KR20170125944A

KR20170125944A - 고체 분산액

Info

Publication number: KR20170125944A
Application number: KR1020177028227A
Authority: KR
Inventors: 젱밍 첸; 샤오밍 첸; 케빈 핼로란
Original assignee: 시오노기 잉크
Priority date: 2015-03-10
Filing date: 2016-03-10
Publication date: 2017-11-15
Also published as: CA2976811A1; CN107529758A; US10596118B2; RU2017128887A; RU2694832C2; EP3270696A4; MX2017011469A; AU2016229086A1; WO2016145138A1; BR112017018533A2; US20180036245A1; CA2976811C; JP6453482B2; ES2960344T3; BR112017018533B1; AU2016229086B2; EP3270696B1; EP3270696C0; KR102055542B1; CN107529758B

Abstract

용해도 및 생체이용률을 향상시키기 위한 오스페미펜 고체 분산액, 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 고체 분산액은 오스페미펜과 같은 활성 약제학적 성분, 및 코포비돈, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐피롤리딘/비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, Eudragit® 화합물, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 이들의 혼합물과 같은 친수성 담체, 및 임의로 계면활성제를 포함한다. 오스페미펜 고체 분산액은 질 건조증 또는 성기능 장애와 같은 폐경과 관련된 증상을 치료하는 방법에서 또는 골다공증을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다.

Description

고체 분산액

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2015년 3월 10일자로 출원된 미국 가특허원 제62/131,060호의 이익을 청구하고, 이의 출원일에 의지하며, 이의 전체 기재내용은 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

본 출원은 일반적으로 오스페미펜(ospemifene)과 같은 활성 약제학적 성분과 친수성 담체, 및 임의로 계면활성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 부형제를 포함하는 고체 분산액, 및 이를 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.

제약 분야에서, 약물의 경구 투여형이 다양한 이유로 바람직한 전달방법이다. 일반적으로, 경구 투여형으로 공급되는 활성 약제학적 성분(API)은 제조, 조제 및 투여하기가 보다 용이하다. 일정한 용량을 화학적으로 매우 안정할 수 있는 형태로 제조하기 위한 널리 확립된 기술들의 존재로 인해 제조가 보다 간단하고 더욱 일관되게 이루어진다. 투여하기가 더 어렵거나, 치료적 모이어티를 필요로 하는 환자에게 적절히 투여하기 위해 훈련된 전문가를 필요로 할 수 있는 정맥내 공급되는 약물과 같은 다른 형태들과는 달리, 경구 투여형은 전형적으로 자기-투여될 수 있기 때문에 조제 및 투여가 더 간단하다.

최근에, 화학 및 약물 설계방법의 발달이 다수의 신약 후보물질의 발견을 가져왔다. 예를 들면, 고속 대량 스크리닝 및 조합 화학이 관심 표적에의 특이 결합에 기초하여 후보 약물을 선정하는데 매우 효율적이다. 일반적으로 표적 특이성이 또한 특정 화합물에 대한 LD₅₀과 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준 간의 비인 치료 지수의 증가와 상관성이 있음을 고려하면, 치료제에서 표적 특이성이 대단히 바람직하다. 그러나, 이러한 발전 전략의 단점 중의 하나는 이들이 약물 전달 특성의 측면에서 최적이 아닌 화합물을 선정하여 후보 화합물을 개발 후기로 진행시키는데 장해를 초래하는 경향이 있다는 것이다.

따라서, 신규 약제의 개발에 대한 새로운 접근에 있어서의 제한사항 중의 하나는, 활성 성분이 상당한 치료 효능을 가질 수 있다는 사실에도 불구하고, 새로운 화학물(chemical entities)이 이들을 경구 투여용으로 탁월한 후보물질로 만드는 목적하는 특성들을 항상 가질 수는 없다는 것이다.

최근 경험들은 여러 신규한 API이 난용성이며 투여 후 잘 흡수되지 않는다는 것을 보여주었다(예를 들면, 문헌 참조; Charman & Charman, 2003; van Drooge et al., 2006). 가용화 및 흡수의 속도에 있어서의 제한이 임의의 화합물의 생체이용률(bioavailability) 및 약동학적 성능에 직접적인 영향을 미칠 것이다. 따라서, 다수의 경우에, 환자에서 치료학적 유효 수준에 도달하기까지의 시간을 단축시키기 위해서 뿐만 아니라 전신 순환에서 약제의 전반적인 흡수를 개선시키기 위해 또는 치료 효과를 발휘하기 위해 약물이 도달하도록 의도되는 어떠한 구획이라도 API의 용해도 특성을 개선시키는 것이 바람직할 것이다.

고체 약물 분산액의 제조가 난용성 약물의 용해도 및 용해를 개선시키는데 이용 가능한 한 가지 방법이다(Vasconcelos et al., 2007). 용해도 및 용해의 향상은 생체이용률의 증가를 초래하고/하거나 난용성을 지닌 약물에 대한 감소된 용량의 사용을 가능케 할 수 있다. 그러나, 고체 분산 기술의 제한사항은 수고롭고 비용이 많이 드는 제조 방법, 물리화학적 특징의 재현성, 투여형의 제형에 삽입하는데 있어서의 어려움, 제조 공정의 확대, 및 약물과 비히클의 안정성을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 고체 분산액 및 이를 포함하는 조성물을 제공한다. 고체 분산액은 오스페미펜과 같은 난용성 약물, 및 폴리비닐피롤리딘(포비돈 또는 PVP로도 알려져 있음)(예를 들면, PVP K30), 폴리비닐피롤리딘/비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈 또는 PVPVA로도 알려져 있음)(예를 들면, PVPVA64, Kollidon® VA64로도 알려져 있음), 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), Eudragit® 화합물(메타크릴산 공중합체, 예를 들면, Eudragit® L100-55), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)(예를 들면, HPC-SL), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Soluplus®), 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)(예를 들면, HP-55), 또는 이의 혼합물 중의 적어도 하나를 포함하지만 이에 제한되지 않는 친수성 담체를 포함한다. 몇몇 양태에서, 오스페미펜 대 친수성 담체의 비는 약 1:1 내지 약 1:20 (w/w)의 범위이다. 몇몇 양태에서, 오스페미펜 대 친수성 담체의 비는 약 1:4 (w/w)이다.

친수성 담체에 더하여, 고체 분산액은, 예를 들면, 폴리소르베이트(예를 들면, Tween® 20, Tween® 80, Span® 20, Span® 80), 나트륨 도큐세이트(sodium docusate)(예를 들면, AOT), 및 폴록사머(예를 들면, 폴록사머 407)를 포함하는 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 측면은 물, 0.1N HCl, 또는 약 6.5 내지 약 7.5 범위의 pH를 갖는 완충 용액으로부터 선택된 용매에 용해된 고체 분산액을 포함하는 수용액에 관한 것이며, 여기서, 고체 분산액은 오스페미펜 및 본원에 기재된 바와 같은 친수성 담체를 포함한다.

또 다른 측면은 용융 및 용매 증발 방법을 포함하여, 오스페미펜과 같은 난용성 약물의 고체 분산액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 오스페미펜의 고체 분산액을 제조하는 방법은 다음을 포함한다: 오스페미펜을 제1 용매에 용해시켜, 오스페미펜 용액을 제조하는 단계; 친수성 담체를 제2 용매에 용해시켜, 친수성 담체 용액을 제조하는 단계; 오스페미펜 용액과 친수성 담체 용액을 배합하여 혼합물을 제조하는 단계; 남은 물질이 오스페미펜 및 친수성 담체의 고체 분산액을 형성하도록 상기 혼합물을 건조 조건에 적용하여 혼합물로부터 제1 용매 및 제2 용매를 제거하는 단계.

이러한 방법의 특정 양태에서, 친수성 담체는 코포비돈, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐피롤리딘/비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, Eudragit® 화합물(메타크릴산 공중합체), 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

이러한 방법의 특정 양태에서, 제1 용매는 메탄올 또는 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매를 포함한다. 이러한 방법의 특정 양태에서, 제2 용매는 물, 메탄올, 또는 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매를 포함한다. 이러한 방법의 특정 양태에서, 제1 및 제2 용매는 동일하다.

이러한 방법의 특정 양태에서, 혼합물 중의 오스페미펜 대 친수성 담체의 비는 1:1 내지 1:20 (w/w)에 이른다. 이러한 방법의 특정 양태에서, 혼합물 중의 오스페미펜 대 친수성 담체의 비는 1:2 내지 1:4 (w/w)이다.

특정 양태에서, 상기 방법은 계면활성제를 제3 용매에 용해시켜 계면활성제 용액을 제조하고 계면활성제 용액을 오스페미펜 용액 및 친수성 용액과 배합하여 혼합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 제3 용매는 물, 메탄올, 또는 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매를 포함한다.

특정 양태에서, 건조 조건은 약 90시간 이하의 기간 동안 주위 온도 및 주위 기압의 조건을 포함한다. 또 다른 양태에서, 건조 조건은 감소된 기압 및 90시간 미만의 기간의 조건을 포함한다.

또 다른 측면은 오스페미펜과 같은 난용성 약물, 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물(메타크릴산 공중합체), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 친수성 담체, 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 임의로 계면활성제의 고체 분산액을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특정 양태에서, 조성물은 투여형으로 제공된다. 특정 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 활주제, 분산제, 장용 제피, 윤활제, 결합제, 또는 완충제 중의 적어도 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 예비젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화티탄, 트리아세틴, 및 트리오스, 및 이들의 혼합물 중의 적어도 하나로부터 선택된다. 특정 양태에서, 친수성 담체 및 계면활성제는 1:1 내지 1:6 범위의 비로 배합된다. 몇몇 양태에서 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 산제로부터 선택된 투여형으로 제공된다. 특정 양태에서, 인간 대상체에서 약제학적 조성물을 단일 투여한 후, 생체이용률은 더 크거나, 조성물을 대상체에게 공복 상태 대 섭취 상태에서 투여하는 경우 오스페미펜의 생체이용률에 있어서는 실질적인 차이가 없다.

본 발명은 환자에게 오스페미펜 및 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물(메타크릴산 공중합체), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 친수성 담체, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형을 포함하는 약제학적 조성물을 폐경과 관련된 증상을 치료하기에 충분한 양으로 투여함을 포함하여, 폐경과 관련된 증상을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 몇몇 양태에서 폐경과 관련된 증상은 질 건조증 또는 성기능 장애이다.

또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 환자에게 폐경과 관련된 증상을 치료하기에 충분한 양으로 투여함을 포함하여, 폐경과 관련된 증상을 치료하는 방법을 포함하는 치료방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 폐경과 관련된 증상은 성기능 장애이다. 특정 양태에서, 성기능 장애는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 성교통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 환자에게 골다공증을 치료하기에 충분한 양으로 투여함을 포함하여, 골다공증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

특정 양태에서, 약제학적 조성물은 1일 60mg 미만의 오스페미펜의 투여량으로 투여된다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 음식 없이 투여된다.

본 명세서의 일부에 포함하고 일부를 구성하는 첨부된 도면은 특정 양태들을 예시하며, 서면으로 된 설명과 함께 본원에 개시된 조성물 및 방법의 특정 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 FeSSIF 및 FaSSIF에서 오스페미펜 단독(표적 농도 0.24mg/mL)의 용해 동력학을 나타낸다.
도 2는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(Kollidon® V64)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 3은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 Soluplus®를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 4는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 HPMCAS를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 방출 동력학을 나타낸다.
도 5는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 포비돈(PVP K30)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 방출 동력학을 나타낸다.
도 6는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 HPC를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 방출 동력학을 나타낸다.
도 7은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 HP-55를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 방출 동력학을 나타낸다.
도 8은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 Eudragit® L100-55를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 방출 동력학을 나타낸다.
도 9는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA64) 및 Span 20을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜(표적 농도 0.024mg/mL)의 방출 동력학을 나타낸다.
도 10은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA 64) 및 Tween 80을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜(표적 농도 0.024mg/mL)의 방출 동력학을 나타낸다.
도 11은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA 64) 및 Kolliphor를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜(표적 농도 0.024mg/mL)의 용해 동력학을 나타낸다.
도 12는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA 64) 및 Span 20을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜(표적 농도 0.24mg/mL)의 용해 동력학을 나타낸다.
도 13은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA 64) 및 Span 80을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜(표적 농도 0.24mg/mL)의 용해 동력학을 나타낸다.
도 14는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA 64) 및 Tween 80을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜(표적 농도 0.24mg/mL)의 용해 동력학을 나타낸다.
도 15는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA 64) 64 및 폴록사머 407을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 16은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA 64) 및 Span 20(약물:담체:계면활성제 1:2:2)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 17은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 코포비돈(PVPVA 64) 및 나트륨 도큐세이트(AOT)를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 18은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 포비돈(PVP K30)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜(표적 농도 0.24mg/mL)의 용해 동력학을 나타낸다.
도 19는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 포비돈(PVP K30) 및 Span 80(약물:담체:계면활성제 1:3.4:0.6)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 20은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 포비돈(PVP K30) 및 Span 20(약물:담체:계면활성제 1:3.4:0.6)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 21은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 포비돈(PVP K30) 및 Tween 80(약물:담체:계면활성제 1:3.4:0.6)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 22는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 포비돈(PVP K30) 및 폴록사머 407(약물:담체:계면활성제 1:2:2)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 23은 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 포비돈(PVP K30) 및 Span 20(약물:담체:계면활성제 1:2:2)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 24는 FeSSIF, FaSSIF, 및 PBS, pH 6.8 중의 포비돈(PVP K30) 및 나트륨 도큐세이트(AOT)(약물:담체:계면활성제 1:2:2)를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타낸다.
도 25는 FeSSIF 및 FaSSIF에서의 Osphena® 과립의 용해 동력학을 나타낸다.
도 26은 FeSSIF 및 FaSSIF 중의 코포비돈(PVPVA 64) 및 폴록사머 407를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타내며, 여기서 고체 분산액은 분무 건조 또는 가열 용융 압출 기술에 의해 만들어진다.
도 27은 FeSSIF 및 FaSSIF 중의 HP-55를 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타내며, 여기서 고체 분산액은 분무 건조 또는 가열 용융 압출 기술에 의해 만들어진다.
도 28은 FeSSIF 및 FaSSIF 중의 포비돈(PVP K30) 및 Span 80을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타내며, 여기서 고체 분산액은 분무 건조 또는 가열 용융 압출 기술에 의해 만들어진다.
도 29는 FeSSIF 및 FaSSIF 중의 코포비돈(PVPVA 64)을 포함하는 고체 분산액으로부터의 오스페미펜의 용해 동력학을 나타내며, 여기서 고체 분산액은 분무 건조 또는 가열 용융 압출 기술에 의해 만들어진다.

이하에서는 다양한 예시적인 양태들에 대해 상세하게 언급될 것이며, 이의 예가 첨부된 도면에 예시되고 하기 상세한 설명에서 논의된다. 하기 상세한 설명은 발명의 특정 양태들, 특징 및 측면의 상세에 대한 보다 충분한 이해를 독자에게 제공하기 위해 주어지는 것으로 이해되며, 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서 안된다.

1. 정의

본 발명을 더 쉽게 이해할 수 있기 위해, 특정 용어들을 먼저 정의한다. 추가의 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 기재된다.

용어 "대상체", "숙주", "환자" 및 "개체"는 진단 또는 치료가 요구되는 임의의 포유류 대상체, 특히 인간을 나타내는 것으로 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.

용어 "활성 약제학적 성분" 또는 "API"는 약물의 성분으로서 사용되거나, 질환의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 방지에 있어서 약리학적 활성 또는 기타의 직접적인 효과를 제공하거나, 이것이 투여되는 유기체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치도록 의도된 물질을 나타낸다. 이는 질환의 진단, 치유, 완화, 치료, 또는 방지에 있어서 약리학적 활성 또는 기타의 직접적인 효과를 제공하거나, 이것이 투여되는 유기체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미치는데 사용되는 물질 또는 혼합물로 되도록 최종 결정화, 정제 또는 염 형성, 또는 이러한 활성의 임의의 조합을 위해 의도되는 임의의 물질을 포함한다.

용어 "Eudragit® 화합물"은 약물 또는 API의 방출 프로파일에 영향을 미치기 위해 약물 제형에 사용될 수 있는, 메타크릴 공중합체, 예를 들면, 아미노 알킬 메타크릴 공중합체(즉시 방출), 메타크릴산 공중합체(지연 방출), 메타크릴산 에스테르 공중합체(시간-제어 방출), 또는 암모니오알킬 메타크릴레이트 공중합체(시간-제어 방출)를 나타낸다. Eudragit® L100-55는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트(1:1)의 공중합체이다. SEC 방법에 기초하여 EUDRAGIT® L 100-55의 중량 평균 몰 질량(Mw)은 대략 320,000g/mol이다. Eudragit® L100은 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트(1:1)의 공중합체이다. Eudragit® S100은 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트(1:2)의 공중합체이다. Eudragit® L30 D-55는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트(1:1)의 공중합체의 수성 분산액(30%의 건조 생성물)이다. Eudragit® FS 30D는 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산의 공중합체의 수성 분산액(30%의 건조 생성물)이다.

"오스페미펜"은 화학식 I의 화합물의 Z-이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다:

화학식 I

본원에서 사용되는 용어 "무정질"은, 예를 들면, 고체 분산액의 API에 적용되는 경우, API의 결정성 분획이, 고체 분산액의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5중량% 미만임을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "고체 분산액"은 API 및 하나 이상의 친수성 담체(여기서, 친수성 담체는 API의 용해도를 증가시키는 기능을 한다)의 분자 혼합물로서 정의된다. API는 매트릭스 중에 무정질 클러스터 또는 결정질 입자로서 분산될 수 있거나 API는 매트릭스 전반에 걸쳐 분자로 분산될 수 있다. 고체 분산액은 유체 약물-담체 배합물을 일반적으로 당업계에 공지된 바와 같은 용융 또는 용매 추출 공정에 의해 또는 반-용매 공침에 의해 고체 상태로 전환시킴으로써 제조된다. 상이한 타입의 고체 분산액은 이들의 분자 정렬에 기초하여 구별될 수 있다. 이러한 상이한 타입의 고체 분산액은 (1) 공융(eutectic) 혼합물; (2) 결정질 매트릭스 중의 무정질 침전물; (3) 연속 고용체, 불연속 고용체, 치환형 고용체, 및 침입형 고용체를 포함하는 고용체; (4) 매트릭스가 무정질 상태로 있고 API가 매트릭스 중의 결정질 입자로서 분산되어 있는 유리 현탁액; (5) 매트릭스가 무정질 상태로 있고 API가 매트릭스 중의 무정질 클러스터로서 분산되어 있는 유리 현탁액; 및 (6) 매트릭스가 무정질 상태로 있고 API가 매트릭스 전반에 걸쳐 분자로 분산되어 있는 유리 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 기계적 혼합에 의한 친수성 담체 중의 API의 분산은 이러한 정의에 포함되지 않는다.

2. 난용성 약물

투과성과 함께, 용해도 및 약물의 특성이 경구 투여형의 생체이용률을 결정하는데 있어서 한 가지 요인이다. 다수의 널리 알려진 화합물들은 경구 투여에 대한 도전장을 내미는 용해도 특징을 갖는다. 이들은 그리세오풀빈, 디곡신, 페니토인, 및 클로람페니콜과 같은 화합물을 포함한다. 보다 최근에, 고속-대량 스크리닝 방법의 출현이, 후보 화합물과 이들의 예측된 표적 간의 증가된 특이성을 제공하면서도, 일반적으로 이들 화합물은 난용성이기 때문에 대가를 지불해야 한다. 용해도를 개선시키는데 사용되어 온 한 가지 기술은 미분화(micronization)이며, 여기서는 API의 겉보기 표면적을 증가시키기 위해 입자 크기가 감소된다. 그러나, 초미세 입자는 취급상의 어려움 및 감소된 습윤성을 포함한 다른 문제들을 초래한다. 유기 용매 또는 계면활성제의 사용과 같이 이러한 제한을 극복하려는 시도들이 내약성(tolerability) 저하, 및 제조 역학 또는 약물 제조의 경제학과 관련된 기타의 문제들을 초래할 수 있다.

비교적 낮은 용해도를 나타내는 약물 중 하나는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)인 오스페미펜이다(Kangas, 1990). 오스페미펜은 화학식 I의 화합물의 Z-이성체이다:

화학식 I

이는 토레미펜의 1차 대사산물 중의 하나이며, 에스트로겐 효능제 및 길항제 활성을 갖는 것으로 나타났다(Kangas, 1990 및 미국 특허 제6,245,819호, 이들 둘 다는 전문이 참고로 포함된다).

오스페미펜은 항-골다공증 활성을 가지며, 실험 모델 시스템 및 인간 지원자 둘 다에서 총 및 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 나타났다(미국 특허 제5,750,576호 및 제6,037,379호; 이들 전체는 참고로 포함된다). 이 화합물은 또한 실험 동물 모델 시스템에서 유방암 발명의 초기 단계에서 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다.

오스페미펜은 또한 건강한 여성에서 갱년기 증후군(폐경)을 치료하는데 이로운 효과를 갖는 것으로 나타난 최초의 SERM이다. 폐경 동안 및 후, 여성은 종종 일반적으로 에스트로겐 결핍과 관련된 증후군을 발병한다. 이들은 일과성 열감, 발한, 불면증, 불안증, 질 건조증, 요실금, 구역질, 통증, 골다공증, 관상 심장 질환, 유방 압통, 부종, 피로, 성 활동 감소, 및 후기 심리적인 문제를 포함할 수 있다(Payer, 1990; Rekers, 1991). 에스트라디올의 투여가 이러한 증상에 대한 기존의 치료이었으며 폐경의 작용을 완화시키는데 효과적이다. 그러나, 에스트로겐의 정상적인 기능이 스테로이드 호르몬 수용체 효능제의 기능임을 고려하면, 이의 치료적 투여는 자궁내막암 및 유방암의 발병 위험의 증가와 같은 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다. 일부 경우에 이러한 위험은 연속적인 프로게스틴 투여에 의해 완화될 수 있지만, 유방암의 위험은 프로게스틴으로도 줄어들지 않는다.

오스페미펜에 대한 선행 연구들에서는 화합물이, 예를 들면, 질 건조증 및 성기능 장애를 포함한 각종 증상들의 치료에 유용할 수 있는 것으로 나타났다(국제 특허 공보 제WO 02/07718호; 미국 특허 제6,245,819호; 이의 전체 기재내용은 본원에 참고로 포함된다). 인간을 대상으로 한 시험에서는 약 25mg 내지 약 100mg 범위의 1일 용량, 및 특히 약 60mg이 질 건조증을 완화시키고 성 활동을 개선시키는데 효과적인 것으로 나타났다. 오스페미펜은 또한, 다른 항-에스트로겐 또는 SERM에 비해, 에스트로겐 및 항-에스트로겐 효과의 보다 우수한 프로파일을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 에스트로겐 수용체와 상호작용할 수 있는 능력 때문에, 오스페미펜은 골다공증을 치료하는데 효과적일 것으로 예상된다.

그러나, 오스페미펜이 직면하는 한계 중의 하나는 매우 친유성이며 그 결과 특히 수용성이 아니라는 것이다. 이러한 낮은 고유 수 용해도는 환자에서 치료학적 유효 수준을 달성하기 위해 더 많은 양의 화합물이 투여되어야 함을 의미한다. 유사하게, 낮은 용해도는 전반적인 생체이용률을 감소시켜, 약물이 이의 표적 조직에 도달할 때까지 약물이 투여되는 시간을 지연시키는데 기여할 것으로 예상된다. 그 결과, 현재 이용 가능한 경구 투여형의 최근 권장되는 1일 용량은 60mg이다. 약동학적 연구에서는 이러한 용량에서도 오스페미펜의 대부분은 대변 경로를 통해 제거되는 것으로 나타났으며, 이는 섭취한 용량의 미량 분획만이 실제로 생체활용 가능해짐을 시사한다(Koskimies et al., 2013). 결과적으로, 생체이용률 프로파일을 개선하기 위해 향상된 용해도 특성을 갖는 오스페미펜의 형태를 제공하는 것이 매우 유리할 것이다.

3. 고체 분산액

오스페미펜와 같이 친유성 화합물은 통상적으로 수용액 중에서 낮은 용해도를 나타내는 것이 또한 널리 알려져 있다. 잠재적인 치료제로서의 친유성 화합물의 사용과 관련하여, 수용액에서의 낮은 용해도는 불량한 생체이용률을 초래할 수 있다. 종종, 한 가지 접근책은 환자에서 API의 치료학적 유효 수준을 달성하기 위해 보다 많은 양을 사용하는 것이며, 이러한 접근책은 목적하는 치료 결과를 달성하는데 실제로 필요한 것보다 더 많은 API를 제공하여 비용 증가를 초래할 수 있다.

난용성 화합물에 의해 제기된 제한사항을 극복하기 위한 약제 조제 분야에서의 한 가지 전략은 약물의 고체 분산액 형태의 합성이다(예를 들면, 문헌 참조: Vasconcelos et al., 2007; Leuner & Dressman, 2000; Jansenns & Mooter, 2009; and Serajuddin, 1999).

일반적으로, 고체 분산액은 친유성 약물의 용해도 및 용해를 향상시키는 기능을 한다. 결국, 향상된 용해도 및 용해에 의해, 정상적으로는 난용성을 나타내는 약물에 대해 생체이용률의 증가 및/또는 필요 용량 감소가 달성될 수 있을 것으로 기대된다. 향상된 용해도에 더하여, 친수성 담체의 존재가 습윤성을 개선시킬 수 있으며, 이것 또한 용해에 유익하다. 통상적으로, 약물의 용해는 API가 과포화 농도로 존재하는 국지 환경을 초래하며, 이것이 침전 및/또는 결정화에 유리하여, 개선된 용해만으로는 친유성 화합물을 효과적으로 전달하는 문제를 충분히 해결하지 못한다. 편리하게는, 고체 분산액 형태에서 전형적으로 사용되는 친수성 담체 또한, 이것을 무정질 상태로 유지시켜 용해 동안 약물 결정화를 방지함으로써 화합물의 동적 용해도를 향상시킨다.

오스페미펜의 약제학적 고체 분산액을 제조하는데 적합한 친수성 담체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 약 1.5 내지 20kDa의 MW를 갖는 것; 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로도 알려져 있는 포비돈, 바람직하게는 약 2.5 내지 3,000kDa의 MW를 갖는 것; 폴리비닐 알코올(PVA); 크로스포비돈; 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈); 하이드록실프로필메틸셀룰로스(HPMC, 하이프로멜로스), 바람직하게는 약 10 내지 1,500kDa의 MW를 갖는 것; 메틸 셀룰로스; 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체(PEO/PPO); 하이드록시프로필셀룰로스(HPC); 카복시메틸에틸셀룰로스; 하이프로멜로스 석시네이트 아세테이트(HPMCAS); 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; Eudragit® 화합물; Kollidon® VA64; 사이클로덱스트린; 계면활성제(예를 들면, 이눌린, 이누텍 SP1, 콤프리톨 888, 겔루시르(gelucire) 44/14, 폴록사머 407); 초붕해제(예를 들면, Explotab, 나트륨 크로스카멜로스); 폴리올; 당; 우레아를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 예를 들면, 문헌[Leuner & Dressman, 2000; 미국 특허 공보 제2013/0123353호]을 참조하며, 이의 전체 기재내용은 본원에 참고로 포함된다. 친수성 담체의 MW는, 경우에 따라(예를 들면, PEG, 포비돈), 당업계의 통상의 숙련가에게 알려진 방법들을 사용하여 결정되며, 이러한 방법들은 전형적으로 해당 분자에 적용된다.

다양한 예시적인 양태에서, 친수성 담체는 폴리비닐피롤리딘(포비돈 또는 PVP로도 공지됨)(예를 들면, PVP K30), 폴리비닐피롤리딘/비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈 또는 PVPVA로도 공지됨)(예를 들면, PVPVA64; Kollidon® VA64), 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), Eudragit® 화합물(예를 들면, Eudragit® L100-55, Eudragit® S100, Eudragit® L30 D-55, Eudragit® FS 30D), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)(예를 들면, HPC-SL), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Soluplus®), 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)(예를 들면, HP-55) 중의 적어도 하나로부터 선택된다.

몇몇 경우에, 약물의 성능에 최적으로 영향을 미치기 위해 약물 대 친수성 담체의 비를 달리하는 것이 유리할 것이다. 예를 들면, 오스페미펜의 경우에, 오스페미펜은 본원에 기재된 바와 같은 친수성 담체(예를 들면, 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 HPMCP 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않음)와 약 2:1 내지 약 1:50 (w/w), 약 1:1 내지 약 1:20 (w/w), 약 1:1 내지 약 1:15 (w/w), 약 1:1 내지 약 1:10 (w/w), 약 1:1 내지 약 1:5 (w/w), 약 1:2 내지 약 1:5, 또는 약 1:2 내지 약 1:4 (w/w) 범위의 비로 배합될 수 있다. 하나의 양태에서, 오스페미펜 대 친수성 담체의 비는 약 1:4 (w/w)이다.

특정 양태에서, 고체 분산액은 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 쯔비터이온성일 수 있다.

적합한 비이온성 계면활성제의 예는 에톡실화 트리글리세라이드; 지방 알코올 에톡실레이트; 알킬페놀 에톡실레이트; 지방산 에톡실레이트; 지방 아미드 에톡실레이트; 지방 아민 에톡실레이트; 소르비탄 알카노에이트; 에틸화 소르비탄 알카노에이트; 알킬 에톡실레이트; Pluronics™; 알킬 폴리글루코시드; 스테아롤 에톡실레이트; 알킬 폴리글리코시드를 포함한다.

적합한 음이온성 계면활성제의 예는 알킬에테르 설페이트; 알킬에테르 카복실레이트; 알킬벤젠 설포네이트; 알킬에테르 포스페이트; 디알킬 설포석시네이트; 사르코시네이트; 알킬 설포네이트; 비누; 알킬 설페이트; 알킬 카복실레이트; 알킬 포스페이트; 파라핀 설포네이트; 2급 n-알켄 설포네이트; 알파-올레핀 설포네이트; 이세티오네이트 설포네이트를 포함한다.

적합한 양이온성 계면활성제의 예는 지방 아민 염; 지방 디아민 염; 4급 암모늄 화합물; 포스포늄 계면활성제; 설포늄 계면활성제; 설폭소늄 계면활성제를 포함한다.

적합한 쯔비터이온성 계면활성제의 예는 아미노산의 N-알킬 유도체(예를 들면, 글리신, 베타인, 아미노프로피온산); 이미다졸린 계면활성제; 아민 옥사이드; 아미도베타인을 포함한다.

오스페미펜 고체 분산액에서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적인 예는, 예를 들면, Tween 20, Tween 80, Span 20, Span 80, 나트륨 도큐세이트(예를 들면, AOT), 나트륨 라우릴 설페이트, 및 폴록사머(예를 들면, 폴록사머 407, Kolliphor® EL, Pluronic F68)를 포함한다. 폴록사머는 또한 상품명 Synperonics®, Pluronics®, 및 Kolliphor®/Cremophor®로 알려져 있다.

몇몇 경우에, 약물의 성능에 최적으로 영향을 미치기 위해 친수성 담체 대 계면활성제의 비를 달리하는 것이 유리할 것이다. 예를 들면, 오스페미펜의 고체 분산액의 경우에, 본원에 기재된 바와 같은 친수성 담체는 계면활성제와 약 1:1 내지 약 10:1 (w/w), 약 1:1 내지 약 6:1 (w/w), 약 1:1 내지 약 5:1 (w/w), 약 1:1 내지 약 4:1 (w/w), 약 1:1 내지 약 3:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1 (w/w) 범위의 비로 배합될 수 있다. 하나의 양태에서, 친수성 담체 대 계면활성제의 비는 약 6:1 (w/w)이다. 또 다른 양태에서, 친수성 담체 대 계면활성제의 비는 약 1:1 (w/w)이다.

몇몇 경우에, 약물의 성능에 최적으로 영향을 미치기 위해 약물, 친수성 담체, 및 계면활성제의 비를 달리하는 것이 유리할 것이다. 예를 들면, 오스페미펜의 고체 분산액의 경우에, 오스페미펜은 본원에 기재된 바와 같은 친수성 담체 및 본원에 기재된 바와 같은 계면활성제와 약 1:2-4:0.5-4 (w/w) 범위의 비로 배합될 수 있다. 하나의 양태에서, 오스페미펜 대 친수성 담체 대 계면활성제의 비는 약 1:3.4:0.6 (w/w/w)이다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜 대 친수성 담체 대 계면활성제의 비는 약 1:2:2 (w/w/w)이다.

4. 약제학적 조성물

오스페미펜 및 친수성 담체의 고체 분산액은 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 조성물에 적합한 제제 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 연질 캡슐제, 과립제, 산제, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 단위 투여형, 고리, 필름, 좌제, 용액, 크림, 시럽, 경피 패치, 연고 및 겔을 포함한다.

특정 양태에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 습식 또는 건식 과립화를 통해 제조될 수 있다. 과립화는 일차 분말 입자를 부착시켜 과립으로 알려진 보다 큰 다중-입자 엔티티를 형성하는 공정이다. 약제학적 과립은 전형적으로 이들의 후속적인 사용에 따라 약 0.2mm 내지 약 4.0mm 범위의 크기를 갖는다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 제조시, 과립은 중간 생성물로서 만들어질 수 있으며 특정 양태에서 약 0.2 내지 약 0.5mm 범위의 크기를 가질 수 있다.

과립화 방법은 두 가지 타입으로 나뉠 수 있다: 습식 과립화 및 건식 과립화. 본원에 개시된 특정 약제학적 조성물에서, 적합한 크기의 단위 용량 중량을 제조하기 위한 희석제, 및, 예를 들면, 환자에 의해 섭취시 과립이 액체 매질에 도달할 때 이의 분해를 돕기 위해 첨가되는 붕해제와 같은 적어도 하나의 추가의 부형제가 첨가될 수 있다. 더욱이, 예를 들면 건식 과립화가 사용된다면 건조 분말 형태의 것과 같은 접착제가 또한 첨가될 수 있다. 추가의 부형제가 과립화 전에 혼합될 수 있다. 특정 양태에서, 추가의 부형제 중의 적어도 하나는 비-자연 발생 성분이다.

본원에 개시된 건식 과립화 방법에서, 일차 분말 입자는 고압하에서 응집될 수 있다. 두 가지 주요 공정이 있다: 큰 정제(슬러그로 알려짐)는 대형 정제화 프레스에서 제조되거나, 분말은 물질의 시트를 제조하기 위해 두 개의 롤러 사이에 스퀴징될 수 있다(롤러 압밀화로 알려짐). 이러한 중간 생성물은 임의의 적합한 밀링 기법에 의해 분해될 수 있다. 건식 과립화 공정은 습기에 민감한 약물에 사용될 수 있다.

습식 과립화 공정은 과립화 유체를 사용하여 건조 일차 분말 입자의 믹스의 매쓰화(massing)를 수반한다. 유체는 건조에 의해 제거될 수 있도록 휘발성인 비독성 용매를 함유할 수 있다. 전형적인 액체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 및 이소프로판올 중의 적어도 하나를 포함할 수 있다. 과립화 액체는 단독으로 또는 일단 과립이 입자 접착성을 보장하는데 사용될 수 있는 용해된 접착제(결합제)를 함유하는 용매로서 사용될 수 있다. 그후, 습윤 매쓰를 체질하여 습윤 과립을 생성한 다음 건조시킨다. 후속의 스크리닝 단계가 응집물을 분해하고 미세 물질을 제거한다.

시험관내 용해 시험은 생애주기의 상이한 단계에서 생물약제학적 품질을 특성화하기 위한 도구로서 작용할 수 있다. 초기 약물 개발시 시험관내 용해 특성은 추가의 개발을 위해 및 활성 성분/약물 성분의 평가를 위해 상이한 대안적인 제형 후보물질들 중에서 선택하는 것을 도와준다. 더욱이, 시험관내 용해 데이터는 생산지, 제조 공정 또는 제형에 있어서의 변화를 평가하는 경우에 중요할 수 있으며 생체이용률 연구에 대한 필요성에 관한 결정에 도움을 준다.

경구 투여 후 고체 투여형으로부터의 약물 흡수는 약품으로부터의 약물 성분의 방출, 생리학적 조건하에서의 약물의 용해 또는 가용화, 및 위장관을 가로지르는 투과성에 따라 좌우된다. 시험관내 용해는 생체내 성능의 예측에 관련될 수 있다. 이러한 일반적인 고려사항에 기초하여, 정제 및 캡슐제와 같은 고체 분산액 경구 투여형을 위한 시험관내 용해 시험이 a) 약품의 로트당 품질(lot-to-lot quality)을 평가하고; b) 신규 제형의 개발을 유도하고; c) 제형, 제조 공정, 제조 부위, 및 제조 공정의 확대에 있어서의 변화와 같은 특정 변화 후 제품 품질 및 성능을 확실히 지속되도록 하는데 사용될 수 있다.

약제학적 조성물의 특정 양태에서, 오스페미펜 고체 분산액 투여형을 인간 대상체에서 단일 투여한 후, 생체이용률은 더 크거나, 제형을 대상체에게 공복 상태 대 섭취 상태에서 투여하는 경우 오스페미펜의 생체이용률에 있어서는 실질적인 차이가 없다. 즉, 특정 양태에서, 생체이용률이 섭취 상태에서 상당히 더 양호한 Osphena®와 같은 다른 오스페미펜 제형이 그러한 것처럼, 음식은 오스페미펜 고체 분산액 투여형의 생체이용률을 증가시키지 않는다.

본원에 개시된 특정 양태에 따르는 약제학적 조성물에서, 과립내(intra-granular) 부형제는 동일하거나 상이한 범주의 부형제에 속할 수 있는 적어도 하나의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 과립내 부형제는 적어도 하나의 분해제, 적어도 하나의 희석제, 및/또는 적어도 하나의 결합제를 포함할 수 있다. 따라서, 과립내 부형제는 적어도 하나의 희석제와 적어도 하나의 결합제의 조합; 적어도 하나의 희석제와 적어도 하나의 붕해제의 조합; 적어도 하나의 붕해제와 적어도 하나의 결합제의 조합; 또는 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 결합제의 조합일 수 있다.

본원에 개시된 양태에 따라 약제학적 조성물에 첨가될 수 있는 적어도 하나의 붕해제의 전형적인 비제한적 예로서, 포비돈, 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 알긴산, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분), 포름알데히드-카제인, 알긴산, 이산화규소, 구아 검 및 이들의 조합을 언급할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 붕해제는 비-자연 발생 성분이다.

본원에 개시된 양태에 따라 약제학적 조성물에 첨가될 수 있는 적어도 하나의 희석제의 전형적인 비제한적 예로서, 당(예를 들면, 말토스, 락토스, 프럭토스, 수크로스), 셀룰로스성 물질(예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 분말상 셀룰로스), 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 예비-젤라틴화, 말토덱스트린, 덱스트린), 당 알코올(예를 들면, 만니톨, 소르비톨), 덱스트레이트, 인산칼슘, 검, 아크릴레이트(예를 들면, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 활석 및 이들의 조합을 언급할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 희석제는 비-자연 발생 성분이다.

본원에 개시된 양태에 따라 약제학적 조성물에 첨가될 수 있는 적어도 하나의 결합제의 전형적인 비제한적 예로서, 아카시아, 젤라틴, 카보머, 덱스트린, 전분(예를 들면, 옥수수 전분), 포비돈, 코포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 구아 검, 글루코스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리메타크릴레이트, 말토덱스트린, 하이드록시에틸 셀룰로스, 및 이들의 조합을 언급할 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 결합제는 비-자연 발생 성분이다.

과립은 공지된 기술에 따라 건식 과립화에 의해 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화에서 적합한 용매는, 예를 들면, 물 또는 에탄올을 포함할 수 있다.

최종 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제 그 자체 또는 적합한 투여 단위로 포장된 과립제, 당의정, 로젠지 등과 같은 임의의 적합한 제형일 수 있다. 용어 "정제"는 비코팅 정제, 코팅 정제, 필름-코팅 정제, 발포정, 경구 동결건조물, 구강붕해정, 위-저항성 정제, 지연-방출 정제, 변형-방출 정제, 저작성 정제, 경구 검 및 알약(pillules)과 같은 임의 종류의 정제를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 과립은 또한 발포성, 위-저항성, 지연-방출 및 변형-방출 과립을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 캡슐은 또한 위-저항성, 지연-방출 및 변형-방출 캡슐을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 개시된 약제학적 조성물은, 예를 들면, 젤라틴 등으로 이루어진 쉘에 캡슐화된 과립을 포함하는 캡슐제일 수 있다. 약제학적 조성물은, 과립에 더하여, 적어도 하나의 과립외(extra-granular) 윤활제를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 윤활제는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 식물유, 폴록사머, 광유, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 아연 스테아레이트로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 윤활제는 비-자연 발생 성분이다. 약제학적 조성물은 또한 희석제와 같은 기타 과립외 부형제를 포함할 수 있다.

대안적으로, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 과립을 적어도 하나의 과립외 부형제와 함께 포함하는 정제일 수 있다. 적어도 하나의 과립외 부형제는, 예를 들면, 붕해제, 희석제, 결합제, 및 윤활제로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 과립외 붕해제는 또한 상기 언급된 붕해제들 중의 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 유사하게, 과립외 희석제, 결합제, 및 윤활제는 상기한 것들로부터 선택될 수 있다.

본원에 개시된 약제학적 조성물의 특정 양태에서, 오스페미펜과 같은 활성 약제학적 성분은 더 나은 화학적 안정성을 보장하거나, 비상용성을 감소시키거나, 서방출을 돕기 위해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 즉시 방출 투여형 정제 또는 제어 방출 투여형 정제로서 제형화될 수 있다. 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 에틸 셀룰로스, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 적어도 하나의 제어 방출 중합체가 서방출을 달성하기 위해 정제에서사용되 수 있다. 특정 양태에서, 적어도 하나의 제어 방출 중합체는 비-자연 발생 성분이다.

본원에 개시된 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 또한 방향제, 착색제, 방부제, 현탁 조제, 및 충전제와 같은 기타의 과립외 성분을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 과립외 성분은 비-자연 발생 성분이다.

본원에 개시된 특정 양태에서, 과립은 과립의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 예를 들면, 약 0.1중량% 내지 약 4중량%에 이르는 적어도 하나의 붕해제 및/또는 과립의 약 20중량% 내지 약 80중량%에 이르는 적어도 하나의 희석제를 임의로 포함할 수 있다.

과립이 정제로 가공되면, 이러한 정제는 정제의 약 0.1중량% 내지 약 25중량%에 이르는 적어도 하나의 과립외 붕해제, 정제의 약 0.1중량% 내지 약 2중량%에 이르는 적어도 하나의 윤활제, 및 정제의 약 20중량% 내지 약 80중량%에 이르는 과립을 함유하는 적어도 하나의 약물을 함유할 수 있다. 남은 부분은 희석제를 임의로 결합제, 방향제, 착색제, 방부제, 현탁 조제, 충전제 등과 같은 기타 성분들과 함께 포함할 수 있다.

과립에서 오스페미펜의 입자 크기는 양호한 용해를 얻기 위해 고려될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 오스페미펜 약물 성분의 적어도 약 90%는 약 250마이크로미터 미만, 예를 들면, 약 150마이크로미터 미만, 또는 약 50마이크로미터 미만의 입자 크기를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 오스페미펜 약물 성분의 약 50%는 약 25 마이크로미터 미만, 예를 들면, 약 15 마이크로미터 미만의 입자 크기를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "입자 크기"는 입자 직경, 또는 구경이 아닌 입자의 경우, 입자의 한 방향으로의 최대 연장을 나타낸다.

특정의 예시적인 양태에 따르면, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 코어 및 적어도 하나의 코팅을 포함하는 정제 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 코어 및 임의로, 코팅은 오스페미펜을 포함한다.

특정의 예시적인 양태에 따르면, 정제의 코팅은 (a) 약제학적 조성물의 약 5중량% 내지 약 30중량%에 이르는 양으로 존재하는 적어도 하나의 충전제; (b) 약제학적 조성물의 약 1중량% 내지 약 10중량%에 이르는 양으로 존재하는 적어도 하나의 결합제; (c) 약제학적 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 2중량%에 이르는 양으로 존재하는 적어도 하나의 습윤제; (d) 약제학적 조성물의 약 0중량% 내지 약 2중량%에 이르는 양으로 존재하는 적어도 하나의 임의의 산화방지제; (e) 약제학적 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 30중량%, 예를 들면, 약 0.1중량% 내지 약 20중량%에 이르는 양으로 존재하는 오스페미펜; 및 (f) 약제학적 조성물의 약 0중량% 내지 약 0.1중량%에 이르는 양으로 존재하는 적어도 하나의 임의의 킬레이트화제를 포함할 수 있다.

특정 양태에서, 코팅은 수크로스와 같은 적어도 하나의 충전제, 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 적어도 하나의 결합제, 수크로스 팔미테이트와 같은 적어도 하나의 습윤제, 임의로 아스코르브산 또는 이의 염과 같은 적어도 하나의 산화방지제, 및 임의로 적어도 EDTA와 같은 하나의 킬레이트화제를 포함할 수 있다.

임의로, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 유색 코팅을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 유색 코팅은 (a) 임의로 약제학적 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 8중량%에 이르는 양으로 존재하는 적어도 하나의 충전제; (b) 임의로 약제학적 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 2중량%에 이르는 양으로 존재하는 적어도 하나의 결합제; 및 (c) 약제학적 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 6중량%에 이르는 양으로 존재하는 적어도 하나의 착색제를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 착색제는 이산화티탄이다.

본원에 개시된 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 투명 코팅을 포함할 수 있다. 투명 코팅은, 예를 들면, 약제학적 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 2중량%에 이르는 양으로 존재할 수 있다.

본원에 개시된 바와 같이, 특정 양태에서 약제학적 조성물은 필름 형태일 수 있다. 오스페미펜 및 일과성 열감의 치료를 위한 적어도 하나의 화합물의 투여를 위한 약제학적 필름은, 예를 들면, 경구, 경구, 국소, 경피, 또는 질내 투여될 수 있다.

약제학적 필름은 (a) 친수성 중합체를 포함하는 적어도 하나의 필름-형성 결합제; (b) 적어도 하나의 용해 중합체 물질; 및 (c) 유효량의 오스페미펜과 같은 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 필름-형성 결합제 및 적어도 하나의 용해 중합체 물질은 필름을 체표면, 예를 들면, 촉촉한 체표면에 바른 후 30분 내에 필름의 용해를 촉진시키기에 효과적이다. 게다가, 약제학적 필름은 (a) 인장 강도 및 신도와 같은 필름의 기계적 특성을 개선시키기 위한 적어도 하나의 가소제; (b) 가용화제, 습윤제 또는 분산제로서의 적어도 하나의 계면활성제; (c) 적어도 하나의 착색제; 및/또는 (d) 적어도 하나의 방향제를 추가로 포함할 수 있다.

본원에 개시된 특정 양태에 따르면, 약제학적 조성물은 고리의 형태일 수 있다. 고리는 오스페미펜을 포함하는 것과 같은 약제학적으로 허용되는 성분으로 이루어진 구형 장치일 수 있다. 이러한 고리는, 예를 들면, 필요에 따라 첨가된 디메틸 폴리실록산 실란올, 실리카, 및/또는 프로필 오르토실리케이트를 갖는 실리콘 탄성중합체를 포함할 수 있다. 고리 구조는 다층일 수 있으며, 활성 성분(들)을 함유하는 코어, 뿐만 아니라 코어를 둘러싸는 외부 탄성중합체 층을 포함할 수 있다. 활성 성분(들)은 고체 용액으로서, 무정형으로, 나노결정, 결정 또는 이의 조합으로서 고리에 존재할 수 있다. 방출 패턴은 확산에 의해 조절될 수 있으며 고리 설계, 약물 부하, 활성 성분(들)의 형태, 및 고리에서의 활성 성분(들)의 분포에 의해 맞춰질 수 있다. 특정 양태에서, 성분들은 폴리락티드, 폴리글리콜산, 및 폴리락트산 코-글리콜산과 같은 약제학적으로 허용되는 생분해성 중합체일 수 있다. 활성 성분(들)은 중합체 매트릭스에 존재할 수 있으며 방출은 중합체 용해 및 분해의 속도에 의해 조절될 수 있다. 질내 고리 형태의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 용융 압출에 의해 제조될 수 있다. 질내 고리 기술은 단일 적용에서 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들면, 매달, 예를 들면, 3개월까지 비교적 일정한 속도로 오스페미펜의 편리한 전달을 제공할 수 있다.

본원에 개시된 추가의 양태에서, 오스페미펜을 포함하는 약제학적 조성물은 질내 전달을 위한 겔 형태일 수 있으며 물 및 약제학적으로 허용되는 성분을 포함할 수 있다. 하이드로겔을 형성할 수 있는 점막부착성 중합체와 같은 약제학적으로 허용되는 성분의 예는, 예를 들면, 합성 폴리아크릴레이트, 폴리카보필, 키토산, 셀룰로스 유도체(예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 히알루론산 유도체, 펙틴, 트라가칸트, 카라기난, 및 나트륨 알기네이트를 포함할 수 있다.

겔은 제조가 용이하고, 편안할 수 있으며, 점막 표면으로 확산되고 질 점막과의 긴밀한 접촉을 달성하는 능력을 갖는다. 게다가, 겔의 비교적 높은 수분 함량 및 이들의 유동학적 특성 때문에, 겔은 수화 및 윤활 작용이라는 추가의 이점을 나타낼 수 있으며, 이는 질 점막의 건조를 특징으로 하는 병리학적 상황에서 유용할 수 있다. 점막부착성 중합체의 사용은 질 점막과의 접촉 시간을 개선시켜, 제형의 손실을 지연시키고 목적하는 효과를 연장시킬 수 있다. 겔을 형성하는데 사용될 수 있는 겔화제 중에는, 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아 검, 폴리카보필, Carbopol® 974P; 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 카라기난 PDR98-15를 언급할 수 있다.

본원에 개시된 약제학적 조성물은 폐경 동안 또는 후 여성을 치료할 때 유용할 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 이 연령 그룹의 여성에게 제한되지 않으며, 치료를 필요로 하는 어떠한 사람에게도 적용할 수 있다.

약제학적 조성물은 다른 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 다양한 pH 및 이온 강도의 완충제(예를 들면, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트); 표면에의 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제; 프로테아제 억제제; 투과 증진제; 가용화제(예를 들면, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤); 산화방지제(예를 들면, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트, 부틸화 하이드록시아니솔); 안정제(예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스); 점도 증가제(예를 들면, 카보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로스, 구아 검); 감미제(예를 들면, 아스파르탐, 시트르산); 방부제(예를 들면, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤); 유동-조제(예를 들면, 콜로이드성 이산화규소), 가소제(예를 들면, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트); 유화제(예를 들면, 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트); 중합체 코팅(예를 들면, 폴록사머 또는 폴록사민, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트); 코팅 및 필름 형성제(예를 들면, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트); 비히클; 액체 제형, 예를 들면, 수성(물, 알코올성/수성 용액, 염수 및 완충 매질을 포함한 에멀젼 또는 현탁액) 또는 비수성(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트) 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일을 위한 약제학적으로 허용되는 담체; 및 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이티드 링거액 및 고정유를 포함하지만 이에 제한되지 않는 (피하, 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주사를 위한) 비경구 비히클을 포함할 수 있다.

정맥내 비히클은 체액 및 영양소 보충제, 전해질 보충제, 예를 들면, 링거 덱스트로스를 기본으로 하는 것들 등을 포함할 수 있다. 예는 계면활성제 및 기타의 약제학적으로 허용되는 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않은 물 및 오일과 같은 멸균 액체이다. 일반적으로, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 주사 가능한 용액을 위해 바람직한 액체 담체이다. 오일의 예는 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 땅콩유, 대두유, 올리브유, 해바라기유, 어간유, 기타의 수산 유지, 또는 우유 또는 난으로부터의 지질이다.

특정 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 비-자연 발생 부형제이다.

하나의 양태에서, 오스페미펜 및 친수성 담체를 포함하는 고체 분산액은 다음의 약제학적으로 허용되는 부형제 중의 하나 이상을 추가로 포함한다: 콜로이드성 이산화규소, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 예비-젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화티탄, 트리아세틴, 및 트리오스. 또 다른 양태에서, 오스페미펜 및 친수성 담체를 포함하는 고체 분산액은 다음의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다: 콜로이드성 이산화규소, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 예비-젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화티탄, 트리아세틴, 및 트리오스.

이러한 부형제들은 예를 들면 제공되며 본원에 열거된 것들과 동일한 화학적 특징을 제공할 수 있는 기타의 또는 상이한 부형제가 있음은 당업계의 숙련가들에게 알려져 있을 것이다.

5. 고체 분산액의 제조 방법

고체 분산액은 임의의 유용한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 용융 및 용매 증발 방법이 고체 분산액을 제조하는 주요한 두 가지 공정이다. 용융 공정에서는, 일반적으로, 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 HPMCP 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 친수성 담체 및 오스페미펜과 같은 API를 용매(예를 들면, 물 또는 저급 알킬 알코올 중의 하나 이상)의 존재 또는 부재하에 배합하여 혼합물(예를 들면, 액체 혼합물) 또는 용액을 형성한다. 임의로, 친수성 담체 및 API를, 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제의 존재 또는 부재하에, 유리 전이 온도 T_g 또는 용융 온도 T_m 근처 또는 이를 지나 가열하여 액체 혼합물 또는 용액을 형성할 수 있다. 그후, 생성된 용액을 분무 건조시켜 고체 분산액을 형성할 수 있다. 대안적으로, 방법은 가열-용융 압출 공정을 포함하며, 여기서는 혼합물을 가열하여 균질 융해 매쓰를 형성하고, 압출시키고 냉각시켜 고체 분산액을 형성한다. 압출물을 임의로 펠렛화 또는 밀링하여 적합한 단위 투여형으로 추가로 가공하기 위해 수정할 수 있는 고체 분산액을 형성할 수 있다.

고체 분산액을 제조하는 또 다른 통상적인 방법은, API 및 담체를 통상의 유기 용매(예를 들면, 물 또는 저급 알킬 알코올 중의 하나 이상)에 용해시켜 혼합물(예를 들면, 액체 혼합물) 또는 용액을 형성한 다음 승온에서 및/또는 진공하에 증발에 의해 용매를 제거하는 용매 증발 공정이다.

고체 분산액을 만드는데 있어서, 약물의 성능에 최적으로 영향을 미치기 위해 약물 대 친수성 담체의 비를 달리할 수 있다. 예를 들면, 오스페미펜의 경우에, 오스페미펜을 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 HPMCP 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 친수성 담체와 약 2:1 내지 1:50, 약 1:1 내지 약 1:20 (w/w), 약 1:1 내지 약 1:15 (w/w), 약 1:1 내지 약 1:10 (w/w), 약 1:1 내지 약 1:5 (w/w), 약 1:2 내지 약 1:5, 또는 약 1:2 내지 약 1:4 (w/w) 범위의 비로 혼합할 수 있다. 몇몇 양태에서, 오스페미펜 대 친수성 담체의 비는 약 1:4 (w/w)이다. 몇몇 양태에서, 고체 분산액에서 오스페미펜 대 친수성 담체의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 및 약 1:20 (w/w)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 고체 분산액에서 오스페미펜 대 친수성 담체의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14, 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 또는 약 1:20 (w/w)이다.

고체 분산액을 제조하는 몇몇 양태에서, 친수성 담체를 API, 예를 들면, 오스페미펜, 및 본원에 기재된 바와 같은 계면활성제와 배합한다. 이러한 경우에, 계면활성제의 양은 약 1:1 내지 약 1:10(계면활성제: 친수성 담체)에 이를 수 있다. 몇몇 양태에서, 고체 분산액에서 계면활성제 대 친수성 담체의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 및 약 1:10으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일반적으로, 고체 분산액 투여형으로 조제하기에 적합한 크기의 입자를 제조하기 위해 오스페미펜과 같은 API를 하나 이상의 미분화 방법에 적용하는 것이 또한 유리할 것이다. 고체 분산액을 제조하기 위해 오스페미펜의 가공에서 사용하기에 적합한 당업계에 널리 공지된 방법들은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 용매 증발, 예를 들면, 필름 캐스팅, 회전-증발, 분무 건조, 분무 피복, 동결 건조, 진공 건조, 초임계 유체 침전, 반-용매 침전, 제어된 미세-결정화, 가열 용융 압출, 사출 성형, 용융 (융합) 방법, 용융 응집, 및 공동-연마.

예를 들면, 용융-압출 공정은 활성 성분(들), 담체(들) 및 임의로 추가의 부형제를 포함하는 용융물을 제조하는 단계, 및 고화될 때까지 용융물을 냉각시키는 단계를 포함할 수 있다. 다수의 경우에, 친수성 담체는 용융되고 오스페미펜과 같은 API, 및 기타의 첨가된 부형제를 포함하는 기타 성분들은 용융물에 용해되어 실질적으로 균질한 분산액을 형성할 것이다. 용융물의 제조는 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 성분들의 혼합은 용융물의 형성 전, 형성 동안 또는 형성 후에 이루어질 수 있다. 예를 들면, 성분들을 먼저 혼합한 다음 용융시키거나 동시에 혼합하고 용융시킬 수 있다. 오스페미펜과 같은 API를 효율적으로 분산시키기 위해 용융물을 또한 균질화시킬 수 있다. 또한, 먼저 담체(들)를 용융시킨 다음 활성 성분(들)에서 혼합하고 균질화시키는 것이 편리할 수 있다.

분무 건조는 액체 혼합물을 작은 액적으로 분해하고, 액적으로부터의 용매의 증발을 유도하는 강한 구동력을 제공하는 용기(분무 건조 장치)에서 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거함을 포함한다. 이는 종종 분무 건조 장치 중의 용매의 분압을 건조 액적의 온도에서 용매의 증기압보다 훨씬 아래로 유지시키고 또는 열을 제공함으으로써 제공된다. 이는 (1) 분무 건조 장치의 압력을 부분 진공으로 유지시킴으로써; (2) 액적을 가온 건조 가스, 예를 들면 가열된 질소 가스와 혼합함으로써; 또는 (3) 둘 다에 의해 달성될 수 있다. 본 발명에 적합한 분무 건조 장치는 각종 상업적으로 이용가능한 장치 중의 어느 것일 수 있다. 특정 분무 건조 장치의 비제한적인 예는 Niro Inc., Buchi Labortechnik AG, 및 Spray Drying Systems, Inc에 의해 제조되는 것들을 포함한다.

용융 압출과 분무 건조 및 기타의 고체 분산 기술 이외에, 예비-정제화 물질은 또한 습식 과립화, 건식 과립화 또는 유동상 과립화와 같은 다른 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 예비-정제화 물질 중의 모든 성분들을 바람직하게는 이러한 물질로부터 형성된 정제가 실질적으로 균일한 분포의 오스페미펜과 같은 API를 포함하고 각 정제 중의 API의 양이 거의 같도록 잘 과립화하고 혼합한다.

몇몇 양태에서, 오스페미펜 및 친수성 담체의 고체 분산액은 먼저 오스페미펜 및 담체를 적합한 용매에 별도로 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 특정 양태에서, 오스페미펜 및 담체(및 임의로 계면활성제)은 동일한 용매에서 용해된다. 몇몇 경우에, 용매는 물일 수 있다. 또 다른 경우에, 저급 알킬 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올이 사용될 수 있다. 그후, 오스페미펜 및 친수성 담체(및 임의로 계면활성제) 용액을 함께 혼합하여 약물/담체 혼합물을 제조할 수 있다. 그후, 이 혼합물을 적합한 용기에 붓고, 용매(들)를 증발되게 하는데, 이 방법을 일반적으로 용매 캐스팅법이라고 한다. 용매를 가능한 한 많이 제거하는 것이 바람직하지만, 특정 소량의 잔류 용매가 전형적으로 이러한 방법으로 형성된 고체 분산액에 남는다. 몇몇 경우에, 증발은 온도 및 기압의 주위 조건하에서, 예를 들면 퓸 후드(fume hood)에서 수행될 수 있다. 또 다른 경우에, 가열, 감압 또는 열과 감압의 조합에 의해 용매 증발을 촉진시키는 것이 바람직할 수 있다.

용매 증발은 고체 분산액을 남기는데, 이는 일부 경우에 증발이 수행되었던 용기에 박막을 형성할 것이다. 그후, 이러한 박막을, 예를 들면 분쇄에 의해 추가로 가공하여, 고체 분산액의 세말 형태를 제조할 수 있다. 이러한 분말은 이후 추가의 약리학적 또는 화학적 시험, 또는 고체 투여형으로의 조제에 적합하다. 몇몇 경우에, 고체 투여형은 고체 분산액 투여형에서 오스페미펜의 생리학적 성능을 개선시키기 위해 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

고체 분산액을 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩한 다음 밀링, 블렌딩, 과립화 및/또는 압축시켜 캡슐화 또는 정제화를 위한 최종 블렌드를 제조할 수 있다. 특정 양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 결합제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 활주제, 및 윤활제를 포함한다.

6. 투여량 및 투여

본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화된다. 투여를 달성하기 위한 방법은 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있다. 이것은, 예를 들면, 주사, 비경구 경로, 예를 들면, 정맥내, 혈관내, 동맥내, 피하, 근육내, 복강내, 심실내, 경막내 등 뿐만 아니라 경구, 비강, 안과, 직장, 또는 국소를 포함한다. 서방출 투여가 또한 데포트 주사 또는 침식성 임플란트와 같은 수단에 의해 특별히 고려된다.　 국소 전달이 또한 카테터를 통한 하나 이상의 동맥, 예를 들면, 신장 동맥 또는 관심 국소 부위를 공급하는 혈관으로의 전달과 같은 수단에 의해 고려된다. 하나의 양태에서, 고체 분산액 형태는 경구 투여되도록 제형화된다.

폐경과 관련된 증상의 치료에서 오스페미펜에 대해 최근 권장되는 1일 투여량은 경구 투여로 매일 60mg이다. 약동학적 연구에서는 60mg 용량의 경구 투여 후 체내 오스페미펜의 분포 및 제거 경로를 시험하였다(Koskimies et al., 2013). 이러한 연구의 결과는 투여된 총 용량 중 75%가 대변 경로를 통해 제거됨을 입증하였다. 이는 오스페미펜의 다른 이전의 투여형의 경구 투여 후, 약물의 대부분이 결코 가용성으로 되고/되거나 흡수되지 않아서 결국 이의 생물학적 표적에 도달하지 못한다는 것을 의미한다. 따라서, 경구 오스페미펜의 특정한 이전 형태들의 경우, 약물의 대부분이 어떠한 치료상의 유익도 발휘하지 않고서 단순히 신체를 통과한다.

본 발명에 이르러, 기재된 바와 같이 고체 분산액에 의해 제공되는 상당히 증가된 용해도를 사용하여, 더 적은 1일 투여량의 오스페미펜을 제공하면서도 여전히 약물의 약제학적으로 유효한 수준을 달성하는 것이 가능해질 것이다. 그래서, 예를 들면, 1일 60mg을 필요로 하는 대신, 치료학적 유효량은 훨씬 적은 오스페미펜으로 구성될 수 있으며, 여전히 약물의 필적하는 순환 수준을 달성할 수 있다.

몇몇 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜 고체 분산액은 1일 60mg 오스페미펜을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 50mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 40mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 30mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 25mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 20mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 17.5mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 15mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 12.5mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 10mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 7.5mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 5mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 2.5mg 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 1mg 미만을 포함한다.

특정 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 약 5 내지 50mg, 1일 5 내지 45mg, 1일 5 내지 40mg, 1일 5 내지 35mg, 1일 5 내지 30mg, 1일 5 내지 25mg, 1일 5 내지 20mg, 1일 5 내지 15mg, 1일 5 내지 10mg, 1일 10 내지 50mg, 1일 10 내지 45mg, 1일 10 내지 40mg, 1일 10 내지 35mg, 1일 10 내지 30mg, 1일 10 내지 25mg, 1일 10 내지 20mg, 1일 10 내지 15mg, 1일 15 내지 50mg, 1일 15 내지 45mg, 1일 15 내지 40mg, 1일 15 내지 35mg, 1일 15 내지 30mg, 1일 15 내지 25mg, 1일 15 내지 20mg, 1일 20 내지 50mg, 1일 20 내지 45mg, 1일 20 내지 40mg, 1일 20 내지 35mg, 1일 20 내지 30mg, 1일 20 내지 25mg, 1일 25 내지 50mg, 1일 25 내지 45mg, 1일 25 내지 40mg, 1일 25 내지 35mg, 1일 25 내지 30mg, 1일 30 내지 50mg, 1일 30 내지 45mg, 1일 30 내지 40mg, 1일 30 내지 35mg, 1일 35 내지 50mg, 1일 35 내지 45mg, 1일 35 내지 40mg, 1일 40 내지 50mg, 1일 45 내지 50mg, 또는 1일 약 50mg을 포함한다.

또 다른 양태에서, 유효 투여량의 오스페미펜은 1일 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 또는 약 55mg을 포함한다.

오스페미펜은 총 콜레스테롤 뿐만 아니라 HDL 및 LDL 콜레스테롤 수준, 뿐만 아니라 골다공증 및 초기 단계 유방암을 예방하는데 이로운 효과를 갖는다. 오스페미펜은 또한 폐경후 여성에서 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애 및 성교통증의 치료에 유용하다. 성교통증은 성교 동안의 통증을 특징으로 하는 병변이며, 전형적으로 폐경에 수반되어 발생하는 외음부 및 질 위축의 증상이다. 상당히 개선된 용해도를 갖는 고체 투여형을 제공함으로써, 최근 권장되는 1일 용량에 필적하거나 그 미만의 투여량을 사용하고, 오스페미펜이 지시되는 환자에서 유사하거나 보다 양호한 생리학적 결과를 달성하는 것이 가능해질 수 있다.

7. 치료 방법

오스페미펜은, 논의된 바와 같이, 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 완화하는데 다수의 유리한 효과를 갖는다. 이러한 증상들의 대부분은 폐경을 동반하는 호르몬 상태의 변화, 특히 감소된 수준의 에스트로겐 및 테스토스테론의 결과이다. 따라서, 오스페미펜 및 친수성 담체의 고체 분산액 형태가 이러한 증상을 치료하는 방법에 유용하다.

폐경과 관련된 성기능의 다양한 장애에 더하여, 여성에서 에스트로겐의 수준 감소는 골다공증을 초래하는 골 소실과 연관되었다. 골다공증을 사진 미국인의 거의 80%가 여성이며, 50세 이상의 여성 절반이 골다공증과 관련된 골절을 겪는다. 골다공증은 남성 노인에서도 흔하다. 선택적 에스트로겐 수용제 조절제(SERM)인 오스페미펜은 에스트로겐 수용제(E_R)에 결합하여 표적 조직에 따라 E_R 효능제 또는 길항제 효과를 부여할 수 있다. 따라서, 폐경 후 에스트로겐 생산의 저하를 개선시킬 수 있는 능력을 고려하여, 오스페미펜이 골다공증의 치료에 사용될 수 있다. 정말로, 오스페미펜이 성선자극호르몬-방출 효능제로 치료받은 전립선암을 가진 남성에서 골 무기질 밀도를 증가시키는 것으로 나타났다[문헌 참조; Smith, Matthew, Rev. Urol. 7 (Suppl 3):S30-S35 (2005)]. 따라서, 오스페미펜 및 친수성 담체의 고체 분산액 형태는 골다공증을 치료하는 방법에서도 유용하다.

고체 분산액 투여형은 이러한 증상들 및/또는 병태들로부터의 완화를 제공하기에 효과적인 양으로 오스페미펜을 제공할 것이다. 또한, 고체 분산액 투여형은 60mg의 오스페미펜을 포함하는 이전의 투여형에서 수득되는 바에 필적하는 순환 오스페미펜 수준을 제공할 수 있고, 최근 권장되는 일일 용량인 60mg보다 적은 오스페미펜을 사용할 것이다. 따라서, 하나의 양태에서, 오스페미펜은 1일 60mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 50mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 40mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 30mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 25mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 20mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 17.5mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 15mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 12.5mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 10mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 7.5mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 5mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 2.5mg 미만의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 오스페미펜은 1일 1mg 미만의 용량으로 투여된다. 특정 양태에서, 오스페미펜은 1일 약 5 내지 50mg, 1일 5 내지 45mg, 1일 5 내지 40mg, 1일 5 내지 35mg, 1일 5 내지 30mg, 1일 5 내지 25mg, 1일 5 내지 20mg, 1일 5 내지 15mg, 1일 5 내지 10mg, 1일 10 내지 50mg, 1일 10 내지 45mg, 1일 10 내지 40mg, 1일 10 내지 35mg, 1일 10 내지 30mg, 1일 10 내지 25mg, 1일 10 내지 20mg, 1일 10 내지 15mg, 1일 15 내지 50mg, 1일 15 내지 45mg, 1일 15 내지 40mg, 1일 15 내지 35mg, 1일 15 내지 30mg, 1일 15 내지 25mg, 1일 15 내지 20mg, 1일 20 내지 50mg, 1일 20 내지 45mg, 1일 20 내지 40mg, 1일 20 내지 35mg, 1일 20 내지 30mg, 1일 20 내지 25mg, 1일 25 내지 50mg, 1일 25 내지 45mg, 1일 25 내지 40mg, 1일 25 내지 35mg, 1일 25 내지 30mg, 1일 30 내지 50mg, 1일 30 내지 45mg, 1일 30 내지 40mg, 1일 30 내지 35mg, 1일 35 내지 50mg, 1일 35 내지 45mg, 1일 35 내지 40mg, 1일 40 내지 50mg, 1일 45 내지 50mg, 또는 1일 약 50mg의 용량으로 투여된다.

하나의 측면은 오스페미펜 및 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 HPMCP 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 친수성 담체, 및 임의로 계면활성제의 고체 분산액 투여형을 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하기에 충분한 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 폐경과 관련된 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면은 오스페미펜 및 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 HPMCP 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 친수성 담체, 및 임의로 계면활성제의 고체 분산액 투여형을 골다공증을 치료하기에 충분한 양으로 환자에게 투여함을 포함하여, 골다공증을 치료하하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면은 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 HPMCP 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 친수성 담체, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다. 또 다른 측면은 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 포비돈, 코포비돈, HPMC, HPMCAS, Eudragit® 화합물, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 HPMCP 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 친수성 담체, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

하나의 양태는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 각종 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 HPMCAS, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다, 또 다른 양태는 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 HPMCAS, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

또 다른 양태는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 HPMC, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다. 또 다른 양태는 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 HPMC, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

또 다른 양태는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 코포비돈, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다. 또 다른 양태는 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 코포비돈, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

또 다른 양태는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 포비돈, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다. 또 다른 양태는, 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 포비돈, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

여전히 또 다른 양태는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Soluplus®), 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다. 또 다른 양태는 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(예를 들면, Soluplus®), 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

여전히 또 다른 양태는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들면, HPC-SSL), 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다. 또 다른 양태는 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들면, HPC-SSL), 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

여전히 또 다른 양태는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)(예를 들면, HP-55), 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다. 또 다른 양태는 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)(예를 들면, HP-55), 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

여전히 또 다른 양태는 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 고통스러운 성교(성교통증)와 같은 여성 성기능 장애의 다양한 증상들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐경과 관련된 증상을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 Eudragit® 화합물(예를 들면, Eudragit® L100-55), 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다. 또 다른 양태는 골다공증을 치료하는데 사용하기 위한, 오스페미펜 및 Eudragit® 화합물(예를 들면, Eudragit® L100-55), 및 임의로 계면활성제를 포함하는 고체 분산액 투여형에 관한 것이다.

특정 양태에서, 오스페미펜 고체 분산액 투여형은 공복 상태에서 또는 음식 없이 투여된다. 특정 양태에서, 오스페미펜 고체 분산액 투여형의 인간 대상체에서의 단일 투여 후, 생체이용률은 더 크거나, 제형을 대상체에게 공복 상태 대 섭취 상태에서 투여하는 경우 오스페미펜의 생체이용률에 있어서는 실질적인 차이가 없다. 즉, 특정 양태에서, 용해도가 섭취 상태에서 상당히 더 양호한 Osphena®와 같은 다른 오스페미펜 제형이 그러한 것처럼, 음식은 오스페미펜 고체 분산액 투여형의 생체이용률을 증가시키지 않는다.

본원에 기재된 바와 같은 특정 고체 분산액의 개선된 용해도를 고려하여, 하나의 투여형이 개인이 일반 음료처럼 마실 수 있는 완충 용액에 분말이 첨가된 투여형을 포함할 수 있는 것으로 기대된다. 개선된 용해도를 고려하여, 단일 서빙(single serving)으로 투여될 수 있는 용적의 약제학적 유효량으로 오스페미펜을 경구 전달하는 것이 본 발명에 이르러 가능해진다. 이는 환제, 정제, 및 약물의 기타의 정상적인 경구 투여형을 복용하는데 어려움을 갖는 사람들에게 추가의 혜택을 제공할 수 있다.

실시예

상기 제공된 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이다. 당업계의 숙련가들은 본원에 기재된 바와 같은 적합한 고체 분산액을 제조하기 위한 적당한 방법 및 장치를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.

실시예 1: HMPCAS , HMPC , 포비돈 , 및 코포비돈을 갖는 오스페미펜 고체 분산액의 용해도 연구

오스페미펜은 불량한 수용해도와 높은 투과성을 갖는 BCS II종 화합물이다. 오스페미펜은 약 1.2 내지 약 8.0의 pH 범위에 걸쳐 물 또는 완충 용액 중에서 약 0.3㎍/mL 미만의 용해도를 갖는다. 오스페미펜은 통상적으로 약 115℃ 내지 약 127℃ 범위의 융점을 갖는 매우 결정질 형태로 제조된다. 일반적으로 무정질 형태가 이의 결정질 대응물보다 더 높은 에너지 상태에 있으며 결국 향상된 용해도를 나타내는 것으로 인지된다. 그러나, 무정질 오스페미펜은 제조하기가 힘들다.

본원에 개시된 연구에서, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 포비돈(PVP), 코포비돈, 및 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 포함하는 친수성 담체와 조합된 오스페미펜의 고체 분산액을 제조하였으며, 오스페미펜 단독과 비교한 이들의 상대 용해도를 측정하였다.

재료

API, 친수성 담체 및 용매를 포함한 본원에 개시된 연구에서 사용되는 재료가 표 I에 제시되어 있다.

오스페미펜을 포함하는 고체 분산액의 제조 방법

PVP, 코포비돈, HPMC, 또는 HPMCAS를 포함하는 친수성 담체를 갖는 오스페미펜의 고체 분산액을 용매 캐스팅법을 사용하여 제조하였다.

각각의 제조에서, 1g의 오스페미펜 및 친수성 담체를 통상의 용매에 약 1:1 w/w 내지 약 1:20 w/w 범위의 비로, 및 특히 약 1:4 w/w의 비로 용해시켰다. 그후, 오스페미펜과 평가되는 특정 친수성 담체의 용액 혼합물을 페트리 디쉬에 부은 다음 대략 48시간 동안 퓸 후드에서 증발에 의해 건조시켰다. 그후, 생성된 박막 고체 분산액을 페트리 디쉬로부터 회수하고 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하였다.

이러한 연구에서 제조되는 다양한 조성물의 용해도를 평가하는 방법을 개발하는데 있어서, 오스페미펜 및 평가되는 각각의 친수성 담체 둘 다를 용해시킬 수 있는 통상의 용매가 선택되었다. 이전의 연구들을 기초로 하여, 오스페미펜은 물에는 용해되지 않지만 에탄올, 프로판올, 및 아세토니트릴에는 용해되는 것으로 알려졌다. 따라서, 증분식 용매 첨가 방법이 메탄올 및 에탄올 공용매 혼합물에서 용해도를 추정하는데 사용되었다.

오스페미펜의 용해도는 메탄올에서는 약 67mg/mL, 에탄올에서는 약 57mg/mL이다. 오스페미펜 및 친수성 담체의 용해도 데이터에 기초하여, 에탄올이 PVP 또는 코포비돈을 각각 갖는 API의 용액을 제조하는데 사용하기 위해 선택되었다. 표 II에 요약된 바와 같이, 에탄올/물 혼합물이 API 및 HPMC 혼합물을 제조하는데 사용되었다. 메탄올 단독이 API 및 HPMCAS의 용액을 제조하기 위한 용매로서 사용되었다. 일부 경우에, 0.2g의 오스페미펜과 0.8g의 담체를 적합한 용매에 별도로 용해시킨 다음 함께 혼합하여 혼합 용액을 형성하였다. 각각의 오스페미펜/담체 제형의 건조된 캐스트 필름을 제조하기 위해, 혼합 용액을 페트리 디쉬에 붓고 48시간의 기간에 걸쳐 실온에서 퓸 후드에서 증발에 의해 건조시켰다.

향상된 용해도를 갖는 오스페미펜의 고체 분산액 형태를 여전히 제공하면서 이러한 방법들에 변화가 이루어질 수 있는 것으로 또한 고려된다. 예를 들면, 퓸 후드에서의 수동 건조보다는, 감압하에서의 건조가 궁극적으로 분말 또는 다른 형태로 가공하기 위해 박막을 만드는 경우 용매를 보다 신속하게 제거하는데 효과적일 것으로 예상된다. 유사하게, 최종 투여형; 예를 들면, 정제, 캡슐제, 또는 산제와 같은 경구 투여형으로 조제하기에 적합한 충분히 미세한 입자를 제조하기 위한 방법은 막자사발 및 막자에서 고체 분산액 필름을 분쇄하는 것 이외의 기술을 수반할 수 있다. 제트 밀링, 볼 밀링 또는 다른 타입의 미분화 방법과 같은 기술들이 기재된 고체 분산액 형태를 가공하는데 적용 가능할 것이다.

증발 후, 각각의 박막을 스파툴라를 사용하여 회수하고 분쇄를 위해 막자사발 및 막자로 옮겼다. 통상적으로, 오스페미펜 및 PVP, 코포비돈, 또는 HPMCAS를 포함하는 고체 분산액은 미세 분말로 분쇄될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, HPMC를 포함하는 고체 분산액은 표면에 강하게 달라붙는 것으로 관찰되었으며, 따라서 미세 분말로 분쇄하기 어려웠다. 각 제형에서 수득된 수율이 표 III에 나타나 있다.

상기는 오스페미펜을 용액 중에서 친수성 담체와 배합하여 오스페미펜과 담체의 건조된 고체 분산액을 제조하는 제조 방법 중의 하나의 예이다. 당업계의 숙련가들은 일부 경우에 단계의 순서는 선호도에 기초하며 엄격히 제한되지 않는다는 것을 인지할 것이다. 또한, 제조 규모는 선호도에 따라 변할 수 있으며 고체 분산액이 단지 실시예에 제공된 양으로 제조될 수 있음을 의미하는 것은 아니다. 유사하게, 본원에 제공된 특정 실시예에서 사용되는 것들 이외의 다른 용매가 오스페미펜의 고체 분산액을 제조하는 방법과 양립할 수 있다. 따라서, 이러한 고체 분산액을 제조하는 모범적 방법은 단지 예시 목적일 뿐이며 발명적 개념의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

오스페미펜을 포함하는 물리적 혼합물의 제조 방법

대조군으로서, 약 1:1 내지 약 1:20(w/w)의 비, 특히 약 1:4(w/w)의 비의 오스페미펜과 친수성 담체(PVP, 코포비돈, HPMC, 또는 HPMCAS)의 간단한 물리적 혼합물은 오스페미펜을 관심의 대상인 친수성 담체와 수동으로 텀블링시켜 제조하였다.

용해도 측정

고체 분산액 및 물리적 혼합물의 용해도 측정은 진동 플라스크 방법(shake flask method)을 사용하여 수행하였다. 약 5mg 오스페미펜, 30mg의 각각의 물리적 혼합물, 또는 30mg의 각각의 고체 분산액을 포함하는 개별 시험 샘플을 20mL의 수성 매질(물 단독, 0.1N HCl, 또는 50mM 포스페이트를 포함하는 완충 수용액, pH 6.8)과 혼합하였다. 샘플을 3시간 동안 수동으로 교반하였다. 혼합 후, 1.5mL 샘플을 미량-원심분리관에 회수하여 12,000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 그후, 약 1mL의 상청액을 HPLC 분석을 위해 HPLC 바이알로 옮겼다.

HPLC 분석

HPLC법에서 사용되는 조건은 표 IV에 제시되어 있다.

결과

오스페미펜 고체 분산액 제형의 용해도

오스페미펜 고체 분산액, 대조군인 물리적 혼합물, 및 오스페미펜 단독의 용해도를 물, 0.1N HCl, 또는 50mM pH 6.8 완충액 중에서 상기한 바와 같은 진동 플라스크 방법을 사용하여 HPLC로 측정하였다. 용해도 데이터가 표 V에 나타나 있다.

오스페미펜/친수성 담체 고체 분산액에서의 용해도 향상이 시험된 세 가지 수성 매질 각각에서 다양한 정도로 관찰되었다. 일반적으로, 동일한 수성 매질에서 시험된 각각의 물리적 혼합물에 비해 고체 분산액 형태에 대해 관찰된 용해도의 증가는 약 2배 내지 약 70배에 이르렀다. 50mM PO₄, pH 6.8에 용해된 오스페미펜과 HPMCAS의 고체 분산액은 상응하는 물리적 혼합물에 비해 용해도에 있어서 예상치 못한 776배 증가를 나타내었다. 오스페미펜과 코포비돈의 물리적 혼합물에 대해 측정된 용해도 값은 오스페미펜 단독의 경우와 필적하였으며, 이는 우수한 물리적 안정성을 시사한다.

오스페미펜 + HPMCAS를 포함하는 고체 분산액의 용해도는 pH 의존성을 나타내었다. 물 및 0.1N HCl에서의 용해도는 각각 0.24㎍/mL 및 0.10㎍/mL인데 반해, 완충 포스페이트 용액에서의 용해도는 23.28㎍/mL이었으며, 이는 오스페미펜 단독에 비해 거의 800배의 놀라운 증가이다. 오스페미펜은 실온에서 3시간 후에도 이렇게 높은 과포화 수준을 유지한다는 조사결과 또한 놀라웠다.

또한, 표 V에 나타낸 바와 같이, 오스페미펜 및 코포비돈을 포함하는 고체 분산액은 예상외로 시험된 세 가지 용매 모두에서 상당히 향상된 용해도를 나타내었다. 더욱 특히, 오스페미펜 및 코포비돈을 포함하는 고체 분산액을 사용하면, 용해도는 물에서는 80배 이상, 50mM 포스페이트, pH 6.8에서는 70배, 0.1N HCl에서는 100배 이상으로 향상되었다.

오스페미펜 및 포비돈을 포함하는 고체 분산액의 용해도는 예상외로 물에서 69배 증가된 반면, 오스페미펜 및 HPMC를 포함하는 고체 분산액의 용해도는 예상외로 물에서는 67배 및 50mM PO₄ 완충액, pH 6.8에서는 53배 증가하였다.

고체 분산액 중의 친수성 담체의 존재가 약물의 용해도를 향상시킬 수 있는 것은 이미 보고된 바 있지만, 아마도 각 제형에서의 비율이 임의의 특정 고체 분산액 형태를 제조하는데 사용되는 API 및 담체에 따라 독특하기 때문에, 달성될 수 있는 용해도 향상 정도를 예측하기가 어렵다. 그렇기는 하지만, 이전에 공개된 데이터는 대략 10배 정도의 용해도 향상이 전형적인 것으로 시사하였으며, 50 내지 100배는 드물게 보고되었다.

예를 들면, 미국 특허 공보 제2013/012335호(전문이 본원에 참고로 포함됨)는 pH 6.8의 완충 용액에서 2 내지 13배의 향상이 달성된 드론다론의 고체 분산액 형태를 개시한다. 유사하게, 다른 연구들에서는 니페디핀의 고체 분산액 형태에서 담체로서의 다양한 담체의 평가를 보고하였다(Tanno et al., 2012). 이러한 연구들에서 달성되는 용해도의 최대 향상은 pH 6.8의 완충 용액에서 4배였다.

다른 연구들이 용해도 향상에 관한 고체 분산액 중의 다양한 담체의 효과를 비교하였다. 예를 들면, 인도메타신의 용해도에 대한 HPMCAS 또는 PVP의 효과를 비교한 연구에서는 HPMCAS가 PVP보다 양호한 성과를 내지만, 관찰되는 최대 향상은 고작 9배인 것으로 나타내었다(Sun et al., 2012). 41개의 난용성 화합물을 실험한 다른 연구들에서는, HPMCAS가 약물을 과포화로 유지하는데 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 용해도 향상에 관한 최상의 성과는 API 단독에 비해 기껏해야 50배 내지 80배였으며, 대부분의 화합물의 경우 용해도 향상은 약 2배 내지 20배에 이르렀다(Curatolo et al., 2009).

따라서, 코포비돈, HPMCAS, 포비돈, 또는 HPMC를 사용하여 제조된 오스페미펜 고체 분산액은 놀라운 용해도 및 안정성을 보였으며, 이와 같이 오스페미펜의 현재의 투여형을 능가하는 상당한 이점을 제공한다.

실시예 2: 다른 친수성 담체를 갖는 오스페미펜 고체 분산액의 용해도 연구

오스페미펜 및 Eudragit L100, 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 폴록사머 407, Soluplus®, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)로부터 선택되는 친수성 담체를 포함하는 고체 분산액을 실시예 1에서 상기한 바와 같이 용매 증발 방법을 사용하여 합성하였다. 이러한 오스페미펜 고체 분산액의 용해도를 실시예 1에 상기한 바와 같이 세 개의 수성 매질(물, 0.1N HCl, 또는 50mM 포스페이트를 포함하는 완충 수용액, pH 6.8) 중에서 분석하였다.

용해도 분석의 결과가 아래 표 VI에 제공되어 있다. 이러한 다른 친수성 담체로 합성된 오스페미펜 고체 분산액은 시험된 수성 매질 각각에서 향상된 용해도를 나타내었다. 오스페미펜 및 Eudragit®를 포함하는 고체 분산액의 용해도는 예상외로 50mM PO₄ 완충액, pH 6.8에서 83배 증가된 반면, 오스페미펜 및 HPC를 포함하는 고체 분산액의 용해도는 예상외로 물에는 160배 및 0.1N HCl에서는 240배 증가되었다. 오스페미펜 및 폴록사머 407을 포함하는 고체 분산액의 용해도는 50mM PO₄ 완충액, pH 6.8에서의 현저한 353배 증가를 포함하여 세 가지 모든 수용액에 걸쳐 현저한 용해도 향상을 보였다. 오스페미펜 및 Soluplus®를 포함하는 고체 분산액의 용해도는 물에서는 110배 및 50mM PO₄ 완충액, pH 6.8에서는 367배의 예상외의 증가를 나타내었다. 오스페미펜 및 HPMCP를 포함하는 고체 분산액의 경우, 용해도는 50mM PO₄ 완충액, pH 6.8에서 450배 증가되었다.

표 VI에서, "ND"는 "측정 불가(not determined)"를 의미한다.

따라서, 다른 친수성 담체와 같이, Soluplus®, Eudragit® L 100-55, 폴록사머 407, HPMCP, 및 HPC를 사용하여 제조된 오스페미펜 고체 분산액 또한 놀라운 용해도 및 안정성을 나타내었으며, 이와 같이 오스페미펜의 현재의 투여형을 능가하는 상당한 이점을 제공한다.

실시예 3: 친수성 담체와 계면활성제를 갖는 오스페미펜 고체 분산액의 용해도 연구

계면활성제가 오스페미펜 고체 분산액의 용해도에 어떻게 영향을 미치는지를 조사하기 위해, 오스페미펜, 친수성 담체(코포비돈 또는 포비돈), 및 계면활성제를 포함하는 고체 분산액을 실시예 1에서 상기한 바와 같이 용매 증발 방법을 사용하여 합성하였다. 이러한 오스페미펜 고체 분산액의 용해도를 실시예 1에서 상기한 바와 같이 세 가지 수성 매질(물, 0.1N HCl, 또는 50mM 포스페이트를 포함하는 완충 수용액, pH 6.8)에서 분석하였다.

용해도 검정의 결과가 아래 표 VII에 제공되어 있다. 폴록사머 407, 나트륨 도큐세이트, Span® 20, Span® 80, Tween® 80, 및 Cremophor® EL와 같은 계면활성제는 오스페미펜의 용해도를 다양한 정도로 증가시켰으며, 몇몇 경우에는, 용해도를 계면활성제가 없는 고체 분산액에 비해 수백 배까지 증가시켰다. 예를 들면, 오스페미펜, 코포비돈, 및 Tween 80을 포함하는 고체 분산액은 물, 0.1N HCl, 및 50mM PO₄, pH 6.8에서 각각 773x, 610x, 및 460x의 증가된 용해도를 갖는 반면, 오스페미펜, 코포비돈, 및 Cremophor® EL을 포함하는 고체 분산액은 물, 0.1N HCl, 및 50mM PO₄, pH 6.8에서 각각 1995, 2077x, 및 117x의 증가된 용해도를 가졌다.

실시예 4: 모의 섭취 및 공복 상태에서의 동적 거동

GI 관에서의 오스페미펜의 생체내 흡수 공정을 조사하기 위해, 모의 GI액(FaSSIF 및 FeSSIF)을 사용하는 용해 방법을 개발하여 생체내 약물 용해를 모의시험하였다. 약어 "FaSSIF"는 공복 상태 모의 장액을 나타내는 반면, 약어 "FeSSIF"는 섭취 상태 모의 장액을 나타낸다. 수성 pH 6.8 포스페이트 완충액 매질 중의 미분화된 오스페미펜의 용해도는 <0.01mg/mL이다. FaSSIF 및 FeSSIF 매질은 Biorelevant로부터 상업적으로 이용가능하며 제조자의 지침에 따라 사용되었다.

미세 용해는 실온에서 1.5mL의 용해 매질(FaSSIF 또는 FeSSIF)을 함유하는 원심분리 바이알에서 수행하였다. 표적 농도는 싱크 상태에서는 0.024mg/ml이고 과포화 상태에서는 0.24mg/mL이었으며, 후자는 액체 250mL 중의 60mg 용량에 상응한다. 예를 들면. 문헌[Kostwicz et al., 2002]을 참조하한다. 바이알을 30분, 1시간, 2시간 및 3시간에 14,000rpm에서 1분 동안 원심분리하고 50㎕의 상청액을 HPLC 바이알로 옮기고 50㎕ 아세토니트릴로 희석시키고 HPLC로 분석하였다.

30℃에서 검량한 Waters Symmetry Shield C18 150×4.6mm 3.5㎛ 컬럼이 장착된 Agilent 1100 시리즈 HPLC가 사용되었다. 검출기는 235nm로 설정하였다. 두 개의 이동상, 이동상 A와 이동상 B가 사용되었다. 이동상 A는 800/200/40 (v/v/v) 탈이온수/아세토니트릴/테트라하이드로푸란이고, 이동상 B는 100% 아세토니트릴이었다.

불순물 분석을 위해, 이동상의 유량은 0.85mL/min이고, 주입 용적은 10㎕이었으며, 구배 프로그램은 다음과 같았다:

약물 함량 분석을 위해, 동일한 HPLC 컬럼 및 이동상을 사용하되, 이동상의 유량은 1ml/min이고, 주입 용적은 7㎕이었으며, 구배 프로그램은 다음과 같았다:\

오스페미펜 단독의 경우, 용해도는 FaSSIF에서보다 FeSSIF에서 약 2 내지 3배 더 높았으며, 용액 중의 약물의 양은 적어도 2 내지 3시간 동안 비교적 안정하다. 도 1. 미분화된 오스페미펜의 경우, FeSSIF에서의 용해도(0.045mg/mL)는 FaSSIF(2시간에 0.01mg/mL)에서보다 약 4배 더 높다. 이러한 결과는 문헌(Koskimies et al.) 뿐만 아니라 음식이 오스페미펜의 생체이용률을 대략 2 내지 3배까지 증가시킨다고 하는 Osphena® 정제(경구 사용을 위한 오스페미펜 정제)에 대한 패키지 인서트와 일치한다.

A. 용매 캐스팅

오스페미펜 고체 분산액을 제조하는데 적합한 친수성 담체를 평가하기 위한 스크리닝 연구를 수행하였다. 초기에, 오스페미펜 고체 분산액은 분무-건조 및 가열--용융 압출 제조 방법을 사용하여 다음의 친수성 담체로 제조하였다: HPMC 603, PVP K30, PVPVA (PVPVA64), HPC SSL, Eudragit® L100-55, HPMCAS LF, 폴록사머 407, HP-55, 및 Soluplus®.

필름을 약물-중합체 에탄올 용액(약물:친수성 담체 1:4 w/w)을 사용하여 캐스팅하고 주위 실내 조건에서 건조시켰다. 필름을 안정화시키기 위해, 건조된 필름을 40℃ 및 주위 습도에서, 또는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)에서 최대 90시간까지 챔버에 두었다. 저장 후, 필름을 편광 현미경검사를 사용하여 시각적 명료성 및 결정도에 대해 실험하였다.

B. 분무 건조

제조된 캐스트 필름의 평가에 기초하여, 오스페미펜과 친수성 담체 Soluplus®, PVPVA, HPC SL, Eudragit® L100-55, HPMCAS LF, PVP K30, 및 HP-55의 고체 분산액을 용매 증발법에 의해 제조하였다. 분무-건조 기술을 위해, 2:8 w/w 비의 오스페미펜과 친수성 담체를 에탄올 또는 에탄올/물(8:2)(셀룰로스 담체의 경우)에 약 5% 고체 함량으로 용해시키고 다음의 조건하에서 Buchi B-290 시스템을 사용하여 분무 건조시켰다: 50 내지 80℃로 설정된 유입구 온도, 70 내지 100%의 흡입기, 10 내지 30%의 펌프 속도 및 4로 설정된 노즐 세정. 분무 건조된 고체를 알루미늄 호일로 덮힌 넓은 페트리 디쉬로 옮긴 후 강제 공기 오븐 속에서 40℃에서 건조시켰다. 모든 샘플은 추가의 사용시까지 실온에서 갈색병에 보관하였다. 배치 크기는 약 5 내지 10g이었다.

C. 가열-용융 압출

가열 용융 압출법은 다음의 조건하에서 Thermo Haake Minilab 마이크로조제기를 사용하여 약물/친수성 담체의 물리적 블렌드(2:8 (w/w))를 사용하여 수행하였다: 온도 설정: 120 내지 180℃, 100 내지 200L/min로 설정된 모터 속도. 가열 용융 압출된 고체를 고화 후 그라인더를 사용하여 분쇄하였다. 모든 샘플은 추가의 사용시까지 실온에서 갈색병에 보관하였다. 배치 크기는 약 10g이었다.

그후, 용매 캐스팅, 분무 건조 및 가열 용융 압출에 의해 제조된 샘플을 40℃ 및 75% RH(개방 및 폐쇄 조건)에서 78시간 동안 저장하고 HPLC로 분석하였다. HPLC 결과는 오스페미펜이 일반적으로 총 샘플의 5%에 가까운 불순물이 관찰된 HP-55를 제외한 시험된 모든 부형제와 화학적으로 상용성임을 보여주었다. 시험된 모든 다른 조합에 대해, 불순물은 0.4% 이하이었다.

D. 오스페미펜 / 코포비돈 고체 분산액

오스페미펜과 코포비돈(PVPVA64)의 고체 분산액은 실시예 1에 기재된 바와 같은 용매 증발법을 사용하여 제조하였으며 이의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF에서 분석하였다. 약물은 FaSSIF 또는 FeSSIF에서 유사한 속도 및 정도로 방출되었고, 용량의 약 60 내지 70%가 (0.024mg/mL 이론적 농도에서) 10분 내에 방출되었으며, 방출은 오스페미펜을 pH 6.8 포스페이트 완충액에 현탁시킨 경우에 관찰된 것보다 더 빨랐다. 도 2. 이와 달리, 음식은 다른 제형(예를 들면, Osphena®)에서 오스페미펜의 생체이용률을 2 내지 3배까지 증가시키는 것으로 알려져 있다.

E. 오스페미펜 / Soluplus ® 고체 분산액

오스페미펜과 Soluplus®의 고체 분산액은 실시예 1에 기재된 바와 같은 용매 증발법을 사용하여 제조하였으며 이의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF에서 분석하였다. 이러한 고체 분산액의 경우, FaSSIF로는 60% 방출 및 pH 6.8 포스페이트 완충액으로는 약 45% 방출에 비해 용량의 거의 100%가 FeSSIF로 방출되었다. 도 3.

F. 오스페미펜 / HPMCAS 고체 분산액

오스페미펜과 HPMCAS의 고체 분산액은 실시예 1에 기재된 바와 같은 용매 증발법을 사용하여 제조하였으며 이의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF에서 분석하였다. 오스페미펜과 HPMCAS의 고체 분산액에서, 방출 역학은 상당히 더 느려졌으며, FaSSIF 또는 FeSSIF에서 최대 방출에 도달하는데 거의 2시간이 소요되었다. 도 4. 또한, 이론적 용량의 단 약 50 내지 60%만이 방출되었지만, 놀랍게도 FeSSIF에서보다 FaSSIF에서 더 큰 방출이 관찰되었다. 도 4. 이는 오스페미펜을 사용한 다른 연구들과는 대조적이며, 다른 연구들에서는 용해도가 일반적으로 FeSSIF에서 상당히 더 양호하였다.

G. 오스페미펜 / 포비돈 고체 분산액

오스페미펜과 포비돈(PVP K30)의 고체 분산액은 실시예 1에 기재된 바와 같은 용매 증발법을 사용하여 제조하였으며 이의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF에서 분석하였다. 이 고체 분산액의 경우, 높은 속도의 약물 방출이 초기에 FaSSIF 및 FeSSIF 둘 다에 대해 관찰되었다. 그러나, 시간 경과에 따라 약물 농도에 있어서 약간의 감소가 FaSSIF 조건하에서 관찰되었으며, 이는 아마도 용해 매질로부터의 약물의 침전으로 인한 것 같다. 유사하게, 약물은 pH 6.8 완충액에서 대략 처음 30분에 걸쳐 신속하게 방출되었다. 그러나, 방출 속도는, 아마도 시간 경과에 따른 신속한 약물 침전으로 인해, FeSSIF 및 FaSSIF에서의 고체 분산액에 비해 30분 후 느려졌다. 도 5.

H. 오스페미펜 / 하이드록시프로필셀룰로스 고체 분산액

오스페미펜과 하이드록시프로필셀룰로스(HPC-SSL)의 고체 분산액은 실시예 1에 기재된 바와 같은 용매 증발법을 사용하여 제조하였으며 이의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF에서 분석하였다. 하이드록시프로필셀룰로스로 제조된 고체 분산액의 경우, 오스페미펜 용해 속도 및 방출 정도는 FaSSIF, FeSSIF, 및 pH 6.8 완충액 조건 간에 매우 상이하였다. 약물 방출 정도의 순위는 FeSSIF>FaSSIF>pH 6.8 완충액이다. 용해 속도는 FeSSIF에서 가장 빨라서 30분 내에 안정기에 도달하였으며, pH 6.8 완충액에서 가장 느렸다. 도 6.

I. 오스페미펜 / 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 고체 분산액

오스페미펜과 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HP-55)의 고체 분산액은 실시예 1에 기재된 바와 같은 용매 증발법을 사용하여 제조하였으며 이의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF에서 분석하였다. HPMCAS로 제조된 오스페미펜 고체 분산액과 유사하게, HP-55로 제조된 고체 분산액으로부터의 약물 용해는 FeSSIF 및 FaSSIF 조건 둘 다 하에서 비교적 느렸으며, FeSSIF에서는 120분내에 표적 농도의 약 90%에 도달하였다. FaSSIF에서 약물의 방출은 FeSSIF에서보다 더 느렸다. pH 6.8 완충액에서의 약물의 용해는 FeSSIF 및 FaSSIF의 용해 사이에 드는 보통 정도였으며, 이는 pH 6.8 완충액에서의 HPMCAS 및 Eudragit® L100-55와는 다르게 거동하였다. 도 7.

J. 오스페미펜 / Eudragit ® 고체 분산액

오스페미펜과 Eudragit® L100-55의 고체 분산액은 실시예 1에 기재된 바와 같은 용매 증발법을 사용하여 제조하였으며 이의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF에서 분석하였다. HPMCAS로 제조된 고체 분산액과 유사하게, Eudragit® L100-55 중합체로 제조된 고체 분산액으로부터의 약물 용해는 FeSSIF 및 FaSSIF 하에서 둘 다 느리며, FeSSIF에서는 180분내에 표적 농도의 약 40%에 도달하였다. FaSSIF에서의 약물의 방출은 FeSSIF에서보다 더 느렸다. pH 6.8 완충액에서의 약물의 용해는 HPMCAS의 경우와 유사하였으며, 여기서는 초기에는 신속한 용해가 관찰되었지만 약물이 이의 과포화 상태에 도달하지는 못했다. 결과적으로, 10분내에 약물 방출의 50%에 도달한 후, 약물 농도는 20% 아래로 신속하게 떨어졌다. 도 8.

실시예 5: 오스페미펜 고체 분산액의 용해 특성에 대한 계면활성제의 효과

초기 친수성 담체 스크리닝 후, Span® 20, Span® 80, Tween® 80, Kolliphor® EL, 및 폴록사머 407을 포함하는 다양한 계면활성제를 오스페미펜 고체 분산액에 가하여 FaSSIF 또는 FeSSIF에서의 오스페미펜의 방출에 대한 이의 효과를 평가하였다. 특히, 코포비돈(PVPVA), 및 포비돈(PVP)을 포함하는 오스페미펜 고체 분산액의 용해 특성에 대한 상이한 타입 및 양의 계면활성제의 효과를 평가하였다.

또한, 오스페미펜 및 계면활성제와 코포비돈(PVPVA64), 포비돈(PVP K30), 및 하이드록시프로필셀룰로스(HPC-SSL)의 조합을 고체 분산액 형성에 대해 평가하였다.

오스페미펜, 계면활성제, 및 친수성 담체의 3원 혼합물을 포함하는 고체 분산액은 실시예 1에 기재된 용매 증발법을 사용하여 제조하였다. 필름을 고체 분산액/에탄올 용액(약물:친수성 담체:계면활성제에 대해 1:3.4:0.6 w/w/w)을 사용하여 캐스팅하였다. 편광 현미경검사를 사용하여, 40℃에서 72시간 동안 저장 후 결정화는 관찰되지 않았다. 40℃/75% RH 개방 조건에서 저장 후, 표 VIII에 요약된 바와 같은 PVPVA는 PVP 및 HPC 필름에 비해 최상의 물리적 안정성을 갖는 것으로 보였다. 순위는 PVPVA > HPC > PVP이었다.

0.024mg/mL의 표적 농도에서, 오스페미펜과 코포비돈(PVPVA64)을 포함하는 고체 분산액(약물:담체:계면활성제 1:3.4:0.6)에 계면활성제를 첨가하면 시험된 세 가지 모든 매질(FeSSIF, FaSSIF, 및 포스페이트 완충액, pH 6.8)에서의 결정질 약물에 비해 약물 방출의 정도가 상당히 개선되었으며, 계면활성제 Tween® 80 및 Kolliphor® EL의 경우 특히 그러하였다. 도 9 내지 11. 예상외로, 오스페미펜, 코포비돈(PVPVA64), 및 Span® 20(및 보다 적은 정도로 Tween® 80)을 포함하는 고체 분산액은 FeSSIF 및 FaSSIF 둘 다에서 거의 동일한 방출 역학을 보였다. 도 9 내지 10. 이는 계면활성제가 없는 오스페미펜/코포비돈 고체 분산액에 대해 관찰된 효과와 일관된다. 도 2 참조. 유사한 효과가 오스페미펜, 코포비돈, 및 Tween® 80을 포함하는 고체 분산액에서 목격되었지만, 시간 경과에 따라, 아마도 침전으로 인해, 용해 매질로부터 오스페미펜이 소실되는 증거가 있었다.

오스페미펜, PVPVA64 및 Kolliphor® EL(비이온성 유화제)을 포함하는 고체 분산액 또한 놀랍게도 FeSSIF에 비해 FaSSIF로의 보다 큰 약물 방출을 나타내었다(50%에 비해 80%).

추가의 연구를 매질 250mL 중의 오스페미펜 60mg(0.24mg/mL)에 상응하는 과포화 표적 농도에서 수행하였다. 동일한 과포화 농도(0.24mg/mL) 하에서의 미분된 오스페미펜의 용해에 비해, 오스페미펜, 코포비돈(PVPVA64), 및 계면활성제(Span® 20, Span® 80, 및 Tween® 80)를 함유하는 고체 분산액(코포비돈:계면활성제=6:1)(약물:담체:계면활성제 = 1:3.4:0.6)은 특히 FeSSIF 매질에서 약물 용해의 정도에 있어서 상당한 개선을 나타내었다. 그러나, pH 6.8 포스페이트 완충액에서의 약물 방출의 정도는 이러한 개선을 보이지 않았다. 도 12 내지 14.

시험관내 용해 연구는 폴록사머 407 및 나트륨 도큐세이트를 포함한 다른 계면활성제로 제조된 오스페미펜 고체 분산액(약물:담체:계면활성제 = 1:2:2)으로 수행하였다. 모든 세 개의 매질에서의 용해의 상당한 개선은 매트릭스로서 코포비돈(PVPVA64)/폴록사머 407을 사용하여 제조된 고체 분산액에서 관찰되었다. 도 15. 오스페미펜, 코포비돈, 및 나트륨 도큐세이트를 포함하는 고체 분산액의 경우, 용해의 상당한 개선이 FeSSIF 매질에서는 관찰되었지만 포스페이트 완충액, pH 6.8 및 FaSSIF 매질에서는 관찰되지 않았다. 도 17. 계면활성제의 수준을 증가시킨, 오스페미펜, 코포비돈, 및 Span 20을 포함하는 고체 분산액(약물:중합체:계면활성제=1:2:2)의 경우, 보다 낮은 농도로 오스페미펜, 코포비돈, 및 Span® 20을 포함하는 고체 분산액(약물:중합체:계면활성제=1:3.4:0.6)에 비해 용해의 상당한 개선이 FeSSIF 매질에서는 관찰되지만 포스페이트 완충액, pH 6.8 및 FaSSIF 매질에서는 관찰되지 않았다. 도 16.

유사한 연구를 오스페미펜, 포비돈(PVP K30), 및 계면활성제를 포함하는 고체 분산액으로 수행하였다. 0.24mg/mL의 표적 농도에서, 오스페미펜과 포비돈으로 제조된 고체 분산액은 세 가지 모든 용해 매질에서 빠른 초기 용해 속도를 나타내었다. 도 18. 그러나, 시간 경과에 따라 농도의 신속한 감소가 관찰되었다. 도 18. 계면활성제(Span® 20, Span® 80, Tween® 80)를 고체 분산액에 첨가하면(약물:중합체:계면활성제=1:3.4:0.6), 약물 과포화가 상당히 연장되었으며(매질에 용해된 약물은 결정성 약물의 열역학적 용해도보다 높다), 특히 계면활성제 Span® 80 및 Span® 20의 경우 그러하였다. 도 19 내지 21.

오스페미펜 고체 분산액의 용해 프로파일에 대한 계면활성제 수준의 효과를 평가하기 위해, 계면활성제의 수준을 증가시킨, 오스페미펜, 포비돈(PVP K30), 및 계면활성제(폴록사머 407, Span 20, 및 나트륨 도큐세이트)를 포함하는 고체 분산액(약물:담체:계면활성제 1:2:2)을 제조하여 시험하였다. 0.24mg/mL의 표적 농도에서, 용해 정도의 상당한 개선이 포비돈 및 보다 높은 수준의 계면활성제를 포함하는 고체 분산액에 대해서는 관찰되지 않았다. 도 22 내지 24.

친수성 담체 또는 친수성 담체와 계면활성제를 포함하는 오스페미펜 고체 분산액의 초기 스크리닝 연구 후, 몇몇 제형이 추가의 특성화를 위해 선택되었다.

비이온성 친수성 담체(예를 들면, 오스페미펜, 포비돈, Span® 80 (1:3.4:0.6); 오스페미펜, 코포비돈, 및 폴록사머 407 (1:2:2))를 함유하는 특정 제형은 최상의 용해 역학을 나타내었다. 시험관내 용해 연구는 코포비돈 및 폴록사머 407을 갖는 오스페미펜 고체 분산액(약물:담체:계면활성제 1:2:2)이 가장 높은 용해 정도(FeSSIF에서는 약 0.15mg/mL 및 FaSSIF 및 pH 6.8 완충액에서는 >0.03mg/mL)를 보였으며, 이는 FeSSIF 및 FaSSIF 하에서 미분된 오스페미펜의 경우보다 약 2-6배 더 높음을 나타내었다. 포비돈 및 Span® 80(6:1)을 갖는 오스페미펜 고체 분산액은 세 가지 모든 매질, 특히 pH 6.8 완충액에서 약물 과포화를 상당히 연장시켰다(3시간 이상 동안 >0.01mg/mL).

장용 중합체-기반 친수성 담체(예를 들면, 오스페미펜과 HP-55 또는 오스페미펜과 HPMCAS)를 함유하는 다른 제형들은 시험된 세 가지 모든 매질에서 >0.01mg/mL의 용해를 나타내었다.

코포비돈, HP-55, 코포비돈/폴록사머 407(1:1), 포비돈/Span® 80(6:1)을 갖는 오스페미펜 고체 분산액(20% 약물 부하)을 상기한 바와 같이 가열 용융 압출 및 분무 건조 둘 다에 의해 제조하였다. 이들 고체 분산액을 HPLC, 안정성, X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC), 및 푸리에 변환 적외분광법(FTIR)으로 분석하였다.

가열-용융 압출 및 분무 건조된 제형의 XRPD(신선한 샘플 및 스트레스 받은 샘플 둘 다)(스트레스 = 밀폐된 갈색 용기에서 5일간 40℃/75%RH)를 Panalytical X'pert PRO를 사용하여 측정하였다. 샘플을 제로 백그라운드 홀더로 제조하였으며 XRPD 데이터는 실온에서 수득하였다.

폴록사머 407을 함유하는 제형을 제외하고는 제형 모두는 x선 회절에서 무정형 할로를 나타내었다. 오스페미펜/코포비돈/폴록사머 고체 분산액에서 관찰된 피크는, (TA Instruments로부터의 DSC Q1000을 사용한) DSC 실험에서의 용융 피크의 존재에 의해 확인되는 바와 같이, 폴록사머 407이 액체 결정질 상으로부터 초래되는 것으로 보인다. 모든 제형에서 오스페미펜은 XRPD 결정도를 보이지 않았으며, 이는 약물이 무정질 상태임을 나타낸다. 세 가지 모든 제형에 대한 XRPD 회절도는 40℃/75%RH에서 1주일간 저장 후 변화를 보이지 않았다.

유리 전이 온도 및/또는 융점 온도를 TA Instruments로부터의 DSC Q1000을 사용하여 신선하게 제조된 및 스트레스 받은(밀폐된 갈색병 속에서 40℃/75%RH에서 5일간) 가열 용융 압출 및 분무-건조로 제조된 오스페미펜 고체 분산액 둘 다에 대해 평가하였다. 대략 7-10mg의 각 제형을 칭량하고 뚜껑이 달린 알루미늄 팬에 두었다. 샘플을 10℃/min의 속도로 25℃에서 200℃로 가열하였다. 분무 건조된 오스페미펜/코포비돈/폴록사머 407을 제외하고는 모든 신선하게 제조된 가열 용융 압출 및 분무-건조된 오스페미펜 제형이 유리 전이 영역을 나타내었다. 측정된 유리 전이 온도의 대부분이 대략 50 내지 60℃였기 때문에, 분무 건조된 제형에서 폴록사머 407의 용융 피크는 차폐된 유리 전이를 가질 수 있다. 용융 압출 및 분무 건조 방법 둘 다에 의해 제조된 모든 제형에 대해, 약물 성분 용융 흡열 피크는 발견되지 않았다.

스트레스를 받은 분무 건조된 제형의 유리 전이 온도는 원래 측정된 온도로부터의 상승을 나타내었다. 분무 건조된 물질의 다공성은 저장 기간 동안 물을 흡수할 수 있다. 안정성 챔버에서 물은 이 경우에 항-가소제로서 작용할 수 있다.

FTIR 스펙트럼은 감쇄된 총 반사도(ATR) 악세서리를 갖는 Perkin Elmer Spectrum One을 사용하여, 신선하게 제조된 가열 용융 압출 및 분무-간조된 오스페미펜 제형 뿐만 아니라 제형에 사용된 오스페미펜 및 부형제로부터 수집하였다. FTIR 스펙트럼은 실온에서 샘플당 4 스캔으로 하여 4000 내지 600cm^-1로부터 수집하였다.

오스페미펜으로부터 FTIR에 의해 측정되는 가장 강한 피크는 약 700cm^-1에서 클로라이드 및 탄소의 알킬 할라이드 결합으로부터의 피크였다. 약물과 친수성 담체 및/또는 계면활성제 간에 어떠한 상호작용이 존재하는지를 결정하기 위해, 알킬 할라이드 피크 이동(peak shift)이 지표로서 사용되었다. 결과는 코포비돈을 갖는 분무 건조된 오스페미펜의 알킬 할라이드 피크는 705cm^-1로 상향 이동되는 것으로 나타났으며, 이는 코포비돈으로부터 클로라이드 및 수소와의 보다 약간 상호작용을 나타낸다. 다른 한편, HME 가공된 오스페미펜-HP-55 고체 분산액으로부터의 알킬 할라이드 피크는 701cm^-1로의 하향 이동을 나타내었다.

하기 오스페미펜 고체 분산액은 상기한 가열 용융 압출 및 분무 건조 과정을 사용하여 제조하였다:

오스페미펜/코포비돈(PVPVA64);

오스페미펜/코포비돈(PVPVA64)/폴록사머 407;

오스페미펜/HP-55; 및

오스페미펜/포비돈(PVP K30)/Span 80.

그후, 이들 제형을 40℃ 및 75% RH(개방 조건)에서 78시간 동안 저장하여 HPLC로 분석하였다. HPLC 결과는 오스페미펜이 일반적으로 가열 용융 압출 제조 방법에서 사용되는 바와 같이 HP-55를 제외하고는 시험된 모든 부형제와 화학적으로 사용성임을 보여주었다. 가열 용융 압출에 의해 오스페미펜/HP-55 고체 분산액을 제조하면 최고량의 불순물(약 7%)이 초래되었지만, 분무 건조에 의해 동일 제형을 제조하면 불순물이 훨씬 덜 초래되었으며(약 1%), 이는 상이한 제조 방법이 고체 분산액에 존재하는 불순물의 양에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. 시험된 모든 다른 고체 분산액은 총 불순물이 0.34% 이하이었으며, 가열 용융 압출 및 분무 건조 가공된 오스페미펜/코포비돈/폴록사머 제형이 가장 적은 양의 불순물(각각 0.18% 및 0.17%)을 가졌다.

실시예 6: USP II 용해 연구

대규모 용해 연구는 37℃로 유지된 500mL의 FeSSIF 또는 FaSSIF 용액으로 속도가 50 RPM으로 설정된 패들을 갖는 USP 장치 2를 사용하여 수행하였다. 1) 코포비돈(PVPVA64) 및 폴록사머 407, 2) HP-55, 3) 포비돈 및 Tween 80, 및 4) 코포비돈(PVPVA64)을 포함하는 오스페미펜 고체 분산액을 상기한 가열 용융 압출 및 분무 건조 기술 둘 다에 의해 제조하였다. 분쇄된 Osphena® 정제의 샘플을 또한 제조하였다. 샘플은 분말 형태로 가하였으며 표적 농도는 0.24mg/mL(500mL 중의 120mg)이었다. 용해 매질을 30분, 1, 2 및 3시간째에 배출시켜 14000rpm에서 1분간 원심분리하였다. 그후, 50㎕의 상청액을 HPLC 바이알로 옮기고 50㎕ 아세토니트릴로 희석시켜 HPLC로 상기한 바와 같이 분석하였다.

분쇄된 Osphena® 정제에 대한 용해 결과가 도 25에 나타나 있다. 오스페미펜, 코포비돈, 및 폴록사머 407을 포함하는 고체 분산액의 경우, 분무 건조된 제형이 가열 용융 압출에 의해 제조된 제형보다 더 큰 용해 정도를 나타내었다. 도 26. 분무-건조된 제형의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF 둘 다에서 Osphena® 정제 과립의 용해보다 약 3배 더 높았다.

HP-55 고체 분산액의 경우, 분무 건조된 제형이 가열 용융 압출에 의해 제조된 제형보다 더 큰 용해 정도를 나타내었다. FaSSIF에서, 분무 건조에 의해 제조된 HP-55 고체 분산액은 매우 신속한 용해 속도를 가졌으며 0.02mg/mL의 베이스 라인으로 되돌아가기 전 적어도 1시간 동안 과포화 상태를 유지하였고, 이는 FaSSIF에서 Osphena® 정제 과립의 용해보다 약 2배 더 높다. 도 27. FaSSIF에서, 분무 건조에 의해 제조된 HP-55 고체 분산액은 또한 가열 용융 압출에 의해 제조된 샘플보다 더 높은 과포화도를 가졌다.

오스페미펜, 포비돈(PVP K30), 및 Span 80을 포함하는 고체 분산액의 경우, 분무 건조된 제형 및 가열 용융 압출 제형 둘 다 FaSSIF 및 FeSSIF에서 유사한 용해 프로파일을 나타내었다. 도 28. 이 제형의 용해는 FaSSIF 및 FeSSIF 둘 다에서 Osphena® 정제 과립의 용해보다 약 2배 더 높았다.

오스페미펜 및 코포비돈을 포함하는 고체 분산액의 경우, 분무 건조된 제형이 가열 용융 압출에 의해 제조된 제형보다 더 큰 용해 정도를 나타내었다. 가열 용융 압출에 의해 제조된 코포비돈 고체 분산액은 FaSSIF에 비해 FeSSIF에서 증가된 용해를 보였다. 도 29.

이러한 방법 및 조성물을 사용하여, 이제 1일 60mg의 투여를 필요로 하는 이전 제형에 비해 개선된 성능을 제공하는 오스페미펜의 적합한 투여형을 제조할 수 있을 것이다. 예를 들면, 1일 60mg 미만의 양으로 오스페미펜 고체 분산액 투여형을 사용하여 치료학적 유효 수준을 달성하는 것이 가능할 수 있다.

본 발명이 이의 바람직한 양태들을 참고로 하여 특별히 나타내고 기재되어 있지만, 형태 및 상세에 있어서의 다양한 변화들이 청구범위에 의해 포함되는 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 그 안에서 이루어질 수 있는 것으로 당업계의 숙련가들에 의해 이해될 것이다.

참고문헌

하기 참고는 전문이 본원에 참고로 포함된다:

Claims

오스페미펜의 고체 분산액을 포함하는 조성물로서, 상기 고체 분산액이
오스페미펜; 및
코포비돈, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐피롤리딘/비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 친수성 담체를 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 오스페미펜 대 친수성 담체의 비가 약 1:1 내지 약 1:20 (w/w) 범위인, 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 오스페미펜 대 친수성 담체의 비가 약 1:4 (w/w)인, 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산액이 계면활성제를 추가로 포함하는, 조성물.
고체 분산액이 물, 0.1N HCl, 또는 약 6.5 내지 약 7.5 범위의 pH를 갖는 완충 용액으로부터 선택된 용매에 용해되어 있는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 수용액.
오스페미펜과 친수성 담체의 고체 분산액을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
오스페미펜을 제1 용매에 용해시켜, 오스페미펜 용액을 제조하는 단계;
친수성 담체를 제2 용매에 용해시켜, 친수성 담체 용액을 제조하는 단계;
오스페미펜 용액과 친수성 담체 용액을 배합하여 혼합물을 제조하는 단계;
혼합물을 건조 조건에 적용하여, 남은 물질이 오스페미펜과 친수성 담체의 고체 분산액을 포함하는 조성물을 형성하도록 혼합물로부터 제1 용매 및 제2 용매를 제거하는 단계
를 포함하는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 친수성 담체가 폴리비닐피롤리딘, 폴리비닐피롤리딘/비닐 아세테이트 공중합체, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 메타크릴산 공중합체, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트 폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 제1 용매가 메탄올 또는 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매를 포함하는, 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용매가 물, 메탄올, 또는 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매를 포함하는, 방법.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 용매가 동일한, 방법.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물 중의 오스페미펜 대 친수성 담체의 비가 1:1 내지 1:20 (w/w) 범위인, 방법.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물 중의 오스페미펜 대 친수성 담체의 비가 1:2 내지 1:4 (w/w)인, 방법.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 제3 용매에 용해시켜 계면활성제 용액을 제조하고 계면활성제 용액을 오스페미펜 용액 및 친수성 용액과 배합하여 혼합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 제3 용매가 물, 메탄올, 또는 에탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매를 포함하는, 방법.
제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 조건이 약 90시간 이하의 기간 동안 주위 온도 및 주위 기압의 조건을 포함하는, 방법.
제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 조건이 감소된 기압 및 90시간 미만의 기간의 조건을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 투여형으로 제공되는, 약제학적 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제가 활주제, 분산제, 장용 코팅, 윤활제, 결합제, 또는 완충제 중의 적어도 하나를 포함하는, 약제학적 조성물.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 담체 및 계면활성제가 1:1 내지 1:6 범위의 비로 배합되는, 약제학적 조성물.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제가 콜로이드성 이산화규소, 락토스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 예비젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 이산화티탄, 트리아세틴, 및 트리오스, 및 이들의 혼합물 중의 적어도 하나로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 인간 대상체에서의 단일 투여 후, 생체이용률은 더 크거나, 조성물을 대상체에게 공복 상태 대 섭취 상태에서 투여하는 경우 오스페미펜의 생체이용률에 있어서는 실질적인 차이가 없는, 약제학적 조성물.
폐경과 관련된 증상을 치료하는 방법으로서, 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 폐경과 관련된 증상을 치료하기에 충분한 양으로 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
제23항에 있어서, 상기 폐경과 관련된 증상이 성기능 장애인, 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1일 오스페미펜 60mg 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 성기능 장애가 욕구 장애, 흥분 장애, 오르가즘 장애, 질 건조증, 및 성교통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 음식 없이 투여되는, 방법.
골다공증을 치료하는 방법으로서, 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 골다공증을 치료하기에 충분한 양으로 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
제28항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1일 오스페미펜 60mg 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 음식 없이 투여되는, 방법.