CN115515598A - 氯硝柳胺的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本申请提供了氯硝柳胺的药物组合物，其可以口服地或通过吸入施用。这些组合物可以允许治疗有效剂量的氯硝柳胺到达肺或胃肠道。这些组合物可以用于治疗一种或多种疾病或障碍，诸如病毒感染或癌症。

Description

氯硝柳胺的药物组合物

本申请要求2020年4月1日提交的美国临时申请号63/003,793的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请总体上涉及药物和药物制备领域。更具体地，本申请涉及包含氯硝柳胺组合物和制备包含氯硝柳胺的药物组合物的方法。

背景技术

WHO已宣布2019年冠状病毒疾病(COVID-19)爆发为大流行病(世界卫生组织总干事在COVID-19特派团简报会上的开幕词-2020年3月12日.www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-mission-briefing-on-covid-19---12-march-2020)。这种病毒与曾在2002年造成被称为严重急性呼吸综合征(SARS-CoV)的大流行病和在2012年造成被称为中东呼吸综合征(MERS-CoV)的大流行病的其它冠状病毒有关(Wu等人,2004；Peeri等人,2020)。目前，这种COVID-19所导致的死亡人数超过了上述其它两种大范围流行的总和(Gurwitz,2020)。这种COVID-19因与SARS-CoV共享接近80％的基因组而被命名为SARS-CoV-2(Yan等人,2020)。此外，已经报道，两种病毒与血管紧张素-转换酶2(ACE2)以相似的亲和力相互作用，其中ACE2是一种作为进入受体起作用的蛋白(Ahmed等人,2020；Walls等人,2020)。

不幸的是，没有针对冠状病毒的特异性药物(Walls等人,2020；Tortoric等人,2019)。目前的药物发现策略是测试之前用于SARS和MERS的药物(Wang等人,2020)。近来，药物氯喹成功对抗体外分离物COVID-19(Vero E6细胞)，IC₅₀为1.13μM。其机制归因于胞内体pH的增加，这是另一种被称为氯硝柳胺(niclosamide)的药物报道的相同机制之一(Jurgeit等人,2012；Vincent等人,2005；Wang等人,2018)。在被SARS-CoV(2002年大流行)感染的Vero细胞中，报道的氯喹的IC₅₀为4.4μM，而氯硝柳胺以IC₅₀<0.1μM抑制病毒复制(Wen等人,2007)。在一独立实验中，使用浓度在1.56μM和3.12μM之间的氯硝柳胺完全抑制了SARS-CoV复制(Wu等人,2004)。因为这些原因，氯硝柳胺已经被提议作为这种COVID-19大流行病的候选药物且最近证实0.28μM的IC₅₀(Xu等人,2020；Jeon等人,2020)。

氯硝柳胺已经使用了60年，它是一种经FDA批准的抗蠕虫药物，被WHO列为基本药物(Barbosa等人,2019)。氯硝柳胺已被提议再定位为多靶点癌症疗法、广谱抗病毒和抗菌等方面的候选药物(Xu等人,2020；Li等人,2014；Chen等人,2018；Tam等人,2018)。看上去，允许所有这些作用的主要特征是分子本身的物理化学，而不是特异性配体-受体相互作用(Fonseca等人,2012)。氯硝柳胺因其去质子化(protonophoric)活性而众所周知，换而言之，其具有通过膜运输质子并破坏调节几个关键信号通路的pH梯度的能力(Jurgeit等人,2012；Xu等人,2020；Li等人,2014；Chen等人,2018；Tam等人,2018；Fonseca等人,2012；Circu等人,2016；Ippolito等人,2016；Mook等人,2015；Tharmalingam等人,2018)。在CoV中，氯硝柳胺通过修饰与蛋白酶体和自噬机制相关的通路而抑制MERS-CoV复制超过1000倍(Xu等人,2020；Gassen等人,2019)。这些特征可以使氯硝柳胺成为一种宿主导向的广谱抗病毒剂(Chen等人,2018)。这些研究的主要限制是，它们使用DMSO作为溶剂来进行。

氯硝柳胺对SARS-CoV(Wu等人,2014；Wen等人,2007)和MERS-CoV(Wu等人,2014；Wen等人,2007；Gassen等人,2019)是有效的。已经提出，氯硝柳胺可作为SARS-CoV-2的治疗选择(Xu等人,2020)。如前所述，SARS-Cov-2靶向ACE2，而ACE2不仅在肺(主要入口)中表达，而且在肠、肾和血管中表达(Fang等人,2020)。这导致那些受体通常上调的糖尿病和高血压群体的风险增加(Fang等人,2020)。一些患者出现与SARS-CoV和MERS-CoV类似的胃肠道症状以及心脏问题(Rothan和Byrareddy,2020)。SARS-CoV可以在肠腔中复制，且口服氯硝柳胺可能是有所帮助的。

虽然氯硝柳胺已被用于治疗若干适应症，但目前的制剂存在溶解度低的问题，并且在可通过吸入递送至肺的制剂中尚未得到证实。因此，仍然需要改进的氯硝柳胺制剂以可能治疗多种适应症。

发明内容

本申请提供了用于口服施用或通过吸入施用的包含氯硝柳胺的药物组合物。不希望受任何理论约束，这些组合物可以具有一种或多种有利性质，诸如更高的载药量、治疗有效剂量的保持，或者如更有效地将药物递送至靶器官的能力的其它性质。在某些实施方案中，本申请提供了药物组合物。

本申请提供了用于口服施用或通过吸入施用的包含氯硝柳胺的药物组合物。不希望受任何理论约束，这些组合物可以具有一种或多种有利性质，诸如更高的载药量、治疗有效剂量的维持，或者如更有效地将药物递送至靶器官的能力的其它性质。在某些实施方案中，本申请提供了药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；和

(B)药学上可接受的聚合物；

其中所述药物组合物被配制用于口服施用且所述治疗剂以无定形形式作为无定形固体分散体。

在某些实施方案中，该组合物通过热熔挤出配制而成。在其它实施方案中，该热熔挤出在约100℃至约240℃的温度下进行。在再其它实施方案中，该热熔挤出在约150℃至约210℃、诸如约180℃的温度下进行。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约5％w/w至约90％w/w的活性剂。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约10％w/w至约80％w/w的活性剂。在再其它实施方案中，所述药物组合物包含约20％w/w至约60％w/w的活性剂。在再其它实施方案中，所述药物组合物包含约30％w/w至约50％w/w的活性剂，诸如约40％w/w的活性剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约40％w/w至约95％w/w的药学上可接受的聚合物。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约40％w/w至约80％w/w的药学上可接受的聚合物。在再其它实施方案中，所述药物组合物包含约50％w/w至约70％w/w的药学上可接受的聚合物，诸如约60％w/w的药学上可接受的聚合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含约70％w/w至约90％w/w的药学上可接受的聚合物。

在某些实施方案中，所述药学上可接受的聚合物选自由中性非纤维素聚合物、可电离的非纤维素聚合物、可电离的纤维素聚合物、中性纤维素聚合物和它们的任意组合组成的组。在某些实施方案中，所述中性非纤维素聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚维酮和泊洛沙姆组成的组。在其它实施方案中，所述药学上可接受的聚合物是共聚维酮聚合物，诸如Kollidon

(聚乙烯吡咯烷酮)。在某些实施方案中，所述可电离的非纤维素聚合物选自由羧酸、官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯组成的组。在其它实施方案中，所述药学上可接受的聚合物是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇的接枝共聚物，诸如

(聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)。在某些实施方案中，所述药学上可接受的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物，诸如

(共聚维酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)。

在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含赋形剂。在其它实施方案中，所述赋形剂是表面活性剂或乳化剂。在再其它实施方案中，所述赋形剂是聚山梨酯的衍生物。在再其它实施方案中，所述聚山梨酯的衍生物是

化合物(聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯)。在某些实施方案中，所述赋形剂是维生素E的PEG化形式。在其它实施方案中，所述维生素E的PEG化形式中的PEG基团具有约400至约4000的分子量，诸如TPGS 1000。在某些实施方案中，所述赋形剂是两种或更多种赋形剂的组合物。在其它实施方案中，所述赋形剂是两种或更多种表面活性剂或乳化剂。在再其它实施方案中，所述赋形剂是聚山梨酯的衍生物甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的混合物。在再其它实施方案中，所述聚山梨酯的衍生物是

化合物(聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯)。在某些实施方案中，所述药物组合物是甘油单酯和甘油二酯的混合物。在其它实施方案中，所述甘油单酯和甘油二酯的混合物是中链脂肪酸甘油单酯和中链脂肪酸甘油二酯的混合物。在再其它实施方案中，所述甘油单酯和甘油二酯的混合物是

组合物(甘油单酯或甘油二酯的组合)。在某些实施方案中，所述赋形剂是甘油三酯。在其它实施方案中，所述甘油三酯是中链甘油三酯。在其它实施方案中，所述甘油三酯是

化合物(癸酸；辛酸；丙烷-1,2,3-三醇)。

在某些实施方案中，所述药物组合物包含约1％w/w至约20％w/w的赋形剂。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约1％w/w至约10％w/w的赋形剂，诸如约5％w/w的赋形剂。在某些实施方案中，所述赋形剂是以约1:0.1:0.1至约0.1:1:1的比例存在的三种赋形剂的混合物。在其它实施方案中，所述比例为约1:0.25:0.25至约0.25:1:1，诸如约2:1:1。

在某些实施方案中，所述组合物大体上不含有任何脂质体或胶束。在某些实施方案中，所述组合物大体上不含有任何其它化合物。在某些实施方案中，所述组合物基本上不含有任何其它化合物。在某些实施方案中，所述组合物完全不含有任何其它化合物。

在其它方面，本申请提供了药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；

其中所述药物组合物被配制用于通过吸入施用且所述药物组合物包含小于10％的无定形材料。在其它实施方案中，所述药物组合物是干粉末。在再其它实施方案中，所述活性剂大体上以结晶形式存在。在再其它实施方案中，所述活性剂基本上以结晶形式存在。在其它实施方案中，所述活性剂完全以结晶形式存在。在再其它实施方案中，通过x-射线衍射或示差扫描量热法确定，所述组合物基本上不含有无定形颗粒。

在某些实施方案中，所述药物组合物包含小于5％的无定形材料。在其它实施方案中，所述药物组合物包含小于1％的无定形材料。在再其它实施方案中，所述药物组合物包含小于0.1％的无定形材料。在再其它实施方案中，所述药物组合物不包含无定形材料。在某些实施方案中，所述药物组合物包含单一活性剂。在其它实施方案中，所述单一活性剂是氯硝柳胺或其药学上可接受的盐或共晶。在某些实施方案中，所述药物组合物大体上不含有任何糖、润滑剂、抗静电剂、抗粘着剂、助流剂、氨基酸、肽、表面活性剂、脂质和磷脂。在其它实施方案中，所述药物组合物基本上不含有任何糖、润滑剂、抗静电剂、抗粘着剂、助流剂、氨基酸、肽、表面活性剂、脂质和磷脂。在其它实施方案中，所述药物组合物完全不含有任何糖、润滑剂、抗静电剂、抗粘着剂、助流剂、氨基酸、肽、表面活性剂、脂质和磷脂。在某些实施方案中，所述药物组合物大体上不含有任何添加的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物基本上不含有任何添加的赋形剂。在其它实施方案中，所述药物组合物完全不含有任何添加的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物大体上不含有任何赋形剂。在其它实施方案中，所述药物组合物基本上不含有任何赋形剂。在再其它实施方案中，所述药物组合物完全不含有任何赋形剂。

在某些实施方案中，所述药物组合物是微粉化的。在其它实施方案中，所述微粉化的药物组合物包含多个含活性剂的颗粒。在再其它实施方案中，所述颗粒具有约0.5μm至约10μm的激光衍射中位粒径。在再其它实施方案中，所述颗粒具有约1.5μm至约5μm的激光衍射中位粒径。在再其它实施方案中，所述颗粒具有约2.5μm至约3.5μm的激光衍射中位粒径。在某些实施方案中，所述颗粒包含至少90％的活性剂。在其它实施方案中，所述颗粒包含至少95％的活性剂。在再其它实施方案中，所述颗粒包含至少99％的活性剂。在再其它实施方案中，所述颗粒包含100％的活性剂。在某些实施方案中，所述组合物包含至少95％的活性剂。在其它实施方案中，所述组合物包含至少99％的活性剂。在再其它实施方案中，所述组合物包含至少100％的活性剂。在某些实施方案中，所述组合物在盐水中配制而成。在其它实施方案中，所述盐水是0.9％w/v氯化钠。在某些实施方案中，所述组合物基本上不含有任何胶束或脂质体。

在某些实施方案中，所述药物组合物通过喷射研磨来生产。在其它实施方案中，所述药物组合物通过空气喷射研磨来生产。在某些实施方案中，所述药物组合物被配制为脆性基质颗粒。在其它实施方案中，所述药物组合物包含赋形剂。在再其它实施方案中，所述赋形剂是碳水化合物，诸如乳糖或甘露糖。在其它实施方案中，所述赋形剂是环糊精，诸如磺丁基醚β-环糊精。在某些实施方案中，所述药物组合物包含量为约25％w/w至约95％w/w的赋形剂。在某些实施方案中，所述赋形剂的量为约40％w/w至约90％w/w。在某些实施方案中，所述赋形剂的量为约60％w/w至约85％w/w。

在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含额外赋形剂。在某些实施方案中，所述额外赋形剂是流化剂，诸如硬脂酸镁。在其它实施方案中，所述额外赋形剂是磷脂，诸如1,2-双十八烷酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。在其它实施方案中，所述额外赋形剂是疏水性氨基酸，诸如亮氨酸。在某些实施方案中，所述药物组合物包含量为约0.1％w/w至约25％w/w的额外赋形剂。在某些实施方案中，所述额外赋形剂的量为约0.25％w/w至约20％w/w。在某些实施方案中，所述额外赋形剂的量为约0.25％w/w至约5％w/w。在某些实施方案中，所述额外赋形剂的量为约5％w/w至约20％w/w。

在某些实施方案中，所述药物组合物包括大于10g/m²的比表面积。在某些实施方案中，所述赋形剂和所述活性剂存在于颗粒中。在其它实施方案中，所述颗粒含有相分离的赋形剂和活性剂。在某些实施方案中，所述颗粒具有约1.5μm至约10μm的中位质量空气动力学直径。在其它实施方案中，所述中位质量空气动力学直径为约2.0μm至约8μm。在再其它实施方案中，所述中位质量空气动力学直径为约2.0μm至约4μm。在某些实施方案中，所述药物组合物被装载至吸入器。在其它实施方案中，所述吸入器是干粉末吸入器、定量吸入器、单剂量吸入器、多剂量吸入器或增压定量吸入器。在某些实施方案中，所述药物组合物被配制为在雾化器中使用。在其它实施方案中，所述雾化器是喷射雾化器或振动网孔式雾化器(vibrating mesh nebulizer)。

在某些实施方案中，所述活性剂是氯硝柳胺。在其它实施方案中，所述活性剂是氯硝柳胺的药学上可接受的盐。在其它实施方案中，所述氯硝柳胺的药学上可接受的盐是氯硝柳胺的乙醇胺盐或哌嗪盐。在某些实施方案中，所述活性剂是无水氯硝柳胺。在某些实施方案中，所述活性剂是氯硝柳胺的水合物。在其它实施方案中，所述活性剂是氯硝柳胺一水合物。在某些实施方案中，所述活性剂是氯硝柳胺的共晶。在其它实施方案中，所述氯硝柳胺的共晶是氯硝柳胺和2-氨基噻唑的共晶、氯硝柳胺和苯甲酰胺的共晶、氯硝柳胺和异烟肼的共晶、氯硝柳胺和乙酰胺的共晶、氯硝柳胺和咖啡因的共晶、氯硝柳胺和脲的共晶、氯硝柳胺和对氨基苯甲酸的共晶、氯硝柳胺和茶碱的共晶、氯硝柳胺和烟酰胺的共晶或氯硝柳胺和异烟酰胺的共晶。

在某些实施方案中，所述药物组合物被配制为单位剂量。在其它实施方案中，所述单位剂量被配制为硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、悬浮液、乳液、溶液或糯米纸囊剂(wafer)用于口服施用。在某些实施方案中，所述活性剂以约100mg至约5g的量存在。在其它实施方案中，所述活性剂以约500mg至约2g的量存在。在某些实施方案中，所述单位剂量被配制为胶囊、筒或泡囊(blister)用于吸入。在其它实施方案中，所述胶囊、筒或泡囊配制为与吸入器一起使用。在某些实施方案中，所述活性剂以约100μg至约50mg的量存在。在其它实施方案中，所述活性剂以约250μg至约20mg的量存在。在某些实施方案中，所述药物组合物存在于阻挡紫外光的容器中。

在某些实施方案中，所述组合物进一步包含第二活性剂。在其它实施方案中，所述第二活性剂是抗炎剂。在再其它实施方案中，所述第二活性剂是氯法齐明。在再其它实施方案中，所述第二活性剂是抗微生物剂，诸如氯喹、羟氯喹、沙利度胺、纤溶酶原、粘菌素或多粘菌素B。在其它实施方案中，所述第二活性剂是化学治疗剂，诸如阿比特龙、恩杂鲁胺或比卡鲁胺。在再其它实施方案中，所述第二活性剂是蛋白。

在其它方面，本申请提供了吸入器，其容纳有本申请的药物组合物。在其它实施方案中，所述吸入器具有约0.5巴至5巴的分散能量。在再其它实施方案中，所述分散能量是1巴、2巴或3巴。

在再其它方面，本申请提供了制备本申请药物组合物的方法，所述方法包括：

(A)获得药学上可接受的聚合物和活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐，或其共晶；和

(B)使所述药学上可接受的聚合物和所述活性剂经受热熔挤出机以得到药物组合物。

在某些实施方案中，在约100℃至约240℃的温度下挤出所述药学上可接受的聚合物和所述活性剂。在其它实施方案中，所述温度为约150℃至约210℃，诸如约180℃。

在其它方面，本申请提供了制备根据本申请的药物组合物的方法，所述方法包括：

(A)获得活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐，或其共晶；

(B)使所述活性剂经受喷射磨机以得到药物组合物。

在某些实施方案中，所述喷射磨机是空气喷射磨机。在其它实施方案中，所述喷射磨机进一步包括旋风分离器。在再其它实施方案中，将所述喷射磨机设定为约25psi至约150psi的碾磨压强。在再其它实施方案中，所述碾磨压强为约50psi至约100psi，诸如约80psi。在某些实施方案中，将所述喷射磨机设定为约25psi至约150psi的进料压强。在其它实施方案中，所述进料压强为约50psi至约100psi，诸如约80psi。在某些实施方案中，进料速率小于1g/min。在其它实施方案中，所述进料速率为约0.1g/min至约1g/min。在再其它实施方案中，所述进料速率为约0.5g/min至约1g/min。

在其它方面，本申请提供了制备本申请药物组合物的方法，所述方法包括：

(A)将活性剂溶解在溶剂中以得到药物混合物，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐，或其共晶；

(B)将所述药物混合物施加至温度低于0℃的表面以得到冷冻的药物混合物；和

(C)收集所述冷冻的药物混合物，并干燥所述冷冻的药物混合物以得到药物组合物。

在某些实施方案中，所述溶剂是有机溶剂，诸如1,4-二氧六环。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：将活性剂与赋形剂混合以得到所述药物混合物，其中将所述赋形剂溶解在第二溶剂中。在某些实施方案中，所述第二溶剂是水。在某些实施方案中，混合所述药物混合物直到所述药物混合物是澄清的。在某些实施方案中，以约0.5mL/min至约5mL/min的进料速率施加所述药物混合物。在其它实施方案中，所述进料速率为约1mL/min至约3mL/min，诸如约2mL/min。在某些实施方案中，用针施加所述药物混合物。在其它实施方案中，所述针是19号针。在某些实施方案中，从约2cm至约50cm的高度施加所述药物混合物。在其它实施方案中，所述高度为约5cm至约20cm，诸如约10cm。在某些实施方案中，所述温度为约0℃至-100℃。在其它实施方案中，所述温度为约-20℃至约-90℃，诸如约-80℃。在某些实施方案中，所述表面是旋转的表面。在其它实施方案中，所述表面以约50rpm至约500rpm的速度旋转。在再其它实施方案中，所述表面以约100rpm至约400rpm，诸如约200rpm的速度旋转。

在某些实施方案中，通过冻干法干燥所述冷冻的药物组合物。在其它实施方案中，在第一减压压力下干燥所述冷冻的药物组合物。在再其它实施方案中，所述第一减压压力为约10mTorr至500mTorr。在再其它实施方案中，所述第一减压压力为约50mTorr至约250mTorr，诸如约100mTorr。在某些实施方案中，在第一降低的温度下干燥所述冷冻的药物组合物。在其它实施方案中，所述第一降低的温度为约0℃至-100℃。在再其它实施方案中，所述第一降低的温度为约-20℃至约-60℃，诸如约-40℃。在某些实施方案中，将所述冷冻的药物组合物干燥约3小时至约36小时的第一时间段。在其它实施方案中，所述第一时间段为约6小时至约24小时，诸如约20小时。

在某些实施方案中，对所述冷冻的药物组合物进行第二次干燥。在其它实施方案中，在第二减压压力下，对所述冷冻的药物组合物进行第二次干燥。在再其它实施方案中，所述第二减压压力为约10mTorr至500mTorr。在再其它实施方案中，所述第二减压压力为约50mTorr至约250mTorr，诸如约100mTorr。在某些实施方案中，在第二降低的温度下，对所述冷冻的药物组合物进行第二次干燥。在其它实施方案中，所述第二降低的温度为约0℃至30℃。在再其它实施方案中，所述第二降低的温度为约10℃至约30℃，诸如约25℃。在某些实施方案中，将所述冷冻的药物组合物在约3小时至约36小时的第二时间段进行第二次干燥。在其它实施方案中，所述第二时间段为约6小时至约24小时，诸如约20小时。

在再其它方面，本申请提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括：

(A)将活性剂与盐水混合以形成药物混合物；

(B)将所述药物混合物匀浆化以得到所述药物组合物。

在某些实施方案中，通过声处理混合所述活性剂和所述盐水。在其它实施方案中，所述声处理是超声处理。在某些实施方案中，用转子定子匀浆器进行所述匀浆化。在其它实施方案中，所述转子定子匀浆器是锯齿叶片式转子定子匀浆器。在某些实施方案中，以约5000rpm至约50000rpm的速度匀浆化所述药物混合物。在其它实施方案中，所述速度为约20000rpm至约40000rpm，诸如约30000rpm。在某些实施方案中，所述方法进一步包括离心所述药物组合物。在其它实施方案中，以约50g至约200g的速度离心所述药物组合物。在再其它实施方案中，所述速度为约100g至约150g，诸如约118g。在某些实施方案中，所述方法进一步包括声处理所述药物组合物。在某些实施方案中，所述方法进一步包括将第二治疗剂混合至所述药物混合物。在其它实施方案中，所述第二治疗剂是蛋白。在再其它实施方案中，所述第二治疗剂是治疗性蛋白。

在其它方面，本申请提供了根据本申请的方法制备的药物组合物。

在其它方面，本申请提供了在患者中治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括将本申请的药物组合物以治疗有效量施用于所述患者。类似地，本申请还提供了用于治疗疾病或障碍的组合物。在某些实施方案中，将所述药物组合物口服施用给所述患者，诸如所述药物组合物以硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、悬浮液、乳液、溶液或糯米纸囊剂口服施用给所述患者。在其它实施方案中，将所述药物组合物经由吸入施用给所述患者。在其它实施方案中，所述疾病或障碍是微生物感染。在再其它实施方案中，所述微生物感染是病毒感染。在再其它实施方案中，所述病毒感染是冠状病毒感染。在其它实施方案中，所述冠状病毒是MERS-Cov、SARS-Cov1或SARS-Cov2(COVID-19)。在其它实施方案中，所述病毒感染是流感。在再其它实施方案中，所述病毒感染是寨卡(Zika)。在再其它实施方案中，所述微生物感染是出血热，诸如埃博拉和拉沙热。在其它实施方案中，所述病毒感染是HIV。在某些实施方案中，所述HIV与结核病一起呈现。在再其它实施方案中，所述微生物感染是扁虫感染。在其它实施方案中，所述扁虫感染是血吸虫病或血吸虫病引起的并发症。在再其它实施方案中，所述血吸虫病是急性肺血吸虫病。在其它实施方案中，所述血吸虫病引起的并发症是血吸虫病相关的肺性高血压。在其它实施方案中，所述微生物感染是细菌感染。在其它实施方案中，所述细菌感染是肠球菌(enterococci)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)或艰难梭菌(clostridium difficile)的感染。在再其它实施方案中，所述细菌感染是对一种或多种抗生素具有抗性的细菌的感染。在再其它实施方案中，所述感染是对万古霉素或甲氧西林具有抗性的细菌的感染。

在其它实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。在其它实施方案中，所述癌症是肺癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌。在再其它实施方案中，所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。在其它实施方案中，所述疾病或障碍是糖尿病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括第二活性剂。在其它实施方案中，所述第二活性剂是抗炎剂，诸如氯法齐明。在其它实施方案中，所述第二活性剂是抗微生物剂，诸如氯喹、羟氯喹、沙利度胺、纤溶酶原、粘菌素或多粘菌素B。在再其它实施方案中，所述第二活性剂是化学治疗剂，诸如阿比特龙、恩杂鲁胺或比卡鲁胺。在某些实施方案中，所述活性剂被吸入至肺。在其它实施方案中，所述活性剂被吸入进肺和胃。

在再其它方面，本申请提供了在患者中减轻肺部炎症的方法，所述方法包括：将本申请药物组合物以治疗有效量施用于所述患者。类似地，本申请提供了用于减轻肺部炎症的组合物。在某些实施方案中，将所述药物组合物口服施用给所述患者，诸如将所述药物组合物以硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、悬浮液、乳液、溶液或糯米纸囊剂口服施用给所述患者。在其它实施方案中，将所述药物组合物经由吸入施用给所述患者。在某些实施方案中，所述肺部炎症与病毒感染相关。在某些实施方案中，施用所述药物组合物超过一次。

在其它方面，本申请提供了药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；和

(B)盐水；

其中所述药物组合物被配制为在雾化器中使用，所述活性剂被微粉化为具有约2.0μm至约4.0μm的中位质量空气动力学直径，且所述活性剂的浓度为约2mg/mL至约6mg/mL。

在其它方面，本申请提供了药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；和

(B)药学上可接受的聚合物，其中所述药学上可接受的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物；

其中所述药物组合物被配制用于口服施用，且所述活性剂以无定形形式存在且在所述药物组合物中相分离。

在再其它方面，本申请提供了药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；和

(B)甘露醇；

其中所述药物组合物被配制用于经由吸入施用且具有约1.5μm至约4μm的中位质量空气动力学直径。

在其它方面，本申请提供了药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；

其中所述药物组合物被配制用于经由吸入施用，包含至少99.9％的活性剂，且所述药物组合物被配制为颗粒，其中所述颗粒具有约1.5μm至约4.0μm的激光衍射中位质量空气动力学直径。

从下述详细描述将会明白本申请的其它目的、特征和优点。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管指明了本发明的具体实施方案，但仅以举例说明的方式来给出，因为本领域技术人员从该详细描述会明白在本发明的精神和范围内的各种变化和修改。

附图说明

以下附图形构成说明书的一部分，且被包括以进一步证实本申请的一些方面。通过参考这些附图中的一幅或多幅，结合本文中呈现的具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本申请。

图1示出了氯硝柳胺40％-

60％挤出物(无定形/玻璃)和物理混合物(PM)的溶出度测试。

图2示出了氯硝柳胺35％-

60％-TPGS 5％挤出物的溶出度测试。

图3示出了在不同载药量(DL)下，氯硝柳胺-

挤出物的溶出度测试。

图4示出了氯硝柳胺20％-

75％-5％表面活性剂/乳化剂的溶出度测试。

图5示出了在不同载药量(DL)下，氯硝柳胺-

(Sol)挤出物的溶出度测试。

图6示出了在40％和50％载药量(DL)下，氯硝柳胺-Kollidon

(聚乙烯吡咯烷酮)的溶出度测试。

图7示出了与结晶氯硝柳胺相比，施用氯硝柳胺无定形固体分散体的小鼠中氯硝柳胺血浆浓度随时间的变化。

图8示出了氯硝柳胺ASD、其物理混合物(PM)和氯硝柳胺无水物在FaSSIF介质中的溶出度曲线。取出样品并使其通过0.2μm过滤器。在FaSSIF和FaSSIF对照中2小时后，氯硝柳胺ASD的颗粒尺寸分布。

图9示出了氯硝柳胺ASD和氯硝柳胺无水物的扩散曲线。供体池和接收池分别填充FaSSIF和癸醇。

图10示出了氯硝柳胺ASD的pH-漂移溶出度测试。

图11示出了悬浮于FaSSIF中的氯硝柳胺无水物、悬浮于FaSSIF中的氯硝柳胺ASD和胶囊中的氯硝柳胺ASD的药代动力学曲线(大鼠中)(n＝5)。

图12示出了喷射研磨设备的模型。

图13示出了通过喷射研磨得到的微粉化颗粒的颗粒分布。

图14示出了结晶氯硝柳胺和微粉化的氯硝柳胺的粉末x-射线衍射。

图15示出了结晶氯硝柳胺和四个氯硝柳胺吸入组合物实例的粉末x-射线衍射。

图16示出了DPI 1-8的空气动力学直径分布。

图17示出了通过薄膜冷冻制成的氯硝柳胺吸入粉末(n＝3)的空气动力学颗粒尺寸分布。装置条指示胶囊和装置中氯硝柳胺的剩余质量。在喉条(throat bar)的情况下，它指示吸口适配器和导入端口中的氯硝柳胺的剩余质量。

图18示出了在叙利亚仓鼠中施用氯硝柳胺吸入粉末后，氯硝柳胺的血浆浓度曲线(每个点n＝5)。所述组接受8.7(深色)mg/kg和17.4(浅色)mg/kg的氯硝柳胺吸入粉末，分别含有145μg/kg和290μg/kg的氯硝柳胺剂量。插入图示出了前2小时内的曲线。SARS-CoV-2的氯硝柳胺IC₅₀是0.28μM(91.56ng/mL)(Jeon等人,2020)。

图19示出了向叙利亚金仓鼠(n＝5)施用氯硝柳胺吸入粉末后，氯硝柳胺的肺浓度曲线。所述组接受8.7(深色)mg/kg和17.4(浅色)mg/kg的氯硝柳胺吸入粉末，分别含有145μg/kg和290μg/kg的氯硝柳胺剂量。插入图示出了前2小时内的曲线。SARS-CoV-2的估计氯硝柳胺IC₅₀为每g湿组织0.09156μg，假定湿组织具有1g/m的密度。

图20示出了使用0.2mg/mL的聚山梨酯80作为润湿和分散剂以不同浓度制备的微粉化的氯硝柳胺悬浮液的颗粒尺寸分布。

图21示出了使用牛血清白蛋白(BSA)作为润湿和分散剂以不同浓度制备的微粉化的氯硝柳胺悬浮液的颗粒尺寸分布。

图22示出了使用

LC Sprint装置雾化2分钟后，NIC-M的NGI级层沉积。

图23A至图23C示出了SARS COV2病毒滴度测定的平板示意图。

具体实施方式

在本申请的某些方面，本文提供的药物组合物可以包含在用于口服或吸入施用的制剂中的氯硝柳胺。在某些方面，本组合物可以用于将治疗有效剂量递送至肺或胃肠道进行全身应用诸如癌症。本申请还提供了制备这些组合物的方法或这些组合物用于治疗疾病或障碍诸如微生物感染或癌症的用途。

本文还提供了制备和使用这些组合物的方法。下文更详细地提供了这些组合物的细节。

I.药物组合物

在某些方面，本申请提供了药物组合物，其含有活性剂，诸如氯硝柳胺，且可以任选地含有赋形剂。这些组合物可以配制用于口服施用或通过吸入施用。

A.氯硝柳胺

本文描述的药物组合物包含氯硝柳胺作为活性剂。本文描述的药物组合物含有量为总组合物的约10％至约90％w/w之间、约20％至约80％w/w之间、约30％至约70％w/w之间或者约40％至约60％w/w之间的氯硝柳胺。在某些实施方案中，氯硝柳胺的量为约10％、20％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％至约90％w/w或其中可推导出的任何范围。

在某些方面，可以使用多种不同形式的氯硝柳胺。氯硝柳胺是化学名称为5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)水杨酰胺的活性剂。本文使用的氯硝柳胺可以是无水的，或可以是氯硝柳胺的水合物，诸如氯硝柳胺的一水合物。此外，氯硝柳胺可以是盐，诸如乙醇胺盐或哌嗪盐。此外，药物组合物中可以使用氯硝柳胺的共晶，并且氯硝柳胺的共晶可包括氯硝柳胺与2-氨基噻唑、苯甲酰胺、异烟肼、乙酰胺、咖啡因、脲、对氨基苯甲酸、茶碱、烟酰胺或异烟酰胺的共晶(Sanphui等人,2012；Luedeker等人,2016)。可替代地，也考虑已知的衍生物(诸如Mook等人于2015年描述的那些，其通过引用并入本文)也可以用在制剂中。此外，氯硝柳胺是光敏感的且应当在暗处储存以保护组合物免受光影响。

1.吸入

在某些实施方案中，本申请涉及空气动力学直径必须在约0.5微米至5微米或者0.5微米至3微米的空气动力学尺寸范围内的可吸入颗粒。所述药物组合物的质量中位数空气动力学直径可以为约0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.8μm、1.0μm、1.2μm、1.4μm、1.6μm、1.8μm、2.0μm、2.2μm、2.4μm、2.6μm、2.8μm、3.0μm、3.2μm、3.4μm、3.6μm、3.8μm、4.0μm、4.2μm、4.4μm、4.6μm、4.8μm、5.0μm、5.2μm、5.4μm、5.6μm、5.8μm至约6.0μm或其中可推导出的任何范围。在某些实施方案中，使用

吸入器试验数据分析软件(CITDAS)3.10版(CopleyScientific,Nottingham,英国)来计算空气动力学颗粒尺寸分布，包括质量中位数空气动力学直径(MMAD)、细颗粒分数(FPF)、几何标准差(GSD)和发射分数(EF)。通过质量和空气动力学直径的累积百分比评价质量中位数空气动力学直径(MMAD)和几何标准差(GSD)。得到该尺寸范围的颗粒的典型方法是通过空气喷射研磨、喷雾干燥、薄膜冷冻和本领域已知的其它方法。无论使用何种方法获得合适尺寸范围内的药物颗粒，微粉化都会产生对高粘性颗粒，而该高粘性颗粒通常对气溶胶分散具有抵抗力。这通常通过配制为与更大的乳糖载体颗粒(例如，45μm至75μm)或其它增强分散的赋形剂的交互混合物来克服。通过使用常规混合与适当的载体颗粒掺合来混合药物颗粒，或者可以同时从溶液或悬浮液制剂制备药物和载体，诸如通过喷雾干燥或薄膜冷冻工艺。

在某些方面，本申请提供了经口服吸入的双递送模式的不含赋形剂的氯硝柳胺粉末，其表现出有限的溶出度从而增加局部累积，并且其易于被巨噬细胞吞噬。大约30％至60％的递送剂量被施用到肺组织，这是直接地和快速地治疗肺部感染所必需的。此外，40％至70％的递送剂量被施用到口腔(嘴和喉咙)，然后被吞咽。由于感染可能进一步存在于胃肠道中，口服吸入剂量也会大量递送至胃肠道。口服吸入粉末的不含赋形剂性质确保了将适当剂量递送至肺和胃肠道靶向部位。第三，由于D10(小颗粒分数)相对较小，大部分颗粒在扩散亚微米尺寸范围内，因此患者通过鼻腔呼气时也会在可能存在感染的鼻粘膜中有明显的沉积。

在本文描述的药物组合物的某些实施方案中，所述颗粒在单个颗粒中含有氯硝柳胺和赋形剂。此外，这些药物组合物可具有允许它们通过吸入器递送至肺的一种或多种性质。这些药物组合物显示出增强的分解成更小组分的能力。所述药物组合物可以显示高表面积、低振实密度或低堆密度。药物组合物的表面积可以大于10m²/g、大于25m²/g或大于50m²/g。药物组合物的堆密度可以小于1g/mL、小于0.5g/mL或小于0.25g/mL。最后，药物组合物的振实密度可以小于0.1g/cm³、0.05g/cm³或0.025g/cm³。此外，这些组合物可以显示改善的流动性或可压缩性，诸如低卡氏指数，诸如小于20、小于15或小于10。

在某些实施方案中，本申请提供了使用装置施用本文提供的可吸入氯硝柳胺组合物的方法。施用可以是，但不限于使用吸入器吸入氯硝柳胺。在某些实施方案中，吸入器是简单的被动干粉吸入器(DPI)，诸如Plastiape RSO1单剂量DPI。在简单的干粉吸入器中，干粉末储存在胶囊或蓄池中，并通过吸入递送至肺，而不使用推进剂。

在某些实施方案中，吸入器是单剂量DPI，诸如DoseOne^TM、Spinhaler、

或Handihaler。在某些实施方案中，吸入器是多剂量DPI，诸如Plastiape RS02、

Twisthaler^TM、

或Ellipta^TM。在某些实施方案中，所述吸入器是

Powdair、CiplaRotahaler、DP Haler、Revolizer、Multi-haler、Twister、Starhaler或

在某些实施方案中，吸入器是用于同时递送单剂量的多种药物的多个单剂量DPI，诸如Plastiape RS04多个单剂量DPI。干粉吸入器将药物储存在内部蓄池中，且药物在使用或不使用推进剂的情况下通过吸入递送。干粉吸入器可能需要大于30L/min的吸气流速以有效递送，诸如约30L/min至120L/min之间。

在某些实施方案中，所述可吸入的氯硝柳胺以推进剂制剂(诸如HFA推进剂)的形式递送。

在某些实施方案中，所述吸入器可以是定量吸入器(metered dose inhaler)。定量吸入器在使用推进剂的辅助下，在气雾化药物的短脉冲中向肺递送确定量的药物。定量吸入器包含三个主要部分：罐、计量阀和致动器。药物制剂(包括推进剂和任何所需的赋形剂)储存在罐中。计量阀允许分配确定量的药物制剂。定量吸入器的致动器或吸口包括匹配的排放喷嘴，并且通常包括防尘帽以防止污染。

在某些实施方案中，吸入器是雾化器。雾化器用于以吸入肺部的气雾化雾的形式递送药物。药物制剂可以通过压缩气体或通过超声波来气雾化。喷射雾化器连接有压缩机。压缩机发射出高速穿过液体药物制剂的压缩气体，从而引起药物制剂的气雾化。然后该气雾化的药物被患者吸入。超声波雾化器产生高频超声波，引起与药物制剂的液体蓄池接触的内部元件的振动，从而使药物制剂气雾化。然后该气雾化的药物被患者吸入。雾化器可以利用约3L/min至12L/min，诸如约6L/min的流速。在某些实施方案中，所述雾化器是干粉末雾化器。

在某些实施方案中，可以按常规时间表施用所述组合物。本文中使用的常规时间表表示预定的指定时间段。常规时间表可以涵盖相同的时间段，或者不同长度的时间段，只要该时间表是预定的即可。例如，常规时间表可以包括每天2次、每天1次、每两天1次、每三天1次、每四天1次、每五天1次、每六天1次、每周1次、每月1次或其间的任何设定的天数或周数的施用。可替换地，预定的常规时间表可以包括第一周按每天两次施用，之后数月按每天一次施用等。在某些实施方案中，每天一次施用氯硝柳胺。在优选实施方案中，每天少于一次施用氯硝柳胺，诸如每隔一天、每三天或每周一次。在某些实施方案中，氯硝柳胺的完整剂量是0.05mg至30mg，诸如0.1mg至10mg、0.25mg至5mg、0.3mg至5mg或0.5mg至5mg。

在某些实施方案中，氯硝柳胺可以单位剂型的形式来提供，诸如在胶囊剂、泡囊或筒(cartridge)中，其中单位剂量包括每剂量，至少0.25mg氯硝柳胺，诸如至少0.5mg或1mg氯硝柳胺。在特定方面，所述单位剂型不包含任何赋形剂的施用或添加，并且仅用于保持粉末以供吸入(即，胶囊、泡囊或筒并不施用)。在某些实施方案中，可以以高发射剂量施用氯硝柳胺，诸如至少1mg，优选至少10mg，甚至更优选50mg。在某些实施方案中，微粉化的氯硝柳胺的施用使得高细颗粒剂量进入深肺，诸如大于1mg。优选地，进入深肺的细颗粒剂量为至少5mg，甚至更优选至少10mg。

在某些实施方案中，在装置上压降的变化引起发射剂量的变化。在某些实施方案中，在装置上3kPa(诸如从4kPa降至1kPa)的压降变化引起小于35％的发射剂量减少，诸如34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％或更少。在某些实施方案中，在装置上吸入压降的变化引起细颗粒剂量的变化。在某些实施方案中，在装置上3kPa(诸如从4kPa降至1kPa)的吸入压降的变化引起小于35％的细颗粒剂量减少，诸如34％、33％、32％、31％、30％、29％、28％、27％、26％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％或更少。

2.口服

氯硝柳胺是水溶性、亲脂性差的分子，之前已知其具有差的且可变的生物利用度，这不是目前已被批准的适应症是用于治疗胃肠道蠕虫感染的限制因素。当试图将药物重新用于治疗需要全身药物浓度的疾病(诸如前列腺癌)时，克服生物利用度限制的挑战变得明显。由于氯硝柳胺是水溶性和亲脂性均较差，药物口服吸收的速率限制步骤是分子的溶出度。

不幸的是，大多数在体外显示出抗癌药理活性的药物是水溶性差的，并因此表现出差的生物利用度或没有生物利用度。虽然通常不是目前批准的适应症的限制，但它们在治疗癌症中的有效性经常需要显著较好的药物吸收以达到足以抑制肿瘤的药物浓度。

无定形固体分散体用于提高水溶性差的药物的溶解度和生物利用度。在2007年至2017年期间，食品和药品管理局(Food&Drug Administration)批准的19种商业产品中，它们被制药工业用来克服溶解度的限制。这些产品最经常是基于药物和亲水性聚合物的二元混合物。但是，这些制剂可以限制用于具有特定物理化学性质和剂量要求的药物，诸如高亲脂性药物如阿托伐醌(Friesen等人,2008)。

在某些实施方案中，可以按常规时间表施用所述组合物。本文中使用的常规时间表表示预定的指定时间段。常规时间表可以涵盖相同的时间段，或不同长度的时间段，只要该时间表是预定的即可。例如，常规时间表可以包括每天2次、每天1次、每两天1次、每三天1次、每四天1次、每五天1次、每六天1次、每周1次、每月1次或其间的任何设定的天数或周数的施用。可替换地，预定的常规时间表可以包括第一周按每天两次施用，之后数月按每天一次施用等。在某些实施方案中，每天一次施用氯硝柳胺。在优选实施方案中，每天少于一次施用氯硝柳胺，诸如每隔一天、每三天或每周一次。在某些实施方案中，氯硝柳胺的完整剂量为约100mg至约5g，诸如100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g至约5g或其中可推导出的任何范围。

3.组合物的用途

若干临床适应症将受益于具有增强的生物利用度的氯硝柳胺组合物的施用。这些适应症包括微生物(诸如细菌、病毒、寄生虫或蠕虫)的感染。特别地，所述组合物可以用于治疗病毒感染。可以用本文所述组合物治疗的病毒感染的一些非限制性实例包括COVID-10、MERS、SARS、流感、寨卡、拉沙、埃博拉、HIV(包括具有并发症诸如TB的HIV)和腺病毒。在其它实施方案中，所述药物组合物可以用于治疗血吸虫病和相关的肺并发症。另外，这些药物组合物可以用于治疗万古霉素抗性的肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)、艰难梭菌或MRSA。此外，所述药物组合物可以用于治疗或控制糖尿病。关于病毒感染，一些病毒诸如SARS-CoV可以进入细胞并在ACE2+组织所存在的地方复制，这包括诸如肾、肺和小肠等区域(Hoffmann等人,2020)。其它这样的临床适应症包括几种癌症，特别是去势抵抗性前列腺癌、胶质母细胞瘤或肺癌。

尽管对许多男性来说，前列腺癌(在男性中最常诊断的癌症)是可治疗的，但每年仍有近30000人死于该疾病(Bray等人,2018)。目前通过抑制雄激素受体(AR)信号传导通路来治疗前列腺癌，在某些情况下，需要去势来治疗该疾病。但是，在某些情况下，该癌症对去势有抵抗力，使得难以成功治疗。近年来，已经发现，即使在去势抵抗性前列腺癌中，AR信号传导也起重要作用并且特征在于AR的变化，尽管去势水平的雄激素继续导致靶基因转录和肿瘤进展(Liu等人,2016)。这使得开发了下一代AR信号传导抑制剂药物(即，恩杂鲁胺和阿比特龙)，其显示出对这些患者的总体生存率的改善(Matsubara等人,2018)。对于这些患者来说不幸的是，对下一代AR信号传导抑制剂的抗性是不可避免的，并在开始治疗后的前一到两年内发生(Kim和Ryan,2012)。最近已经证实，对这些药剂的抗性与AR变体有关。选择性mRNA剪接产生AR变体，其在去势抵抗性前列腺癌患者中上调，并与前列腺癌进展和对AR-靶向疗法的抗性相关(Mostaghel等人,2018；Li等人,2013；Zhang等人,2011)。特别是，已经被证实变体AR-V7在恩杂鲁胺抗性的前列腺癌细胞中上调(Liu等人,2014)。靶向AR变体，特别是AR-V7(Liu等人,2014)，有可能克服对该下一代AR药物的抗性，并改善晚期前列腺癌的治疗。

在最近的研究中，使用关于AR-V7活性的高通量筛选技术，在1120种小分子和批准的药物的文库发现了抑制AR-V7表达的化合物(Liu等人,2014)。鉴定出氯硝柳胺，即一种被FDA批准用于治疗人绦虫感染的药物。经证实，在体外或者在体内当通过腹膜内注射施用氯硝柳胺时，氯硝柳胺在恩杂鲁胺抗性的前列腺癌细胞系中能克服对恩杂鲁胺的耐药性。氯硝柳胺在先前已经基于其多靶向作用机制被探索用于治疗其它癌症诸如结肠直肠癌，抑制Wnt/β-连环蛋白途径、哺乳动物雷帕霉素靶复合物1(mTORC1)、信号传导蛋白和转录激活物3(STAT3)途径、核因子-κB(NF-κB)和Notch信号传导途径(Li等人,2014)。氯硝柳胺抑制耐恩杂鲁胺的前列腺癌细胞的细胞迁移和侵袭的机制是通过STAT3-AR轴的抑制(Liu等人,2015)。除了克服恩杂鲁胺的耐药性外，还已经证实了氯硝柳胺在体外和在通过口服氯硝柳胺体内治疗时，增强了去势抵抗性前列腺癌细胞中的阿比特龙治疗，尽管其剂量为500mg/kg，已知超过在人类中的最大口服耐受剂量(Schweizer等人,2018；.Liu等人,2016)。

基于几项表明氯硝柳胺对去势抵抗性前列腺癌的效果的研究的有前途的证据，在去势抵抗性患者中进行测试已知吸收差的氯硝柳胺的安全性、耐受性和药代动力学的I期研究。在为达到足够的氯硝柳胺浓度以发挥癌症活性的尝试中，当剂量超过目前用于治疗蠕虫感染的剂量时，研究人员得出结论：“不应继续开发氯硝柳胺的当前口服制剂作为癌症疗法。注意力必须转向开发具有改善的口服生物利用度的氯硝柳胺类似物”(Schweizer等人,2018)。基于在体外和小鼠模型中呈现的有前途的数据，以及在I期临床试验中由于氯硝柳胺在其当前制剂中的差药代动力学曲线而表现出的差性能，用改进的制剂克服氯硝柳胺的生物利用度限制有可能使氯硝柳胺成为治疗晚期前列腺癌的有效治疗剂。

在某些实施方案中，所述药物组合物可以与一种或多种额外活性剂联合用于治疗一种或多种疾病或障碍。具体地，所述药物组合物可以与另一种抗微生物剂或减少微生物感染的一种或多种症状的活性剂结合使用。额外治疗剂的一些非限制性实例可以包括氯喹、羟氯喹、沙利度胺、纤溶酶原、粘菌素、多粘菌素B或氯法齐明。在其它组合物中，所述药物组合物可以与一种或多种抗癌剂(诸如化学治疗剂)、放射疗法、外科手术或免疫疗法结合使用。额外治疗剂的一些非限制性实例可以包括阿比特龙(诸如醋酸阿比特龙)、恩杂鲁胺或比卡鲁胺。

B.赋形剂

在某些方面，本申请包含配制成药物组合物的一种或多种赋形剂。“赋形剂”表示药学上可接受的载体，其为相对惰性的物质，用于促进API向受试者的施用或递送，或用于促进将API加工成可用于在药学上用于递送至受试者的作用部位的药物制剂。赋形剂的非限制性实例包括稳定剂、表面活性剂、表面改性剂、溶解度增强剂、缓冲剂、封装剂、抗氧化剂、防腐剂、非离子润湿剂或澄清剂、增粘剂和吸收增强剂。此外，环糊精化合物如磺乙基β环糊精可以用作赋形剂。此外，可以使用一种或多种流动增强剂，诸如镁盐。流动增强剂的一些非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠和L-亮氨酸。

在某些实施方案中，所述药物组合物中赋形剂的量为约25％w/w至约95％w/w，约40％w/w至约90％w/w，或约60％w/w至约85％w/w。在某些实施方案中，所述药物组合物中赋形剂的量为约20％w/w、25％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、75％w/w、80％w/w、85％w/w、90％w/w至约95％w/w或其中可推导出的任何范围。在某些方面，所述药物组合物中另一种赋形剂的量为约0.1％w/w至约25％w/w，约0.25％w/w至约20％w/w，约0.25％w/w至约5％w/w，或约5％w/w至约20％w/w。所述药物组合物中赋形剂的量为总药物组合物的约0.1％、0.25％、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％至约25％w/w或其中可推导出的任何范围。

在某些方面，本申请可以进一步包含一种或多种赋形剂，诸如糖类、药学上可接受的聚合物或表面活性剂。一些组合物可以进一步包含两种或更多种赋形剂的混合物，包括两种或更多种表面活性剂。

1.糖类

在某些方面，本申请包含配制成药物组合物的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，本文使用的赋形剂是水溶性赋形剂。这些水溶性赋形剂包括碳水化合物或糖类，诸如二糖，如蔗糖、海藻糖或乳糖，三糖，如果糖、葡萄糖、半乳糖(包含棉子糖)，多糖，如淀粉或纤维素；或者包括糖醇诸如木糖醇、山梨醇或甘露醇。在某些实施方案中，这些赋形剂在室温是固体。糖醇的一些非限制性实例包括赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇或聚葡萄糖醇。在其它方面，掺入较大分子如氨基酸、肽和蛋白以促进吸入递送，包括亮氨酸、三亮氨酸、组氨酸等。

2.药学上可接受的聚合物

在某些方面，本申请提供了组合物，其可以进一步包含药学上可接受的聚合物。在某些实施方案中，所述聚合物已被批准用于药物制剂中，并且已知当升高到特定温度以上时会发生软化或增加的柔软性，而不会发生实质性降解。

当药学上可接受的聚合物存在于所述组合物中时，药学上可接受的聚合物以1％w/w至90％w/w之间、10％w/w至80％w/w之间、20％w/w至70％w/w之间、30％w/w至70％w/w之间、40％w/w至60％w/w之间的水平存在于所述组合物中。在某些实施方案中，药学上可接受的热塑性聚合物的量为约5％、10％、15％、50％、20％、25％、30％、35％、37.5％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、65％、70％、80％至约90％w/w或其中可推导出的任何范围。

在本文所述的组合物内，可以使用单一聚合物或多种聚合物的组合。在某些实施方案中，本文使用的聚合物可以分为两类：纤维素类和非纤维素类。这些类别可以通过它们各自的电荷进一步定义为中性的和可电离的。可电离的聚合物已经被一个或多个基团官能化，这些基团在生理学有关的pH下式带电的。中性非纤维素聚合物的一些非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚维酮和泊洛沙姆。在该类中，在某些实施方案中，含有吡咯烷酮的聚合物是特别有用的。可电离的纤维素聚合物的一些非限制性实例包括醋酸邻苯二甲酸纤维素和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。最后，中性纤维素聚合物的一些非限制性实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟甲基纤维素。

可以使用的一些具体的药学上可接受的聚合物包括例如，Eudragit^TMRSPO、Eudragit^TMS100、Kollidon SR(聚(乙酸乙烯酯)-共-聚(乙烯基吡咯烷酮)共聚物)、Ethocel^TM(乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、醋酸丁酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯醇)(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素及其碱金属盐(诸如钠盐，羧甲基纤维素(CMC)钠)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素丁酸酯、羧甲基纤维素丙酸酯、羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯、羧甲基纤维素乙酸酯丙酸酯乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GA-MMA)、C-5或60SH-50(Shin-Etsu Chemical Corp.)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸酯乙基丙烯酸酯)(1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯1:2)、聚(甲基丙烯酸-共聚-甲基丙烯酸甲酯1:1)、聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸7:3:1)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯1:2:1)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯2:1)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯2:1)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物1:2:0.2)、聚(丙烯酸乙酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物1:2:0.1)、Eudragit L-30-D^TM(MA-EA，1:1)、Eudragit L-100-55^TM(MA-EA，1:1)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-PEG接枝共聚物、聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚环氧烷烃、Coateric^TM(PVAP)、Aquateric^TM(CAP)和AQUACOAT^TM(HPMCAS)、聚己内酯、淀粉、果胶、壳聚糖或甲壳质和共聚物及其混合物、以及多糖诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶和黄原胶。

在某些实施方案中，本文描述的组合物含有药学上可接受的聚合物，其选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯和

(聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，可商购得自BASF)。具体地，所述药学上可接受的聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物。具体地，所述共聚物可以包含约5至7个乙烯基吡咯烷酮单元和约3至5个乙酸乙烯酯单元，特别是6个乙烯基吡咯烷酮单元和4个乙酸乙烯酯单元。所述聚合物的分子量的数量平均值可为约15000至约20000。所述药学上可接受的聚合物可以是CAS号为25086-89-9的

VA 64(共聚维酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)。

3.表面活性剂

在某些实施方案中，本申请包含一种或多种表面活性剂。所述表面活性剂可以是脂肪酸、甘油三酯、脂肪酸酯或它们的混合物。术语脂质包括脂肪酸，所述脂肪酸是脂族的饱和的或不饱和的羧酸的组。链通常是无支链的，并且具有6至30个、优选8至22个、特别是8至18个碳原子。饱和脂肪酸的一些非限制性实例包括己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸、蜡酸和蜂花酸。此外，该术语包括不饱和脂肪酸，其可以不饱和一次或多次，特别是不饱和一次、两次、三次、四次、五次或六次。单不饱和脂肪酸的一些非限制性实例包括棕榈油酸、油酸和芥酸，双重不饱和脂肪酸的一些非限制性实例包括山梨酸和亚油酸，三重不饱和脂肪酸的一些非限制性实例包括亚麻酸和桐油酸，四重不饱和脂肪酸的一些非限制性实例包括花生四烯酸，五重不饱和脂肪酸的一些非限制性实例包括鰶鱼酸(clupanodonic acid)，并且六重不饱和脂肪酸的一些非限制性实例包括二十二碳六烯酸。

可替换地，所述表面活性剂可以包括甘油酯，其为甘油的酯。取决于酯基团的数目，甘油酯可以被称作甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。甘油单酯中的酸残基可以是在1位或2位，甘油二酯和甘油三酯的酸残基可以是相同的或不同的，并以各种可设想的方式分布在甘油的三个可能位置上。酸残基优选为上述脂肪酸。甘油单酯的实例包括单山嵛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单椰油酸甘油酯、单芥酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯、单羊毛脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯；甘油二酯的实例包括二辛酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二油酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯；甘油三酯的实例包括三辛酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、三蓖麻油酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。许多常见的药物表面活性剂包含一种或多种甘油酯，且这些药物表面活性剂包括

(一组甘油单酯或甘油二酯)、

(癸酸；辛酸；丙烷-1,2,3-三醇)和

(2-[2,3-双(2-羟基乙氧基)丙氧基]乙醇；十六烷酸；十八烷酸)。另外，其它表面活性剂可以包括脂肪酸的酯，诸如棕榈酸甲酯、亚油酸乙酯或棕榈酸异丙酯。

本文中使用的术语表面活性剂表示这样的化合物：其表现出两亲特性并降低溶剂(特别是水)的表面张力。表面活性剂通常可以可以分为四类：阳离子的、阴离子的、两性离子的或非离子的。虽然预期这些表面活性剂中的任一种可以用于本发明的组合物中，但非离子表面活性剂显示出特别的前景。阳离子表面活性剂包括但不限于具有长烷基链并且在生理相关pH下质子化的胺，或永久带电的季铵盐，诸如西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、二甲基双十八烷基氯化铵或双十八烷基二甲基溴化铵。阴离子表面活性剂的一些非限制性实例包括：硫酸酯、磺酸酯或磷酸酯，诸如多库酯、全氟辛烷磺酸酯、全氟丁烷磺酸酯；烷基-芳基醚磷酸酯，或烷基醚磷酸酯，或羧酸酯包括脂族羧酸酯，诸如脂族脂肪酸酯及其衍生物。两性离子表面活性剂的其它实例包括：磷脂，诸如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或鞘磷脂；磺基甜菜碱(sultaines)，诸如CHAPS(3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-1-丙烷磺酸盐)和椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱；或者，甜菜碱(betaine)，诸如椰油酰氨基丙基甜菜碱。最后，非离子表面活性剂的一些非限制性实例包括：PEG烷基醚；聚丙二醇醚；葡萄糖苷烷基醚；PEG烷基芳基醚，诸如

(2-[4-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯氧基]乙醇)和壬苯聚醇；甘油的简单烷基酯，诸如月桂酸甘油酯；聚山梨酯，诸如

(聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯)；脱水山梨糖醇烷基酯，诸如Span；或

(聚乙二醇和聚丙二醇的三嵌段共聚物)以及聚乙二醇和聚丙二醇的其它嵌段共聚物。在某些实施方案中，在本发明药物组合物中使用的表面活性剂含有一种或多种聚乙二醇或聚丙二醇聚合物，诸如

(聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、

(丙二醇单辛酸酯)、

(2-[2,3-双(2-羟基乙氧基)丙氧基]乙醇；十六烷酸；十八烷酸)或

(辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酰己酰聚氧-8甘油酯、聚氧乙烯甘油酯)。

在某些方面，本申请提供了表面活性剂，其包括分子量为约100至约4000道尔顿、约100至约1000道尔顿、约100至约500道尔顿，或者约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2500、3000、3500或约4000道尔顿的PEG聚合物。在某些实施方案中，所述PEG聚合物进一步包含疏水性基团，诸如维生素或脂肪酸。在某些实施方案中，所述疏水性基团可以是维生素，诸如维生素E。这样的化合物可以进一步包含连接基团，诸如二胺或二羧酸，诸如1,2-乙二胺或琥珀酸。表面活性剂基团可以是聚乙二醇化的生育酚琥珀酸酯，诸如TPGS 1000或类似的生育酚琥珀酸酯化合物。

在某些方面，总表面活性剂的量为约1％至约20％w/w、约2％至约10％w/w、约2％至约8％w/w，或约4％至约6％w/w。总表面活性剂的量为总药物组合物的约1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、15％、16％、18％至约20％w/w或其中可推导出的任何范围。在一个实施方案中，每种表面活性剂的量是药物组合物的总重量的0.5％至10％w/w。每种表面活性剂的量占总药物组合物的约0.25％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％至约10％w/w或其中可推导出的任何范围。

II.制备方法

A.热熔挤出

因此，在一个方面，本申请提供了可使用热工艺或基于熔融的高能工艺制备的药物组合物。这样的工艺可以包括热熔挤出、热熔制粒、熔融混合、喷雾凝结、烧结/固化、注射成型，或热动力学混合工艺，诸如KinetiSol方法。类似的热处理方法描述于LaFountaine等人,2016a,Keen等人,2013,Vynckier等人,2014,Lang等人,2014,Repka等人,2007,Crowley等人,2007,DiNunzio等人,2010a,DiNunzio等人,2010b,DiNunzio等人,2010c,DiNunzio等人,2010d,Hughey等人,2010,Hughey等人,2011,LaFountaine等人,2016b,和Prasad等人,2016中，这些都通过引用并入本文。在申请的某些实施方案中，可使用热工艺，诸如热熔挤出或热熔制粒来制备药物组合物。在其它实施方案中，基于熔融的工艺包括热动力学混合工艺，诸如至少在美国专利号8,486,423和9,339,440中描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。

可以用于热加工本文描述的药物组合物的器械的非限制性列表包括可得自于

的热熔挤出机，诸如微型实验室混合器，或

诸如双螺杆挤出机。可替换地，也可使用不需要外部热输入的基于熔融的高能工艺器械(包括诸如在美国专利号8,486,423和9,339,440中描述的热动力学混合器)来加工药物组合物。

在某些方面，所述挤出机可包括将组合物加热到约60℃至约300℃的温度。在某些实施方案中，所述温度为约150℃至约250℃。可以使用的温度为约60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、116℃、118℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、225℃、230℃、240℃、250℃、260℃、270℃、280℃、290℃至约300℃或其中可推导出的任何范围。

在挤出工艺之后产生的挤出物通常包含活性剂和药学上可接受的聚合物。所述挤出物可以是以下形式：期望的网目大小或直径的颗粒、可以切割并成形为片剂的棒状物、以及具有合适厚度的膜，该膜成型为可以被冲压成合适的尺寸和形状以供施用。该挤出物可以用于进一步的加工步骤中以产生最终的药物产品或组合物。所述药物组合物的挤出物可以被干燥、成形、研磨、筛分或这些工艺的任何组合，以获得可以施用给患者的最终组合物。这些工艺是本领域中常规的和已知的，并且包括配制特定产品以获得最终药物或营养产品。此外，可以使用压片机加工所获得的药物组合物的挤出物以获得最终片剂。此外，可以将它研磨并与一种或多种额外赋形剂组合以形成胶囊或压制成片剂。也可以将所得药物组合物溶解在溶剂中以获得糖浆剂、悬浮液、乳液或溶液。

B.微粉化和喷射研磨

如在本申请中使用的，药物组合物可以被“微粉化”或者是“微粉化的”，其表示物质诸如活性剂被破碎成非常细的颗粒，通常小于10μm，优选在0.5至5um之间，更优选在1至3um之间。物质可通过研磨、碾磨或压碎来微粉化。研磨可通过本领域已知的任意方法，诸如通过空气喷射磨机、球磨机、湿磨机、高压匀浆化或低温磨机来进行。

在某些方面，“空气喷射磨机”是通过使用压缩气体射流使颗粒相互撞击或撞击磨机壁从而粉碎颗粒来减小颗粒尺寸的装置或方法。空气喷射磨机可以用于微粉化颗粒。空气喷射磨机是商购可得的，诸如Aljet 00型Jet-O-Mizer^TM(Fluid Energy,Telford,PA)。

可替换地，可以使药物组合物经受“球磨机”，这是通过将目标颗粒和碾磨介质添加到圆筒内部并旋转圆筒来减小颗粒尺寸的装置或方法。随着圆筒旋转，研磨介质沿圆筒外部上升和下降，目标颗粒被破碎。

此外，可以使药物组合物经受“湿磨机”或“介质磨机”，这是通过将目标颗粒添加到具有搅拌器的装置(其容纳有含液体和碾磨介质的介质)中来减小颗粒尺寸的装置或方法。添加目标颗粒后，随着搅拌器旋转，它分散的能量使研磨介质和目标颗粒接触并破碎目标颗粒。

在其它实施方案中，可以使药物组合物经受“高压匀浆化”，这是通过将目标颗粒添加到组合压力和机械力以破碎目标颗粒的装置来减小颗粒尺寸的装置或方法。在高压匀浆化中使用的机械力可以包括撞击力、剪切力和空化力(cavitation)等。

如本文中在说明书和权利要求书中所使用的，术语“低温磨机”是指通过首先用干冰、液氮或其它低温液体冷却目标颗粒、并然后研磨目标颗粒以减小尺寸的减小颗粒尺寸的装置或方法。

C.薄膜冷冻

因而，在一个方面，本申请提供了可以使用薄膜冷冻工艺制备的药物组合物。使用薄膜冷冻制备药物组合物的方法描述于：美国专利申请号2010/0221343,Watts,等人,2013,Engstrom等人.2008,Wang等人.2014,Thakkar等人.2017,O’Donnell等人.2013,Lang等人.2014a,Lang等人.2014b,Carvalho等人.2014,Beinborn等人.2012a,Beinborn等人.2012b,Zhang等人.2012,Overhoff等人.2009,Overhoff等人.2008,Overhoff等人.2007a,Overhoff等人.2007b,Watts等人.2010,Yang等人.2010,DiNunzio等人.2008,Purvis等人.2007,Liu等人.2015,Sinswat等人.2008和美国专利号8,968,786，它们都通过引用并入本文。在某些实施方案中，这些方法涉及将药物组合物的组分溶解到溶剂中以形成药物混合物。所述溶剂可以是水或有机溶剂。可以使用的有机溶剂的一些非限制性实例包括：挥发性有机溶剂，诸如1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、叔丁醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、己烷类、庚烷、戊烷或它们的组合。在某些实施方案中，所述药物混合物可以含有小于100mg/mL的治疗剂和赋形剂。所述药物混合物可以含有小于100、90、80、70、60、50、40、30、20、17.5、15、12.5、10、7.5、5、2.5或1mg/mL或其中可推导出的任何范围。

可将该药物混合物沉积在处于引起药物混合物冻结的温度的表面上。在某些实施方案中，该温度可以低于在环境压力下溶液的冰点。在其它实施方案中，可以向表面施加减圧圧力，使溶液在低于环境压力冰点的温度冻结。所述表面也可以在移动输送机型系统上旋转或移动，从而允许药物混合物均匀地分布在表面上。可替换地，可以以产生均匀表面的方式将药物混合物施加到表面。

在已经将药物混合物施加到表面后，可以除去溶剂以获得药物组合物。可以应用任何适当的除去溶剂的方法，包括在减圧圧力下或升高的温度下蒸发或低压冻干法。在某些实施方案中，所述低压冻干法可以包括减圧圧力和/或降低的温度。这样的降低的温度可为25℃至约-200℃、20℃至约-175℃、约20℃至约-150℃、0℃至约-125℃、-20℃至约-100℃、-75℃至约-175℃，或者-100℃至约-160℃。所述温度为约-20℃、-30℃、-35℃、-40℃、-45℃、-50℃、-55℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-100℃、-110℃、-120℃、-130℃、-140℃、-150℃、-160℃、-170℃、-180℃、-190℃至约-200℃或其中可推导出的任何范围。另外，可以在小于500mTorr、450mTorr、400mTorr、375mTorr、350mTorr、325mTorr、300mTorr、275mTorr、250mTorr、225mTorr、200mTorr、175mTorr、150mTorr、125mTorr、100mTorr、75mTorr、50mTorr或25mTorr的减圧圧力下除去溶剂，或在其中可推导出的任何范围内的减圧圧力下除去溶剂。

如此使用这些方法制备的组合物可以表现出脆性性质，使得当通过装置加工时，该组合物容易被剪切成更小的颗粒。这些组合物具有低堆密度或振实密度，并且具有高表面积以及表现出改善的组合物流动性。这样的流动性可例如通过卡尔指数或其它类似测量来测量。特别地，通过对比粉末的堆密度和粉末的振实密度，可以测量卡氏指数。这样的化合物可以表现出有利的卡尔指数，并且当通过第二装置处理组合物以递送药物时，可以使颗粒被更好地剪切以产生更小的颗粒。

III.定义

在权利要求书和/或说明书中，词语“a”或“an”在与术语“包含”结合使用时可以表示“一个/种”，但它也与“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”以及“一个/种或一个/种以上”的含义一致。本文中使用的“另一个/种”可以是指至少第二个/种或更多个/种。

本文中使用的术语“药物”、“药剂”、“活性剂”、“治疗剂”和“治疗活性剂”可互换使用以表示在人或动物中产生治疗或药理作用并用于治疗疾病、障碍或其它病症的化合物。在某些实施方案中，这些化合物已经经过并获得用于施用给活体生物的监管批准。

在权利要求书中使用的术语“或”用于指“和/或”，除非明确指出仅表示替代方案，或者替代方案是相互排斥的。本文中使用的“另一个/种”可以是指至少第二个/种或更多个/种。

术语“组合物”、“药物组合物”、“制剂”、“药物制剂”、“制品”和“药物制品”在本文中同义且可互换使用。

“治疗(treating或treatment)”疾病或病症表示执行一项方案，其可以包括向患者施用一种或多种药物以减轻疾病的征兆或症状。治疗的合乎需要的效果包括降低疾病进展的速率、改善或缓解疾病状态，以及减轻或改善预后。减轻可以发生在疾病或病症出现征象或症状之前，以及在它们出现之后。因此，“治疗(treating或treatment)”可以包括“预防(preventing或prevention)”疾病或不希望的病症。此外，“治疗(treating或treatment)”不需要完全缓解征象或症状，不需要治愈，并且特别包括对患者只具有边际效应的方案。

贯穿本申请使用的术语“治疗性益处”或“治疗上有效的”表示促进或增强受试者在该病症的医学治疗方面的健康状况的任何事项。这包括但不限于疾病的征象或症状的频率或严重程度的降低。例如，癌症的治疗可以包括，例如，肿瘤尺寸的缩小、肿瘤侵袭力的降低、癌症生长速率的降低或转移的防止。癌症的治疗还可以表示延长患有癌症的受试者的存活。

“受试者”和“患者”表示人或非人，诸如灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物。在特定实施方案中，所述受试者是人。

如本文通常使用的，“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。

“药学上可接受的盐”是指本文中公开的化合物的盐是如上定义的药学上可接受的，并且具有期望的药理学活性。这样的盐包括与以下酸形成的酸加成盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，诸如1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族单羧酸和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时可形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是至关重要的，只要所述盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐的其它实例和它们的制备方法与使用方法呈现于Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,and Use(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Verlag Helvetica ChimicaActa,2002)。

术语“其衍生物”表示任何化学修饰的多糖，其中至少一个单体糖单元通过原子或分子基团或键的取代而被修饰。在一个实施方案中，其衍生物是其盐。例如，盐是与合适的无机酸(诸如氢卤酸、硫酸或磷酸)形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐；与合适的羧酸形成的盐，所述羧酸是诸如任选羟基化的低级链烷酸，例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸或新戊酸，任选羟基化的和/或氧代取代的低级烷烃二羧酸，例如草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丙酮酸、苹果酸、抗坏血酸，以及芳族、杂芳族或芳脂族羧酸，诸如苯甲酸、烟酸或扁桃酸；以及与合适的脂族或芳族磺酸或N-取代的氨基磺酸形成的盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或N-环己基氨基磺酸盐(环拉酸盐)。

本文中使用的术语“溶出度”表示固体物质(这里是活性成分)以分子形式分散在介质中的过程。本发明的药物剂量的活性成分的溶出速率由在液体/固体界面、温度和溶剂组合物的标准条件下每单位时间进入溶液中的药物物质的量来定义。

本文中使用的术语“气溶胶”表示固体或液体颗粒在空气中的分散体，其具有足够细的颗粒尺寸和由此引起的低沉降速度，从而具有相对的空气传播稳定性(参见Knight,V.,Viral and Mycoplasmal Infections of the Respiratory Tract.1973,Lea和Febiger,Phila.Pa.,第2页)。

本文中使用的“吸入”或“肺吸入”用于表示通过吸入施用药物制品，使得它们到达肺部，并且在特定实施方案中到达肺部的肺泡区域。通常吸入是通过嘴，但是在替代实施方案中，可能需要通过鼻子进行吸入。

本文中使用的“干粉末”表示不悬浮或溶解在水性液体中的细微粒组合物。

“简单干粉末吸入器”表示用于将药物递送到呼吸道的装置，其中药物作为干粉末以单次性使用的单剂量方式递送。在特定方面，简单干粉末吸入器具有少于10个工作部分。在某些方面，简单干粉末吸入器是被动吸入器，从而分散能量由患者的吸入力提供，而不是通过施加外部能量源。

“中位粒径”表示通过激光衍射或图像分析测量的几何直径。在某些方面，按体积计至少50％或80％的颗粒是在中位粒径范围内。

“质量中位数空气动力学直径(MMAD)”表示空气动力学直径(不同于几何直径)并通过激光衍射来测量。

术语“无定形的”表示非结晶固体，其中分子没有以确定的晶格模式组织。可替换地，术语“结晶的”表示固体中的分子具有确定的晶格模式的固体。通过粉末x-射线衍射测量组合物中的活性剂的结晶度。

在本说明书和权利要求书中使用的词语“包含(comprising)”(和包含的任意形式，诸如“包含(comprises)”和“包含(comprise)”)、“具有(having)”(和具有的任意形式，诸如“具有(have)”和“具有(has)”、“包括(including)”(和包括的任何形式，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)、或“含有(containing)”(和含有的任何形式，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并且不排除其它未列举的元素或方法步骤。

如在本说明书中所使用的，术语“显著的”(以及显著的任何形式，诸如“显著地”)无意暗示两个值之间的统计差异，而是仅仅暗示参数差异的重要性或范围。

贯穿本申请，术语“约”用于指示值包括用于测定所述值的装置、方法的误差的固有偏差，或在研究受试者或实验研究中存在的偏差。除非另一定义适用，否则术语“约”表示指示值的±5％。

如本文中使用的，就特定组分而言的术语“大体上不含有”或“大体上不含”在本文中用于表示：特定组分均不是有意地配制在组合物中和/或仅作为污染物或以痕量存在。所有污染物(containments)、副产物和其它材料的总量以小于2％的量存在于该组合物中。术语“基本上不含有”或“基本上不含”用于表示所述组合物含有少于1％的特定组分。术语“完全不含有”或“完全不含”包含少于0.1％的特定组分。

尽管阐述本发明的宽范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地报道具体实施例中给出的数值。但是，任何数值固有地具有一些误差，所述误差必然源自在其各自的试验测量和参数中发现的标准差。

从下述详细描述将会明白本申请的其它目的、特征和优点。但是，应当理解，尽管指示了本申请的优选实施方案，但详细描述和具体实施例仅通过举例说明而给出，因为本领域技术人员从该详细描述会明白在本申请的精神和范围内的各种变化和修改。

IV.实施例

为了便于更好地理解本申请，给出了具体实施方案的以下实施例。本领域技术人员应该理解，在下面实施例中公开的技术代表由发明人发现的在本申请的实践中较好地起作用的技术，因此可以视为构成它的实践的优选模式。但是，根据本申请，本领域技术人员应该理解的是，在不脱离本申请的精神和范围内，可以对公开的具体实施方案作出许多改变且仍然获得同样或类似的结果。以下实施例绝不应被解读为限制或定义本申请的整个范围。

实施例1–无定形固体分散体形式的氯硝柳胺口服制剂

A.口服制剂的制备

在180℃下，使用HAAKE Minilab II微型挤出机以150rpm的螺杆速度来加工制剂。将经冷却的挤出物研磨成颗粒，并使用保留在45μm的筛上但穿过150μm筛的颗粒来用于进一步测试。在Hanson SR8-Plus设备(Hanson Research Co.,美国)中，使用200mL容器和它们的桨对具有不同载药量的聚合物-氯硝柳胺挤出物进行溶出度测试。根据制造商说明书制备FaSSIF介质(Biorelevant.com Ltd.,英国)。将含有80mg氯硝柳胺的制剂添加到150mL的FaSSIF介质中，将设备设定在37.0±0.5℃和100rpm。取样时间为5、10、15、30、60和120分钟。当重新收集样品时，使它们穿过0.2μm过滤器。然后，将0.5mL的样品与1mL的丙酮和0.5mL的乙腈混合来用于HPLC分析。

B.HPLC分析

使用具有

SB-C18柱(4.6×250mm,5μm)(

美国)的

HPLC系统(Thermo

Scientific Inc.,美国)以1mL/min流速在331nm处测量样品。使用两种流动相，流动相A为0.3％的甲酸水溶液，流动相B为乙腈，它们以40:60比例混合。

C.口服制剂的溶出度分析

Kollidon

和氯硝柳胺的一个样品是物理混合的，而另一样品是通过如上所述的热熔挤出机来加工。对这两个样品进行HPLC分析，以确定药物在组合物中的溶出。图1示出了HPLC分析，其表明氯硝柳胺在组合物中的显著溶出。然后，组合物中的药物量在10％载药量和50％载药量之间变化，它们都表明氯硝柳胺在挤出物中的高溶出度(图3)。对几种表面活性剂组合物进行测试，以确定其在溶出度测定中保持氯硝柳胺浓度的能力。图4表明，所有三种组合物都显示出保留氯硝柳胺的能力，但具有TPGS的组合物显示出最高的总溶出度。最后，将载药量降低至35％，同时将TPGS维持在5％，显示出持续2小时的高溶出度。参见图2。测试了两种其它聚合物赋形剂(Kollidon

和

)，它们均显示出氯硝柳胺的溶出，但程度低于Kollidon

(图5和图6)。

D.研磨的氯硝柳胺挤出物的药代动力学评价

给CD-1小鼠施用：500mg/kg剂量的结晶氯硝柳胺，其悬浮于0.5％Methocel A4M中，体积对应于10ml/kg；或250mg/kg剂量的经研磨的氯硝柳胺挤出物，其悬浮于pH6.5FaSSIF介质(Biorelevant.com Ltd)中，体积对应于10mL/kg。除了缓冲盐、氢氧化钠和无水磷酸二氢钠以指示浓度的两倍存在之外，按照指示制备pH 6.5FaSSIF介质。在施用后0.25、0.5、1、2、4、6和8h从小鼠采集血浆样品，并通过LC/MS/MS分析氯硝柳胺浓度。参见图7和表1所示数据。

表1：氯硝柳胺的ASD制剂的药代动力学数据

PK参数	结晶Nic(500mg/kg)	Nic ASD(250mg/kg)
			Cmax(ng/mL)	661.7	7048.0
Tmax(h)	0.5	0.25
			AUC0-最后(ng*h/mL)	1454.6	6375.5

D.溶出过程中的颗粒尺寸分析

将从溶出容器取出的样品以13000rpm(14300rcf)离心10分钟。然后，使用Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments Ltd.,Worcestershire,英国)测量上清液。分散剂为水，并使样品在37℃下平衡，然后使用173°反向散射进行测量并持续自动测量持续时间，该分析一式三份地进行(图8)。

采用并排扩散池(PermeGear,Hellertown,PA,美国)评价氯硝柳胺ASD穿过0.03μm聚醚砜膜(Sterlitech Corp.,Kent,WA,美国)的扩散。供体池和接收池分别填充34mL的FaSSIF和癸烷醇。在37℃和850rpm下，将52.1mg氯硝柳胺ASD和18.2mg氯硝柳胺无水物加入至供体池。在5、10、15、30、60、120和180分钟从接收池收集样品。使用与上述相同的HPLC方法测量样品。参见图9。

使用相同的设备分两个阶段进行pH-漂移溶出度测试。首先，将230mg氯硝柳胺ASD倒入30mL HCl 0.01M中30分钟。此后，向容器中加入150mL的FaSSIF，达到180mL的体积，并在前述溶出度测试的相同时间点取样。在需要时，为了从样品中分离颗粒和未结合的药物，在30psi下使用Airfuge^TM Air-Driven Ultracentrifuge(Beckman Coulter,Palo Alto,CA，美国)30分钟。然后，使用HPLC测量上清液。参见图10。

E.动物研究

在Pharmaron(中国宁波)进行口服药代动力学分析。研究方案根据Pharmaron的机构动物护理和使用委员会(IACUC)指南批准和进行(IACUC；协议编号：AUP-PK-R-06012019)。在该研究中，通过经口管饲法将氯硝柳胺无水物和氯硝柳胺ASD以10mg/kg的氯硝柳胺剂量施用给每组5只大鼠(体重＝各205.8±2.9g)。各组分别接受1.5mg/mL的氯硝柳胺无水物的FaSSIF悬浮液、1.5mg/mL的氯硝柳胺ASD的FaSSIF悬浮液和含有氯硝柳胺ASD的9号微型胶囊(Braintree Scientific,Braintree,MA,美国)(共三组)。在该最后组中，9号胶囊含有60％的氯硝柳胺ASD、15％的

和25％的碳酸氢钠。通过研钵和研棒掺合粉末，并使用9号胶囊填充漏斗(Torpac,Fairfield,NJ,美国)将其装入胶囊中。使用具有Agilent

XDB-C18柱(2.1×150mm,5μm)(Agilent,Palo Alto,CA,美国)的ABSciex Triple Quad 5500LC/MS/MS以0.6mL/min的流速测量样品。使用两种流动相。流动相A为0.1％的甲酸水性溶液，流动相B为5％水和95％乙腈的混合物(0.1％甲酸)。如表2所示混合它们。然后，将50μL的血浆与5μL的甲醇添加到200μL的含有内部标准品混合物的甲醇中进行蛋白沉淀。将样品涡旋30秒，并在4000rpm和℃下离心15分钟。此后，将上清液用水稀释三次，并将2μL注入HPLC。药代动力学曲线研究的结果如图11和表3所示。此外，对所得颗粒进行溶出，并分析离心后所得上清液。从该数据可以看出，在FaSSIF中的溶出有助于生成更小的纳米颗粒。参见表4。

表2：用于分析血浆样品的流动相梯度

表3：悬浮于FaSSIF中的氯硝柳胺无水物、悬浮于FaSSIF中的氯硝柳胺ASD和胶囊中的氯硝柳胺ASD的药代动力学参数曲线(大鼠中)(n＝5)

表4：在13000rpm×10分钟离心以后上清液的平均颗粒尺寸、PDI和ζ电位。在不同时间点从溶出设备取样。

实施例2-氯硝柳胺的吸入制剂

A.微粉化的氯硝柳胺制剂

将氯硝柳胺整装粉末在实验室规模

空气喷射磨机(也被称作00型Jet-O-Mizer,Fluid Energy,Telford,PA)中空气喷射研磨至在可吸入范围内的颗粒尺寸分布。将空气喷射磨机设定在80psi碾磨压强(两个喷嘴)、80psi进料压强和小于1g/min进料速率(0.5-1g/min)。在一批中，使用旋风分离器和收集容器收集粉末。在第二批中，在不使用旋风分离器的情况下将粉末直接研磨进收集袋中。示例性的喷射磨机示出在图12中。

然后评估颗粒尺寸和分散特征。在1巴、2巴和3巴分散压强使用RODOS分散用HELOS激光衍射仪(Sympatec GmbH,德国)评估每批研磨的几何颗粒尺寸分布。在粉末分散和触发激活后，每5-10ms进行测量。将在5％至25％光密度之间的测量值平均化，以确定颗粒尺寸分布。表5示出了分析结果。在1巴分散压强使用Rodos分散的微粉化的氯硝柳胺的示例性颗粒尺寸分布。也参见图13。

表5：微粉化颗粒的表征和分散体

利用中阻力单剂量RS01 DPI进行体外空气动力学性能试验，该DPI来自PlastiapeS.p.a(Osnago,意大利)赠予。3号羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊由ACG提供。根据美国药典(USP)第601章设备B使用剂量取样单元确定在级联撞击研究中使用的RS01单剂量DPI的阻力，并计算为0.22kPa0.5min/L。在下一代撞击器(NGI)(MSP Corporation,MN,美国)中进行经研磨的氯硝柳胺的级联撞击研究。使用方程式1确定级层1-7截止直径，并使用方程式2确定MOC截止直径：

其中D50,Q是在流速Q下的截止直径，且下标n表示Qn＝60L/min的存档参考值，且指数X的值表示如Marple等人确定的存档NGI级切割尺寸-流速计算。为了减少颗粒反弹和再夹带，给NGI板涂布在乙醇中的1％(v/v)甘油并允许干燥。

根据美国药典规范，以4kPa压降(相当于在中阻力RS01装置上的88L/min)对这些样品进行级联撞击，持续时间足以通过设备吸入4L的空气(2.7s)。为了确定研磨的氯硝柳胺分散体的流速依赖性，还通过装置以2kPa压降(相当于64L/min)进行级联撞击，持续时间为3.8s。

通过用80％乙腈:20％去离子水洗涤，从胶囊、适配器、导入端口、级层1-7和微孔收集器(MOC)收集所得分散粉末。使用用水润湿的拭子从吸入器装置收集粉末，然后用80％乙腈:20％去离子水溶液冲洗和稀释拭子。通过使用Tecan Infinite1 200PRO多模式微孔板读取仪(Tecan Systems,Inc.,San Jose,CA,美国)测量在331nm波长处的紫外吸光度来量化每个样品中的药物质量。发射分数(EF)由从装置发射的总药物占收集的药物总质量的百分比来计算。细颗粒(<5μm)分数(FPF5μm/EF)和细颗粒(<3μm)分数(FPF3μm/EF)对应于预计具有小于5和3μm的空气动力学直径的发射剂量的百分比。细颗粒剂量(FPD)是从预计具有小于5和3μm的空气动力学直径的平板收集的药物的总质量。从图中内插FPF5μm/EF和FPF3μm/EF值，所述图以在NGI级层下游沉积的发射剂量的累积百分比作为纵坐标，以该级层的颗粒截止尺寸作为横坐标。

对于每个样品，通过绘制小于所述空气动力学尺寸截止的质量的累积百分比(表示为Probit)与空气动力学直径的关系(对数标度)来确定：质量中位数空气动力学直径(MMAD)，其表示空气动力学颗粒尺寸分布(APSD)的基于质量的中值点；和几何标准差(GSD)，其表示APSD的扩散。分布为对数正态分布。进行线性回归以确定对应于50％百分位(Probit 5)的空气动力学直径来确定MMAD，以及对应于15.87％百分位(Probit 4)和84.13％百分位(Probit 6)的空气动力学直径来计算GSD。这些结果显示在表6中。

表6：微粉化的氯硝柳胺的吸入性能

使用

600(Rigaku,Woodlands,TX,美国)对起始氯硝柳胺材料以及微粉化的材料进行粉末x-射线衍射。用40kV的加速电压和15mA，以0.02°/min的步长和2°/min的连续扫描速度从5°至40°扫描衍射图样。参见图14。

i.微粉化的氯硝柳胺在降低病毒滴度方面的评价

通过将Vero细胞接种到6孔板中并用SARS-CoV-2感染来测试微粉化的氯硝柳胺的有效性。然后，通过称量出5mg药物来制备1mg/mL的粉末悬浮液。在无菌环境中加入约5mL细胞培养基。使用涡旋和声处理产生分散的悬浮液，直到所有粉末团块破碎。未过滤悬浮液。可以将悬浮液离心以减少泡沫，但应在进一步稀释之前进行声处理以重新分散颗粒。从该点开始，所有工作都在无菌环境中进行。将NIC-M悬浮液稀释10倍以产生1mL的100μg/mL悬浮液(储备液A)。然后，将100μg/mL悬浮液稀释10倍以产生1mL的10μg/mL悬浮液(储备液B)。自储备液A和B开始稀释以达到下表7中的浓度。然后，如在图23A中所示，用制备的悬浮液替换细胞培养基。一式三份地制备平板。然后，在施用后24小时测试病毒生存力。来自处理组的结果如下表8所示。

表8：NIC微粉化的粉末的24小时暴露的结果

B.微粉化的氯硝柳胺与氯法齐明的组合

制备氯硝柳胺与氯法齐明的其它组合物。使用00型Jet-O-Mizer空气喷射磨机将氯硝柳胺微粉化至2.6μm的D50截止直径和5.5μm的D90截止直径。将氯法齐明微粉化至2.2μm的D50截止直径和5.1μm的D90截止直径。将粉末按以下质量比物理掺合：4:1氯硝柳胺-氯法齐明、1:1氯硝柳胺-氯法齐明和1:9氯硝柳胺-氯法齐明。使用Turbula掺合机进行粉末的物理掺合，时间长度足以使来自掺合的粉末等分试样的变动系数百分比小于5％。

这些组合物的气雾化性能描述于表9中。如前面关于微粉化的氯硝柳胺制剂所述，进行体外空气动力学研究。

表9：微粉化的氯硝柳胺和氯法齐明的组合物

ii.氯硝柳胺与氯法齐明在降低病毒滴度方面的评价

通过使用标准方案将Vero细胞接种到6孔板中并用SARS-CoV-2感染来测试氯硝柳胺与氯法齐明的有效性。然后，通过称量出5mg粉末来制备9:1CFZ-NIC粉末的1mg/mL悬浮液。在无菌环境中向其中加入5mL DMEM细胞培养基。使用涡旋和声处理产生分散的悬浮液，直到所有粉末团块被破碎。未过滤悬浮液。可以将悬浮液离心以减少泡沫，但在进一步稀释之前可以进行声处理以重新分散颗粒。将悬浮液在DMEM中进一步稀释以达到表10中列出的浓度。然后，根据图23B用制备的悬浮液替换细胞培养基。一式三份地制备平板。在施用后24小时测试病毒生存力。

使用最高药物浓度(NIC剂量为2μg/mL和1μg/mL)的处理导致细胞死亡，因此未进一步评价。表11总结了来自其它处理组的结果。

表11:9:1CFZ:NIC粉末制剂的24小时暴露的结果

C.脆性基质氯硝柳胺颗粒

根据下表制备具有四种不同碳水化合物的氯硝柳胺制剂。将氯硝柳胺溶解在1-4二氧六环中。分别将相应的碳水化合物溶解在去离子水中。然后将两种溶液在玻璃瓶中混合到一起并摇动直至澄清。

表12：组分表

通过在距离滚筒表面10cm的高度处，逐滴加入(以大约2mL/min通过19号针)至设置在-80±10℃的滚筒来通过薄膜冷冻来将溶液i-iv制备成冷冻的薄膜。使滚筒以200rpm旋转，并且在冷冻的薄膜产生后用叶片刮掉它们。将冷冻的薄膜立即收集到液氮中，并保持在-80℃直至低压冻干。在低压冻干过程中的初次干燥在-40℃和100mTorr下进行1200分钟，然后在1200分钟内将温度升高至25℃进行二次干燥。该二次干燥在25℃和100mTorr下进行至少1200分钟。

通过下一代撞击试验(NGI)来对制剂i-iv进行体外空气动力学性能测试。使用由Plastiape S.p.a(Osnago,意大利)制造的RS00干粉末吸入器装置进行制剂的测试，该吸入器装置填充有6.00+-0.18mg制剂，流速足以提供4kPa压降，即58L/min，并持续足够的时间以通过该装置吸入4L空气，即4.2秒。

通过用80％乙腈:20％去离子水洗涤，从胶囊、适配器、导入端口、级层1-7和微孔收集器(MOC)收集所得分散粉末。使用用水润湿的拭子从吸入器装置收集粉末，然后用80％乙腈:20％去离子水溶液冲洗和稀释拭子。通过使用Tecan Infinite1 200

多模式微孔板读取仪(Tecan Systems,Inc.,San Jose,CA,美国)测量在331nm波长处的紫外吸光度来量化每个样品中的药物质量。发射分数(EF)由从装置发射的总药物占收集的药物总质量的百分比来计算。细颗粒(<5μm)分数(FPF5μm/EF)和细颗粒(<3μm)分数(FPF3μm/EF)对应于预计具有小于5和3μm的空气动力学直径的发射剂量的百分比。从图中内插FPF5μm/EF和FPF3μm/EF值，所述图以在NGI级层下游沉积的发射剂量的累积百分比作为纵坐标，以该级层的颗粒截止尺寸作为横坐标。细颗粒剂量(FPD)是从预计具有小于5和3μm的空气动力学直径的平板收集的药物的总质量。参见表13。

表13：脆性基质药物组合物的分散体性能

使用

600(

Woodlands,TX,美国)对起始氯硝柳胺材料以及薄膜冷冻的制剂进行粉末X-射线衍射。用40kV的加速电压和15mA，以0.02°/min的步长和2°/min的连续扫描速度从5°至40°扫描衍射图样。参见图15。

在制备这些组合物后，额外的组合物含有上述亲水赋形剂和疏水性赋形剂。在制备这些组合物的过程中，将氯硝柳胺和疏水性赋形剂(例如硬脂酸镁、1,2-双十八烷酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)溶解在包含有机相的TBA中。将亲水性赋形剂(例如甘露醇、亮氨酸、

(磺丁基醚-β-环糊精)、乳糖一水合物)溶解在水中，从而形成水性相。然后，按照表14的限定混合水性相和有机相。此后，将混合的溶液以液滴形式施加在冷却至-120℃的旋转的低温冷却滚筒上。将冷冻的固体用液氮收集，并在低压冻干之前储存在-80℃冰柜中。初次干燥过程为在-40℃保持20小时，然后在20小时内将温度线性升高至25℃，随后将温度在25℃下保持20小时。在低压冻干过程中，将压力保持在100mTorr。

表14.每种DPI制剂的水性相和有机相的组成(Mg St.＝硬脂酸镁,DSPC＝1,2-双十八烷酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)

然后对这些组合物进行测试，并显示上面描述的下表中列出的气溶胶性能。参见表15。

表15：筛选的制剂的气溶胶性能

i.在仓鼠中的药代动力学研究

在制备用于TFF制造的溶液时，将氯硝柳胺溶解在包含有机相的TBA中。将亲水性赋形剂、甘露醇和亮氨酸溶解在水中，从而形成水性相。然后，按照表16的限定混合水性相和有机相。此后，将混合的溶液以液滴形式施加在冷却至-120℃的旋转的低温冷却滚筒上。将冷冻的固体用液氮收集，并在低压冻干之前储存在-80℃冰柜中。在SP VirTisAdvantage

货架冷冻干燥器(SP Industries,Inc.,Warminster,PA,美国)中进行低压冻干。处理干燥过程为在-40℃保持20小时，然后在20小时内将温度线性升高至25℃，随后将温度在25℃下保持20小时。在低压冻干过程中，将压力保持在100mTorr。

表16：通过薄膜冷冻制备的吸入粉末的组成及该过程中使用的相应水性相和有机相

i.叙利亚仓鼠

在雌性叙利亚仓鼠中进行单剂量药代动力学研究。动物研究经过德克萨斯大学奥斯汀分校(The University of Texas at Austin)的机构动物护理和使用委员会(IACUC；协议编号：AUP-2019-0235)批准。向两组各35只雌性叙利亚仓鼠(35-42天龄且平均体重为108±8g)分别施用8.7或17.4mg/kg的氯硝柳胺吸入粉末(分别为145和290μg/kg纯的氯硝柳胺)。使用与前述相同的方案制造粉末，但将混合物中氯硝柳胺的浓度降低至1.66％(w/w)，以便于在满足DP-4吹入器的最小填充重量(1mg)的同时，相对于仓鼠的体重施用适当的量。在施用之前，使用200号筛(75μm孔径)对氯硝柳胺吸入粉末进行筛分，以便解聚较大颗粒并防止装置在使用过程中堵塞。与前面提到的用于大鼠的方法类似，使用鼻锥施用4％的异氟烷进行麻醉诱导，并随后将2％用于其维持。将仓鼠背朝下放置，并用丝以45°固定。使用Penn-Century干粉末insufflator^TMDP-4(Penn-Century Inc.,Philadelphia,PA,美国)气管内施用粉末。致动该装置三次，每次致动递送200μL空气。施用氯硝柳胺吸入粉末以后，在0.25、0.5、1、2、4、8和24小时通过心脏穿刺采集血液样品，每个时间点使用五只仓鼠。将样品加入BD

(参考号365985,Becton

Franklin Lakes,NJ,美国)，并以10000rpm离心3分钟来分离血浆，该血浆使用HPLC-MS来定量。在肺组织的情况下，用PBS洗涤和灌注肺，取出并立即冷冻。在分析之前，将整个肺组织放入带有螺旋帽的BioStor^TM瓶(National Scientific Supply,Claremont,CA，美国)，该瓶中容纳有3.5g氧化锆/硅胶珠子(BioSpec Products,Bartlesville,OK,美国)。将组织以4800rpm匀浆化20秒。

ii.仓鼠的血浆和肺组织中的氯硝柳胺的量化

通过将氯硝柳胺标准溶液掺入空白血浆溶液以制备范围为0.1ng/mL至1000ng/mL的校准品。将200μL的内标准品¹³C6氯硝柳胺(氯硝柳胺-(2-氯-4-硝基苯基-¹³C6)水合物(

Saint Louis,MO,美国)的100ng/mL甲醇溶液添加到200μL的血浆样品和校准品中。然后，将它们在12000rpm涡旋并离心15分钟。通过LC/MS/MS分析测量上清液。在肺组织的情况下，通过将氯硝柳胺标准溶液掺入空白肺组织中以制备范围为0.5至10000g/mL的校准品。将1000μL的100ng/mL的内标准品¹³C6氯硝柳胺加入到称重的肺样品和校准品中。然后，将它们在12000rpm涡旋并离心15分钟。通过LC/MS/MS分析测量上清液。使用

G1367D自动采样器、G4220A二元泵、G1316B柱室和G6470A三重四极质谱仪进行分析。在

poroshell柱2.1×50mm,2.7μm柱(Agilent

Wilmington,DE,美国)上分离氯硝柳胺，使用在5分钟内0％至95％ B的梯度(A＝含有0.025％ TFA的水，且B＝在含有0.025％ TFA的水中的95％乙腈)，并在最终条件下保持1分钟，流速为0.35mL/min。运行后柱平衡为4分钟。将柱保持在40℃进行分析。MS的注射体积为10μL。

值得注意的是，吸入粉末达到了约1μm的MMAD，并能够到达级联撞击器的最后级层(图18和图19)。鉴于治疗可能被SARS-CoV-2感染的患者，使用干粉末制剂将氯硝柳胺递送至深肺区域是合乎需要的，并且该制剂值得进一步开发。

ii.脆性基质氯硝柳胺在降低病毒滴度方面的评价

为了评价脆性基质氯硝柳胺，将Vero细胞接种到6孔板中并用SARS-CoV-2感染。然后，通过称量出10mg粉末来制备2mg/mL粉末悬浮液。在无菌环境中向其中加入5mL细胞培养基。使用涡旋和声处理产生分散的悬浮液，直到所有粉末团块破碎。未过滤悬浮液。可以将悬浮液离心以减少泡沫，但在进一步稀释之前进行声处理以重新分散颗粒。从该点开始，所有工作都在无菌环境中进行。将NIC-TFF悬浮液稀释10倍以产生1mL的100μg/mL氯硝柳胺悬浮液(储备液A)。然后，再次将100μg/mL悬浮液稀释10倍以产生1mL的10μg/mL氯硝柳胺悬浮液(储备液B)。根据表17制备用于细胞处理的稀释液。然后，根据图23C用制备的悬浮液替换细胞培养基。一式三份地制备平板。在施用后24小时测试病毒生存力。其它处理组的结果总结在下表18中。

表18:NIC-TFF粉末制剂的24小时暴露的结果

D.雾化的氯硝柳胺制剂

I.样品1

制备浓度为1.5mg/mL、3mg/mL和6mg/mL的微粉化的氯硝柳胺(NIC-M)的悬浮液。在含有0.2mg/mL聚山梨酯80的0.9％w/v氯化钠(生理盐水；NS)中制备所有悬浮液。选择聚山梨酯80的该浓度，因为它是食品和药品管理局(FDA)目前批准用于吸入产品的最大浓度。

使用以下方案制备悬浮液：

a.用足够体积的聚山梨酯80、10mg/mL储备液润湿NIC-M粉末，以达到0.2mg/mL聚山梨酯80的最终期望浓度。

b.添加相当于悬浮液最终期望体积一半的NS体积。混合均匀，使用超声发生器辅助将粉末掺入分散介质中。

c.用锯齿叶片式转子定子匀浆器以30000RPM将悬浮液匀浆化1分钟。

d.用剩余体积的NS冲洗匀浆器叶片，以达到悬浮液的最终期望体积。以30000RPM再次匀浆化1分钟。

e.将悬浮液在118xg离心5分钟以减少泡沫。

f.对悬浮液进行声处理以重新分散颗粒。

悬浮液的颗粒尺寸分布示出在图11中。

由于得到的悬浮液的颗粒尺寸分布不适合用于雾化和肺沉积，因此没有使用雾化器进一步测试这些悬浮液。

II.样品2

制备浓度为3mg/mL和5mg/mL的微粉化的氯硝柳胺(NIC-M)的悬浮液。在含有不同浓度的牛血清白蛋白(BSA)的0.9％w/v氯化钠(生理盐水；NS)中制备所有悬浮液。选择BSA作为示例性蛋白；在实践中，可以使用不会引起免疫应答的不同治疗性蛋白。

使用以下方案制备悬浮液：

a.组合NIC-M粉末和BSA粉末

b.添加相当于悬浮液最终期望体积的80％的NS体积。混合均匀，使用超声发生器辅助将粉末掺入分散介质中。

c.用锯齿叶片式转子定子匀浆器以30000RPM将悬浮液匀浆化1分钟。

d.用剩余体积的NS冲洗匀浆器叶片，以达到悬浮液的最终期望体积。以30000RPM再次匀浆化1分钟。

e.将悬浮液在118xg离心5分钟以减少泡沫。

f.对悬浮液进行声处理以重新分散颗粒。

悬浮液的颗粒尺寸分布示出在图12中。

选择含有3mg/mL NIC-M、100mg/mL BSA的悬浮液进行雾化，因为其颗粒尺寸分布最接近原始粉末的颗粒尺寸分布。

使用两种不同的雾化器试验NIC-M悬浮液的气雾化：

LC Sprint，一种喷射雾化器；和

Solo，一种振动网孔式雾化器。按照美国药典的规定，在先前冷却至4℃的下一代撞击器(NGI)中致动这些装置。将流速设置为15mL/min，并允许装置运行2分钟。收集并量化沉积在NGI的导入端口和级层中的氯硝柳胺。

从

Solo试验无法收集可计量的质量的药物。

LC Sprint的发射质量和细颗粒剂量如表19所示，而级层沉积如图13所示。

表19：使用

LC Sprint雾化以后发射的氯硝柳胺质量

	每2分钟(测试的致动时间)	每分钟
			发射的质量(mg)	0.32	0.16
细颗粒剂量≤5μm(mg)	0.15	0.08

***

根据本申请，可以在不进行过多实验的情况下制备和执行本文公开和要求保护的所有组合物和方法。尽管已经以优选实施方案的方式描述了本申请的组合物和方法，但是本领域技术人员显而易见，可以对所述方法以及本文所述方法的步骤或步骤顺序应用变化，而不背离本申请的理念、精神和范围。更具体地，显而易见，可以用在化学上和生理学上均相关的某些药剂替代本文所述的药剂，并实现相同或类似的结果。本领域技术人员显而易见的所有这样的类似的替代和修改都被认为是在所附权利要求所限定的本申请的理念、范围和概念之内。

参考文献

就它们提供示例性操作细节或其它细节来补充本文所述的那些而言，下述参考文献具体地通过引用并入本文。

美国专利号8,968,786

美国专利申请号2010/0221343

Ahmed等人,Viruses,12:254,2020.

Barbosa等人,Eur.J.Pharm.Biopharm.,141:58-69,2019.

Beinborn等人,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics,81(3):600-8,2012a.

Beinborn等人,Int J Pharmaceut.,429(1-2):46-57,2012b.

Bray等人,CA:A Cancer Journal For Clinicians,68(6):394-424,2018.

Carvalho等人,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics,88(1):136-47,2014.

Chen等人,Cell.Signal.,41:89-96,2018.

Circu等人,PLOS ONE,11:e0146931,2016.

DiNunzio等人,Mol Pharm.,5(6):968-80,2008.

DiNunzio等人,Drug Development and Industrial Pharmacy,36(9):1064-78,2010d.

DiNunzio等人,European Journal of Pharmaceutical Sciences,40(3):179-87,2010c.

DiNunzio等人,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,74(2):340-51,2010a.

DiNunzio等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,99(3):1239-53,2010b.

Dunay等人,Antimicrobial agents and chemotherapy；48(12):4848-54,2004.

Engstrom等人,Pharm Res.；25(6):1334-46,2008.

Fang等人,Lancet Respir.Med.,2020.

Fonseca等人,J.Biol.Chem.,287:17530-17545,2012.

Friesen等人,Molecular pharmaceutics,5(6):1003-19,2008.

Gassen等人,Nat.Commun.,10:1-16,2019.

Gurwitz,D.Drug Dev.Res.,2020.

Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Verlag Helvetica Chimica Acta,2002).

Hoffmann等人,Cell,2020.

Ippolito等人,PloS One,11:e0159675,2016.

Jeon等人,2020.

Jurgeit等人,PLoS Pathog.,8,2012.

Kim and Ryan,Current Treatment Options in Oncology,13(2):189-200,2012.

Lang等人,Mol Pharm.,11(1):186-96,2014b.

Lang等人,J Drug Deliv Sci Tec.,24(2):205-11,2014a.

Li等人,Cancer research,73(2):483-9,2013.

Li等人,Cancer letters,349(1):8-14,2014.

Liu等人,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics,96:132-42,2015.

Liu等人,Oncotarget,7(22):32210.2016.

Liu等人,Clinical Cancer Research.,2014.

Liu等人,The Prostate,75(13):1341-53.2015.

Luedeker等人,Crystal Growth&Design,16(6):3087-3100,2016.

Matsubara等人,Clinical Genitourinary Cancer,16(2):142-8,2018.

Mook等人,Bioorg.Med.Chem.,23:5829-5838,2015.

Mostaghel等人,Clinical cancer research,2011.

O'Donnell等人,Drug Dev Ind Pharm.,39(2):205-17,2013.

Overhoff等人,Pharm Res.,25(1):167-75,2008.

Overhoff等人,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics,65(1):57-67,2007b.

Overhoff等人,Int J Pharmaceut.,336(1):122-32,2007a.

Overhoff等人,J Drug Del Sci Tech.,19(2):89-98,2009.

Peeri等人,Int.J.Epidemiol.,2020.

Phillips等人,J Pharm Pharmacol.,64(11):1549-59,2012.

Purvis等人,Aaps Pharmscitech.,8(3):E58,2007.

Rothan和Byrareddy,J.Autoimmun.,102433,2020.

Sanphui等人,Cryst.Growth Des.,12(9):4588-4599,2012.

Savjani等人,Pharmaceutics,195727,2012.

Schweizer等人,PloS one,13(6):e0198389,2018.

Sinswat等人,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics,69(3):1057-66,2008.

Takabe等人,Pharmaceutics,10(2):60,2018.

Tam等人,Nat.Commun.,9:1-11.2018.

Thakkar等人,Hum Vaccin Immunother,13(4):936-46,2017.

Tharmalingam等人,Sci.Rep.,8:3701,2018.

Tortoric等人,Nat.Struct.Mol.Biol.,26:481-489,2019.

Vincent等人,Virol.J.,2:69,2005.

Walls等人,Cell,2020.

Wang等人,Genes Dev.,32:1105-1140,2018.

Wang等人,Aaps Pharmscitech.,15(4):981-93,2014.

Wang等人,Cell Res.,30:269-271,2020.

Watts等人,Int J Pharmaceut.,384(1-2):46-52,2010.

Watts,等人,2013.

Wen等人,J.Med.Chem.,50:4087-4095,2007.

世界卫生组织总干事在COVID-19特派团简报会上的开幕词-2020年3月12日.www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remark s-at-the-mission-briefing-on-covid-19---12-march-2020.

Wu等人,J.Antimicrob.Agents Chemother.,48,2693-2696,2004.

Xu等人,ACS Infect.Dis.,2020.

Yan等人,Science,2020.

Yang等人,2010.

Yang等人,Int J Pharmaceut,361(1-2):177-88,2008.

Zhang等人,PloS one；6(11):e27970,2011.

Zhang等人,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics,82(3):534-44,2012.

Claims (268)

1.一种药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；和

(B)药学上可接受的聚合物；

其中所述药物组合物被配制用于口服施用且所述治疗剂以无定形形式作为无定形固体分散体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物通过热熔挤出配制而成。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述热熔挤出在约100℃至约240℃的温度下进行。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述热熔挤出在约150℃至约210℃的温度下进行。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述热熔挤出在约180℃的温度下进行。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约5％w/w至约90％w/w的活性剂。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约10％w/w至约80％w/w的活性剂。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约20％w/w至约60％w/w的活性剂。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约30％w/w至约50％w/w的活性剂。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约40％w/w的活性剂。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约40％w/w至约95％w/w的药学上可接受的聚合物。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约40％w/w至约80％w/w的药学上可接受的聚合物。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约50％w/w至约70％w/w的药学上可接受的聚合物。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约60％w/w的药学上可接受的聚合物。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约70％w/w至约90％w/w的药学上可接受的聚合物。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的聚合物选自由中性非纤维素聚合物、可电离的非纤维素聚合物、可电离的纤维素聚合物、中性纤维素聚合物和它们的任意组合组成的组。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述中性非纤维素聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚维酮和泊洛沙姆组成的组。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的聚合物是共聚维酮聚合物。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的聚合物是

(聚乙烯吡咯烷酮)。

20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述可电离的非纤维素聚合物选自由羧酸、官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯组成的组。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的聚合物是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇的接枝共聚物。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的聚合物是

(聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)。

23.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的聚合物是

(共聚维酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯)。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含赋形剂。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述赋形剂是表面活性剂或乳化剂。

27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述赋形剂是聚山梨酯的衍生物。

28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述聚山梨酯的衍生物是

化合物(聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯)。

29.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述赋形剂是维生素E的PEG化形式。

30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述维生素E的PEG化形式中的PEG基团具有约400至约4000的分子量。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述维生素E的PEG化形式是TPGS 1000。

32.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述赋形剂是两种或更多种赋形剂的组合物。

33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述赋形剂是两种或更多种表面活性剂或乳化剂。

34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述赋形剂是聚山梨酯的衍生物和甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的混合物。

35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述聚山梨酯的衍生物是

化合物。

36.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是甘油单酯和甘油二酯的混合物。

37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述甘油单酯和甘油二酯的混合物是中链脂肪酸甘油单酯和中链脂肪酸甘油二酯的混合物。

38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述甘油单酯和甘油二酯的混合物是

组合物(甘油单酯或甘油二酯的组合)。

39.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述赋形剂是甘油三酯。

40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述甘油三酯是中链甘油三酯。

41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述甘油三酯是

化合物(癸酸；辛酸；丙烷-1,2,3-三醇)。

42.根据权利要求25至41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1％w/w至约20％w/w的赋形剂。

43.根据权利要求25至42中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1％w/w至约10％w/w的赋形剂。

44.根据权利要求25至43中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约5％w/w的赋形剂。

45.根据权利要求25至44中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂是以约1:0.1:0.1至约0.1:1:1的比例存在的三种赋形剂的混合物。

46.根据权利要求25至45中任一项所述的药物组合物，其中所述比例为约1:0.25:0.25至约0.25:1:1。

47.根据权利要求25至46中任一项所述的药物组合物，其中所述比例为约2:1:1。

48.一种药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；

其中所述药物组合物被配制用于通过吸入施用且所述药物组合物包含小于10％的无定形材料。

49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物是干粉末。

50.权利要求48或权利要求49所述的药物组合物，其中所述活性剂大体上以结晶形式存在。

51.根据权利要求48至50中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂基本上以结晶形式存在。

52.根据权利要求48至51中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂完全以结晶形式存在。

53.根据权利要求48至52中任一项所述的药物组合物，其中通过x-射线衍射或示差扫描量热法确定，所述组合物基本上不含有无定形颗粒。

54.根据权利要求48至52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含小于5％的无定形材料。

55.根据权利要求48至54中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含小于1％的无定形材料。

56.根据权利要求48至55中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含小于0.1％的无定形材料。

57.根据权利要求48至56中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含无定形材料。

58.根据权利要求48至57中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含单一活性剂。

59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述单一活性剂是氯硝柳胺或其药学上可接受的盐或共晶。

60.根据权利要求48至59中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上组合物大体上不含有任何糖、润滑剂、抗静电剂、抗粘着剂、助流剂、氨基酸、肽、表面活性剂、脂质和磷脂。

61.根据权利要求48至60中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上组合物基本上不含有任何糖、润滑剂、抗静电剂、抗粘着剂、助流剂、氨基酸、肽、表面活性剂、脂质和磷脂。

62.根据权利要求48至61中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物完全不含有任何糖、润滑剂、抗静电剂、抗粘着剂、助流剂、氨基酸、肽、表面活性剂、脂质和磷脂。

63.根据权利要求48至62中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上组合物大体上不含有任何添加的赋形剂。

64.根据权利要求48至63中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含有任何添加的赋形剂。

65.根据权利要求48至64中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物完全不含有任何添加的赋形剂。

66.根据权利要求48至65中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上组合物大体上不含有任何赋形剂。

67.根据权利要求48至66中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含有任何赋形剂。

68.根据权利要求48至67中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物完全不含有任何赋形剂。

69.根据权利要求48至68中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是微粉化的。

70.根据权利要求48至69中任一项所述的药物组合物，其中所述微粉化的药物组合物包含多个含活性剂的颗粒。

71.根据权利要求70所述的药物组合物，其中所述颗粒具有约0.5μm至约10μm的激光衍射中位粒径。

72.根据权利要求70或权利要求71所述的药物组合物，其中所述颗粒具有约1.5μm至约5μm的激光衍射中位粒径。

73.根据权利要求70至72中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒具有约2.5μm至约3.5μm的激光衍射中位粒径。

74.根据权利要求68至73中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包含至少90％的活性剂。

75.根据权利要求68至74中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包含至少95％的活性剂。

76.根据权利要求68至75中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包含至少99％的活性剂。

77.根据权利要求68至76中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包含100％的活性剂。

78.根据权利要求48至77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少95％的活性剂。

79.根据权利要求48至78中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少99％的活性剂。

80.根据权利要求48至79中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少100％的活性剂。

81.根据权利要求48至80中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物在在盐水中配制而成。

82.根据权利要求81所述的药物组合物，其中所述盐水是0.9％w/v氯化钠。

83.根据权利要求48至82中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上不含有任何胶束或脂质体。

84.根据权利要求48至83中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过喷射研磨来生产。

85.根据权利要求48至84中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过空气喷射研磨来生产。

86.根据权利要求48至57中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为脆性基质颗粒。

87.根据权利要求48至57和70至86中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含赋形剂。

88.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述赋形剂是碳水化合物。

89.根据权利要求88所述的药物组合物，其中所述赋形剂是乳糖或甘露糖。

90.根据权利要求48至57和70至89中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂是环糊精。

91.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述赋形剂是磺丁基醚β-环糊精。

92.根据权利要求48至57和70至91中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含量为约25％w/w至约95％w/w的赋形剂。

93.根据权利要求92所述的药物组合物，其中所述赋形剂的量为约40％w/w至约90％w/w。

94.根据权利要求92所述的药物组合物，其中所述赋形剂的量为约60％w/w至约85％w/w。

95.根据权利要求48至57和70至94中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含额外赋形剂。

96.根据权利要求95所述的药物组合物，其中所述额外赋形剂是流化剂。

97.根据权利要求96所述的药物组合物，其中所述额外赋形剂是硬脂酸镁。

98.根据权利要求95所述的药物组合物，其中所述额外赋形剂是磷脂。

99.根据权利要求96所述的药物组合物，其中所述额外赋形剂是1,2-双十八烷酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。

100.根据权利要求95所述的药物组合物，其中所述额外赋形剂是疏水性氨基酸。

101.根据权利要求100所述的药物组合物，其中所述疏水性氨基酸是亮氨酸。

102.根据权利要求48至57和86至101中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含量为约0.1％w/w至约25％w/w的额外赋形剂。

103.根据权利要求48至57和86至102中任一项所述的药物组合物，其中所述额外赋形剂的量为约0.25％w/w至约20％w/w。

104.根据权利要求48至57和86至103中任一项所述的药物组合物，其中所述额外赋形剂的量为约0.25％w/w至约5％w/w。

105.根据权利要求48至57和86至103中任一项所述的药物组合物，其中所述额外赋形剂的量为约5％w/w至约20％w/w。

106.根据权利要求48至57和86至105中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括大于10g/m²的比表面积。

107.根据权利要求48至57和86至106中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂和所述活性剂存在于颗粒中。

108.根据权利要求107所述的药物组合物，其中所述颗粒含有相分离的赋形剂和活性剂。

109.根据权利要求48至57和86至108中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒具有约1.5μm至约10μm的中位质量空气动力学直径。

110.根据权利要求109所述的药物组合物，其中所述中位质量空气动力学直径为约2.0μm至约8μm。

111.根据权利要求110所述的药物组合物，其中所述中位质量空气动力学直径为约2.0μm至约4μm。

112.根据权利要求48至111中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被装载至吸入器。

113.根据权利要求112所述的药物组合物，其中所述吸入器是干粉末吸入器、定量吸入器、单剂量吸入器、多剂量吸入器或增压定量吸入器。

114.根据权利要求48至111中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为在雾化器中使用。

115.根据权利要求114所述的药物组合物，其中所述雾化器是喷射雾化器或振动网孔式雾化器。

116.根据权利要求1至115中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是氯硝柳胺。

117.根据权利要求1至115中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是氯硝柳胺的药学上可接受的盐。

118.根据权利要求117所述的药物组合物，其中所述氯硝柳胺的药学上可接受的盐是氯硝柳胺的乙醇胺盐或哌嗪盐。

119.根据权利要求1至113中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是无水氯硝柳胺。

120.根据权利要求1至113中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是氯硝柳胺的水合物。

121.根据权利要求120所述的药物组合物，其中所述活性剂是氯硝柳胺一水合物。

122.根据权利要求1至113中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂是氯硝柳胺的共晶。

123.根据权利要求122所述的药物组合物，其中所述氯硝柳胺的共晶是氯硝柳胺和2-氨基噻唑的共晶、氯硝柳胺和苯甲酰胺的共晶、氯硝柳胺和异烟肼的共晶、氯硝柳胺和乙酰胺的共晶、氯硝柳胺和咖啡因的共晶、氯硝柳胺和脲的共晶、氯硝柳胺和对氨基苯甲酸的共晶、氯硝柳胺和茶碱的共晶、氯硝柳胺和烟酰胺的共晶或氯硝柳胺和异烟酰胺的共晶。

124.根据权利要求1至123中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为单位剂量。

125.根据权利要求124所述的药物组合物，其中所述单位剂量被配制为硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、悬浮液、乳液、溶液或糯米纸囊剂用于口服施用。

126.根据权利要求1至47和116至125中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂以约100mg至约5g的量存在。

127.根据权利要求126所述的药物组合物，其中所述活性剂以约500mg至约2g的量存在。

128.根据权利要求124所述的药物组合物，其中所述单位剂量被配制为胶囊、筒或泡囊用于吸入。

129.根据权利要求128所述的药物组合物，其中所述胶囊、筒或泡囊配制为与吸入器一起使用。

130.根据权利要求48至124、128和129中任一项所述的药物组合物，其中所述活性剂以约100μg至约50mg的量存在。

131.根据权利要求130所述的药物组合物，其中所述活性剂以约250μg至约20mg的量存在。

132.根据权利要求1至131中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物存在于阻挡紫外光的容器中。

133.根据权利要求1至132中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含第二活性剂。

134.根据权利要求133所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是抗炎剂。

135.根据权利要求134所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是氯法齐明。

136.根据权利要求133所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是抗微生物剂。

137.根据权利要求136所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是氯喹、羟氯喹、沙利度胺、纤溶酶原、粘菌素或多粘菌素B。

138.根据权利要求133所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是化学治疗剂。

139.根据权利要求138所述的药物组合物，其中所述化学治疗剂是阿比特龙、恩杂鲁胺或比卡鲁胺。

140.根据权利要求133所述的药物组合物，其中所述第二活性剂是蛋白。

141.一种吸入器，其容纳有根据权利要求1至124和128至139中任一项所述的药物组合物。

142.根据权利要求141所述的吸入器，其中所述吸入器具有约0.5巴至5巴的分散能量。

143.根据权利要求142所述的吸入器，其中所述分散能量是1巴、2巴或3巴。

144.一种制备根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括：

(A)获得药学上可接受的聚合物和活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐，或其共晶；和

(B)使所述药学上可接受的聚合物和所述活性剂经受热熔挤出机以得到药物组合物。

145.根据权利要求144所述的方法，其中在约100℃至约240℃的温度下挤出所述药学上可接受的聚合物和所述活性剂。

146.根据权利要求145所述的方法，其中所述温度为约150℃至约210℃。

147.根据权利要求145或权利要求146所述的方法，其中所述温度为约180℃。

148.一种制备根据权利要求48至124和128至139中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括：

(A)获得活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐或其共晶；

(B)使所述活性剂经受喷射磨机以得到药物组合物。

149.根据权利要求148所述的方法，其中所述喷射磨机是空气喷射磨机。

150.根据权利要求148或权利要求149所述的方法，其中所述喷射磨机进一步包括旋风分离器。

151.根据权利要求148至150中任一项所述的方法，其中将所述喷射磨机设定为约25psi至约150psi的碾磨压强。

152.根据权利要求151所述的方法，其中所述碾磨压强为约50psi至约100psi。

153.根据权利要求152所述的方法，其中所述碾磨压强为约80psi。

154.根据权利要求148至153中任一项所述的方法，其中将所述喷射磨机设定为约25psi至约150psi的进料压强。

155.根据权利要求154所述的方法，其中所述进料压强为约50psi至约100psi。

156.根据权利要求155所述的方法，其中所述进料压强为约80psi。

157.根据权利要求148至156中任一项所述的方法，其中所述喷射磨机具有小于1g/min的进料速率。

158.根据权利要求157所述的方法，其中所述进料速率为约0.1g/min至约1g/min。

159.根据权利要求158所述的方法，其中所述进料速率为约0.5g/min至约1g/min。

160.一种制备根据权利要求48至124和128至139中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括：

(A)将活性剂溶解在溶剂中以得到药物混合物，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐或其共晶；

(B)将所述药物混合物施加至温度低于0℃的表面以得到冷冻的药物混合物；和

(C)收集所述冷冻的药物混合物，并干燥所述冷冻的药物混合物以得到药物组合物。

161.根据权利要求160所述的方法，其中所述溶剂是有机溶剂。

162.根据权利要求161所述的方法，其中所述溶剂是1,4-二氧六环。

163.根据权利要求160至162中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：将活性剂与赋形剂混合以得到所述药物混合物，其中所述赋形剂溶解在第二溶剂中。

164.根据权利要求163所述的方法，其中所述第二溶剂是水。

165.根据权利要求160至164中任一项所述的方法，其中混合所述药物混合物直到所述药物混合物是澄清的。

166.根据权利要求160至165中任一项所述的方法，其中以约0.5mL/min至约5mL/min的进料速率施加所述药物混合物。

167.根据权利要求166所述的方法，其中所述进料速率为约1mL/min至约3mL/min。

168.根据权利要求167所述的方法，其中所述进料速率为约2mL/min。

169.根据权利要求160至168中任一项所述的方法，其中用针施加所述药物混合物。

170.根据权利要求169所述的方法，其中所述针是19号针。

171.根据权利要求160至170中任一项所述的方法，其中从约2cm至约50cm的高度施加所述药物混合物。

172.根据权利要求171所述的方法，其中所述高度为约5cm至约20cm。

173.根据权利要求172所述的方法，其中所述高度为约10cm。

174.根据权利要求160至173中任一项所述的方法，其中所述温度为约0℃至-100℃。

175.根据权利要求160至174中任一项所述的方法，其中所述温度为约-20℃至约-90℃。

176.根据权利要求160至175中任一项所述的方法，其中所述温度为约-80℃。

177.根据权利要求160至176中任一项所述的方法，其中所述表面是旋转的表面。

178.根据权利要求177所述的方法，其中所述表面以约50rpm至约500rpm的速度旋转。

179.根据权利要求178所述的方法，其中所述表面以约100rpm至约400rpm的速度旋转。

180.根据权利要求179所述的方法，其中所述表面以约200rpm的速度旋转。

181.根据权利要求160至180中任一项所述的方法，其中通过冻干法干燥所述冷冻的药物组合物。

182.根据权利要求181所述的方法，其中在第一减压压力下干燥所述冷冻的药物组合物。

183.根据权利要求182所述的方法，其中所述第一减压压力为约10mTorr至500mTorr。

184.根据权利要求183所述的方法，其中所述第一减压压力为约50mTorr至约250mTorr。

185.根据权利要求184所述的方法，其中所述第一减压压力为约100mTorr。

186.根据权利要求181至185中任一项所述的方法，其中在第一降低的温度下干燥所述冷冻的药物组合物。

187.根据权利要求186所述的方法，其中所述第一降低的温度为约0℃至-100℃。

188.根据权利要求187所述的方法，其中所述第一降低的温度为约-20℃至约-60℃。

189.根据权利要求188所述的方法，其中所述第一降低的温度为约-40℃。

190.根据权利要求181至189中任一项所述的方法，其中将所述冷冻的药物组合物干燥约3小时至约36小时的第一时间段。

191.根据权利要求190所述的方法，其中所述第一时间段为约6小时至约24小时。

192.根据权利要求191所述的方法，其中所述第一时间段为约20小时。

193.根据权利要求160至192中任一项所述的方法，其中对所述冷冻的药物组合物进行第二次干燥。

194.根据权利要求193所述的方法，其中在第二减压压力下，对所述冷冻的药物组合物进行第二次干燥。

195.根据权利要求194所述的方法，其中所述第二减压压力为约10mTorr至500mTorr。

196.根据权利要求195所述的方法，其中所述第二减压压力为约50mTorr至约250mTorr。

197.根据权利要求196所述的方法，其中所述第二减压压力约100mTorr。

198.根据权利要求193至197中任一项所述的方法，其中在第二降低的温度下，对所述冷冻的药物组合物进行第二次干燥。

199.根据权利要求198所述的方法，其中所述第二降低的温度为约0℃至30℃。

200.根据权利要求199所述的方法，其中所述第二降低的温度为约10℃至约30℃。

201.根据权利要求200所述的方法，其中所述第二降低的温度为约25℃。

202.根据权利要求193至201中任一项所述的方法，其中将所述冷冻的药物组合物在约3小时至约36小时的第二时间段进行第二次干燥。

203.根据权利要求202所述的方法，其中所述第二时间段为约6小时至约24小时。

204.根据权利要求203所述的方法，其中所述第二时间段为约20小时。

205.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：

(A)将活性剂与盐水混合以形成药物混合物；

(B)将所述药物混合物匀浆化以得到所述药物组合物。

206.根据权利要求205所述的方法，其中通过声处理混合所述活性剂和所述盐水。

207.根据权利要求206所述的方法，其中所述声处理是超声处理。

208.根据权利要求205至207中任一项所述的方法，其中用转子定子匀浆器实现所述匀浆化。

209.根据权利要求208所述的方法，其中所述转子定子匀浆器是锯齿叶片式转子定子匀浆器。

210.根据权利要求205至209中任一项所述的方法，其中以约5000rpm至约50000rpm的速度匀浆化所述药物混合物。

211.根据权利要求210所述的方法，其中所述速度为约20000rpm至约40000rpm。

212.根据权利要求211所述的方法，其中所述速度为约30000rpm。

213.根据权利要求205至212中任一项所述的方法，所述方法进一步包括离心所述药物组合物。

214.根据权利要求213所述的方法，其中在以约50g至约200g的速度离心所述药物组合物。

215.根据权利要求214所述的方法，其中所述速度为约100g至约150g。

216.根据权利要求215所述的方法，其中所述速度为约118g。

217.根据权利要求205至216中任一项所述的方法，所述方法进一步包括声处理所述药物组合物。

218.根据权利要求205至217中任一项所述的方法，所述方法进一步包括将第二治疗剂混合至所述药物混合物。

219.根据权利要求218所述的方法，其中所述第二治疗剂是蛋白。

220.根据权利要求219所述的方法，其中所述第二治疗剂是治疗性蛋白。

221.根据权利要求144至220中任一项所述的方法制备的药物组合物。

222.一种在患者中治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括将根据权利要求1至139和221中任一项所述的药物组合物以治疗有效量施用于所述患者。

223.根据权利要求1至139和221中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗疾病或障碍。

224.根据权利要求222或权利要求223所述的方法，其中将所述药物组合物口服施用给所述患者。

225.根据权利要求222至224中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、悬浮液、乳液、溶液或糯米纸囊剂口服施用给所述患者。

226.根据权利要求222或权利要求223所述的方法，其中将所述药物组合物经由吸入施用给所述患者。

227.根据权利要求222至225中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是微生物感染。

228.根据权利要求227所述的方法，其中所述微生物感染是病毒感染。

229.根据权利要求228所述的方法，其中所述病毒感染是冠状病毒感染。

230.根据权利要求229所述的方法，其中所述冠状病毒是MERS-Cov、SARS-Cov1或SARS-Cov2(COVID-19)。

231.根据权利要求228所述的方法，其中所述病毒感染是流感。

232.根据权利要求228所述的方法，其中所述病毒感染是寨卡。

233.根据权利要求228所述的方法，其中所述微生物感染是出血热。

234.根据权利要求233所述的方法，其中所述出血热是埃博拉和拉沙热。

235.根据权利要求228所述的方法，其中所述病毒感染是HIV。

236.根据权利要求235所述的方法，其中HIV与结核病一起呈现。

237.根据权利要求227所述的方法，其中所述微生物感染是扁虫感染。

238.根据权利要求237所述的方法，其中所述扁虫感染是血吸虫病或血吸虫病引起的并发症。

239.根据权利要求238所述的方法，其中所述血吸虫病是急性肺血吸虫病。

240.根据权利要求238所述的方法，其中所述血吸虫病引起的并发症是血吸虫病相关的肺性高血压。

241.根据权利要求227所述的方法，其中所述微生物感染是细菌感染。

242.根据权利要求241所述的方法，其中所述细菌感染是肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌或艰难梭菌的感染。

243.根据权利要求242所述的方法，其中所述细菌感染是对一种或多种抗生素具有抗性的细菌的感染。

244.根据权利要求243所述的方法，其中所述感染是对万古霉素或甲氧西林具有抗性的细菌的感染。

245.根据权利要求222所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。

246.根据权利要求245所述的方法，其中所述癌症是肺癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌。

247.根据权利要求246所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。

248.根据权利要求222所述的方法，其中所述疾病或障碍是糖尿病。

249.根据权利要求222至248中任一项所述的方法，所述方法进一步包括第二活性剂。

250.根据权利要求249所述的方法，其中所述第二活性剂是抗炎剂。

251.根据权利要求250所述的方法，其中所述第二活性剂是氯法齐明。

252.根据权利要求249所述的方法，其中所述第二活性剂是抗微生物剂。

253.根据权利要求252所述的方法，其中所述第二活性剂是氯喹、羟氯喹、沙利度胺、纤溶酶原、粘菌素或多粘菌素B。

254.根据权利要求249所述的方法，其中所述第二活性剂是化学治疗剂。

255.根据权利要求254所述的方法，其中所述化学治疗剂是阿比特龙、恩杂鲁胺或比卡鲁胺。

256.根据权利要求222至255中任一项所述的方法，其中所述活性剂被吸入至肺。

257.根据权利要求256所述的方法，其中所述活性剂被吸入进肺和胃。

258.一种在患者中减轻肺部炎症的方法，所述方法包括：将根据权利要求1至139和221中任一项所述的药物组合物以治疗有效量施用于所述患者。

259.根据权利要求1至139和221中的任一项所述的组合物，所述组合物用于在患者中减轻肺部炎症。

260.根据权利要求258或权利要求259所述的方法，其中将所述药物组合物口服施用给所述患者。

261.根据权利要求258至260中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、悬浮液、乳液、溶液或糯米纸囊剂口服施用给所述患者。

262.根据权利要求258或权利要求259所述的方法，其中将所述药物组合物经由吸入施用给所述患者。

263.根据权利要求258至262中任一项所述的方法，其中所述肺部炎症与病毒感染相关。

264.根据权利要求222至263中任一项所述的方法，其中施用所述药物组合物超过一次。

265.一种药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；和

(B)盐水；

其中所述药物组合物被配制为在雾化器中使用，所述活性剂被微粉化为具有约2.0μm至约4.0μm的中位质量空气动力学直径，且所述活性剂的浓度为约2mg/mL至约6mg/mL。

266.一种药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；和

(B)药学上可接受的聚合物，其中所述药学上可接受的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物；

其中所述药物组合物被配制用于口服施用，且所述活性剂以无定形形式存在且在所述药物组合物中是相分离的。

267.一种药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；和

(B)甘露醇；

其中所述药物组合物被配制用于经由吸入施用且具有约1.5μm至约4μm的中位质量空气动力学直径。

268.一种药物组合物，其包含：

(A)活性剂，其中所述活性剂是氯硝柳胺、其药学上可接受的盐、其水合物或共晶；

其中所述药物组合物被配制用于经由吸入施用，包含至少99.9％的活性剂，且所述药物组合物被配制为颗粒，其中所述颗粒具有约1.5μm至约4.0μm的激光衍射中位质量空气动力学直径。

Images