JP2018507896A - 固体分散体 - Google Patents

Abstract

溶解度及びバイオアベイラビリティを向上させるオスペミフェン固体分散体、並びにその作製方法を開示する。固体分散体は、オスペミフェン等の医薬品有効成分と、コポビドン、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリビニルピロリジン、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマー、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物等の親水性担体と、任意に界面活性剤とを含む。オスペミフェン固体分散体は、腟乾燥若しくは性機能障害等の更年期に関連した症状を治療する方法、又は骨粗鬆症を治療する方法に使用することができる。【選択図】なし

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０１５年３月１０日付で出願された米国仮特許出願第６１／１３１，０６０号の利益を主張し、その出願日に依拠し、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。

本願は概して、オスペミフェン等の医薬品有効成分と、親水性担体と、任意に界面活性剤を含むが、これに限定されない１つ以上の賦形剤とを含む固体分散体、並びにそれを作製及び使用する方法に関する。

薬学分野では、薬物の経口投薬形態が様々な理由から好ましい送達方法である。概して、経口投薬形態で供給される医薬品有効成分（ＡＰＩ）は製造、調剤及び投与がより容易である。化学的に非常に安定し得る形態で一貫した用量を生成する十分に確立された技法が存在していることから、製造がより単純となり、より一貫したものとなる。投与がより困難であるか、又は治療部分（therapeutic moiety：治療成分）を必要とする患者へと適当に投与するために訓練を受けた専門家を必要とし得る静脈内に供給される薬物等の他の形態とは対照的に、経口投与量を通例自己投与することができることから、調剤及び投与はより単純である。

近年、化学及び薬物設計方法論の進歩により多数の新たな薬物候補が発見されている。例えば、ハイスループットスクリーニング及びコンビナトリアルケミストリーは、対象の標的への特異的結合に基づく候補薬物の選択に非常に効率的である。標的特異性は、概して特定の化合物のＬＤ_５０と所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルとの比率である治療指数の増大とも相関することを考えると、治療剤において極めて望ましいものである。しかしながら、これらの開発戦略の欠点の１つは、薬物送達特性の点で最適でない化合物が選択される傾向があり、候補化合物を開発の後の段階へと移す妨げとなることである。

このため、新規の医薬を開発する最新のアプローチの制限の１つは、新たな化学的実体が、有効成分が顕著な治療可能性を有し得るにもかかわらず、それらを経口投与に優れた候補とする所望の特性を必ずしも有するとは限らないことである。

最近の経験から、多くの新たなＡＰＩが難水溶性であり、投与後に十分に吸収されないことが示されている（例えば非特許文献１、非特許文献２を参照されたい）。可溶化及び吸収の速度の制限は、任意の化合物のバイオアベイラビリティ及び薬物動態パフォーマンスに対して直接的影響を有する。このため、多くの場合、治療上効果的なレベルが患者において達成されるまでの時間を短縮し、更には体循環、又は薬物がその治療効果を発揮するために到達することが意図されるいずれかの区画への医薬の総取込みを改善するために、ＡＰＩの溶解特性を改善することが望ましい。

固体薬物分散体の生成は、難水溶性薬物の溶解度及び溶解を改善するのに利用可能な一方法である（非特許文献３）。溶解度及び溶解の向上は、バイオアベイラビリティの増大をもたらし、及び／又はより低用量の難水溶性薬物の使用を可能とする。しかしながら、固体分散技術の制限として、限定されるものではないが、労力を要する高コストの調製方法、物理化学的特徴の再現性、投薬形態を配合物に組み込むことの難しさ、製造プロセスのスケールアップ、並びに薬物及びビヒクルの安定性が挙げられる。

Charman & Charman, 2003 van Drooge et al., 2006 Vasconcelos et al., 2007

本開示は固体分散体及びそれを含む組成物を提供する。固体分散体はオスペミフェン等の難水溶性薬物と、ポリビニルピロリジン（ポビドン又はＰＶＰとしても知られる）（例えばＰＶＰ Ｋ３０）、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマー（コポビドン又はＰＶＰＶＡとしても知られる）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標） ＶＡ６４としても知られるＰＶＰＶＡ６４）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（hypromellose acetate succinate）（ＨＰＭＣＡＳ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物（メタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（例えばＨＰＣ−ＳＬ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えばＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標））及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）（例えばＨＰ−５５）、又はそれらの混合物の少なくとも１つを含むが、これらに限定されない親水性担体とを含む。幾つかの実施の形態では、オスペミフェンと親水性担体との比率が約１：１〜約１：２０（ｗ／ｗ）の範囲である。幾つかの実施の形態では、オスペミフェンと親水性担体との比率が約１：４（ｗ／ｗ）である。

親水性担体に加えて、固体分散体は、例えばポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ（商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、Ｓｐａｎ（商標）２０、Ｓｐａｎ（商標）８０）、ドクサートナトリウム（例えばＡＯＴ）及びポロキサマー（例えばポロキサマー４０７）を含む１つ以上の界面活性剤を更に含み得る。

別の態様は、水、０．１Ｎ ＨＣｌ、又は約６．５〜約７．５の範囲のｐＨを有する緩衝溶液から選択される溶媒に溶解した固体分散体を含む水溶液であって、該固体分散体がオスペミフェンと本明細書に記載の親水性担体とを含む、水溶液に関する。

更に別の態様は、溶融法及び溶媒蒸発法を含む、オスペミフェン等の難水溶性薬物の固体分散体を作製する方法に関する。一実施の形態では、オスペミフェンの固体分散体を作製する方法は、オスペミフェンを第１の溶媒に溶解して、オスペミフェン溶液を生成することと、親水性担体を第２の溶媒に溶解して、親水性担体溶液を生成することと、オスペミフェン溶液と親水性担体溶液とを合わせて、混和物を生成することと、残存物質がオスペミフェンと親水性担体との固体分散体を形成するように、混和物を乾燥条件に供して、第１の溶媒及び第２の溶媒を該混和物から除去することとを含む。

これらの方法の或る特定の実施の形態では、親水性担体はコポビドン、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリビニルピロリジン、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマー、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物（メタクリル酸コポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。

これらの方法の或る特定の実施の形態では、第１の溶媒がメタノール又はエタノールからなる群から選択される溶媒を含む。これらの方法の或る特定の実施の形態では、第２の溶媒が水、メタノール又はエタノールからなる群から選択される溶媒を含む。これらの方法の或る特定の実施の形態では、第１の溶媒及び第２の溶媒が同じである。

これらの方法の或る特定の実施の形態では、混和物中のオスペミフェンと親水性担体との比率が約１：１〜約１：２０（ｗ／ｗ）の範囲である。これらの方法の或る特定の実施の形態では、混和物中のオスペミフェンと親水性担体との比率が１：２〜１：４（ｗ／ｗ）である。

或る特定の実施の形態では、本方法は、界面活性剤を第３の溶媒に溶解して、界面活性剤溶液を生成するとともに、該界面活性剤溶液とオスペミフェン溶液及び親水性担体溶液とを合わせて、混和物を生成する工程を更に含む。或る特定の実施の形態では、第３の溶媒が水、メタノール又はエタノールからなる群から選択される溶媒を含む。

或る特定の実施の形態では、乾燥条件が最大約９０時間の期間にわたる周囲温度及び周囲大気圧の条件を含む。他の実施の形態では、乾燥条件が低大気圧及び９０時間未満の期間の条件を含む。

別の態様は、オスペミフェン等の難水溶性薬物と、ポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物（メタクリル酸コポリマー）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）を含むが、これらに限定されない親水性担体と、薬学的に許容可能な賦形剤と、任意に界面活性剤との固体分散体を含む医薬組成物に関する。或る特定の実施の形態では、組成物は投薬形態で与えられる。或る特定の実施の形態では、薬学的に許容可能な賦形剤が流動促進剤、分散剤、腸溶コーティング、滑沢剤、結合剤又は緩衝剤の少なくとも１つを含む。或る特定の実施の形態では、薬学的に許容可能な賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化チタン、トリアセチン及びトリオース、並びにそれらの混合物の少なくとも１つから選択される。或る特定の実施の形態では、親水性担体と界面活性剤とが１：１〜１：６の範囲の比率で合わせられている。幾つかの実施の形態では、医薬組成物が、錠剤、カプセル又は粉末から選択される投薬形態で与えられる。或る特定の実施の形態では、医薬組成物のヒト被験体への単回投与後に、該組成物を該被験体に絶食状態で投与した場合に食事摂取状態と比べてオスペミフェンのより大きなバイオアベイラビリティが見られるか、又は該バイオアベイラビリティの実質的差異は見られない。

本開示は、更年期に関連した症状を治療する方法であって、オスペミフェンと、ポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物（メタクリル酸コポリマー）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない親水性担体と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態を含む医薬組成物を、更年期に関連した症状を治療するのに十分な量で患者に投与することを含む、方法を更に提供する。幾つかの実施の形態では、更年期に関連した症状は腟乾燥又は性機能障害である。

別の態様は、更年期に関連した症状を治療する方法を含む、治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を、更年期に関連した症状を治療するのに十分な量で患者に投与することを含む、方法に関する。或る特定の実施の形態では、更年期に関連した症状が性機能障害である。或る特定の実施の形態では、性機能障害が欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交疼痛からなる群から選択される。他の実施の形態では、骨粗鬆症を治療する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を、骨粗鬆症を治療するのに十分な量で患者に投与することを含む、方法に関する。

或る特定の実施の形態では、医薬組成物を、１日当たり６０ｍｇ未満のオスペミフェンの投与量で投与する。或る特定の実施の形態では、医薬組成物を食事なしに投与する。

引用することにより本明細書の一部をなす添付の図面は、幾つかの実施の形態を解説し、本明細書と共に本明細書に開示される組成物及び方法の幾つかの原理を説明するのに役立つ。

ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦにおけるオスペミフェン単独（標的濃度０．２４ｍｇ／ｍＬ）の溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標） Ｖ６４）を含む固体分散体からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標）を含む固体分散体からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体からのオスペミフェンの放出動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）を含む固体分散体からのオスペミフェンの放出動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるＨＰＣを含む固体分散体からのオスペミフェンの放出動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるＨＰ−５５を含む固体分散体からのオスペミフェンの放出動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるＥｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５を含む固体分散体からのオスペミフェンの放出動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びＳｐａｎ２０を含む固体分散体からのオスペミフェン（標的濃度０．０２４ｍｇ／ｍＬ）の放出動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びＴｗｅｅｎ８０を含む固体分散体からのオスペミフェン（標的濃度０．０２４ｍｇ／ｍＬ）の放出動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬを含む固体分散体からのオスペミフェン（標的濃度０．０２４ｍｇ／ｍＬ）の溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びＳｐａｎ２０を含む固体分散体からのオスペミフェン（標的濃度０．２４ｍｇ／ｍＬ）の溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びＳｐａｎ８０を含む固体分散体からのオスペミフェン（標的濃度０．２４ｍｇ／ｍＬ）の溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びＴｗｅｅｎ８０を含む固体分散体からのオスペミフェン（標的濃度０．２４ｍｇ／ｍＬ）の溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）６４及びポロキサマー４０７を含む固体分散体からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びＳｐａｎ２０を含む固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：２：２）からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びドクサートナトリウム（ＡＯＴ）を含む固体分散体からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）を含む固体分散体からのオスペミフェン（標的濃度０．２４ｍｇ／ｍＬ）の溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）及びＳｐａｎ８０を含む固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：３．４：０．６）からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）及びＳｐａｎ２０を含む固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：３．４：０．６）からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）及びＴｗｅｅｎ８０を含む固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：３．４：０．６）からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）及びポロキサマー４０７を含む固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：２：２）からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）及びＳｐａｎ２０を含む固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：２：２）からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＰＢＳ（ｐＨ６．８）におけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）及びドクサートナトリウム（ＡＯＴ）を含む固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：２：２）からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦにおけるＯｓｐｈｅｎａ（商標）顆粒の溶解動態を示す図である。 ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦにおけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びポロキサマー４０７を含む固体分散体からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。ここで、固体分散体は噴霧乾燥又は加熱溶融押出法のいずれかによって作製される。 ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦにおけるＨＰ−５５を含む固体分散体からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。ここで、固体分散体は噴霧乾燥又は加熱溶融押出法のいずれかによって作製される。 ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦにおけるポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）及びＳｐａｎ８０を含む固体分散体からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。ここで、固体分散体は噴霧乾燥又は加熱溶融押出法のいずれかによって作製される。 ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦにおけるコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）を含む固体分散体からのオスペミフェンの溶解動態を示す図である。ここで、固体分散体は噴霧乾燥又は加熱溶融押出法のいずれかによって作製される。

ここで、様々な例示的な実施の形態を詳細に参照し、実施の形態の例を、添付の図面において図示するとともに、以下の発明を実施するための形態において論じる。以下の発明を実施するための形態は読者に本発明の幾つかの実施の形態、特徴及び態様の詳細のより十分な理解をもたらすために提示され、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことを理解されたい。

１．定義
本発明がより容易に理解され得るように、幾つかの用語を初めに定義する。付加的な定義は発明を実施するための形態の全体にわたって説明する。

「被験体」、「宿主」、「患者」及び「個体」という用語は、診断又は療法が所望される任意の哺乳動物被験体、特にヒトを指すために本明細書で区別なく使用される。

「医薬品有効成分」又は「ＡＰＩ」という用語は、薬物の構成成分として使用され、薬理活性、若しくは疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防における他の直接効果を与えるか、又はそれが投与される生物の構造若しくは任意の機能に影響を与えることを意図した物質を指す。本用語には、薬理活性、若しくは疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防における他の直接効果を与えるか、又はそれが投与される生物の構造若しくは任意の機能に影響を与えるために使用される物質又は混合物となる、最終的な結晶化、精製若しくは塩形成、又はこれらの活性の任意の組合せを意図した任意の物質が含まれる。

「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物」という用語は、薬物又はＡＰＩの放出プロファイルに影響を与えるために製剤に使用することができるメタクリルコポリマー（methacrylic copolymer）、例えばアミノアルキルメタクリルコポリマー（即時放出）、メタクリル酸コポリマー（遅延放出）、メタクリル酸エステルコポリマー（時間制御放出）又はアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（時間制御放出）を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５は、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー（１：１）である。ＳＥＣ法に基づくと、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標） Ｌ１００−５５の重量平均モル質量（Ｍｗ）はおよそ３２００００ｇ／ｍｏｌである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００は、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（１：１）である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｓ１００は、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（１：２）である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ３０ Ｄ−５５は、メタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマー（１：１）の水分散液（乾物量（dry product）３０％）である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） ＦＳ ３０Ｄは、メチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸とのコポリマーの水分散液（乾物量３０％）である。

「オスペミフェン」という用語は、式（Ｉ）：
の化合物のＺ異性体及びその薬学的に許容可能な塩を指す。

本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、例えば固体分散体のＡＰＩに適用される場合に、ＡＰＩの結晶画分が固体分散体の総重量をベースとして約５重量％未満であることを意味する。

本明細書で使用される場合、「固体分散体」は、親水性担体がＡＰＩの溶解度を増大するように機能する、ＡＰＩと１つ以上の親水性担体との分子混合物として規定される。ＡＰＩを非晶質クラスター若しくは結晶状粒子としてマトリックス中に分散させるか、又はＡＰＩをマトリックス全体に分子状に分散させることができる。固体分散体は、概して当該技術分野で既知のように溶融プロセス若しくは溶媒蒸発プロセスによって、又は貧溶媒共沈（anti-solvent coprecipitation）によって流体薬物−担体の組合せを固体状態へと変換することで調製される。異なるタイプの固体分散体を、それらの分子配列に基づいて区別することができる。これらの異なるタイプの固体分散体としては、（１）共融混合物、（２）結晶マトリックス中の非晶質沈殿物、（３）連続固溶体、不連続固溶体、置換型固溶体及び侵入型固溶体を含む固溶体、（４）マトリックスが非晶質状態であり、ＡＰＩがマトリックス中に結晶状粒子として分散しているガラス懸濁液、（５）マトリックスが非晶質状態であり、ＡＰＩがマトリックス中に非晶質クラスターとして分散しているガラス懸濁液、並びに（６）マトリックスが非晶質状態であり、ＡＰＩがマトリックス全体に分子状に分散しているガラス溶液が挙げられるが、これらに限定されない。機械的混合による親水性担体中でのＡＰＩの分散は、この定義に包含されない。

２． 難水溶性薬物
透過性に加えて、薬物の溶解度及び特性は、経口投薬形態のバイオアベイラビリティを決定する一因子である。多数の既知の化合物が、経口投与に困難を示す溶解度特徴を有する。これらの化合物としては、グリセオフルビン、ジゴキシン、フェニトイン及びクロラムフェニコール等の化合物が挙げられる。ごく最近のハイスループットスクリーニング法の出現は、候補化合物とそれらの予測標的との間の特異性の増大をもたらす一方で、概してこれらの化合物が難水溶性であるという代償を伴う。溶解度を改善するために用いられている技法の１つは、ＡＰＩの見掛け表面積を増大するために粒径を低減する微粒子化である。しかしながら、極めて微細な粒子は取扱いの難しさ及び湿潤性の低下を含む他の問題を引き起こす。有機溶媒又は界面活性剤の使用等のこれらの制限を克服する試みは、忍容性の低下、及び製造機構又は薬物生成の経済性に関連する他の問題につながる可能性がある。

比較的低い溶解度を示す薬物の１つは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であるオスペミフェンである（Kangas, 1990）。オスペミフェンは式（Ｉ）：
の化合物のＺ異性体である。

オスペミフェンはトレミフェンの一次代謝産物の１つであり、エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト活性を有することが示されている（Kangas, 1990及び米国特許第６，２４５，８１９号；どちらもその全体が引用することにより本明細書の一部をなす）。

オスペミフェンは抗骨粗鬆症活性を有し、実験モデル系及びヒトボランティアの両方で総コレステロール及びＬＤＬコレステロールを減少させることが示されている（米国特許第５，７５０，５７６号及び同第６，０３７，３７９号；その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）。この化合物は、実験動物モデル系において乳癌増殖の初期段階で抗腫瘍活性を有することも示されている。

オスペミフェンは、健常女性の更年期症候群（更年期）の治療において有益な効果を有することが示された最初のＳＥＲＭでもある。更年期中及び更年期後に、女性は概してエストロゲン欠乏に関連した症状を発症することが多い。これらの症状としては、ホットフラッシュ、発汗、不眠、鬱状態、腟乾燥、尿失禁、嘔気、疼痛、骨粗鬆症、冠状動脈性心臓病、乳房の圧痛、浮腫、倦怠感、性行為の減少及びその後の心理的問題を挙げることができる（Payer, 1990；Rekers, 1991）。エストラジオールの投与がこれらの症状の伝統的治療となっており、更年期の影響を緩和するのに効果的である。しかしながら、エストロゲンの正常機能がステロイドホルモン受容体アゴニストのものであることを考えると、その治療的投与は、子宮内膜癌及び乳癌の発症リスクの増大等の望ましくない副作用をもたらす可能性がある。場合によっては、これらのリスクを連続プロゲスチン投与によって抑えることができるが、プロゲスチンを用いても乳癌のリスクは減少しない。

オスペミフェンを用いたこれまでの研究から、この化合物が例えば腟乾燥及び性機能障害を含む様々な症状の治療に有用であり得ることが示されている（国際公開第０２／０７７１８号、米国特許第６，２４５，８１９号；その全開示が引用することにより本明細書の一部をなす）。ヒトでの試験から、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、特に約６０ｍｇの１日用量が腟乾燥の軽減及び性行為の改善に効果的であることが示された。オスペミフェンは、他の抗エストロゲン又はＳＥＲＭと比較して優れたエストロゲン作用及び抗エストロゲン作用のプロファイルを有することも示されている。加えて、エストロゲン受容体と相互作用するその能力のために、オスペミフェンが骨粗鬆症の治療に効果的であり得ることが予期される。

しかしながら、オスペミフェンを用いることで見られる制限の１つは、それが高親油性であり、結果としてあまり水溶性でないということである。この特有の低い水溶性は、患者において治療上効果的なレベルを達成するためにより多量の化合物を投与しなければならないことを意味する。同様に、低い溶解度は全バイオアベイラビリティを低減し、薬物を投与してから薬物がその標的組織に到達するまでの時間の遅延の一因となることが予期される。その結果として、現在推奨されている目下利用可能な経口投薬形態の１日用量は６０ｍｇである。かかる用量であっても、オスペミフェンの大部分が排泄経路によって排除されることが薬物動態研究で示され、実際に生物が利用可能となるのは摂取用量のごく僅かであることが示唆されている（Koskimies et al., 2013）。結果として、そのバイオアベイラビリティプロファイルを改善するために溶解特性が向上したオスペミフェン形態を提供することが極めて有利である。

３． 固体分散体
オスペミフェンのような親油性化合物が、通常は水溶液への低い溶解度を示すこともよく知られている。有力な治療剤としての親油性化合物の使用に関して、水溶液への低い溶解度は不満足なバイオアベイラビリティをもたらす可能性がある。多くの場合、アプローチの１つは、患者においてＡＰＩの治療上効果的なレベルを達成するためにより大用量を使用することであり、このアプローチは実際に所望の治療結果を達成するために必要とされ得るよりも多くのＡＰＩを準備するコストの増大につながり得る。

難水溶性化合物がもたらす制限を克服する薬学的調合分野での一戦略は、固体分散体形態の薬物の合成である（例えば、非特許文献３、Leuner & Dressman, 2000、Jansenns & Mooter, 2009及びSerajuddin, 1999を参照されたい）。

この場合、概して、固体分散体は親油性薬物の溶解度及び溶解を向上させる機能を有する。また、溶解度及び溶解を向上させることによって、通常は難水溶性を示す薬物についてバイオアベイラビリティの増大及び／又は用量要件の低減を達成し得ることが予期される。溶解度の向上に加えて、親水性担体の存在は湿潤性を改善する可能性があり、これは溶解にとっても利益となる。通常、薬物の溶解は、沈殿及び／又は結晶化に有利なＡＰＩが過飽和濃度となる局所環境をもたらすため、溶解の改善のみでは親油性化合物を効果的に送達するという問題は完全に解決されない。好都合なことには、固体分散体形態に通例使用される親水性担体は、それを非晶質状態に維持することによって化合物の動力学的溶解度（kinetic solubility）も向上させるため、溶解時の薬物結晶化が阻止される。

オスペミフェンの医薬固体分散体の調製に好適な親水性担体としては、好ましくはＭＷが約１．５ｋＤａ〜２０ｋＤａのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくはＭＷが約２．５ｋＤａ〜３０００ｋＤａのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）としても知られるポビドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、クロスポビドン、ポリビニルピロリドンポリ酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、好ましくはＭＷが約１０ｋＤａ〜１５００ｋＤａのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、メチルセルロース、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標） ＶＡ６４、シクロデキストリン、界面活性剤（例えばイヌリン、ｉｎｕｔｅｃ ＳＰ１、ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８、ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、ポロキサマー４０７）、超崩壊剤（superdisintegrants）（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ、クロスカルメロースナトリウム）、ポリオール、糖、尿素が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Leuner & Dressman, 2000、米国特許出願公開第２０１３／０１２３３５３号（その全開示が引用することにより本明細書の一部をなす）も参照されたい。適切な場合には（例えばＰＥＧ、ポビドン）、親水性担体のＭＷは当業者に既知の方法を用いて、通例かかる方法を問題の分子に適用するように決定される。

様々な例示的な実施形態では、親水性担体はポリビニルピロリジン（ポビドン又はＰＶＰとしても知られる）（例えばＰＶＰ Ｋ３０）、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマー（コポビドン又はＰＶＰＶＡとしても知られる）（例えば、ＰＶＰＶＡ６４、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標） ＶＡ６４）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ３０ Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） ＦＳ ３０Ｄ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（例えばＨＰＣ−ＳＬ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えばＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標））及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）（例えばＨＰ−５５）の少なくとも１つから選択される。

場合によっては、薬物のパフォーマンスに最適に影響を与えるために薬物と親水性担体との比率を変更することが有利である。例えば、オスペミフェンの場合、オスペミフェンは本明細書に記載の親水性担体（例えばポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＨＰＭＣＰ、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない）と約２：１〜約１：５０（ｗ／ｗ）、約１：１〜約１：２０（ｗ／ｗ）、約１：１〜約１：１５（ｗ／ｗ）、約１：１〜約１：１０（ｗ／ｗ）、約１：１〜約１：５（ｗ／ｗ）、約１：２〜約１：５又は約１：２〜約１：４（ｗ／ｗ）の範囲の比率で組み合わせることができる。一実施形態では、オスペミフェンと親水性担体との比率は約１：４（ｗ／ｗ）である。

或る特定の実施形態では、固体分散体は１つ以上の界面活性剤を更に含んでいてもよい。界面活性剤は非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、両性又は両性イオン性であり得る。

好適な非イオン性界面活性剤の例としては、エトキシ化トリグリセリド、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、脂肪アミドエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、ソルビタンアルカノエート、エチル化ソルビタンアルカノエート、アルキルエトキシレート、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、アルキルポリグルコシド、ステアロールエトキシレート、アルキルポリグリコシドが挙げられる。

好適な陰イオン性界面活性剤の例としては、アルキルエーテルスルフェート、アルキルエーテルカルボキシレート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルエーテルホスフェート、ジアルキルスルホサクシネート、サルコシネート、アルキルスルホネート、セッケン、アルキルスルフェート、アルキルカルボキシレート、アルキルホスフェート、パラフィンスルホネート、第二級ｎ−アルカンスルホネート、α−オレフィンスルホネート、イセチオネートスルホネートが挙げられる。

好適な陽イオン性界面活性剤の例としては、脂肪アミン塩、脂肪ジアミン塩、第四級アンモニウム化合物、ホスホニウム界面活性剤、スルホニウム界面活性剤、スルホキソニウム界面活性剤が挙げられる。

好適な両性イオン性界面活性剤の例としては、アミノ酸（グリシン、ベタイン、アミノプロピオン酸等）のＮ−アルキル誘導体、イミダゾリン界面活性剤、アミンオキシド、アミドベタインが挙げられる。

オスペミフェン固体分散体に使用することができる界面活性剤の非限定的な例としては、例えばＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ８０、ドクサートナトリウム（例えばＡＯＴ）、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標） ＥＬ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８）が挙げられる。ポロキサマーは、商品名Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）でも既知である。

場合によっては、薬物のパフォーマンスに最適に影響を与えるために親水性担体と界面活性剤との比率を変更することが有利である。例えば、オスペミフェンの固体分散体の場合、本明細書に記載の親水性担体を本明細書に記載の界面活性剤と約１：１〜約１０：１（ｗ／ｗ）、約１：１〜約６：１（ｗ／ｗ）、約１：１〜約５：１（ｗ／ｗ）、約１：１〜約４：１（ｗ／ｗ）、約１：１〜約３：１又は約１：１〜約２：１（ｗ／ｗ）の範囲の比率で組み合わせることができる。一実施形態では、親水性担体と界面活性剤との比率は約６：１（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、親水性担体と界面活性剤との比率は約１：１（ｗ／ｗ）である。

場合によっては、薬物のパフォーマンスに最適に影響を与えるために薬物、親水性担体及び界面活性剤の比率を変更することが有利である。例えば、オスペミフェンの固体分散体の場合、オスペミフェンを本明細書に記載の親水性担体及び本明細書に記載の界面活性剤と約１：２〜４：０．５〜４（ｗ／ｗ）の範囲の比率で組み合わせることができる。一実施形態では、オスペミフェンと親水性担体と界面活性剤との比率は約１：３．４：０．６（ｗ／ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、オスペミフェンと親水性担体と界面活性剤との比率は約１：２：２（ｗ／ｗ／ｗ）である。

４． 医薬組成物
オスペミフェンと親水性担体との固体分散体は、医薬組成物として調製することができる。本明細書に開示される医薬組成物の好適な調製形態としては、例えば錠剤、カプセル、軟カプセル、顆粒、粉末、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ナノエマルション、単位投薬形態、リング、フィルム、坐剤、溶液、クリーム、シロップ、経皮パッチ、軟膏及びゲルが挙げられる。

或る特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は湿式又は乾式造粒によって生成することができる。造粒は、初期粉末粒子を付着させて顆粒として知られるより大きな多粒子実体を形成するプロセスである。医薬顆粒は通例、それらのその後の用途に応じて約０．２ｍｍ〜約４．０ｍｍの範囲のサイズを有する。例えば、錠剤又はカプセルの生成において顆粒を中間生成物として作製することができ、或る特定の実施形態ではこれは約０．２ｍｍ〜約０．５ｍｍの範囲のサイズを有し得る。

造粒法は、湿式造粒及び乾式造粒の２つのタイプに分けることができる。本明細書に開示される或る特定の医薬組成物では、好適なサイズの単位用量重量を生成するための希釈剤、及び例えば患者による摂取の際に液体媒体に到達した時点での顆粒の分解を補助するために添加される崩壊剤等の少なくとも１つの付加的な賦形剤を添加してもよい。さらに、例えば乾式造粒を用いる場合に、乾燥粉末の形態のもののような接着剤を添加してもよい。付加的な賦形剤は造粒前に混合することができる。或る特定の実施形態では、付加的な賦形剤の少なくとも１つが非天然成分である。

本明細書に開示される乾式造粒法では、初期粉末粒子を高圧下で凝集させることができる。大きな錠剤（スラッグとして知られる）を高荷重打錠プレス（tabulating press）で生成するか、又は粉末を２つのローラー間で圧迫して材料のシートを生成することができる（ローラー圧縮として知られる）、２つの主要プロセスがある。これらの中間生成物を任意の好適な粉砕技法によって破砕することができる。乾式造粒プロセスは、湿分に影響されやすい薬物に用いることができる。

湿式造粒プロセスは、造粒用流体を用いて乾燥初期粉末粒子のミックスを集結させることを含む。流体は、乾燥によって除去することができるように揮発性の非毒性溶媒を含有し得る。典型的な液体には、例えば水、エタノール及びイソプロパノールの少なくとも１つが含まれ得る。造粒液は単独で、又は顆粒を乾燥させた後の粒子付着を確実にするために使用され得る溶解した接着剤（結合剤）を含有する溶媒として使用することができる。次いで、湿塊を篩に通して湿潤顆粒を生成した後、これを乾燥させる。その後のスクリーニング段階で凝集塊を破砕し、微細物質を除去する。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解検査は、そのライフサイクルの種々の段階で製品の生物薬剤学的品質を特性化するツールとなる場合がある。初期薬物開発では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解特性は、更なる開発及び有効成分／薬物物質の評価に種々の代替配合物候補の中から選ぶ裏付けとなる。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解データは生産現場、製造プロセス又は配合の変化を評定する場合に重要であり、バイオアベイラビリティ研究の必要性に関する決定に役立つ場合がある。

経口投与後の固体投薬形態からの薬物吸収は製剤からの原薬の放出、生理条件下での薬物の溶解又は可溶化、及び胃腸管への透過性に左右される。ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解はｉｎ ｖｉｖｏパフォーマンスの予測と関係し得る。この概論に基づいて、錠剤及びカプセル等の固体分散体経口投薬形態のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を用いて、ａ）製剤のロット間品質を評定し、ｂ）新たな配合物の開発を導き、ｃ）配合、製造プロセス、製造現場の変化及び製造プロセスのスケールアップ等の或る特定の変化後の継続的な製品の品質及びパフォーマンスを確実なものにすることができる。

医薬組成物の或る特定の実施形態では、オスペミフェン固体分散体投薬形態のヒト被験体への単回投与後に、配合物を絶食状態で被験体に投与した場合に食事摂取状態に比べてオスペミフェンのより大きなバイオアベイラビリティが見られるか、又はバイオアベイラビリティの実質的差異は見られない。言い換えると、或る特定の実施形態では、バイオアベイラビリティが食事摂取状態で顕著に良好であるＯｓｐｈｅｎａ（商標）等の他のオスペミフェン配合物のように、オスペミフェン固体分散体投薬形態のバイオアベイラビリティは食事により増大しない。

本明細書に開示される或る特定の実施形態による医薬組成物では、粒内賦形剤は、同じ又は異なる賦形剤のカテゴリーに属し得る少なくとも１つの成分を含んでいてもよい。例えば、粒内賦形剤は少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの希釈剤及び／又は少なくとも１つの結合剤を含んでいてもよい。したがって、粒内賦形剤は少なくとも１つの希釈剤と少なくとも１つの結合剤との組合せ、少なくとも１つの希釈剤と少なくとも１つの崩壊剤との組合せ、少なくとも１つの崩壊剤と少なくとも１つの結合剤との組合せ、又は少なくとも１つの希釈剤と、少なくとも１つの崩壊剤と、少なくとも１つの結合剤との組合せであり得る。

本明細書に開示される実施形態による医薬組成物に添加することができる少なくとも１つの崩壊剤の非限定的な典型例としては、ポビドン、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン（例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン）、ホルムアルデヒド−カゼイン、アルギン酸、二酸化ケイ素、グアーガム及びそれらの組合せを挙げることができる。或る特定の実施形態では、少なくとも１つの崩壊剤が非天然成分である。

本明細書に開示される実施形態による医薬組成物に添加することができる少なくとも１つの希釈剤の非限定的な典型例としては、糖（例えばマルトース、ラクトース、フルクトース、スクロース）、セルロース系材料（例えば微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、粉末セルロース）、デンプン（例えばトウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、デキストリン）、糖アルコール（例えばマンニトール、ソルビトール）、デキストレート（dextrate）、リン酸カルシウム、ガム、アクリレート（例えばポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク及びそれらの組合せを挙げることができる。或る特定の実施形態では、少なくとも１つの希釈剤が非天然成分である。

本明細書に開示される実施形態による医薬組成物に添加することができる少なくとも１つの結合剤の非限定的な典型例としては、アカシアゴム、ゼラチン、カルボマー、デキストリン、デンプン（例えばコーンスターチ）、ポビドン、コポビドン、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリメタクリレート、マルトデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース及びそれらの組合せを挙げることができる。或る特定の実施形態では、少なくとも１つの結合剤が非天然成分である。

粒状物は既知の技術による乾式造粒又は湿式造粒によって作製することができる。湿式造粒に好適な溶媒には、例えば水又はエタノールが含まれ得る。

最終医薬組成物は任意の好適な配合物、例えば錠剤、カプセル、粒状物自体、又は好適な投与単位、カプレット、トローチ剤等に充填した粒状物であり得る。「錠剤」という用語が任意の種類の錠剤、例えば素錠、コーティング錠、フィルムコート錠、発泡錠、経口用凍結乾燥物（lyophilisates）、口内分散錠、腸溶（gastro-resistant）錠、持続放出錠、放出調節錠、チュアブル錠、口腔ガム及び小丸薬を対象とすることが理解されるものとする。粒状物が発泡性、腸溶性、持続放出性及び放出調節性粒状物も対象とすることが理解されるものとする。カプセルが腸溶性、持続放出性及び放出調節性カプセルを対象とすることも理解されるものとする。

本明細書に開示される医薬組成物は、例えばゼラチン等で作られたシェルにカプセル化された粒状物を含むカプセルであってもよい。医薬組成物は、粒状物に加えて少なくとも１つの粒外滑沢剤を含んでいてもよい。少なくとも１つの滑沢剤は、例えばポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、植物油、ポロキサマー、鉱油、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸亜鉛から選ぶことができる。或る特定の実施形態では、少なくとも１つの滑沢剤が非天然成分である。医薬組成物は、希釈剤等の他の粒外賦形剤を含んでいてもよい。

代替的には、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも１つの粒外賦形剤と組み合わせて粒状物を含む錠剤であってもよい。少なくとも１つの粒外賦形剤は、例えば崩壊剤、希釈剤、結合剤及び滑沢剤から選ぶことができる。少なくとも１つの粒外崩壊剤は、上述の崩壊剤の１つ又はその組合せであってもよい。同様に、粒外希釈剤、結合剤及び滑沢剤は上述のものからから選択することができる。

本明細書に開示される医薬組成物の或る特定の実施形態では、オスペミフェン等の医薬品有効成分は、より良好な化学安定性を確実にし、不適合性を低減し、又は持続放出を補助するためにコーティングすることができる。例えば、本明細書に開示される医薬組成物は、即時放出投薬形態の錠剤又は制御放出投薬形態の錠剤として配合することができる。ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、エチルセルロース、アンモニオメタクリレートコポリマー等のような少なくとも１つの制御放出ポリマーを、持続放出を達成するために錠剤に使用することができる。或る特定の実施形態では、少なくとも１つの制御放出ポリマーが非天然成分である。

本明細書に開示される或る特定の実施形態では、医薬組成物は着香料、着色料、保存料、懸濁助剤及び充填剤等の他の粒外成分を含んでいてもよい。或る特定の実施形態では、粒外成分が非天然成分である。

本明細書に開示される或る特定の実施形態では、粒状物は、粒状物の約０．１重量％〜約１０重量％、例えば約０．１重量％〜約４重量％の範囲の少なくとも１つの崩壊剤、及び／又は粒状物の約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％の範囲の少なくとも１つの希釈剤を任意に含んでいてもよい。

粒状物を錠剤に加工する場合、かかる錠剤は、錠剤の約０．１重量％〜約２５重量％の範囲の少なくとも１つの粒外崩壊剤、錠剤の約０．１重量％〜約２重量％の範囲の少なくとも１つの滑沢剤、及び錠剤の約２０重量％〜約８０重量％の範囲の少なくとも１つの薬物含有粒状物を含有し得る。残りの部分は、任意に結合剤、着香料、着色料、保存料、懸濁助剤、充填剤等のような他の成分と組み合わせて希釈剤を含み得る。

粒状物中のオスペミフェンの粒径を、良好な溶解を得るために考慮することができる。例えば、或る特定の実施形態では、オスペミフェン原薬の少なくとも約９０％が約２５０マイクロメートル未満、例えば約１５０マイクロメートル未満又は約５０マイクロメートル未満の粒径を有し得る。或る特定の実施形態では、オスペミフェン原薬の約５０％が約２５マイクロメートル未満、例えば約１５マイクロメートル未満の粒径を有し得る。本明細書で使用される場合、「粒径」という用語は粒子直径を指すか、又は粒子が球状でない場合、粒子の一方向の最大伸長を指す。

或る特定の例示的な実施形態によると、本明細書に開示される医薬組成物はコアと少なくとも１つのコーティングとを含む錠剤形態であってもよく、この場合、コア及び任意にコーティングはオスペミフェンを含む。

或る特定の例示的な実施形態によると、錠剤のコーティングは、（ａ）医薬組成物の約５重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの充填剤と、（ｂ）医薬組成物の約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの結合剤と、（ｃ）医薬組成物の約０．０１重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの湿潤剤と、（ｄ）医薬組成物の約０重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの任意の酸化防止剤と、（ｅ）医薬組成物の約０．１重量％〜約３０重量％、例えば約０．１重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在するオスペミフェンと、（ｆ）医薬組成物の約０重量％〜約０．１重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの任意のキレート剤とを含み得る。

或る特定の実施形態では、コーティングはスクロース等の少なくとも１つの充填剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の少なくとも１つの結合剤、パルミチン酸スクロース等の少なくとも１つの湿潤剤、任意にアスコルビン酸又はその塩等の少なくとも１つの酸化防止剤、及び任意にＥＤＴＡ等の少なくとも１つのキレート剤を含み得る。

任意に、本明細書に開示される医薬組成物はカラーコーティングを含んでいてもよい。或る特定の実施形態では、カラーコーティングは、（ａ）任意に医薬組成物の約０．０１重量％〜約８重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの充填剤と、（ｂ）任意に医薬組成物の約０．０１重量％〜約２重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの結合剤と、（ｃ）医薬組成物の約０．０１重量％〜約６重量％の範囲の量で存在する少なくとも１つの着色料とを含み得る。幾つかの実施形態では、少なくとも１つの着色料は二酸化チタンである。

本明細書に開示される或る特定の実施形態では、医薬組成物はクリアコーティングを含んでいてもよい。クリアコーティングは例えば、医薬組成物の約０．０１重量％〜約２重量％の範囲の量で存在し得る。

本明細書に開示される場合、或る特定の実施形態では、医薬組成物はフィルムの形態であってもよい。オスペミフェンの投与のための医薬フィルム及びホットフラッシュの治療のための少なくとも１つの化合物は、例えば経口で、局所的に、経皮的に又は腟内に投与することができる。

医薬フィルムは、（ａ）親水性ポリマーを含む少なくとも１つのフィルム形成結合剤と、（ｂ）少なくとも１つの溶解性ポリマー材料と、（ｃ）有効量の少なくとも１つの医薬品有効成分、例えばオスペミフェンとを含むことができ、少なくとも１つのフィルム形成結合剤及び少なくとも１つの溶解性ポリマー材料は体表、例えば湿った体表へのフィルムの適用後約３０分以内のフィルムの溶解を促進するのに効果的である。付加的に、医薬フィルムは、（ａ）フィルムの機械的特性、例えば引張強度及び伸長を改善する少なくとも１つの可塑剤、（ｂ）可溶化剤、湿潤剤又は分散剤としての少なくとも１つの界面活性剤、（ｃ）少なくとも１つの着色料、及び／又は（ｄ）少なくとも１つの着香料を更に含んでいてもよい。

本明細書に開示される或る特定の実施形態によると、医薬組成物はリングの形態であってもよい。リングは、オスペミフェンを含むような薬学的に許容可能な成分で作られる球形デバイスであり得る。リングは、例えばジメチルポリシロキサンシラノール、シリカ及び／又はオルトケイ酸プロピルが必要に応じて添加されたシリコーンエラストマーを含み得る。リング構造は多層であってもよく、有効成分（複数の場合もある）を含有するコアと、コアを取り囲む外側のエラストマー層とを含んでいてもよい。有効成分（複数の場合もある）は固溶体として、非晶質形態で、ナノ結晶、結晶又はそれらの組合せとしてリング中に存在し得る。放出パターンは拡散によって制御することができ、リングの設計、薬物負荷量、有効成分（複数の場合もある）の形態、及びリング中の有効成分（複数の場合もある）の分散によって調整することができる。或る特定の実施形態では、成分はポリラクチド、ポリグリコール酸及び乳酸−グリコール酸共重合体等の薬学的に許容可能な生分解性ポリマーであり得る。有効成分（複数の場合もある）はポリマーマトリックス中に存在していてもよく、放出はポリマーの溶解及び分解の速度によって制御することができる。膣リング形態の医薬組成物は、例えば溶融押出によって製造することができる。膣リング技術は毎月、例えば最大３ヶ月のような１回の適用で長時間にわたって比較的一定の速度でのオスペミフェンの簡便な送達をもたらし得る。

本明細書に開示される付加的な実施形態では、オスペミフェンを含む医薬組成物は腟内送達用のゲル形態であってもよく、水及び薬学的に許容可能な成分を含み得る。ヒドロゲルを形成することが可能な粘膜付着性ポリマー等の薬学的に許容可能な成分の例としては、例えば合成ポリアクリレート、ポリカルボフィル、キトサン、セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、ヒアルロン酸誘導体、ペクチン、トラガカント、カラギーナン及びアルギン酸ナトリウムを挙げることができる。

ゲルは製造が容易であり、快適であり、粘膜の表面へと広がり、膣粘膜との密接な接触を達成するという能力を有し得る。さらに、ゲルの比較的高い含水量及びそれらのレオロジー特性のために、ゲルは保湿作用及び潤滑作用の更なる利点を示すことができ、膣粘膜の乾燥を特徴とする病的状況に有用であり得る。粘膜付着性ポリマーの使用により、膣粘膜との接触時間が改善し、それにより配合物の喪失を遅らせ、望ましい効果を延長することができる。ゲルの形成に使用することができるゲル化剤の中でも、例えばトラガカント、アカシアゴム、ポリカルボフィル、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標） ９７４Ｐ、カルボキシメチルセルロースナトリウム；ヒドロキシエチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びカラギーナンＰＤＲ９８−１５を挙げることができる。

本明細書に開示される医薬組成物は、更年期中又は更年期後の女性を治療する場合に有用であり得る。しかしながら、本明細書に開示される方法及び組成物はこの年齢群の女性に制限されず、治療を必要とする任意の人に適用することができる。

医薬組成物は他の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば様々なｐＨ及びイオン強度の緩衝液（例えばトリス−ＨＣｌ、酢酸、リン酸）、表面への吸収を阻止するアルブミン又はゼラチン等の添加剤、プロテアーゼ阻害剤、透過促進剤、可溶化剤（例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えばカルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えばアスパルテーム、クエン酸）、保存料（例えばチメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、流動助剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えばフタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えばカルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、コーティング及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、アジュバント、液体配合物の薬学的に許容可能な担体、例えば水性（生理食塩水及び緩衝媒体を含む水、アルコール溶液／水溶液、エマルション又は懸濁液）又は非水性（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステル）溶液、懸濁液、エマルション又は油、並びに塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液及び固定油を含むが、これらに限定されない非経口ビヒクル（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射又は筋肉内注射用）を含み得る。

静脈注射用ビヒクルは、リンガーデキストロース等をベースとするような流体及び栄養補充剤、電解質補充剤を含み得る。界面活性剤及び他の薬学的に許容可能なアジュバントを添加した又は添加していない水及び油等の滅菌液が例である。概して、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、並びにプロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールが特に注射溶液に好ましい液体担体である。油の例は動物、植物又は合成起源の油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、オリーブ油、ヒマワリ油、魚肝油、別の魚油、又は牛乳若しくは卵に由来する脂質である。

或る特定の実施形態では、薬学的に許容可能な（pharmaceutically acceptability）賦形剤は非天然賦形剤である。

一実施形態では、オスペミフェンと親水性担体とを含む固体分散体は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤の１つ以上を更に含む：コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化チタン、トリアセチン及びトリオース。別の実施形態では、オスペミフェンと親水性担体とを含む固体分散体は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む：コロイド状二酸化ケイ素、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化チタン、トリアセチン及びトリオース。

これらの賦形剤は例として提示され、本明細書に挙げられるものと同じ化学的特徴をもたらし得る他の又は異なる賦形剤が存在することが当業者には既知である。

５． 固体分散体を作製する方法
固体分散体は任意の有用な方法を用いて作製することができる。溶融法及び溶媒蒸発法が固体分散体を調製する２つの主要なプロセスである。溶融プロセスでは、概してポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＨＰＭＣＰ、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない１つ以上の親水性担体と、オスペミフェン等のＡＰＩとを、溶媒（例えば、水又は低級アルキルアルコールの１つ以上）を用いて又は用いずに合わせて、混合物（例えば液体混合物）又は溶液を形成する。任意に、親水性担体及びＡＰＩを、付加的な薬学的に許容可能な賦形剤を用いて又は用いずに、ガラス転移温度Ｔ_ｇ又は溶融温度Ｔ_ｍ近くに又はそれを超えて加熱して、液体混合物又は溶液を形成することができる。次いで、得られる溶液を噴霧乾燥して固体分散体を形成することができる。代替的には、混合物を加熱して均質な溶融塊を形成し、押出し、冷却して固体分散体を形成する加熱溶融押出プロセスが方法に含まれる。押出物を任意にペレット化又は粉砕して、好適な単位投薬形態への更なる加工に適した固体分散体を形成することができる。

固体分散体を調製する別の一般的な方法は、ＡＰＩ及び担体を一般的な有機溶媒（例えば、水又は低級アルキルアルコールの１つ以上）に溶解して、混合物（例えば液体混合物）又は溶液を形成し、続いて溶媒を高温及び／又は真空下での蒸発によって除去する溶媒蒸発プロセスである。

固体分散体の作製においては、薬物のパフォーマンスに最適に影響を与えるために薬物と親水性担体との比率を変更することが可能である。例えば、オスペミフェンの場合、オスペミフェンと、ポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＨＰＭＣＰ、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない親水性担体とを、約２：１〜１：５０、約１：１〜約１：２０（ｗ／ｗ）、約１：１〜約１：１５（ｗ／ｗ）、約１：１〜約１：１０（ｗ／ｗ）、約１：１〜約１：５（ｗ／ｗ）、約１：２〜約１：５又は約１：２〜約１：４（ｗ／ｗ）の範囲の比率で混ぜることが可能である。幾つかの実施形態では、オスペミフェンと親水性担体との比率は約１：４（ｗ／ｗ）である。幾つかの実施形態では、固体分散体中のオスペミフェンと親水性担体との比率は約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５、約１：１６、約１：１７、約１：１８、約１：１９及び約１：２０（ｗ／ｗ）である。幾つかの実施形態では、固体分散体中のオスペミフェンと親水性担体との比率は約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５、約１：１６、約１：１７、約１：１８、約１：１９又は約１：２０（ｗ／ｗ）である。

固体分散体の作製の幾つかの実施形態では、親水性担体をオスペミフェン等のＡＰＩ及び本明細書に記載の界面活性剤と合わせる。これらの場合、界面活性剤の量は約１：１〜約１：１０（界面活性剤：親水性担体）の範囲であり得る。幾つかの実施形態では、固体分散体中の界面活性剤と親水性担体との比率は約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９及び約１：１０からなる群から選択される。

概して、固体分散体投薬形態への調合に好適なサイズの粒子を生成するためにオスペミフェン等のＡＰＩを１つ以上の微粒子化方法に供することも有利である。固体分散体の生成のためのオスペミフェンの加工に用いるのに好適な当該技術分野で既知の方法としては、溶媒蒸発、例えばフィルムキャスティング、回転蒸発（roto-evaporation）、噴霧乾燥、スプレーコーティング、凍結乾燥、真空乾燥、超臨界流体沈殿、貧溶媒沈殿、制御微結晶化、加熱溶融押出、射出成形、溶融（融合）方法、溶融凝集及び同時粉砕が挙げられるが、これらに限定されない。

例えば、溶融押出プロセスは有効成分（複数の場合もある）、担体（複数の場合もある）及び任意に付加的な賦形剤を含む溶融物を調製する工程と、溶融物が固化するまで冷却する工程とを含み得る。多くの場合、親水性担体が溶融し、オスペミフェン等のＡＰＩ及び他の添加される賦形剤を含む他の構成成分が溶融物中で溶解し、それにより実質的に均質な分散体が形成される。溶融物の調製は様々な方法で行うことができる。構成成分の混合は溶融物の形成前、形成中又は形成後に行うことができる。例えば、構成成分を初めに混合し、次いで溶融するか、又は同時に混合及び溶融することができる。溶融物はオスペミフェン等のＡＰＩを効率的に分散させるために均質化することもできる。加えて、初めに担体（複数の場合もある）を溶融し、次いで有効成分（複数の場合もある）を混ぜ入れ、均質化することが簡便であり得る。

噴霧乾燥は、液滴からの溶媒の蒸発を誘導する強い原動力を与える容器（噴霧乾燥装置）内で液体混合物を小さな液滴へと分散させ、溶媒を混合物から急速に除去することを含む。これは、液滴を乾燥させる温度で溶媒の蒸気圧よりはるかに低い噴霧乾燥装置内での溶媒の分圧を維持する、及び／又は熱を与えることによってもたらされることが多い。これは、（１）部分真空で噴霧乾燥装置内の圧力を維持するか、（２）液体滴と温かい乾性ガス、例えば加熱窒素ガスとを混合するか、又は（３）その両方によって達成することができる。本発明に好適な噴霧乾燥装置は、様々な市販の装置のいずれかであり得る。特定の噴霧乾燥デバイスの非限定的な例としては、Niro Inc.、Buchi Labortechnik AG及びSpray Drying Systems, Inc製のものが挙げられる。

溶融押出及び噴霧乾燥、並びに他の固体分散技術に加えて、打錠前（pre-tableting）材料は湿式造粒、乾式造粒又は流動床造粒等の他の方法を用いて調製することもできる。打錠前材料中の全ての成分は、これらの材料から形成される錠剤がオスペミフェン等のＡＰＩの実質的に均一な分散体を含み、各錠剤中のＡＰＩの量がほぼ等しくなるように十分に粒状化及び混合されているのが好ましい。

幾つかの実施形態では、オスペミフェンと親水性担体との固体分散体は、初めにオスペミフェン及び担体を別個に好適な溶媒に溶解することによって作製することができる。或る特定の実施形態では、オスペミフェン及び担体（及び任意に界面活性剤）は同じ溶媒に溶解される。場合によっては、溶媒は水であってもよい。他の場合では、低級アルキルアルコール、例えばメタノール又はエタノールを使用することができる。次いで、オスペミフェン及び親水性担体（及び任意に界面活性剤）溶液を混合し、薬物／担体混和物を生成することができる。次いで、この混和物を好適な容器に注ぎ入れ、溶媒（複数の場合もある）を蒸発させる。この方法は概して溶媒キャスト法と称される。可能な限り多くの溶媒を除去することが望ましいが、通例、一定の少量の残留溶媒がこれらの方法によって形成される固体分散体中に残存する。場合によっては、蒸発は周囲温度及び大気圧の条件下で、例えばヒュームフード内で行うことができる。他の場合では、加熱するか、大気圧を低下させるか、又は熱及び減圧の組合せによって溶媒蒸発を加速することが望ましい場合もある。

溶媒蒸発により、場合によっては蒸発を行った容器内に薄いフィルムを形成する固体分散体が残る。次いで、この薄いフィルムを例えば微粉化によって更に加工し、微細粉末形態の固体分散体を生成することができる。この粉末はこの場合、更なる薬理学的若しくは化学的検査、又は固体投薬形態への調合に好適である。場合によっては、固体分散体投薬形態中のオスペミフェンの生理学的パフォーマンスを改善するために、固体投薬形態は付加的な薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。

固体分散体は、本明細書に記載の１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とブレンドした後、粉砕、ブレンド、粒状化及び／又は圧縮して、カプセル化又は打錠のための最終ブレンドを生成することができる。特定の実施形態では、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤には、結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤及び滑沢剤が含まれる。

６． 投与量及び投与
本明細書に開示される医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように配合される。投与を達成する方法は当業者に既知である。この方法としては、例えば静脈内、血管内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、脳室内、硬膜外（intraepidural）等の非経口経路による注射、及び経口、経鼻、眼、直腸又は局所経路が挙げられる。蓄積注射又は受食性インプラントのような手段による持続放出投与も特に企図される。腎動脈等の１つ以上の動脈へのカテーテル又は局所的な対象部位に供給を行う管を介した送達のような手段による局所的送達も企図される。一実施形態では、固体分散体形態を経口で投与されるように配合する。

更年期に関連した症状の治療において現在推奨されているオスペミフェンの１日投与量は、経口投与により１日当たり６０ｍｇである。薬物動態研究により、６０ｍｇ用量の経口投与後の体内でのオスペミフェンの分散及び排出経路が検査されている（Koskimies et al., 2013）。これらの研究の結果から、総投与用量の７５％が排泄経路によって排出されることが実証されている。これは、他の以前のオスペミフェンの投薬形態の経口投与後に、薬物の大部分が可溶性となる及び／又は吸収されることがなく、したがってその生物学的標的に到達しないことを意味する。このため、或る特定の以前の経口オスペミフェン形態を用いた場合、薬物の大半がいかなる治療利益も与えることなく単に身体を通過する。

記載の固体分散体によってもたらされる溶解度の顕著な向上により、オスペミフェンの１日投与量を減少させた上で薬学的に効果的な薬物レベルを達成することが今回可能となる。そのため、例えば１日当たり６０ｍｇを必要とするのではなく、治療上効果的な用量を構成するオスペミフェンを顕著に減少させた上で、同等の薬物血中濃度を達成することができる。

幾つかの実施形態では、オスペミフェン固体分散体の効果的な投与量は１日当たり６０ｍｇのオスペミフェンを含む。別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり５０ｍｇ未満を含む。別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり４０ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり３０ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり２５ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり２０ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり１７．５ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり１５ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり１２．５ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり１０ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり７．５ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり５ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり２．５ｍｇ未満を含む。更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり１ｍｇ未満を含む。

或る特定の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり約５ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜２５ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜２０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜１５ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜２５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜１５ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜２５ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜２０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜２５ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり３５ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり３５ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり３５ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり４５ｍｇ〜５０ｍｇ又は１日当たり約５０ｍｇを含む。

更に別の実施形態では、オスペミフェンの効果的な投与量は１日当たり約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約５５ｍｇを含む。

オスペミフェンは、総コレステロール並びにＨＤＬ及びＬＤＬコレステロールレベルに対して有益な効果を有するとともに骨粗鬆症及び初期乳癌を予防する。オスペミフェンは、閉経後の女性における欲求障害、興奮障害、オーガズム障害及び性交疼痛の治療にも有用である。性交疼痛は性交中の疼痛を特徴とする病態であり、通例更年期に伴って生じる外陰部及び膣の萎縮の症状である。溶解度が顕著に改善された固体投薬形態を提供することで、現在推奨されている１日用量と同等の又はそれよりも低い投与量を使用した上で、オスペミフェンが適応される患者において同様の又はより良好な生理学的転帰を達成することが可能であり得る。

７． 治療方法
オスペミフェンは論考されるように、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）を含むが、これらに限定されない女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の軽減において多数の有益な効果を有する。これらの症状の大半は、更年期に伴うホルモン状態の変化、特にエストロゲン及びテストステロンのレベルの低下の結果である。このため、オスペミフェン及び親水性担体の固体分散体形態は、かかる症状を治療する方法に有用である。

更年期と関連する性機能の様々な障害に加えて、女性におけるエストロゲンレベルの低下は、骨粗鬆症につながる骨量の減少と関連付けられている。骨粗鬆症の米国人の８０％近くが女性であり、５０歳超の女性の半数が骨粗鬆症に関連した骨折を患う。骨粗鬆症は高齢男性においても一般的である。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であるオスペミフェンは、エストロゲン受容体（Ｅ_Ｒ）と結合し、標的組織に応じてＥ_Ｒアゴニスト又はアンタゴニスト作用を与えることが可能である。このため、更年期後のエストロゲン生成の喪失を改善するその能力を考えると、オスペミフェンを骨粗鬆症の治療に使用することができる。実際に、オスペミフェンはゴナドトロピン放出アゴニストで治療された前立腺癌の男性において骨塩密度を増大することが示されている（Smith, Matthew, Rev. Urol. 7 (Suppl 3): S30-S35 (2005)）。このため、オスペミフェンと親水性担体との固体分散体形態は骨粗鬆症を治療する方法にも有用である。

固体分散体投薬形態により、これらの症状及び／又は病態の緩和をもたらすのに効果的な量のオスペミフェンが与えられる。加えて、固体分散体投薬形態により、６０ｍｇのオスペミフェンを含む以前の投薬形態によって得られるものと同等の血中オスペミフェンレベルをもたらした上で、現在推奨されている６０ｍｇのオスペミフェンという１日投与量よりも少ない量を使用することが可能となる。したがって、一実施形態では、オスペミフェンは１日当たり６０ｍｇ未満の投与量で投与する。別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり５０ｍｇ未満の投与量で投与する。別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり４０ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり３０ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり２５ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり２０ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり１７．５ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり１５ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり１２．５ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり１０ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり７．５ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり５ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり２．５ｍｇ未満の投与量で投与する。更に別の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり１ｍｇ未満の投与量で投与する。或る特定の実施形態では、オスペミフェンは１日当たり約５ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜２５ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜２０ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜１５ｍｇ、１日当たり５ｍｇ〜１０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜２５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ〜１５ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜２５ｍｇ、１日当たり１５ｍｇ〜２０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ〜２５ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり２５ｍｇ〜３０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ〜３５ｍｇ、１日当たり３５ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり３５ｍｇ〜４５ｍｇ、１日当たり３５ｍｇ〜４０ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ〜５０ｍｇ、１日当たり４５ｍｇ〜５０ｍｇ又は１日当たり約５０ｍｇの投与量で投与する。

一態様は、更年期に関連した症状を治療する方法であって、オスペミフェンと、ポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＨＰＭＣＰ、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない親水性担体と、任意に界面活性剤との固体分散体投薬形態を、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状を治療するのに十分な量で患者に投与することを含む、方法に関する。

別の態様は、骨粗鬆症を治療する方法であって、オスペミフェンと、ポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＨＰＭＣＰ、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない親水性担体と、任意に界面活性剤との固体分散体投薬形態を、骨粗鬆症を治療するのに十分な量で患者に投与することを含む、方法に関する。

別の態様は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、ポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＨＰＭＣＰ、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない親水性担体と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。別の態様は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、ポビドン、コポビドン、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＨＰＭＣＰ、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない親水性担体と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

一実施形態は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、ＨＰＭＣＡＳと、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。別の実施形態は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、ＨＰＭＣＡＳと、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

別の実施形態は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、ＨＰＭＣと、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。別の実施形態は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、ＨＰＭＣと、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

別の実施形態は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、コポビドンと、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。更に別の実施形態は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、コポビドンと、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

別の実施形態は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、ポビドンと、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。更に別の実施形態は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、ポビドンと、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

更に別の実施形態は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えばＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標））と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。更に別の実施形態は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えばＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標））と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

更に別の実施形態は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ−ＳＳＬ）と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。更に別の実施形態は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＨＰＣ−ＳＳＬ）と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

更に別の実施形態は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）（例えばＨＰ−５５）と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。更に別の実施形態は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）（例えばＨＰ−５５）と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

更に別の実施形態は、欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交時痛（性交疼痛）等の女性性機能障害の様々な症状を含むが、これらに限定されない更年期に関連した症状の治療に使用される、オスペミフェンと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５）と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。更に別の実施形態は、骨粗鬆症の治療に使用される、オスペミフェンと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）化合物（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５）と、任意に界面活性剤とを含む固体分散体投薬形態に関する。

或る特定の実施形態では、オスペミフェン固体分散体投薬形態は絶食状態で又は食事なしに投与される。或る特定の実施形態では、オスペミフェン固体分散体投薬形態のヒト被験体における単回投与後に、配合物を被験体に絶食状態で投与した場合に食事摂取状態と比べてオスペミフェンのより大きなバイオアベイラビリティが見られるか、又は該バイオアベイラビリティの実質的差異は見られない。言い換えると、或る特定の実施形態では、溶解度が食事摂取状態で顕著に良好であるＯｓｐｈｅｎａ（商標）等の他のオスペミフェン配合物のように、オスペミフェン固体分散体投薬形態のバイオアベイラビリティは食事により増大しない。

本明細書に記載の或る特定の固体分散体の溶解度の改善を考えると、一投薬形態には、個体が通常の飲料のように摂取することができる粉末を緩衝溶液に添加した投薬形態が含まれ得ることが予期される。溶解度の改善を考えると、１回分で投与し得る容量で治療上効果的な用量のオスペミフェンを経口で送達することが今回可能となる。これにより、丸薬、錠剤及び他の通常の医薬品の経口投薬形態を服用することが困難な人々にとって付加的な利点がもたらされ得る。

上記に提示した例は単に例示を目的とするものである。当業者は、本明細書に記載の好適な固体分散体形態を生成するために適切な方法及び装置を容易に決定することが可能である。

実施例１：ＨＭＰＣＡＳ、ＨＭＰＣ、ポビドン及びコポビドンを用いたオスペミフェン固体分散体の溶解度研究
オスペミフェンは、難水溶性及び高透過性を有するＢＣＳクラスＩＩ化合物である。オスペミフェンは、水又は約１．２〜約８．０のｐＨ範囲にわたる緩衝溶液中で約０．３μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。オスペミフェンは、通常は約１１５℃〜約１２７℃の範囲の融点を有する高結晶性形態で生成される。非晶質形態はその結晶性対応物よりも高いエネルギー状態で留まり、結果として溶解度の向上を示すことが一般に認められている。しかしながら、非晶質オスペミフェンは生成が困難である。

本明細書に開示される研究においては、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）、コポビドン及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む親水性担体と組み合わせたオスペミフェンの固体分散体を調製し、オスペミフェン単独と比較したそれらの比溶解度を決定した。

材料
ＡＰＩ、親水性担体及び溶媒を含む、本明細書に開示される研究に使用した材料を表Ｉに記載する。

オスペミフェンを含む固体分散体を調製する方法
オスペミフェンとＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ又はＨＰＭＣＡＳを含む親水性担体との固体分散体を、溶媒キャスト法を用いて調製した。

各調製物において、１ｇのオスペミフェン及び親水性担体を一般的な溶媒に約１：１（ｗ／ｗ）〜約１：２０（ｗ／ｗ）の範囲の比率、特に約１：４（ｗ／ｗ）の比率で溶解した。次いで、オスペミフェン及び評価対象の特定の親水性担体の溶液混合物をペトリ皿に注ぎ入れた後、ヒュームフード内でおよそ４８時間蒸発によって乾燥させた。次いで、得られる薄いフィルムの固体分散体をペトリ皿から回収し、乳鉢及び乳棒を用いて微粉化した。

これらの研究において生成される様々な組成物の溶解度を評価する開発中の方法においては、オスペミフェン及び評価対象の各々の親水性担体の両方を溶解することが可能な一般的な溶媒を選択した。以前の研究に基づくと、オスペミフェンが水には可溶性でないが、エタノール、プロパノール及びアセトニトリルには可溶性であることが知られている。このため、漸進的溶媒添加法を用いて、メタノール及びエタノール共溶媒混合物における溶解度を推定した。

オスペミフェンの溶解度はメタノール中で約６７ｍｇ／ｍＬ、エタノール中で約５７ｍｇ／ｍＬである。オスペミフェン及び親水性担体の溶解度データに基づいて、エタノールをＡＰＩとＰＶＰ又はコポビドンのそれぞれとの溶液の調製への使用に選択した。表ＩＩにまとめられるように、エタノール／水混合物をＡＰＩ及びＨＰＭＣ混合物の調製に使用した。メタノール単独を、ＡＰＩ及びＨＰＭＣＡＳの溶液の調製のための溶媒として使用した。場合によっては、０．２ｇのオスペミフェン及び０．８ｇの担体を好適な溶媒に別個に溶解した後、混合して、混合溶液を形成した。各オスペミフェン／担体配合物の乾燥キャストフィルムを生成するために、混合溶液をペトリ皿に注ぎ入れ、室温で約４８時間にわたるヒュームフード内での蒸発によって乾燥させた。

これらの方法を変更した上で、溶解度が向上したオスペミフェンの固体分散体形態を提供することができることも企図される。例えば、ヒュームフード内での受動的乾燥よりも、減圧下での乾燥が、粉末又は他の形態への最終的加工のための薄いフィルムを作製する場合に溶媒をより急速に除去するのに効果的であることが予期される。同様に、最終投薬形態、例えば錠剤、カプセル又は粉末等の経口投薬形態への調合に好適な十分に微細な粒子を生成する方法は、乳鉢及び乳棒内での固体分散体フィルムの微粉化以外の技法を含み得る。ジェットミル粉砕、ボールミル粉砕又は他のタイプの微粒子化法等の技法が記載の固体分散体形態の加工に適用可能である。

蒸発後に、スパチュラを用いて各々の薄いフィルムを回収し、粉砕のために乳鉢及び乳棒に移した。好都合なことには、オスペミフェンとＰＶＰ、コポビドン又はＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散体が微細粉末へと粉砕され得ることが明らかとなった。しかしながら、ＨＰＭＣを含む固体分散体は表面に強く付着することが観察され、したがって微細粉末に微粉化することが困難であった。各配合物の得られる収率を表ＩＩＩに示す。

上記は、オスペミフェンと親水性担体とを溶液中で組み合わせた後、オスペミフェンと担体との乾燥固体分散体を生成する一調製方法の例である。工程の順序が場合によっては選好に基づき、厳しく制限されないことが当業者に認識される。加えて、調製のスケールを選好に応じて変更することができ、固体分散体が例に提示される量でのみ調製し得ることを意味することを意図するものではない。同様に、本明細書に提示される特定の例に使用したもの以外の他の溶媒が、オスペミフェンの固体分散体を生成する方法に適合し得る。このため、これらの固体分散体を調製する例示的な方法は例示のみを目的とし、発明概念の範囲を限定することを意図するものではない。

オスペミフェンを含む物理的混合物を調製する方法
対照として、約１：１〜約１：２０（ｗ／ｗ）の範囲、特に約１：４（ｗ／ｗ）の比率のオスペミフェンと親水性担体（ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ又はＨＰＭＣＡＳ）との単純な物理的混合物を、オスペミフェンと対象の親水性担体とを手作業でタンブルすることによって調製した。

溶解度測定
固体分散体及び物理的混合物の溶解度測定を、振盪フラスコ法を用いて行った。約５ｍｇのオスペミフェン、３０ｍｇの各物理的混合物又は３０ｍｇの各固体分散体を含む個々の試験サンプルを、２０ｍＬの水性媒体（水単独、０．１Ｎ ＨＣｌ、又は５０ｍＭリン酸塩を含む緩衝水溶液（ｐＨ６．８）のいずれか）と混合した。サンプルを手作業で３時間撹拌した。混合後に、１．５ｍＬのサンプルを微小遠心管から取り出し、１２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、約１ｍＬの上清をＨＰＬＣ分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。

ＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ法に用いた条件を表ＩＶに記載する。

結果
オスペミフェン固体分散体配合物の溶解度
オスペミフェン固体分散体、対照の物理的混合物及びオスペミフェン単独の溶解度を水、０．１Ｎ ＨＣｌ又は５０ｍＭ ｐＨ６．８緩衝液中で上記の振盪フラスコ法を用いたＨＰＬＣによって決定した。溶解度データを表Ｖに提示する。

オスペミフェン／親水性担体の固体分散体における溶解度の向上が、試験した３つの水性媒体の各々において様々な程度で観察された。概して、同じ水性媒体中で試験したそれぞれの物理的混合物と比較して固体分散体形態について観察される溶解度の増大は、約２倍〜約７０倍の範囲であった。５０ｍＭ ＰＯ_４（ｐＨ６．８）に溶解したオスペミフェンとＨＰＭＣＡＳとの固体分散体は、対応する物理的混合物と比較して予期せず溶解度の７７６倍の増大を示した。オスペミフェンとコポビドンとの物理的混合物について測定される溶解度の値はオスペミフェン単独と同等であり、良好な物理的安定性が示唆された。

オスペミフェン＋ＨＰＭＣＡＳを含む固体分散体の溶解度はｐＨ依存性を示した。水及び０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解度は、それぞれ０．２４μｇ／ｍＬ及び０．１０μｇ／ｍＬであり、緩衝リン酸溶液では溶解度は２３．２８μｇ／ｍＬであり、これはオスペミフェン単独と比較してほぼ８００倍の驚くべき増大であった。また驚くべきことに、オスペミフェンが室温で３時間後であってもこれらの高い過飽和レベルを維持することが観察された。

加えて、表Ｖに示されるように、オスペミフェンとコポビドンとを含む固体分散体は、予期せぬことに試験した３つ全ての溶媒において溶解度の顕著な向上を示した。より具体的には、オスペミフェンとコポビドンとを含む固体分散体を使用することで、溶解度が水中で８０倍超、５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で７０倍、０．１Ｎ ＨＣｌ中で１００倍超向上した。

オスペミフェンとポビドンとを含む固体分散体の溶解度は、予期せぬことに水中で６９倍に増大し、オスペミフェンとＨＰＭＣとを含む固体分散体の溶解度は、予期せぬことに水中で６７倍、５０ｍＭ ＰＯ_４緩衝液（ｐＨ６．８）中で５３倍に増大した。

固体分散体における親水性担体の存在が薬物の溶解度を向上させ得ることは以前に報告されているが、おそらくは各配合物における割合が任意の特定の固体分散体形態の生成に使用するＡＰＩ及び担体に応じて特有であるために、達成することができる溶解度の向上の程度を予測することは困難である。それでも、以前に公表されたデータから、約１０倍の溶解度の向上が典型的であることが示唆されており、５０倍〜１００倍とは殆ど報告されていない。

例えば、米国特許出願公開第２０１３／０１２３３５号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）は、ｐＨ６．８の緩衝溶液中で２倍〜１３倍の向上が達成されるドロネダロンの固体分散体形態を開示している。同様に、ニフェジピンの固体分散体形態中の担体としての様々な担体の評価が他にも報告されている（Tanno et al., 2012）。これらの研究において達成された溶解度の最大の向上は、ｐＨ６．８の緩衝溶液中で４倍であった。

他の研究では、溶解度の向上に関する固体分散体中の様々な担体の影響が比較されている。例えば、インドメタシンの溶解度に対するＨＰＭＣＡＳ又はＰＶＰの影響を比較する研究から、ＨＰＭＣＡＳはＰＶＰよりも良好に働くことが示されているが、観察される最大の向上が僅か９倍であった（Sun et al., 2012）。４１種の難溶性化合物を検査する他の研究では、ＨＰＭＣＡＳが薬物過飽和の維持に最も効果的であることが見出された。しかしながら、溶解度向上に関する最良のパフォーマンスは、ＡＰＩ単独と比較して最良でも５０倍〜８０倍であり、殆どの化合物について溶解度の向上は約２倍〜２０倍の範囲であった（Curatolo et al., 2009）。

このため、コポビドン、ＨＰＭＣＡＳ、ポビドン又はＨＰＭＣを用いて作製したオスペミフェン固体分散体は驚くべき溶解度及び安定特性を示し、したがってオスペミフェンの現在の投薬形態に対して顕著な利点をもたらす。

実施例２：他の親水性担体を用いたオスペミフェン固体分散体の溶解度研究
オスペミフェンと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポロキサマー４０７、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標）及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）から選択される親水性担体とを含む固体分散体を、実施例１において上記した溶媒蒸発法を用いて合成した。これらのオスペミフェン固体分散体の溶解度を、実施例１において上記した３つの水性媒体（水、０．１Ｎ ＨＣｌ、又は５０ｍＭリン酸塩を含む緩衝水溶液（ｐＨ６．８））中で分析した。

溶解度アッセイの結果を下記表ＶＩに提示する。これらの他の親水性担体を用いて合成したオスペミフェン固体分散体は、試験した各々の水性媒体において溶解度の向上を示した。オスペミフェンとＥｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００とを含む固体分散体の溶解度は、予期せぬことに５０ｍＭ ＰＯ_４緩衝液（ｐＨ６．８）中で８３倍に増大し、オスペミフェンとＨＰＣとを含む固体分散体の溶解度は、予期せぬことに水中で１６０倍、０．１Ｎ ＨＣｌ中で２４０倍に増大した。オスペミフェンとポロキサマー４０７とを含む固体分散体の溶解度は、３つ全ての水溶液について溶解度の著しい向上、例えば５０ｍＭ ＰＯ_４緩衝液（ｐＨ６．８）中での目覚ましい３５３倍の増大を示した。オスペミフェンとＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標）とを含む固体分散体の溶解度は、水中で１１０倍、５０ｍＭ ＰＯ_４緩衝液（ｐＨ６．８）中で３６７倍という予期せぬ増大を示した。オスペミフェンとＨＰＭＣＰとを含む固体分散体については、溶解度は５０ｍＭ ＰＯ_４緩衝液（ｐＨ６．８）中で４５０倍に増大した。

表ＶＩにおいて、「ＮＤ」は「未決定」を意味する。

このため、他の親水性担体と同様に、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５、ポロキサマー４０７、ＨＰＭＣＰ及びＨＰＣを用いて作製したオスペミフェン固体分散体も驚くべき溶解度及び安定特性を示し、したがってオスペミフェンの現在の投薬形態に対して顕著な利点をもたらす。

実施例３：親水性担体及び界面活性剤を含むオスペミフェン固体分散体の溶解度の研究
界面活性剤がどのようにオスペミフェン固体分散体の溶解度に影響を与えるかを調査するために、オスペミフェンと、親水性担体（コポビドン又はポビドン）と、界面活性剤とを含む固体分散体を、実施例１において上記した溶媒蒸発法を用いて合成した。これらのオスペミフェン固体分散体の溶解度を、実施例１において上記した３つの水性媒体（水、０．１Ｎ ＨＣｌ、又は５０ｍＭリン酸塩を含む緩衝水溶液（ｐＨ６．８））中で分析した。

溶解度アッセイの結果を下記表ＶＩＩに提示する。ポロキサマー４０７、ドクサートナトリウム、Ｓｐａｎ（商標）２０、Ｓｐａｎ（商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標） ＥＬ等の界面活性剤は、オスペミフェンの溶解度を様々な程度に増大し、場合によっては、溶解度は界面活性剤を含まない固体分散体と比較して数百倍まで増大した。例えば、オスペミフェンと、コポビドンと、Ｔｗｅｅｎ８０とを含む固体分散体は、溶解度を水、０．１Ｎ ＨＣｌ及び５０ｍＭ ＰＯ_４（ｐＨ６．８）中でそれぞれ７７３倍、６１０倍及び４６０倍に増大し、オスペミフェンと、コポビドンと、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標） ＥＬとを含む固体分散体は、溶解度を水、０．１Ｎ ＨＣｌ及び５０ｍＭ ＰＯ_４（ｐＨ６．８）中でそれぞれ１９９５倍、２０７７倍及び１１７倍に増大した。

実施例４：模擬食事摂取条件及び絶食条件における薬物動態挙動
胃腸管におけるオスペミフェンのｉｎ ｖｉｖｏ吸収プロセスを調査するために、模擬胃腸液（ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）を用いた溶解法を開発し、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物溶解を模倣した。「ＦａＳＳＩＦ」という略語は絶食状態模擬腸液を表し、「ＦｅＳＳＩＦ」という略語は食事摂取状態模擬腸液を表す。水性ｐＨ６．８リン酸緩衝媒体中の微粒子化オスペミフェンの溶解度は０．０１ｍｇ／ｍＬ未満である。ＦａＳＳＩＦ媒体及びＦｅＳＳＩＦ媒体はBiorelevantから市販されており、製造業者の取扱説明書に従って使用した。

マイクロ溶解を、１．５ｍＬの溶解媒体（ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦのいずれか）の入った遠心分離バイアルにおいて室温で行った。標的濃度はシンク条件で０．０２４ｍｇ／ｍｌ、過飽和条件で０．２４ｍｇ／ｍＬとし、後者は２５０ｍＬの液体中６０ｍｇの用量に相当する。例えば、Kostwicz et al., 2002を参照されたい。３０分、１時間、２時間及び３時間の時点でバイアルを１４０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、５０μＬの上清をＨＰＬＣバイアルに移し、５０μＬのアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣによってアッセイした。

３０℃で平衡化したWatersのＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ３．５μｍカラムを備えるAgilentの１１００シリーズＨＰＬＣを使用した。検出器は２３５ｎｍに設定した。移動相Ａ及び移動相Ｂの２つの移動相を使用した。移動相Ａは８００／２００／４０（ｖ／ｖ／ｖ）の脱イオン水／アセトニトリル／テトラヒドロフランとし、移動相Ｂは１００％のアセトニトリルとした。

不純物分析については、移動相の流速を０．８５ｍＬ／分とし、注入量を１０μｌとし、勾配プログラムは以下のようにした。

薬物含量分析については、同じＨＰＬＣカラム及び移動相を使用したが、移動相の流速は１ｍｌ／分とし、注入量は７μｌとし、勾配プログラムは以下のようにした。

オスペミフェン単独については、溶解度はＦｅＳＳＩＦ中でＦａＳＳＩＦ中よりも約２倍〜３倍高く、溶液中の薬物の量は少なくとも２時間〜３時間にわたって比較的安定したままであった（図１）。微粒子化オスペミフェンについては、ＦｅＳＳＩＦ中の溶解度（０．０４５ｍｇ／ｍＬ）はＦａＳＳＩＦ中（２時間の時点で０．０１ｍｇ／ｍＬ）よりも約４倍高い。これらの結果は、文献（Koskimies et al.）及び食事によりオスペミフェンのバイオアベイラビリティがおよそ２倍〜３倍増大することを述べているＯｓｐｈｅｎａ（商標）錠剤（経口用のオスペミフェン錠剤）の添付文書と一致する。

Ａ． 溶媒キャスティング
オスペミフェン固体分散体の作製に好適な親水性担体を評定するスクリーニング研究を行った。初めに、オスペミフェン固体分散体を、以下の親水性担体：ＨＰＭＣ ６０３、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰＶＡ（ＰＶＰＶＡ６４）、ＨＰＣ ＳＳＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５、ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ、ポロキサマー４０７、ＨＰ−５５及びＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標）を使用し、噴霧乾燥及び加熱溶融押出調製法を用いて作製した。

フィルムを薬物−ポリマーエタノール溶液（薬物：親水性担体 １：４（ｗ／ｗ））を用いてキャスティングし、周囲室内条件で乾燥させた。乾燥させたフィルムを、フィルムを安定化させるために４０℃及び周囲湿度又は４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）のいずれかのチャンバ内に最大９０時間置いた。貯蔵後に、フィルムを視覚的透明性及び結晶性について偏光顕微鏡法を用いて検査した。

Ｂ． 噴霧乾燥
生成したキャストフィルムの評定に基づいて、オスペミフェンと以下の親水性担体Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標）、ＰＶＰＶＡ、ＨＰＣ ＳＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５、ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ、ＰＶＰ Ｋ３０及びＨＰ−５５との固体分散体を、溶媒蒸発法によって調製した。噴霧乾燥法については、２：８（ｗ／ｗ）の比率のオスペミフェン及び親水性担体を、エタノール又はエタノール／水（８：２）（セルロース担体に対する）に約５％の固形分で溶解し、BuechiのＢ−２９０システムを用いて以下の条件下で噴霧乾燥した：５０℃〜８０℃に設定した入り口温度、７０％〜１００％の吸引器、１０％〜３０％のポンプ速度及び４に設定したノズル洗浄。噴霧乾燥固体をアルミニウム箔で覆われる大きなペトリ皿に移した後、４０℃の強制通風炉内で乾燥させた。サンプルは全てアンバーボトル内、室温で更に使用するまで維持した。バッチサイズは約５ｇ〜１０ｇとした。

Ｃ． 加熱溶融押出
加熱溶融押出法は薬物／親水性担体の物理的ブレンド（２：８（ｗ／ｗ））を使用し、ThermoのＨａａｋｅ Ｍｉｎｉｌａｂマイクロコンパウンダーを用いて以下の条件下で行った：温度設定：１２０℃〜１８０℃、１００Ｌ／分〜２００Ｌ／分に設定したモーター速度。加熱溶融押出固体を固化後にグラインダーを用いて粉砕した。サンプルは全てアンバーボトル内、室温で更に使用するまで維持した。バッチサイズはおよそ１０ｇとした。

次いで、溶媒キャスティング、噴霧乾燥及び加熱溶融押出によって作製したサンプルを、４０℃及び７５％ＲＨ（開放及び閉鎖条件）で７８時間貯蔵し、ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣの結果から、オスペミフェンは概して、全サンプルの５％近くの不純物が観察されたＨＰ−５５を除いて、試験した賦形剤の全てに化学的に適合することが示された。他の全ての試験した組合せについては、不純物は０．４％以下であった。

Ｄ． オスペミフェン／コポビドン固体分散体
オスペミフェンとコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）との固体分散体を、実施例１に記載のように溶媒蒸発法を用いて製造し、その溶解をＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で分析した。薬物はＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても同様の速度及び程度で放出され、用量の約６０％〜７０％が１０分以内に放出され（理論濃度０．０２４ｍｇ／ｍＬ）、放出はオスペミフェンをｐＨ６．８リン酸緩衝液に懸濁した場合に観察されるよりも急速であった（図２）。一方、食事により他の配合物（例えばＯｓｐｈｅｎａ（商標））中でオスペミフェンのバイオアベイラビリティが２倍〜３倍増大することが知られている。

Ｅ． オスペミフェン／Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標）固体分散体
オスペミフェンとＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標）との固体分散体を、実施例１に記載のように溶媒蒸発法を用いて製造し、その溶解をＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で分析した。この固体分散体については、ＦａＳＳＩＦへの６０％の放出及びｐＨ６．８リン酸緩衝液への約４５％の放出と比較して、用量のほぼ１００％がＦｅＳＳＩＦへと放出される（図３）。

Ｆ． オスペミフェン／ＨＰＭＣＡＳ固体分散体
オスペミフェンとＨＰＭＣＡＳとの固体分散体を、実施例１に記載のように溶媒蒸発法を用いて製造し、その溶解をＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で分析した。オスペミフェンとＨＰＭＣＡＳとの固体分散体では、放出動態は顕著に遅くなり、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても最大放出に到達するまでに２時間近くかかった（図４）。加えて、理論用量の約５０％〜６０％しか放出されず、驚くべきことに、ＦａＳＳＩＦにおいてＦｅＳＳＩＦよりも大きな放出が観察された（図４）。このことは、溶解度が概してＦｅＳＳＩＦで顕著により良好であるオスペミフェンを用いた他の研究とは対照的である。

Ｇ． オスペミフェン／ポビドン固体分散体
オスペミフェンとポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）との固体分散体を、実施例１に記載のように溶媒蒸発法を用いて製造し、その溶解をＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で分析した。この固体分散体については、高い薬物放出速度がＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦの両方について初めに観察された。しかしながら、時間とともに、おそらくは溶解媒体からの薬物の沈殿に起因する薬物濃度の僅かな低減がＦａＳＳＩＦ条件下で観察された。同様に、薬物はｐＨ６．８緩衝液中では最初のおよそ３０分間にわたって急速に放出された。しかしながら、放出速度は、おそらくは時間とともに急速な薬物沈殿に起因してＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦ中での固体分散体と比較して３０分後に遅くなった（図５）。

Ｈ． オスペミフェン／ヒドロキシプロピルセルロース固体分散体
オスペミフェンとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）との固体分散体を、実施例１に記載のように溶媒蒸発法を用いて製造し、その溶解をＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で分析した。ヒドロキシプロピルセルロースを用いて作製した固体分散体については、オスペミフェンの溶解速度及び放出の程度は、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ及びｐＨ６．８緩衝液条件間で大幅に異なっていた。薬物放出程度の順位は、ＦｅＳＳＩＦ＞ＦａＳＳＩＦ＞ｐＨ６．８緩衝液である。溶解速度はＦｅＳＳＩＦ中で最も速く、３０分以内に安定状態に到達し、ｐＨ６．８緩衝液中で最も遅かった（図６）。

Ｉ． オスペミフェン／フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース固体分散体
オスペミフェンとフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ−５５）との固体分散体を、実施例１に記載のように溶媒蒸発法を用いて製造し、その溶解をＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で分析した。ＨＰＭＣＡＳを用いて作製したオスペミフェン固体分散体と同様に、ＨＰ−５５を用いて作製した固体分散体からの薬物溶解は、ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦの両方の条件下で比較的遅く、ＦｅＳＳＩＦ中では１２０分で標的濃度の約９０％に到達した。ＦａＳＳＩＦ中での薬物の放出はＦｅＳＳＩＦ中よりも遅かった。ｐＨ６．８緩衝液中での薬物の溶解は中程度であり、ＦｅＳＳＩＦとＦａＳＳＩＦとの中間に位置し、ｐＨ６．８緩衝液中のＨＰＭＣＡＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５とは異なった挙動をとっていた（図７）。

Ｊ． オスペミフェン／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）固体分散体
オスペミフェンとＥｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５との固体分散体を、実施例１に記載のように溶媒蒸発法を用いて製造し、その溶解をＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中で分析した。ＨＰＭＣＡＳを用いて作製した固体分散体と同様に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標） Ｌ１００−５５ポリマーを用いて作製した固体分散体からの薬物溶解は、ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦの両方で遅く、ＦｅＳＳＩＦ中では１８０分で標的濃度の約４０％に到達した。ＦａＳＳＩＦ中の薬物の放出はＦｅＳＳＩＦ中よりも遅かった。ｐＨ６．８緩衝液中の薬物の溶解はＨＰＭＣＡＳと同様であり、速い溶解が初めに観察されたが、薬物はその過飽和状態を維持することができなかった。結果として、１０分以内に５０％の薬物の放出に到達した後、薬物濃度は急速に２０％未満に落ち込んだ（図８）。

実施例５：オスペミフェン固体分散体の溶解特性に対する界面活性剤の影響
初期親水性担体スクリーニングの後、Ｓｐａｎ（商標）２０、Ｓｐａｎ（商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標） ＥＬ及びポロキサマー４０７を含む様々な界面活性剤をオスペミフェン固体分散体に添加し、ＦａＳＳＩＦ又はＦｅＳＳＩＦのいずれかでのオスペミフェンの放出に対するそれらの影響を評価した。具体的には、コポビドン（ＰＶＰＶＡ）及びポビドン（ＰＶＰ）を含むオスペミフェン固体分散体の溶解特性に対する種々のタイプ及び量の界面活性剤の影響を評価した。

加えて、オスペミフェン及び界面活性剤とコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ）との組合せも、固体分散体形成について評価した。

オスペミフェン、界面活性剤及び親水性担体の三成分混合物を含む固体分散体を、実施例１に記載の溶媒蒸発法を用いて作製した。フィルムを、固体分散体／エタノール溶液（薬物：親水性担体：界面活性剤 １：３．４：０．６（ｗ／ｗ／ｗ））を用いてキャスティングした。偏光顕微鏡法を用いて、４０℃で７２時間の貯蔵後に結晶化は観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨの開放条件での貯蔵後に、ＰＶＰＶＡは表ＶＩＩＩにまとめられるように、ＰＶＰ及びＨＰＣフィルムと比較して最良の物理的安定性を有するようであった。順位はＰＶＰＶＡ＞ＨＰＣ＞ＰＶＰであった。

０．０２４ｍｇ／ｍＬの標的濃度で、オスペミフェンとコポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）とを含む固体分散体への界面活性剤の添加（薬物：担体：界面活性剤 １：３．４：０．６）は、結晶性薬物と比較して試験した３つ全ての媒体（ＦｅＳＳＩＦ、ＦａＳＳＩＦ及びリン酸緩衝液、ｐＨ６．８）において、特に界面活性剤Ｔｗｅｅｎ（商標）８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標） ＥＬを用いた場合に薬物放出の程度を顕著に改善した（図９〜図１１）。予期せぬことに、オスペミフェンと、コポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）と、Ｓｐａｎ（商標）２０（及びより少ない程度のＴｗｅｅｎ（商標）８０）とを含む固体分散体は、ＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦの両方でほぼ同一の放出動態を示した（図９及び図１０）。これは、界面活性剤を含まないオスペミフェン／コポビドン固体分散体について観察される効果と一致する。図２を参照されたい。同様の効果がオスペミフェンと、コポビドンと、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０とを含む固体分散体において見られたが、時間とともに、おそらくは沈殿に起因して溶解媒体からのオスペミフェンの喪失の形跡が見られた。

オスペミフェンと、ＰＶＰＶＡ６４と、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（商標） ＥＬ（非イオン性乳化剤）とを含む固体分散体は驚くべきことに、ＦｅＳＳＩＦと比較してＦａＳＳＩＦへの薬物のより大きな放出を示した（８０％対５０％）。

付加的な研究を、２５０ｍＬの媒体中６０ｍｇのオスペミフェン（０．２４ｍｇ／ｍＬ）に相当する過飽和標的濃度で行った。同じ過飽和濃度（０．２４ｍｇ／ｍＬ）下での微粒子化オスペミフェンの溶解と比較して、オスペミフェンと、コポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）と、界面活性剤（Ｓｐａｎ（商標）２０、Ｓｐａｎ（商標）８０及びＴｗｅｅｎ（商標）８０）とを含有する固体分散体（コポビドン：界面活性剤＝６：１）（薬物：担体：界面活性剤＝１：３．４：０．６）は、特にＦｅＳＳＩＦ媒体中で薬物溶解の程度の顕著な改善を示した。しかしながら、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中での薬物放出の程度は改善を示さなかった（図１２〜図１４）。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解研究を、ポロキサマー４０７及びドクサートナトリウムを含む他の界面活性剤を用いて作製したオスペミフェン固体分散体（薬物：担体：界面活性剤＝１：２：２）を用いて行った。３つ全ての媒体中での溶解の顕著な改善が、コポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）／ポロキサマー４０７をマトリックスとして用いて作製した固体分散体で観察された（図１５）。オスペミフェンと、コポビドンと、ドクサートナトリウムとを含む固体分散体については、溶解の顕著な改善がＦｅＳＳＩＦ媒体中で観察されたが、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）及びＦａＳＳＩＦ媒体中では観察されなかった（図１７）。界面活性剤のレベルを増大させたオスペミフェンと、コポビドンと、Ｓｐａｎ２０とを含む固体分散体（薬物：ポリマー：界面活性剤＝１：２：２）については、オスペミフェンと、コポビドンと、より低濃度のＳｐａｎ（商標）２０とを含む固体分散体（薬物：ポリマー：界面活性剤＝１：３．４：０．６）と比較して、溶解の顕著な改善がＦｅＳＳＩＦ媒体中で観察されたが、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）及びＦａＳＳＩＦ媒体中では観察されなかった（図１６）。

同様の研究をオスペミフェンと、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）と、界面活性剤とを含む固体分散体を用いて行った。０．２４ｍｇ／ｍＬの標的濃度で、オスペミフェン及びポビドンを用いて作製した固体分散体は、３つ全ての溶解媒体中で速い初期溶解速度を示した（図１８）。しかしながら、急速な濃度の低減が時間とともに観察された（図１８）。界面活性剤（Ｓｐａｎ（商標）２０、Ｓｐａｎ（商標）８０、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）を固体分散体に添加することで（薬物：ポリマー：界面活性剤＝１：３．４：０．６）、特に界面活性剤Ｓｐａｎ（商標）８０及びＳｐａｎ（商標）２０を用いた場合に、薬物過飽和（媒体中に溶解した薬物が結晶性薬物の熱力学的溶解度よりも高い）が顕著に延長された（図１９〜図２１）。

オスペミフェン固体分散体の溶解プロファイルに対する界面活性剤レベルの影響を評価するために、界面活性剤のレベルを増大させたオスペミフェンと、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）と、界面活性剤（ポロキサマー４０７、Ｓｐａｎ２０及びドクサートナトリウム）とを含む固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：２：２）を調製し、試験した。０．２４ｍｇ／ｍＬの標的濃度では、溶解の程度の顕著な改善はポビドンと、より高レベルの界面活性剤とを含む固体分散体については観察されなかった（図２２〜図２４）。

親水性担体又は親水性担体及び界面活性剤を含むオスペミフェン固体分散体の初期スクリーニング研究に続いて、幾つかの配合物を更なる特性化に選択した。

非イオン性の親水性担体を含有する或る特定の配合物（例えばオスペミフェン、ポビドン、Ｓｐａｎ（商標）８０（１：３．４：０．６）；オスペミフェン、コポビドン及びポロキサマー４０７（１：２：２））は、最大の溶解動態を示した。ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解研究から、コポビドン及びポロキサマー４０７を含むオスペミフェン固体分散体（薬物：担体：界面活性剤 １：２：２）が、最も高い溶解の程度を示し（ＦｅＳＳＩＦ中で約０．１５ｍｇ／ｍＬ、ＦａＳＳＩＦ及びｐＨ６．８緩衝液中で０．０３ｍｇ／ｍＬ超）、これはＦｅＳＳＩＦ及びＦａＳＳＩＦ下の微粒子化オスペミフェンよりも約２倍〜６倍高いことが示された。ポビドン及びＳｐａｎ（商標）８０（６：１）を含むオスペミフェン固体分散体は、３つ全ての媒体、特にｐＨ６．８緩衝液において薬物過飽和を顕著に延長した（３時間超にわたって０．０１ｍｇ／ｍＬ超）。

腸溶ポリマーベースの親水性担体を含有する他の配合物（例えば、オスペミフェン及びＨＰ−５５又はオスペミフェン及びＨＰＭＣＡＳ）は、試験した３つ全ての媒体において０．０１ｍｇ／ｍＬ超の溶解を示した。

コポビドン、ＨＰ−５５、コポビドン／ポロキサマー４０７（１：１）、ポビドン／Ｓｐａｎ（商標）８０（６：１）を含むオスペミフェン固体分散体（２０％薬物負荷量）を、上記の加熱溶融押出及び噴霧乾燥の両方によって調製した。これらの固体分散体をＨＰＬＣ、安定性、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）によって分析した。

加熱溶融押出及び噴霧乾燥配合物（新たなサンプル及びストレスの両方）（ストレス＝密閉アンバー容器内で５日間にわたって４０℃／７５％ＲＨ）のＸＲＰＤを、PanalyticalのＸ’ｐｅｒｔ ＰＲＯを用いて測定した。サンプルはゼロバックグラウンドホルダーを用いて調製し、ＸＲＰＤデータは室温で得た。

ポロキサマー４０７を含有する配合物を除く全ての配合物が、Ｘ線回折において非晶質ハローを示した。オスペミフェン／コポビドン／ポロキサマー固体分散体において観察されるピークは、（TA InstrumentsのＤＳＣ Ｑ１０００を用いた）ＤＳＣ実験における溶融ピークの存在によって確認されるようにポロキサマー４０７の液晶相に由来するようである。全ての配合物中のオスペミフェンがＸＲＰＤ結晶性を示さず、薬物が非晶質状態にあることが示された。３つ全ての配合物のＸＲＰＤ回折図は、４０℃／７５％ＲＨで１週間の貯蔵後に変化を示さなかった。

ガラス転移温度及び／又は融点温度を、加熱溶融押出及び噴霧乾燥によって調製したオスペミフェン固体分散体（新たに調製した及びストレスをかけた（閉鎖アンバーボトル内で５日間にわたって４０℃／７５％ＲＨ）ものの両方）について、TA InstrumentsのＤＳＣ Ｑ１０００を用いて評価した。およそ７ｍｇ〜１０ｍｇの各配合物を量り取り、蓋付きのアルミニウムパンに置いた。サンプルを１０℃／分の速度で２５℃から２００℃まで加熱した。噴霧乾燥オスペミフェン／コポビドン／ポロキサマー４０７を除く全ての新たに調製した加熱溶融押出及び噴霧乾燥オスペミフェン配合物が、ガラス転移領域を示した。測定されたガラス転移温度の大半がおよそ５０℃〜６０℃であるため、噴霧乾燥配合物中のポロキサマー４０７の溶融ピークはガラス転移によって隠されている可能性がある。加熱溶融押出法及び噴霧乾燥法の両方によって調製した全ての配合物について、原薬溶融吸熱ピークは見られなかった。

ストレスをかけた噴霧乾燥配合物のガラス転移温度は、元の測定された温度からの増大を示した。噴霧乾燥材料の多孔性により貯蔵期間中に水が吸収された可能性がある。安定性チャンバ内の水は、これらの場合に逆可塑剤（anti-plasticizer）として働いた可能性がある。

^＊２つの値は２つの非晶相が存在することを示す。

ＦＴＩＲスペクトルを、新たに調製した加熱溶融押出及び噴霧乾燥オスペミフェン配合物、並びに配合物中に使用されるオスペミフェン及び賦形剤から、減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリを備えるPerkin ElmerのＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅを用いて収集した。ＦＴＩＲスペクトルを４０００ｃｍ^−１〜６００ｃｍ^−１、室温で１サンプル当たり４回のスキャンにより収集した。

ＦＴＩＲによってオスペミフェンから測定される最も強いピークは、およそ７００ｃｍ^−１でのクロリド及び炭素のハロゲン化アルキル結合に由来するものであった。薬物と親水性担体及び／又は界面活性剤との間に任意の相互作用が存在するか否かを決定するために、ハロゲン化アルキルピークシフトを指標として用いた。結果から、コポビドンを含む噴霧乾燥オスペミフェンのハロゲン化アルキルピークが、７０５ｃｍ^−１へと上方にシフトしたことが示され、コポビドンからのクロリド及び水素とのより弱い相互作用が示された。一方で、ＨＭＥにより加工したオスペミフェン−ＨＰ−５５固体分散体に由来するハロゲン化アルキルピークは７０１ｃｍ^−１への下方シフトを示した。

以下のオスペミフェン固体分散体を、上記の加熱溶融押出及び噴霧乾燥手順を用いて調製した：
オスペミフェン／コポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）、
オスペミフェン／コポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）／ポロキサマー４０７、
オスペミフェン／ＨＰ−５５、及び、
オスペミフェン／ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）／Ｓｐａｎ８０。

次いで、これらの配合物を４０℃及び７５％ＲＨ（開放条件）で７８時間貯蔵し、ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣの結果から、オスペミフェンは概して、加熱溶融押出調製法に使用されるＨＰ−５５を除いて、試験した賦形剤の全てに化学的に適合することが示された。加熱溶融押出によるオスペミフェン／ＨＰ−５５固体分散体の調製は、最大量の不純物（約７％）を生じたが、噴霧乾燥による同じ配合物の調製では、はるかに少ない不純物（約１％）が生じ、異なる生成方法が固体分散体中に存在する不純物の量に影響を与え得ることが示された。試験した他の全ての固体分散体は０．３４％以下の総不純物を有し、加熱溶融押出及び噴霧乾燥により加工したオスペミフェン／コポビドン／ポロキサマー配合物は最小量の不純物（それぞれ０．１８％及び０．１７％）を有していた。

実施例６：ＵＳＰ ＩＩ溶解研究
大規模溶解研究を、パドルを備えるＵＳＰ装置２を用い、３７℃に維持した５００ｍＬのＦｅＳＳＩＦ又はＦａＳＳＩＦ溶液のいずれかにより、パドル速度を５０ＲＰＭに設定して行った。１）コポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）及びポロキサマー４０７、２）ＨＰ−５５、３）ポビドン及びＴｗｅｅｎ８０、並びに４）コポビドン（ＰＶＰＶＡ６４）を含むオスペミフェン固体分散体を、上記の加熱溶融押出法及び噴霧乾燥法の両方によって調製した。粉砕Ｏｓｐｈｅｎａ（商標）錠剤のサンプルも調製した。サンプルは粉末形態として添加し、標的濃度は０．２４ｍｇ／ｍＬ（５００ｍＬ中１２０ｍｇ）とした。３０分、１時間、２時間及び３時間の時点で溶解媒体を取り出し、１４０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。次いで、５０μＬの上清をＨＰＬＣバイアルに移し、５０μＬのアセトニトリルで希釈し、上記のＨＰＬＣによって分析した。

粉砕Ｏｓｐｈｅｎａ（商標）錠剤の溶解結果を図２５に示す。オスペミフェンと、コポビドンと、ポロキサマー４０７とを含む固体分散体については、噴霧乾燥配合物は加熱溶融押出によって調製した配合物よりも大きな溶解の程度を示した（図２６）。噴霧乾燥配合物の溶解は、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦの両方でＯｓｐｈｅｎａ（商標）錠剤顆粒の溶解よりも約３倍高かった。

ＨＰ−５５固体分散体については、噴霧乾燥配合物は加熱溶融押出によって調製した配合物よりも大きな溶解の程度を示した。ＦａＳＳＩＦでは、噴霧乾燥によって作製したＨＰ−５５固体分散体は、非常に速い溶解速度を有し、過飽和状態を０．０２ｍｇ／ｍＬのベースラインに戻るまでに少なくとも１時間維持したが、これはＦａＳＳＩＦ中でのＯｓｐｈｅｎａ（商標）錠剤顆粒の溶解よりも約２倍高い（図２７）。ＦａＳＳＩＦでは、噴霧乾燥によって作製したＨＰ−５５固体分散体はまた、加熱溶融押出によって調製したサンプルよりも高い過飽和の程度を有していた。

オスペミフェンと、ポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）と、Ｓｐａｎ８０とを含む固体分散体については、噴霧乾燥配合物及び加熱溶融押出配合物の両方がＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦで同様の溶解プロファイルを示した（図２８）。この配合物の溶解は、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦの両方でＯｓｐｈｅｎａ（商標）錠剤顆粒の溶解よりも約２倍高かった。

オスペミフェンとコポビドンとを含む固体分散体については、噴霧乾燥配合物は加熱溶融押出によって作製した配合物よりも大きな溶解の程度を示した。加熱溶融押出によって作製したコポビドン固体分散体は、ＦａＳＳＩＦと比較してＦｅＳＳＩＦでの溶解の増大を示した（図２９）。

これらの方法及び組成物を用いて、１日当たり６０ｍｇの投与を必要とする以前の配合物と比較してパフォーマンスの改善をもたらす好適なオスペミフェンの投薬形態を作製することが今回可能となる。例えば、１日当たり６０ｍｇ未満の量のオスペミフェン固体分散体投薬形態を用いて治療上効果的なレベルを達成することが可能であり得る。

本発明を、特に、その好ましい実施形態に関連して示し、記載したが、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更を、本発明内でなすことができることが当業者に理解されるであろう。

参考文献
以下の参考文献は参照により本明細書中に包含されている：

Claims (30)

1. オスペミフェンの固体分散体を含む組成物であって、該固体分散体が、
   オスペミフェンと、
   コポビドン、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリビニルピロリジン、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマー、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物からなる群から選択される親水性担体と、
   を含む、組成物。
2. オスペミフェンと前記親水性担体との比率が約１：１〜約１：２０（ｗ／ｗ）の範囲である、請求項１に記載の組成物。
3. オスペミフェンと前記親水性担体との比率が約１：４（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記固体分散体が界面活性剤を更に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物を含む水溶液であって、固体分散体が水、０．１Ｎ ＨＣｌ、又は約６．５〜約７．５の範囲のｐＨを有する緩衝溶液から選択される溶媒に溶解されている、水溶液。
6. オスペミフェンと親水性担体との固体分散体を含む組成物を作製する方法であって、
   オスペミフェンを第１の溶媒に溶解して、オスペミフェン溶液を生成することと、
   親水性担体を第２の溶媒に溶解して、親水性担体溶液を生成することと、
   前記オスペミフェン溶液と前記親水性担体溶液とを合わせて、混和物を生成することと、
   残存物質がオスペミフェンと親水性担体との固体分散体を含む組成物を形成するように、前記混和物を乾燥条件に供して、前記第１の溶媒及び前記第２の溶媒を該混和物から除去することと、
   を含む、方法。
7. 前記親水性担体がポリビニルピロリジン、ポリビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマー、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトコポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
8. 前記第１の溶媒がメタノール又はエタノールからなる群から選択される溶媒を含む、請求項６又は７に記載の方法。
9. 前記第２の溶媒が水、メタノール又はエタノールからなる群から選択される溶媒を含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記第１の溶媒及び前記第２の溶媒が同じである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記混和物中のオスペミフェンと前記親水性担体との比率が１：１〜１：２０（ｗ／ｗ）の範囲である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記混和物中のオスペミフェンと前記親水性担体との比率が１：２〜１：４（ｗ／ｗ）である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
13. 界面活性剤を第３の溶媒に溶解して、界面活性剤溶液を生成し、該界面活性剤溶液と前記オスペミフェン溶液及び前記親水性担体溶液とを合わせて、混和物を生成する工程を更に含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記第３の溶媒が水、メタノール又はエタノールからなる群から選択される溶媒を含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記乾燥条件が最大約９０時間の期間にわたる周囲温度及び周囲大気圧の条件を含む、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記乾燥条件が低大気圧及び９０時間未満の期間の条件を含む、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の方法。
17. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
18. 投薬形態で与えられる、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 前記薬学的に許容可能な賦形剤が流動促進剤、分散剤、腸溶コーティング、滑沢剤、結合剤又は緩衝剤の少なくとも１つを含む、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
20. 親水性担体と界面活性剤とが１：１〜１：６の範囲の比率で合わせられている、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 前記薬学的に許容可能な賦形剤がコロイド状二酸化ケイ素、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化チタン、トリアセチン及びトリオース、並びにそれらの混合物の少なくとも１つから選択される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 前記医薬組成物のヒト被験体への単回投与後に、該組成物を該被験体に絶食状態で投与した場合に食事摂取状態と比べてオスペミフェンのより大きなバイオアベイラビリティが見られるか、又は該バイオアベイラビリティの実質的差異は見られない、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
23. 更年期に関連した症状を治療する方法であって、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、更年期に関連した症状を治療するのに十分な量で患者に投与することを含む、方法。
24. 前記更年期に関連した症状が性機能障害である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記医薬組成物を１日当たり６０ｍｇ未満のオスペミフェンの投与量で投与する、請求項２３又は２４に記載の方法。
26. 前記性機能障害が欲求障害、興奮障害、オーガズム障害、腟乾燥及び性交疼痛からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
27. 前記医薬組成物を食事なしに投与する、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 骨粗鬆症を治療する方法であって、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、骨粗鬆症を治療するのに十分な量で患者に投与することを含む、方法。
29. 前記医薬組成物を、１日当たり６０ｍｇ未満のオスペミフェンの投与量で投与する、請求項２８に記載の方法。
30. 前記医薬組成物を食事なしに投与する、請求項２８又は２９に記載の方法。