に投与局所で又は粘膜で吸収され、全身での薬理活性を示すものである。好ましくは、薬効成分は、経鼻又は経口での呼吸器系への吸入投与に適したものである。薬効成分は、例えば、肺炎治療薬、感染症治療薬又はサイトカインストーム治療薬である。また、薬効成分は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を予防する薬、ＣＯＶＩＤ－１９の軽症又は中等症を治療する薬、サイトカインストーム又は重症化を抑制する薬であってもよい。
　より具体的には、薬効成分として、ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬、ＲＮＡウイルス複製阻害薬、セリンプロテアーゼ阻害薬、スパイク蛋白／ＡＣＥ－２結合阻害薬、肺局所での抗炎症薬、ＪＡＫ阻害薬及びＴＬＲ４阻害薬等が挙げられるが、これらに限定されない。薬効成分は、１種類でも複数の種類の組み合わせでもよい。薬効成分が日局通則の定義における水に溶けにくい、極めて溶けにくい、又はほとんど溶けない化合物である場合に、投与後の薬効成分の溶解速度及び溶解度を向上させその薬理効果を増強するのに、本実施の形態に係る吸入製剤の有用性がより強く発揮される。
　好ましくは、薬効成分はウイルス感染抑止薬で、例えばセファランチンである。薬効成分がセファランチンの場合、本実施の形態に係る吸入製剤は、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）を引き起こす新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染による新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の治療薬としての使用に好適である。
　ＣＯＶＩＤ－１９治療薬としては、レムデシビル、リトナビル、ロピナビル、フャビピラビル、シクレソニド、セファランチン、ナファモスタット、カモスタット、トファシチニブ、バリシチニブ、ルクソリチニブ、エリトラン、アカラブルチニブ及びイベルメクチン等が挙げられる。ＣＯＶＩＤ－１９治療薬は、これらの１種でも、複数種の組み合わせであってもよい。
　薬効成分の水への溶解度は、特に限定されないが、例えば、１００μｇ／ｍＬ未満、１００μｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬ又は１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬである。薬効成分の水へ溶解度は、例えば、第十七改正日本薬局方・通則規定の方法に準拠して求めることができる。具体的には、例えば薬効成分を粉末とした後、水に入れ、２０±５℃の温度条件下で５分ごとに強く３０秒間振り混ぜ、３０分以内に溶ける量から算出することができる。
　ナノ粒子は必要に応じて賦形剤（第２の賦形剤）を含む。ナノ粒子に含まれる賦形剤として、薬学的に許容される公知の賦形剤が使用できる。ナノ粒子に含まれる賦形剤は、薬効成分の非結晶性を維持する、又は肺胞液で薬効成分が過飽和溶解度を維持し、薬効成分の粘膜吸収を促進する賦形剤が好ましく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標））、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びメタアクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標））等が挙げられる。
　ナノ粒子における薬効成分の含有率は特に限定されないが、例えば、ナノ粒子の質量に対して０．１～１００質量％、０．１～８０質量％、０．１～６０質量％、０．１～４０質量％、０．１～２０質量％又は０．１～１０質量％である。ここでの含有率とは、ナノ粒子から抽出された薬効成分の濃度を定量した値に基づいて算出されたナノ粒子の質量に対する薬効成分の質量である。
　マイクロ粒子は、上述のナノ粒子に加え、賦形剤を含有する。薬効成分を含有するナノ粒子を含むマイクロ粒子を、以下では“薬効成分含有マイクロ粒子”ともいう。薬効成分含有マイクロ粒子に含まれる賦形剤は、賦形剤を溶解又は懸濁した液体に、上記のナノ粒子を分散させ、乾燥固化し、肺深部にナノ粒子を送達及び沈着させる薬効成分含有マイクロ粒子を形成するための賦形剤である。当該賦形剤は、薬効成分含有マイクロ粒子の流動性を高めたり、後述の担体（キャリア粒子）からの薬効成分含有マイクロ粒子の離脱を高めたり、薬効成分の安定性を高めたりする。
　薬効成分含有マイクロ粒子に含まれる賦形剤として、薬学的に許容される公知のものが使用できる。薬効成分含有マイクロ粒子に含まれる賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、トレハロース、イノシトール、エリスリトール、ショ糖、プルラン、ソルビトール、デンプン類、デキストリン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びＰＶＰ等の糖類、天然高分子、合成高分子あるいはグリシン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン及びヒスチジン等のアミノ酸類である。より好ましくは、賦形剤は乳糖又はマンニトールである。また、必要に応じ、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム等の塩類がｐＨ調節剤として使用される。
　薬効成分含有マイクロ粒子の粒子径（幾何学的粒子径）は、５０％平均粒子径（Ｄ５０）として、例えば１～１００μｍである。好ましくは薬効成分含有マイクロ粒子の粒子径は、３０μｍ以下である。例えば、薬効成分含有マイクロ粒子の幾何学的粒子径は、１～３０μｍ、又は１～２０μｍである。好適には、薬効成分含有マイクロ粒子の幾何学的５０％径が２～２０μｍである。薬効成分含有マイクロ粒子の粒子径のスパン値は、３．０以下又は２．０以下、より好ましくは、２．０以下である。
　吸入製剤の吸入及び沈着性をより精密に制御するには、薬効成分含有マイクロ粒子の粒子径は、空気中を流動させて求める空気力学的粒子径で実質上設定される。空気力学的粒子径ｄａｅは、上記の幾何学的粒子径ｄｇ、密度ρ及び形状係数χを用いて次の関係式で表される。
　　　　ｄａｅ＝ｄｇ（ρ／χ）１／２
　吸入製剤の粒子設計に実質的に影響を及ぼす空気力学的粒子径は、粒子の形状と密度の関数で表される。形状係数が１である球形から粒子の形状が変形すればするほど空気抵抗が増大し、空気流の影響によって実質的に肺深部に到達し、空気力学的粒子径は小さくなる。また、空胞を内部に多く有する多孔性の粒子にすれば密度が減少し空気力学的粒子径が小さくなる。この場合、幾何学的粒子径が大きく、流動性が増大し、粒子の吸着力が低下するので、製剤として極めて扱いやすくなるとともに、粒子が肺深部に送達しやすくなる。
　肺深部に送達するための薬効成分含有マイクロ粒子の空気力学的粒子径は、Ｄ５０として、例えば０．４～１０μｍである。ウイルスに感染し重症化した肺胞に薬効成分を送達する場合、例えば、薬効成分含有マイクロ粒子の空気力学的粒子径は６μｍ以下である。例えば、薬効成分含有マイクロ粒子の空気力学的粒子径は、０．４～８μｍ、０．５～８μｍ、０．４～５μｍ又は０．５～６μｍである。
　肺深部に薬効成分を送達するには空気力学的粒子径を小さくする必要があるが、薬効成分含有マイクロ粒子の幾何学的粒子径が大きいほど流動性が高く、凝集性が低いため、その後の製剤化が容易となる。よって、多孔性にして薬効成分含有マイクロ粒子の比重を低くし、粒子の形状を球形から変形させて形状係数を大きくする必要がある。そこで、薬効成分含有マイクロ粒子の原料に有機溶媒を添加して、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥及び凍結噴霧乾燥等により乾燥すると比重が小さくなり、形状係数が大きくなるため、空気力学的粒子径及び幾何学的粒子径を小さくすることができ、吸入製剤の粒子設計に大きな利点をもたらす。
　原料に添加する有機溶媒としては、薬効成分を著しく溶解することなく、水と混和又は微細に分散するものであれば任意であって、残留溶媒性の低い、安全な有機溶媒が好ましい。例えば、有機溶媒としては、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン及びクロロホルム等が挙げられるが、これらに限定されない。有機溶媒の添加量は、原料の質量に対して２～３０質量％、より好ましくは５～２０％程度である。
　吸入製剤の空気力学的粒子径の測定法としては、マルチステージリキッドインピンジャー法、アンダーセンカスケードインパクター法又はネクストジェネレーションインパクター法がある。本実施の形態に係る吸入製剤のＦＰＦ（Ｆｉｎｅ　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｆｒａｃｔｉｏｎ）は、２０～９０、より好ましくは３０～８０である。
　薬効成分含有マイクロ粒子における薬効成分の含有率は、薬効成分含有マイクロ粒子の質量に対して５質量％以上、１０質量％以上、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上であってもよく、９５質量％以下、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下又は４０質量％以下であってもよい。好ましくは、薬効成分含有マイクロ粒子における薬効成分の含有率は４０～８０質量％、５～９０質量％又は９～８０質量％である。ここでの含有率とは、薬効成分含有マイクロ粒子から抽出された薬効成分の濃度を定量した値に基づいて算出された薬効成分含有マイクロ粒子の質量に対する薬効成分の質量である。
　薬効成分含有マイクロ粒子におけるナノ粒子と賦形剤との質量比は、１００：１～１：１００の範囲である。薬効成分含有マイクロ粒子に含有されるナノ粒子と薬効成分含有マイクロ粒子に含有される賦形剤との質量比は、好ましくは１０：１～１：２０であり、より好ましくは８：１～１：１５であり、さらに好ましくは６：１～１：１０又は４：１～１：１０である。
　本実施の形態に係る吸入製剤において、薬効成分は非結晶（非晶質）状態である。一方、賦形剤は結晶状態又は非結晶状態である。薬効成分及び賦形剤が非結晶状態であるか結晶状態であるかは、例えば、ＰＸＲＤで決定できる。ＰＸＲＤで得られるＸ線回折ピークがハローピークとなる場合は、試料が非結晶であることを示す。例えば、ＰＸＲＤによって、薬効成分の結晶、賦形剤の結晶及び薬効成分含有マイクロ粒子それぞれのＸ線回折ピークを比較することで、薬効成分及び賦形剤がそれぞれ非結晶状態であるか結晶状態であるかがわかる。本実施の形態に係る薬効成分含有マイクロ粒子のピークはハローピークではなく、結晶状態であることを示すピークが検出される。当該ピークのパターンは、賦形剤の結晶と同じパターンのピークであって、薬効成分の結晶と同じパターンのピークは検出されない。これにより、薬効成分が非結晶状態で賦形剤が結晶状態であることがわかる。
　なお、薬効成分含有マイクロ粒子の造粒直後は、ハローピークを示し、時間経過とともに賦形剤の結晶のピークが出現することがある。これは、薬効成分含有マイクロ粒子中において賦形剤が再結晶することに起因し、薬効成分の回折ピークが検出されない場合は、薬効成分は非結晶の状態を維持していることを示している。
　吸入製剤の流動性を高め、ナノ粒子の凝集力及び付着力を低下させ、吸入デバイスの吸入製剤充填カセット又はカプセルからの吸入製剤の離脱を高め、ＦＰＦを増加させるために、本実施の形態に係る吸入製剤は、好ましくは薬効成分含有マイクロ粒子を担持するキャリア粒子をさらに含む。キャリア粒子としては、薬学的に許容される公知のものが使用できる。キャリア粒子は、例えば、乳糖、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、ショ糖、プルラン、ソルビトール、デンプン類、デキストリン及び結晶セルロース等である。好ましくは、キャリア粒子は、結晶乳糖であって、一定の大きさに粉砕又は篩過されて、添加又は混合される。
　キャリア粒子の粒子径は、例えば５０％径で５０～５００μｍである。好ましくは、キャリア粒子の５０％径は、８０～３００μｍ、９５～２５０μｍ又は９５～１５０μｍである。好ましくは、キャリア粒子の粒子径は、薬効成分含有マイクロ粒子の粒子径より大きい。
　薬効成分含有マイクロ粒子とキャリア粒子との質量比は、例えば、１：１００～１０：１の範囲である。薬効成分含有マイクロ粒子とキャリア粒子との質量比は、より好ましくは、１：５０～１：１であり、さらに好ましくは、１：２０～１：５である。
　さらに、薬効成分含有マイクロ粒子のキャリア粒子からの離脱を高めるために、吸入製剤は、薬効成分含有マイクロ粒子と同程度の粒子径を有する微細担体粒子を含有してもよい。
　微細担体粒子としては、上記のキャリア粒子と同様に、乳糖、乳糖水和物、マンニトール、トレハロース、エリスリトール、ショ糖、プルラン、ソルビトール、デンプン類、デキストリン及び結晶セルロース等が使用できる。微細担体粒子は、粒子径が制御された２～１０μｍの粒子が好ましく、より好ましくは５～８μｍの粒子である。特に好ましくは、微細担体粒子として、よく整粒された吸入剤用微細乳糖（５０％径が１０μｍ未満）が使用される。微細担体粒子は、キャリア粒子とは異なり、薬効成分含有マイクロ粒子とともに肺深部に送達されるので薬理活性及び粘膜刺激性がないことが必要である。
　微細担体粒子の添加量は、薬効成分含有マイクロ粒子と同様に、キャリア粒子に対して例えば、１：１００～１０：１の範囲である。微細担体粒子とキャリア粒子との質量比は、より好ましくは、１：５０～１：１であり、さらに好ましくは、１：２０～１：５である。
　吸入製剤の流動性を高め、薬効成分含有マイクロ粒子のデバイスからの離脱を高めるために、吸入製剤は、滑沢剤を含んでもよい。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム又はアエロジル（超微粒子シリカ）等である。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。滑沢剤の添加量は少量で、例えば、吸入製剤の質量に対して３質量％以下又は２質量％以下、好ましくは１質量％以下である。
　次に、本実施の形態に係る吸入製剤の製造方法について説明する。まずは、ナノ粒子の製造方法について例示する。当該ナノ粒子の製造方法は、混合ステップと、析出ステップと、を含む。混合ステップでは、Ａ液とＢ液とを薄膜流体中で混合する。例えば、Ａ液は水又は、通常、乳化・分散剤の水溶液である。乳化・分散剤としては、界面活性剤、ポリエチレングリコール、ＰＶＡ、ＰＶＰ、レシチン、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリソルベート等が挙げられる。好適には、乳化・分散剤は、ＰＶＡである。ただし、Ａ液によっては乳化又は分散剤を必要としない場合もある。
　ＰＶＡは市販のものを用いることができる。ＰＶＡは工業用でも医薬用でもよいが、残存した有機溶媒が少ない、又は有機溶媒が含まれないものが好ましい。なお、ＰＶＡが残存している場合は、溶媒留去の後に、遠心分離及び限外濾過装置等によりＰＶＡを除去してもよい。
　Ａ液における乳化・分散剤の濃度は、例えば、０．０１～１０．０質量％、０．０１～５．０質量％、好ましくは０．１～２質量％である。
　Ｂ液は、薬効成分が溶解する有機溶媒を含む。有機溶媒は特に限定されないが、好ましくは、エタノール、メタノール、酢酸、１－ブタノール、２－プロパノール、１－プロパノール、ヘキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン及びアセトニトリル等である。好ましくは、Ｂ液は薬効成分のエタノール、メタノール及びアセトン等の溶液である。Ｂ液中の薬効成分の濃度は、特に限定されないが、例えば、０．１～１０質量％、０．２～８質量％、０．３～６質量％又は０．３５～５質量％である。なお、必要に応じて、Ｂ液の溶媒には、エタノール以外の複数の種類の溶媒が混合されてもよい。
　混合ステップでは、Ａ液とＢ液とを、互いに対向して配設され、少なくとも一方が他方に対して相対的に回転する処理用面間に導入する。これにより、処理用面間に薄膜流体が形成され、Ａ液とＢ液とが混合される。
　混合されたＡ液及びＢ液は薄膜流体中で反応し、薬効成分を含有したナノ粒子が形成される。析出ステップでは、形成されたナノ粒子を薄膜流体中に析出させる。
　ここで、上記製造方法に好適な装置の一例について説明する。図１は、薄膜回転式分散機１００の断面の概略図を示す。薄膜回転式分散機１００は、ホルダ１０と、ホルダ２０と、導入部３０と、流体圧付与部４０と、導入部５０と、流体供給部６０と、ケース７０と、を備える。
　ホルダ１０は、ホルダ２０の下方に配設される。ホルダ１０及びホルダ２０は、それぞれ処理部１１及び処理部２１を保持する。処理部１１及び処理部２１は、それぞれ環状（リング状）である。処理部１１は、処理用面１を有する。処理部２１は、処理用面１に対向する処理用面２を有する。ホルダ２０と処理部２１との間には、接面圧付与部２２が配置される。接面圧付与部２２は、処理部２１に圧力（以下、単に「背圧」とする）をかけることで処理部２１を下方の処理部１１に接近させる。このため、処理用面１と処理用面２とは、相互に近接及び離反可能である。
　ホルダ１０は、図１に示すように、モーターによってホルダ１０の軸心を中心としてホルダ２０に対して相対的に回転する。これにより、互いに対向して配設された処理用面１が処理用面２に対して相対的に回転する。
　導入部３０には、流体圧付与部４０が接続されている。コンプレッサを備える流体圧付与部４０がＡ液に加圧することで、処理用面１と処理用面２との間にＡ液が供給される。より詳細には、Ａ液は、流体圧付与部４０による加圧によって導入部３０からホルダ１０及びホルダ２０の内側の空間に導入される。さらにＡ液は、処理用面１と処理用面２との間を通り、ホルダ１０及びホルダ２０の外側に抜けようとする。このとき、Ａ液の送圧を受けたホルダ２０は、背圧に抵抗して、ホルダ１０から遠ざかる。これにより、処理用面１と処理用面２との間に微小な間隔ができる。なお、Ａ液が導入部３０から処理用面１と処理用面２との間に直接供給されるようにしてもよい。
　導入部５０は、処理部２１の内部に設けられたＢ液の通路である。導入部５０の一端には、コンプレッサを備える流体供給部６０が接続されている。流体供給部６０は、導入部５０を介して、処理用面１と処理用面２との間にＢ液を供給する。処理用面１と処理用面２との間に導入部５０からＢ液が供給され、Ａ液と合流する。
　処理用面２に対する処理用面１の相対的な回転により、Ａ液及びＢ液は、微小間隔を保った処理用面１及び処理用面２との間で合流して薄膜流体となる。薄膜流体内では、Ａ液とＢ液との混合及び反応が促進される。Ａ液とＢ液との反応で生成した生成物は、薬効成分を含有し、均一で微細なナノ粒子として薄膜流体中に析出する。析出したナノ粒子は、液体に懸濁された状態でホルダ１０及びホルダ２０の外側に排出される。
　ケース７０は、ホルダ１０及びホルダ２０の外周面の外側に配置される。ケース７０は、ホルダ１０及びホルダ２０の外側に排出されたナノ粒子分散液を収容する。
　上記の製造方法に好適な装置として、例えば、強制薄膜式マイクロリアクターであるＵＬＲＥＡ　ＳＳ－１１（エム・テクニック社製）が挙げられる。ＵＬＲＥＡ　ＳＳ－１１を用いる場合、ホルダ１０の回転数、背圧、Ａ液及びＢ液の流速及び温度等を適宜設定することができる。
　なお、Ａ液とＢ液の混合を高め、速やかな相分離によって、より微細なナノ粒子を再現良く得るために、バイブレーター又は超音波装置を薄膜回転式分散機１００に装着したり、混合流路をより複雑に変形させたマイクロ水路を使用したりしてもよい。
　続いて、薬効成分含有マイクロ粒子の製造方法について説明する。薬効成分含有マイクロ粒子は公知の方法で製造できる。薬効成分を含有するナノ粒子を分散させたナノ粒子懸濁液と賦形剤とを混合した原料を乾燥して薬効成分含有マイクロ粒子を得ることができる。具体的には、薬効成分含有マイクロ粒子は、上述のナノ粒子及び賦形剤を含む原料を噴霧乾燥又は凍結乾燥し、粉砕・篩過することで製造できる。噴霧乾燥の場合、賦形剤を加えたナノ粒子懸濁液を公知の方法で噴霧乾燥すればよい。凍結乾燥の場合、賦形剤を加えたナノ粒子懸濁液を急速凍結し、凍結乾燥して、得られた凍結乾燥ケーキを粉砕機で微細化すればよい。例えば、粉砕機としては、転動ボールミル、遠心ボールミル、振動ボールミル、遊星ボールミル、カッターミル、アトマイザー、ハンマーミル及びジェットミル等の空気力学的粉砕機などが挙げられる。
　必要に応じて、乾燥ステップで得られた薬効成分含有マイクロ粒子における賦形剤を結晶化させてもよい。薬効成分含有マイクロ粒子は賦形剤で包まれているが、例えば、賦形剤が乳糖の場合、乳糖は噴霧乾燥直後では非結晶状態である。乳糖は、加湿かつ高温状態で容易に結晶化するので、製品としての経日変化を避けるために、乾燥後の薬効成分含有マイクロ粒子を、例えば、４０℃、７５％ＲＨの環境で、数時間、具体的には例えば４～１０時間又は５～８時間、アニーリングすることによって、乳糖を結晶化できる。一方、賦形剤がマンニトール、トレハロース、マルトース及びスクロースのように容易に結晶化する場合、アニーリングは必須ではない。また、デキストリン、及びデキストラン等の天然高分子又は合成高分子の中で、結晶化しにくいものは非晶質のままで使用できるのでアニーリングを要しない。
　本実施の形態に係る吸入製剤が微細担体粒子、キャリア粒子又は滑沢剤を含む場合、薬効成分含有マイクロ粒子は、微細担体粒子、キャリア粒子又は滑沢剤と混和される。吸入製剤が微細担体粒子とキャリア粒子とを含む場合、好ましくは、微細担体粒子は薬効成分含有マイクロ粒子とキャリア粒子とを混合する前に添加又は混合される。これらの混合には、公知の混合機を用いればよい。混合機は、回分式でも連続式でもよい。また、混和方法でもよいし、容器内で単に撹拌してもよい。例えばベンチスケールでは乳鉢での混和、及び非帯電袋等が使用される。工業的には、円筒型混合機、Ｖ型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機、スクリュー型混合機、旋回スクリュー型混合機及びリボン型混合機等が用いられる。これらの粉砕又は混合は乾燥状態での工程であり、微粉末の帯電防止と混合するキャリア粒子が破壊されないようにする必要がある。
　本実施の形態に係る吸入製剤は、正確に容易に経肺投与するために、適切な吸入器（吸入デバイス）を介して吸入されるのが好ましい。本技術分野で使用される任意の吸入器を介して本吸入製剤は経肺投与される。吸入器は、特に限定されないが、例えば、粉末吸入器としてスイングヘラー、ブリーズヘラー、ディスクヘラー、タービュヘイラー、ハンディヘラー、ツイストヘラー、クリックヘーラー、ＴｗｉｎＣａｐｓ及びＰｏｗｄＡｉｒ等が使用されている。吸入製剤の吸入には、これらの既存のデバイス及び多回投与可能な複数の薬物粒子が充填されたディスカス等の経肺吸入粉末剤用デバイスを使用することができる。
　本実施の形態に係る吸入製剤の用量は、含有する薬効成分に応じて適宜設定される。吸入製剤によって所望の効果が得られるならば、投与間隔及び投与量に制限はない。上記投与間隔は、通常１時間～１週間に１回であり、好ましくは８時間に１回、１２時間に１回、１日間に１回、２日間に１回、３日間に１回であり、より好ましくは少なくとも１２時間に１回、１日に１回、少なくとも２日間に１回である。
　本実施の形態に係る吸入製剤は、他の薬物と併用され得る。併用の態様は、１製剤中に、当該吸入製剤と他の薬物とが配合されていてもよく、また、別々の製剤として、当該吸入製剤と他の薬物とが組み合わされてもよい。別々の製剤の場合には、両者を、同時、または、間隔を置いて投与してもよい。
　本実施の形態に係る吸入製剤は、薬効成分含有マイクロ粒子に含まれる薬効成分が非結晶状態であって、賦形剤は結晶状態であっても非結晶状態であってもよい。好ましくは、賦形剤は結晶状態で、薬効成分含有マイクロ粒子として高い安定性を有する。一方で、非結晶状態の薬効成分が肺胞マクロファージ又は肺組織細胞への取込みや、肺胞液中への速やかな溶解と高い溶解性を示すため、肺組織への十分な移行と吸収性を維持している。肺組織への吸収性を高めるナノ粒子が肺内部に沈着しやすい薬効成分含有マイクロ粒子に含有されているため、薬効成分が安定に肺深部へ送達されるとともに、肺組織での薬効成分の濃度を効率よく高めることができる。
　例えば、薬効成分がセファランチンである本実施の形態に係る吸入製剤を、肺機能の悪化が問題視されているＣＯＶＩＤ－１９の治療薬として使用する場合、吸入したセファランチンが薬効成分含有マイクロ粒子によって肺内部、特に肺深部に沈着し、ナノ粒子に含有されるセファランチンの肺胞液への速やかな溶解及び肺組織への効率の良い取込みによって吸収が促進され、セファランチンの効果及びその持続性が十分に得られる。
　以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。なお、以下では“％”は特に言及のない限り“質量％”を意味する。
　［実施例１－１　セファランチンナノ粒子の調製］
　ＵＬＲＥＡ　ＳＳ－１１（エム・テクニック社製）を使用して、以下のようにセファランチンナノ粒子を作製した。まず、Ａ液をＡ液タンクに充填し、Ａ液を４００ｍＬ／分、２０℃で送液し、次いでＢ液を１００ｍＬ／分、２０℃で送液した。Ａ液は０．２５％ＰＶＡを含む水溶液である。Ｂ液は、２．５％セファランチンを含むエタノール溶液である。４分間反応させた後、吐出液２０００ｍＬを回収し、エバポレーター（温浴３０℃、３５ｈＰａ）で９０分間、吐出液から有機溶媒を留去した。溶媒留去の後に遠心分離（１２０００ｒｐｍ、２５℃、４０分）を行い、上清を廃棄し、ミリＱ水２００ｍＬに生成されたナノ粒子を再分散させた。
　上述の水の添加と遠心分離を２回繰り返し、ＰＶＡを洗浄した。遠心分離（１２０００ｒｐｍ、２５℃、４０分）の後、上清を廃棄し、セファランチンナノ粒子：乳糖＝４：１、固形分濃度７．５％となるように、２．７％乳糖水溶液１５０ｇにナノ粒子を再分散させ、セファランチンナノ粒子懸濁液を得た。得られたセファランチンナノ粒子懸濁液中のナノ粒子の粒度分布をＥＸ１５０（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）で測定した。
　（結果）
　図２は、実施例１－１に係るセファランチンナノ粒子の粒度分布を示す。セファランチンナノ粒子の幾何学的粒子径（Ｄ５０）は２６６ｎｍで、スパン値は０．７であった。
　［実施例１－２　薬効成分含有マイクロ粒子の調製］
　実施例１－１に係るセファランチンナノ粒子懸濁液を、スプレードライヤー　ＡＤＬ３１１（ヤマト化学工業社製）及び溶媒回収ユニット　ＧＡＳ４１０（ヤマト化学工業社製）を用いて噴霧乾燥して、１０．６ｇの薬効成分含有マイクロ粒子を得た。噴霧乾燥では、入口温度を１５５℃、出口温度を８８℃、ブロワ流量を０．７７ｍ３／分、送液速度を２．３ｇ／分、アトマイジング圧力を０．２５ＭＰａとした。得られた薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布をＭＴ３３００ＥＸ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて乾式測定した。
　微細乳糖と担体乳糖とを質量比１：９で混合した混合物に実施例１－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子を混合し篩過混合することで、２０％セファランチンを含む製剤を調製した。得られた製剤のＦＰＦを測定した。
　（結果）
　図３は、実施例１－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す。薬効成分含有マイクロ粒子のＤ５０は３．２μｍで、スパン値は１．６であった。実施例１－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子を含む製剤のＦＰＦは４３．０％であった。
　［実施例２－１　セファランチンナノ粒子の調製］
　上記の実施例１－１の調製においてナノ粒子を再分散させた２．７％乳糖水溶液１５０ｇを、１．３％乳糖及び１０％エタノールを含む水溶液１５０ｇとする点を除いて実施例１－１と同様に調製したセファランチンナノ粒子懸濁液を得た。得られたセファランチンナノ粒子懸濁液中のナノ粒子の粒度分布をＥＸ１５０（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）で測定した。
　（結果）
　図４は、実施例２－１に係るセファランチンナノ粒子の粒度分布を示す。セファランチンナノ粒子のＤ５０は４１０ｎｍで、スパン値は１．１であった。
　［実施例２－２　薬効成分含有マイクロ粒子の調製］
　上記の実施例１－２の調製と同様に、実施例２－１から８．２ｇの薬効成分含有マイクロ粒子を得た。噴霧乾燥では、入口温度を１３５℃、出口温度を９０℃、ブロワ流量を０．５３ｍ３／分、送液速度を２．２ｇ／分、アトマイジング圧力を０．１３ＭＰａとした。得られた薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布をＭＴ３３００ＥＸ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて乾式測定した。また、実施例１－２と同様に、実施例２－２についてもＦＰＦを測定した。
　（結果）
　図５は、実施例２－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す。薬効成分含有マイクロ粒子のＤ５０は２．５μｍで、スパン値は１．８であった。実施例２－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子を含む製剤のＦＰＦは４０．０％であった。
　［実施例２－３　薬効成分含有マイクロ粒子のアニーリング］
　実施例２－２で調製した薬効成分含有マイクロ粒子について、製剤を安定化させるため、薬効成分含有マイクロ粒子を恒温恒湿機で６時間、４０℃かつ湿度７５％に維持し、アニーリング処理を行った。アニーリング後の薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布をＭＴ３３００ＥＸ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて乾式測定した。
　（結果）
　図６は、実施例２－３に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す。薬効成分含有マイクロ粒子のＤ５０は２．８μｍで、スパン値は１．８であった。
　［実施例３－１　セファランチンナノ粒子の調製］
　ＵＬＲＥＡ　ＳＳ－１１（エム・テクニック社製）を使用して、以下のようにセファランチンナノ粒子を作製した。まず、Ａ液をＡ液タンクに充填し、Ａ液を５００ｍＬ／分、５℃で送液し、次いでＢ液を５０ｍＬ／分、２５℃で送液した。Ａ液はミリＱ水である。Ｂ液は０．３５％セファランチンを含む７０％エタノール溶液である。吐出液３０．８Ｌを回収した。吐出液をエバポレーター（温浴３５℃、３０ｈＰａ）で２４．３Ｌまで濃縮した。その後、限外ろ過機ＴＲ－２及び中空糸型ＵＦモジュールＦＢ０２－ＦＣ－ＦＵＳ０３８２（分画分子量３００００、ダイセン・メンブレン・システム社製）を用いてさらに約２Ｌまで濃縮した。この濃縮液１Ｌをビバフロー２００（分画分子量１００００、ザルトリウス社製）を用いて５００ｍＬまで濃縮し、セファランチンナノ粒子懸濁液を得た。得られたセファランチンナノ粒子懸濁液中のナノ粒子の粒度分布をＥＸ１５０（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）で測定した。
　（結果）
　図７は、実施例３－１に係るセファランチンナノ粒子の粒度分布を示す。セファランチンナノ粒子のＤ５０は７６ｎｍで、スパン値は１．２であった。
　［実施例３－２　薬効成分含有マイクロ粒子の調製］
　実施例３－１に係るセファランチンナノ粒子懸濁液２００．６ｇに乳糖０．３５ｇを加え、スプレードライヤー　ＡＤＬ３１１（ヤマト化学工業社製）及び溶媒回収ユニット　ＧＡＳ４１０（ヤマト化学工業社製）を用いて噴霧乾燥して、１．２６ｇの薬効成分含有マイクロ粒子を得た。噴霧乾燥では、入口温度を９０℃、出口温度を６３℃、ブロワ流量を０．５３ｍ３／分、送液速度を１．９ｇ／分、アトマイジング圧力を０．１３ＭＰａとした。得られた薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布をＭＴ３３００ＥＸ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて乾式測定した。
　（結果）
　図８は、実施例３－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す。薬効成分含有マイクロ粒子のＤ５０は１．６μｍで、スパン値は１．５であった。
　［実施例４－１　セファランチンナノ粒子の調製］
　実施例３－１と同様の操作を経て、セファランチンナノ粒子懸濁液を得た。得られたセファランチンナノ粒子懸濁液中のナノ粒子の粒度分布をＥＸ１５０（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）で測定した。
　（結果）
　図９は、実施例４－１に係るセファランチンナノ粒子の粒度分布を示す。セファランチンナノ粒子のＤ５０は７７ｎｍで、スパン値は１．４であった。
　［実施例４－２　薬効成分含有マイクロ粒子の調製］
　実施例４－１に係るセファランチンナノ粒子懸濁液３００．３ｇに乳糖２．３４ｇを加え、実施例３－２の調製と同様に噴霧乾燥して、３．１ｇの薬効成分含有マイクロ粒子を得た。噴霧乾燥では、入口温度を９５℃、出口温度を６４℃、ブロワ流量を０．５３ｍ３／分、送液速度を１．９ｇ／分、アトマイジング圧力を０．１３ＭＰａとした。得られた薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布をＭＴ３３００ＥＸ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて乾式測定した。
　（結果）
　図１０は、実施例４－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す。薬効成分含有マイクロ粒子のＤ５０は２．０μｍで、スパン値は１．８であった。
　［実施例４－３　薬効成分含有マイクロ粒子の調製］
　実施例４－１のセファランチンナノ粒子懸濁液４５８．１ｇにマンニトール３．５７ｇを加え、実施例３－２の調製と同様に噴霧乾燥して、３．１ｇの薬効成分含有マイクロ粒子を得た。噴霧乾燥では、入口温度を９５℃、出口温度を６４℃、ブロワ流量を０．５３ｍ３／分、送液速度を１．９ｇ／分、アトマイジング圧力を０．１３ＭＰａとした。得られた薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布をＭＴ３３００ＥＸ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて乾式測定した。
　（結果）
　図１１は、実施例４－３に係る薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布を示す。薬効成分含有マイクロ粒子のＤ５０は２．１μｍで、スパン値は２．０であった。
　［実験例１　溶出試験］
　実施例２－２、３－２、４－２及び４－３に係る薬効成分含有マイクロ粒子について溶出率を評価した。比較例として粉砕マイクロ粒子を用いた。粉砕マイクロ粒子は、乳糖とセファランチンとを１：１の質量比で混合し、ジェットミルで粉砕することで得た。
　溶出率の測定では、セファランチン原体、薬効成分含有マイクロ粒子又は粉砕マイクロ粒子を、セファランチンが約１．５ｍｇになるように秤量し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶液３０ｍＬに加え（試験濃度０．０５ｍｇ／ｍＬ）、室温で振とう（恒温振とう機ＢＲ－４３ＦＬ・ＭＲ、ＴＡＩＴＥＣ社製）してから、０．５、１及び２時間後に試料を採取した。その後、超高速遠心機（Ｏｐｔｉｍａ　ＸＥ－９０、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を用いて、５００００ｒｐｍ、２０℃、１５分間の条件で試料を遠心分離した。超高速遠心後の上清４００μＬを遠心分離方式限外ろ過フィルター（セントリカット超ミニ、分画分子量１万）に入れ、１００００Ｇ、２０℃、３０分の条件で遠心分離し、ろ液を試料溶液とした。試料溶液におけるセファランチン含有率を、下記のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて求めた。
　セファランチン原体１０ｍｇを１０ｍＬメスフラスコに秤りとり、メタノールを加えて１０ｍＬに定容し標準原液（１０００μｇ／ｍＬ）とした。標準原液を５００、２５０、１２５及び６２．５μｇ／ｍＬになるようにメタノールを用いて段階希釈し、標準溶液とした。
　試料溶液の調製では、薬効成分含有マイクロ粒子を約５ｍｇ量りとり、ミリＱ水２ｍＬを加え、その後、メタノール８ｍＬを加えた。ボルテックスミキサーで３０秒間撹拌後、１５分間超音波処理し試料溶液とした。試料溶液についてはｎ＝３で試験を実施した。標準溶液及び試料溶液を次の条件にてＨＰＬＣで分析し、標準溶液の検量線から試料溶液中のセファランチン含有率を計算により求めた。
　ＨＰＬＣの条件１
　　機器：ＬＣ－２０００　ｐｌｕｓ　ｓｅｒｉｅｓ（日本分光社製）
　　カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ　ＯＤＳ　５μｍ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍＬ）
　　移動相：０．５％トリエチルアミンを含むアセトニトリル溶液／０．０１％リン酸水溶液（８０：２０）
　　カラム温度：３０℃付近の一定温度
　　検出器：ＵＶ　２８２ｎｍ
　　流量：１．０ｍＬ／分
　　注入量：１０μＬ
　　保持時間：５分
　　測定時間：１０分
　（結果）
　図１２は、セファランチン原体、実施例２－２、３－２、４－２及び４－３に係る薬効成分含有マイクロ粒子及び粉砕マイクロ粒子の各時点での溶出率を示す。溶出試験の結果、２時間後の薬効成分含有マイクロ粒子の溶出率は、セファランチン原体及び粉砕マイクロ粒子より高かった。薬効成分含有マイクロ粒子におけるセファランチンの含有率を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　［実験例２　物性評価］
　実施例２－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の物性と安定性とを評価するために、当該薬効成分含有マイクロ粒子を対象に、粉末Ｘ線回折装置Ｕｌｔｉｍａ　ＩＶ（リガク社製）を使用してＰＸＲＤ測定を行った。発散スリットを２／３°、発散縦制限スリットを５ｍｍ、散乱スリットを８ｍｍ、受光スリットを開放に設定した。回折された放射線は、高速一次元Ｘ線検出器Ｄ／ｔｅｘ　Ｕｌｔｒａ（リガク社製）で検出した。Ｘ線管電圧及びアンペア数を、それぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。ゴニオメーターとしてＵｌｔｉｍａ　ＩＶ（ＡＤＳ）を用いた。アタッチメントにＡＳＣ－１０を用い、少量試料用９ｍｍガラス付試料ホルダを使用した。フィルターにはΚβフィルターを用いた。走査モードを連続とし、スキャンスピードを５°／分、サンプリング幅を０．０２００°、走査軸を２θ／θ、走査範囲を５から４０°として測定した。データの解析はＰＤＸＬソフトウェアで行った。参照のために、セファランチン原体及び乳糖原体についても同様にＰＸＲＤ測定を行った。
　（結果）
　図１３（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、それぞれセファランチン原体、乳糖原体及び実施例２－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子の回折チャートを示す。セファランチン原体及び乳糖原体の回折チャートには、それぞれが結晶状態であることを示すピークが見られた。薬効成分含有マイクロ粒子の回折チャートはハローピークを示した。この結果から、調製直後の薬効成分含有マイクロ粒子は非結晶状態であることが示唆された。
　［実験例３　安定性試験］
　恒温恒湿機（ＬＨ２１－１１Ｍ、ナガノサイエンス社製）を用いて、４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）の保存条件下で保存した実施例１－２に係る薬効成分含有マイクロ粒子についてＰＸＲＤ測定を行った。
　（結果）
　保存直前（０時間）、保存後１時間及び２時間におけるＰＸＲＤの回折チャートを図１４（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）にそれぞれ示す。保存後６時間、２か月及び４か月におけるＰＸＲＤの回折チャートを図１５（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）にそれぞれ示す。保存直前の薬効成分含有マイクロ粒子の回折チャートはハローピークを示した。この結果から、調製直後の薬効成分含有マイクロ粒子は非結晶状態であることが示唆された。保存２時間後以降、薬効成分含有マイクロ粒子には、乳糖由来の結晶性を示すピーク（図１３（Ｂ）参照）が認められた。このことから、薬効成分含有マイクロ粒子の保存によって、乳糖が再結晶することが示された。４か月保存後（室温での２年保存に相当）の薬効成分含有マイクロ粒子においても、セファランチン由来の結晶性を示すピークは認められなかった。このため、薬効成分含有マイクロ粒子の保存によって、乳糖が再結晶する一方で、セファランチンは非結晶状態を維持することが示された。
　［実施例５－１　イベルメクチンナノ粒子の調製］
　ＵＬＲＥＡ　ＳＳ－１１（エム・テクニック社製）を使用して、以下のようにイベルメクチンナノ粒子（実施例５－１ａ及び実施例５－１ｂ）を作製した。Ａ液をＡ液タンクに充填し、Ａ液を５００ｍＬ／分、次いでＢ液を５０ｍＬ／分送液した。実施例５－１ａにおけるＡ液は超純水で、実施例５－１ｂにおけるＡ液は０．１ｍｇ／ｍｌのＰＶＡ水溶液である。Ｂ液は２．５ｍｇ／ｍＬイベルメクチンを含むエタノール溶液である。１５分間反応させた後、吐出液８２５０ｍＬを回収し、分画分子量３００００の限外ろ過器を用いて３００ｍＬまで濃縮し、実施例５－１ａ及び実施例５－１ｂそれぞれで濃縮液ａ及び濃縮液ｂを得た。濃縮液ａ及び濃縮液ｂに含まれるイベルメクチンナノ粒子の粒度分布を、ＥＸ１５０（ＭｉｃｒｏｔｒａｃｋＢＥＬ社製）を用いて測定した。
　（結果）
　図１６は、実施例５－１ａのイベルメクチンナノ粒子の粒度分布を示す。当該イベルメクチンナノ粒子のＤ５０は４１０ｎｍで、スパン値は１．４であった。図１７は、実施例５－１ｂのイベルメクチンナノ粒子の粒度分布を示す。ナノ粒子のＤ５０は３３９ｎｍで、スパン値は１．１であった。
　［実施例５－２　薬効成分含有マイクロ粒子の調製］
　上記の濃縮液ａ３００ｍＬと２０ｍｇ／ｍＬの乳糖水溶液１００ｍＬとを混合し噴霧液ａとした。濃縮液ｂ１５０ｍＬと４８ｍｇ／ｍＬの乳糖水溶液５０ｍＬとを混合し噴霧液ｂとした。さらに濃縮液ｂ１５０ｍＬと９６ｍｇ／ｍＬの乳糖水溶液５０ｍＬとを混合し噴霧液ｃとした。噴霧液ａ、ｂ及びｃをスプレードライヤーＡＤＬ３１１（ヤマト化学工業社製）で噴霧乾燥し、噴霧液ａからは１．７ｇ、噴霧液ｂからは２．２ｇ、噴霧液ｃからは４．５ｇの薬効成分含有マイクロ粒子をそれぞれ得た（それぞれ実施例５－２ａ、実施例５－２ｂ１、実施例５－２ｂ２とする）。噴霧乾燥では、入口温度を１２０℃、出口温度を６０℃、ブロワ流量を０．７３ｍ３／分、送液速度を３．４ｇ／分、アトマイジング圧力を０．１ＭＰａとした。得られた薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布をＭＴ３３００ＥＸ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて乾式測定し、電子顕微鏡Ｔ　Ｍ４０００ＰｌｕｓＩＩ（日立ハイテク社製）を用いてＳＥＭ観察を行った。また、実施例５－２ａについてアンダーセンカスケードインパクター（Ｃｏｐｌｅｙ社製）を用いて放出量（Ｅｍｉｔｔｅｄ　ｄｏｓｅ：ＥＤ）、ＦＰＦ及び空気動力学的質量中央径（Ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａｎ　ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ　ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を測定した。
　なお、実施例５－２ａのＦＰＦ測定においては混合乳糖（担体乳糖：微細乳糖＝９０：１０（ｖ／ｖ））とマイクロ粒子の混合比率を８０：２０（ｖ／ｖ）とした。ＦＰＦは、（カスケードインパクター内のステージ２～７のナノ粒子量／デバイス、スロット、プロセパレーター、ステージ０～７のナノ粒子量）×１００で算出した。ＥＤは、（噴霧前のカプセル内の製剤量－噴霧後のカプセル内に残った製剤量／噴霧前のカプセル内の製剤量）×１００で算出した。
　さらに、得られた粉末中のイベルメクチンの含有率を下記のようにＨＰＬＣを用いて測定した。イベルメクチン原体１０ｍｇを秤りとり、メタノールを加えて５０ｍＬに定容し、得られたメタノール溶液を超純水で２倍に希釈した。このイベルメクチン溶液を５０、２５、１２．５及び６．２５μｇ／ｍＬになるようにメタノール：超純水＝１：１を用いて段階希釈し、標準溶液とした。
　試料溶液の調製では、薬効成分含有マイクロ粒子を約５０ｍｇ量りとり、超純水１０ｍＬを加え、その後、メタノールで２倍に希釈した。ボルテックスミキサーで３０秒間撹拌後、１５分間超音波処理し試料溶液とした。試料溶液についてはｎ＝３で試験を実施した。標準溶液及び試料溶液を下記の条件にてＨＰＬＣで分析し、標準溶液の検量線から試料溶液中のイベルメクチン含有率を計算により求めた。
　ＨＰＬＣの条件２
　　機器：ＬＣ－２０００　ｐｌｕｓ　ｓｅｒｉｅｓ（日本分光社製）
　　カラム：ｉｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ－Ｃ１８　４．６ｍｍ×２５０ｍｍ　Ｉ．Ｄ　５μｍ（ＧＬサイエンス社製）
　　移動相：メタノール：水＝９０：１０
　　カラム温度：３０℃付近の一定温度
　　検出器：ＵＶ　２４５ｎｍ
　　流量：１．０ｍＬ／分
　　注入量：１０μＬ
　　保持時間：１２．５分
　　測定時間：２０分
　（結果）
　図１８（Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例５－２ａの薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布及びＳＥＭ像を示す。Ｄ５０は３．２μｍで、スパン値は４．５であった。イベルメクチン含有率は３７．８％であった。実施例５－２ａの薬効成分含有マイクロ粒子のＥＤ、ＦＰＦ及びＭＭＡＤは、それぞれ９６．０％、４３．０％及び４．８μｍであった。
　図１９（Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例５－２ｂ１の薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布及びＳＥＭ像を示す。Ｄ５０は８６２μｍで、スパン値は１．３であった。イベルメクチン含有率は２３．７％であった。
　図２０（Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例５－２ｂ２の薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布及びＳＥＭ像を示す。Ｄ５０は９１０μｍで、スパン値は１．３であった。イベルメクチン含有率は１２．６％であった。
　実施例５－２ａの薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布では、二峰性のピークが確認されたが、粒度分布で見られた２００μｍ前後の粒子はＳＥＭ画像では観察されなかった。また、実施例５－２ａの薬効成分含有マイクロ粒子のＳＥＭ画像では実施例５－２ｂ１及び実施例５－２ｂ２の粒度分布とは異なり１０μｍ前後の粒子が多く観察された。いずれの薬効成分含有マイクロ粒子についても粒度分布で観測された粗大粒子は、１次粒子が凝集した粒子であると考えられ、この凝集した粒子は吸入の際は解砕される粒子群である。
　［実験例４　溶出試験］
　実施例５－２ａの薬効成分含有マイクロ粒子について溶出率を評価した。溶出率の測定においては、イベルメクチン原体及び薬効成分含有マイクロ粒子をイベルメクチンとして約８０ｍｇになるように秤量し、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０含有ＰＢＳ（－）（ｐＨ７．４）溶液９００ｍＬ中でパドル法にて実施した（溶出試験機：７０８－ＤＳ　Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ；Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、３７℃、５０ｒｐｍ）。試料溶液を投入後、１、２、４、６及び２４時間後に試料溶液を４００μＬずつ採取し、遠心分離方式限外ろ過フィルター（セントリカット超ミニ、分画分子量１万）に入れ、１００００Ｇ、２０℃、３０分間の条件で遠心分離し、ろ液を試料として上記ＨＰＬＣの条件２でＨＰＬＣによって分析し、標準溶液の検量線から試料中のイベルメクチンの濃度を求め、溶出率を算出した。
　（結果）
　図２１に溶出率の経時変化を示す。実施例５－２ａの薬効成分含有マイクロ粒子ではイベルメクチンの溶出速度が分散初期から速やかに増加し、２４時間後のイベルメクチンの溶出率は、原体が４１．５％であったのに対し、実施例５－２ａの薬効成分含有マイクロ粒子が７３．４％で、原体よりも薬効成分含有マイクロ粒子の溶出率が高かった。経肺投与後のイベルメクチンの肺上皮粘膜への速やかな吸収が期待される。
　［実験例５　物性評価］
　実施例５－２ａ、実施例５－２ｂ１及び実施例５－２ｂ２の薬効成分含有マイクロ粒子の物性と安定性とを評価するために、当該薬効成分含有マイクロ粒子を対象に、粉末Ｘ線回折装置ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００－Ｃ（リガク社製）を使用してＰＸＲＤ測定を行った。発散スリットを２．５°、発散縦制限スリットを５ｍｍ、散乱スリットを８ｍｍ、受光スリットを開放に設定した。回折された放射線は、高速一次元Ｘ線検出器Ｄ／ｔｅｘ　Ｕｌｔｒａ（リガク社製）で検出した。Ｘ線管電圧及びアンペア数を、それぞれ４０ｋＶ及び１５ｍＡに設定した。ゴニオメーターとしてＭｉｎｉＦｌｅｘ３００／６００を用いた。アタッチメントにＡＳＣ－８を用い、少量試料用９ｍｍ無反射試料ホルダを使用した。走査モードを連続とし、スキャンスピードを５°／分、サンプリング幅を０．０２００°、走査軸を２θ／θ、走査範囲を５から４０°として測定した。
　（結果）
　実施例５－２ａ、実施例５－２ｂ１及び実施例５－２ｂ２の薬効成分含有マイクロ粒子のＰＸＲＤの回折チャートを図２２（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）にそれぞれ示す。いずれの薬効成分含有マイクロ粒子もハローピークであり、イベルメクチンは非結晶状態であることが確認された。
　［実施例６　薬効成分含有マイクロ粒子の調製］
　精製水４４０ｇ及び９９．５％エタノール５０ｇをそれぞれ計量し、乳糖１０ｇを加え完全に溶解させて乳糖溶液を得た。上記実施例３－１と同様の操作を経て得たセファランチンナノ粒子懸濁液５００．０ｇと乳糖溶液とを混合し、スプレードライヤー（大川原化工機社製、型式ＣＬ－８）を用いて噴霧乾燥し、６．６ｇの薬効成分含有マイクロ粒子を得た。噴霧乾燥では、入口温度を１０９－１１７℃、出口温度を６９．４－７１．４℃、フィード流量を２０ｇ／ｍＬとした。
　得られた薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布をＭＴ３３００ＥＸ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて乾式測定し、電子顕微鏡Ｔ　Ｍ４０００ＰｌｕｓＩＩ（日立ハイテク社製）を用いてＳＥＭ観察を行った。さらに、上記条件１によるＨＰＬＣでセファランチン含有率を求めた。また、上記実施例５－２ａのＦＰＦ測定と同様の方法で実施例６の薬効成分含有マイクロ粒子のＥＤ、ＦＰＦ及びＭＭＡＤを測定した。なお、実施例６のＥＤは、（デバイス、スロット、プロセパレーター、ステージ０～７のナノ粒子量／カプセル、デバイス、スロット、プロセパレーター、ステージ０～７のナノ粒子量）×１００で算出した。
　（結果）
　図２３（Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例６の薬効成分含有マイクロ粒子の粒度分布及びＳＥＭ像を示す。Ｄ５０は３.９μｍで、スパン値は１．４であった。セファランチン含有率は３７.８％であった。実施例６の薬効成分含有マイクロ粒子のＥＤ、ＦＰＦ及びＭＭＡＤは、それぞれ８５．６％、５５．９％及び５．５μｍであった。
　本発明は、本発明の広義の精神と範囲を逸脱することなく、様々な実施の形態及び変形が可能とされるものである。また、上述した実施の形態は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。すなわち、本発明の範囲は、実施の形態ではなく、特許請求の範囲によって示される。そして、特許請求の範囲内及びそれと同等な発明の意義の範囲内で施される様々な変形が、本発明の範囲内とみなされる。
　本出願は、２０２１年２月２５日に出願された、日本国特許出願２０２１－２８２４６号に基づく。本明細書中に日本国特許出願２０２１－２８２４６号の明細書、特許請求の範囲、図面全体を参照として取り込むものとする。
　本発明は、経肺による薬効成分の対象への投与に好適である。
　　１、２　処理用面
　　１０、２０　ホルダ
　　１１、２１　処理部
　　２２　接面圧付与部
　　３０、５０　導入部
　　４０　流体圧付与部
　　６０　流体供給部
　　７０　ケース
　　１００　薄膜回転式分散機

Claims (28)

  1. 　薬効成分を含有するナノ粒子と、
    　前記ナノ粒子及び第１の賦形剤を含有するマイクロ粒子と、
    　を含み、
    　前記薬効成分は非結晶状態である、
    　吸入製剤。
  2. 　前記第１の賦形剤は、非結晶状態又は結晶状態である、
    　請求項１に記載の吸入製剤。
  3. 　前記マイクロ粒子を担持するキャリア粒子をさらに含む、
    　請求項１又は２に記載の吸入製剤。
  4. 　前記キャリア粒子は、微細担体粒子をさらに有する、
    　請求項３に記載の吸入製剤。
  5. 　前記マイクロ粒子の５０％径は、
    　空気力学的粒子径で、０．５～８μｍである、
    　請求項１から４のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  6. 　前記マイクロ粒子の５０％径は、
    　空気力学的粒子径で、０．５～６μｍである、
    　請求項１から４のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  7. 　滑沢剤をさらに含む、
    　請求項１から６のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  8. 　前記ナノ粒子は、前記薬効成分が非結晶状態を維持するための、又は前記薬効成分が肺胞液での過飽和溶解度を維持するための第２の賦形剤をさらに含む、
    　請求項１から７のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  9. 　前記ナノ粒子の５０％径は、
    　１０～５００ｎｍである、
    　請求項１から８のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  10. 　前記ナノ粒子の５０％径は、
    　３０～３００ｎｍである、
    　請求項１から８のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  11. 　前記薬効成分の水への溶解度が、
    　１００μｇ／ｍＬ未満である、
    　請求項１から１０のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  12. 　前記薬効成分の水への溶解度が、
    　１００μｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである、
    　請求項１から１０のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  13. 　前記薬効成分の水への溶解度が、
    　１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬである、
    　請求項１から１０のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  14. 　前記第１の賦形剤は、
    　乳糖又はマンニトールである、
    　請求項１から１３のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  15. 　前記ナノ粒子と前記第１の賦形剤との質量比は、
    　１０：１～１：２０である、
    　請求項１から１４のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  16. 　前記ナノ粒子と前記第１の賦形剤との質量比は、
    　４：１～１：１０である、
    　請求項１から１４のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  17. 　前記ナノ粒子の粒子径のスパン値は、
    　３．０以下である、
    　請求項１から１６のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  18. 　前記ナノ粒子の粒子径のスパン値は、
    　２．０以下である、
    　請求項１から１６のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  19. 　前記マイクロ粒子の粒子径のスパン値は、
    　３．０以下である、
    　請求項１から１８のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  20. 　前記マイクロ粒子の粒子径のスパン値は、
    　２．０以下である、
    　請求項１から１８のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  21. 　前記マイクロ粒子における前記薬効成分の含有率は、
    　マイクロ粒子の質量に対して５～９０質量％以上である、
    　請求項１から２０のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  22. 　前記マイクロ粒子における前記薬効成分の含有率は、
    　マイクロ粒子の質量に対して９～８０質量％以上である、
    　請求項１から２０のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  23. 　前記薬効成分は、
    　肺炎治療薬、感染症治療薬又はサイトカインストーム治療薬である、
    　請求項１から２２のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  24. 　前記薬効成分は、
    　新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療薬である、
    　請求項１から２３のいずれか一項に記載の吸入製剤。
  25. 　前記新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療薬は、
    　レムデシビル、リトナビル、ロピナビル、フャビピラビル、シクレソニド、セファランチン、ナファモスタット、カモスタット、トファシチニブ、バリシチニブ、ルクソリチニブ、エリトラン、アカラブルチニブ及びイベルメクチンからなる群から選択される少なくとも１種である、
    　請求項２４に記載の吸入製剤。
  26. 　前記新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）治療薬は、
    　セファランチン又はイベルメクチンである、
    　請求項２４に記載の吸入製剤。
  27. 　薬効成分を含有するナノ粒子を分散させたナノ粒子懸濁液と賦形剤とを混合した原料を乾燥してマイクロ粒子を得る乾燥ステップと、
    　前記乾燥ステップで得られた前記マイクロ粒子における賦形剤を結晶化させる結晶化ステップと、を含む、
    　吸入製剤の製造方法。
  28. 　前記賦形剤は、
    　乳糖である、
    　請求項２７に記載の吸入製剤の製造方法。
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