RU2017128887A - Твёрдые дисперсии - Google Patents

Твёрдые дисперсии Download PDF

Info

Publication number
RU2017128887A
RU2017128887A RU2017128887A RU2017128887A RU2017128887A RU 2017128887 A RU2017128887 A RU 2017128887A RU 2017128887 A RU2017128887 A RU 2017128887A RU 2017128887 A RU2017128887 A RU 2017128887A RU 2017128887 A RU2017128887 A RU 2017128887A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ospemifene
paragraphs
pharmaceutical composition
hydrophilic carrier
solvent
Prior art date
Application number
RU2017128887A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2694832C2 (ru
RU2017128887A3 (ru
Inventor
Чжэнмин ЧЭНЬ
Сяомин Чэнь
Кевин ХАЛЛОРАН
Original Assignee
Шионоги Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шионоги Инк. filed Critical Шионоги Инк.
Publication of RU2017128887A3 publication Critical patent/RU2017128887A3/ru
Publication of RU2017128887A publication Critical patent/RU2017128887A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2694832C2 publication Critical patent/RU2694832C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075Ethers or acetals
    • A61K31/085Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (36)

1. Композиция для лечения симптома, связанного с менопаузой или остеопорозом, содержащая твердую дисперсию оспемифена, где указанная твердая дисперсия содержит:
оспемифен; и
гидрофильный носитель, выбранный из группы, состоящей из коповидона, сукцината гипромеллозы ацетата, поливинилпирролидина, сополимера поливинилпирролидина и винилацетата, гидроксипропилметилцеллюлозы, гипромеллозы ацетата сукцината, сополимера метакриловой кислоты, гидроксипропилцеллюлозы, привитого сополимера поливинилкапролактам/поливинилацетат/полиэтиленгликоль, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что массовое соотношение оспемифена к указанному гидрофильному носителю находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 1:20.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанное массовое соотношение оспемифена к указанному гидрофильному носителю составляет примерно 1:4.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что указанная твердая дисперсия дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
5. Водный раствор, содержащий композицию по любому из пп. 1-4, где указанную твердую дисперсию растворяют в растворителе, выбранном из воды, 0,1 н. HCl или буферизованного раствора, рН которого находится в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 7,5.
6. Способ получения композиции, содержащей твердую дисперсию оспемифена и гидрофильного носителя, включающий:
растворение оспемифена в первом растворителе с получением раствора оспемифена;
растворение гидрофильного носителя во втором растворителе с получением раствора гидрофильного носителя;
объединение указанного раствора оспемифена и указанного раствора гидрофильного носителя с получением смеси;
сушку указанной смеси в условиях сушки с удалением указанного первого растворителя и указанного второго растворителя из указанной смеси, после чего оставшийся материал образует композицию, содержащую твердую дисперсию оспемифена и указанного гидрофильного носителя.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанный гидрофильный носитель выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидина, сополимера поливинилпирролидина и винилацетата, гидроксипропилметилцеллюлозы, гипромеллозы ацетата сукцината, сополимера метакриловой кислоты, гидроксипропилцеллюлозы, привитого сополимера поливинилкапролактам/поливинилацетат/полиэтиленгликоль, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.
8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что указанный первый растворитель содержит растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола или этанола.
9. Способ по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что указанный второй растворитель содержит растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, метанола или этанола.
10. Способ по любому из пп. 6-9, отличающийся тем, что указанные первый и второй растворители являются одинаковыми.
11. Способ по любому из пп. 6-10, отличающийся тем, что указанное массовое соотношение оспемифена к указанному гидрофильному носителю в указанной смеси составляет от 1:1 до 1:20.
12. Способ по любому из пп. 6-10, отличающийся тем, что указанное массовое соотношение оспемифена к указанному гидрофильному носителю в указанной смеси составляет от 1:2 до 1:4.
13. Способ по любому из пп. 6-12, дополнительно включающий стадию растворения поверхностно-активного вещества в третьем растворителе с получением раствора поверхностно-активного вещества и объединения указанного раствора поверхностно-активного вещества с указанными раствором оспемифена и раствором гидрофильного носителя с получением смеси.
14. Способ по пп. 13, отличающийся тем, что указанный третий растворитель содержит растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, метанола или этанола.
15. Способ по любому из пп. 6-14, отличающийся тем, что указанные условия сушки включают температуру окружающей среды и атмосферное давление в течение периода времени около 90 часов.
16. Способ по любому из пп. 6-14, отличающийся тем, что указанные условия сушки включают пониженное атмосферное давление и период времени менее 90 часов.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по любому из пп. 1-4 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, отличающаяся тем, что указанную фармацевтическую композицию предоставляют в лекарственной форме.
19. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество содержит по меньшей мере одно из веществ, выбранных из скользящего вещества, диспергирующего агента, энтеросолюбильного покрытия, смазывающего вещества, связующего вещества или буферного агента.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17-19, отличающаяся тем, что соотношение указанных гидрофильного носителя и поверхностно-активного вещества составляет от 1:1 до 1:6.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17-20, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из по меньшей мере одного из веществ, выбранных из коллоидного диоксида кремния, моногидрата лактозы, стеарата магния, маннита, микрокристаллической целлюлозы, полиэтиленгликоля, прежелатинизированного крахмала, натрия крахмалгликолята, диоксида титана, триацетина и триоза и их смесей.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17-21, отличающаяся тем, что после однократного введения человеку указанной фармацевтической композиции наблюдается
Figure 00000001
биодоступность или нет существенной разницы в биодоступности оспемифена при введении указанной фармацевтической композиции субъекту натощак по сравнению с введением после приема пищи.
23. Способ лечения симптома, связанного с менопаузой, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 17-22 пациенту в количестве, достаточном для лечения симптома, связанного с менопаузой.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный симптом, связанный с менопаузой, представляет собой сексуальную дисфункцию.
25. Способ по п. 23 или 24, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят в дозе менее 60 мг оспемифена в сутки.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанная сексуальная дисфункция выбрана из группы, состоящей из сниженного полового влечения, расстройства возбуждения, оргастического расстройства, вагинальной сухости и диспареунии.
27. Способ по любому из пп. 23-26, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят без пищи.
28. Способ лечения остеопороза, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 17-22 пациенту в количестве, достаточном для лечения остеопороза.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят в дозе менее 60 мг оспемифена в сутки.
30. Способ по пп. 28 или 29, отличающийся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят без пищи.
RU2017128887A 2015-03-10 2016-03-10 Твёрдые дисперсии RU2694832C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562131060P 2015-03-10 2015-03-10
US62/131,060 2015-03-10
PCT/US2016/021671 WO2016145138A1 (en) 2015-03-10 2016-03-10 Solid dispersions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017128887A3 RU2017128887A3 (ru) 2019-04-10
RU2017128887A true RU2017128887A (ru) 2019-04-10
RU2694832C2 RU2694832C2 (ru) 2019-07-17

Family

ID=56879338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017128887A RU2694832C2 (ru) 2015-03-10 2016-03-10 Твёрдые дисперсии

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10596118B2 (ru)
EP (1) EP3270696B1 (ru)
JP (1) JP6453482B2 (ru)
KR (1) KR102055542B1 (ru)
CN (1) CN107529758B (ru)
AU (1) AU2016229086B2 (ru)
BR (1) BR112017018533B1 (ru)
CA (1) CA2976811C (ru)
ES (1) ES2960344T3 (ru)
MX (1) MX2017011469A (ru)
RU (1) RU2694832C2 (ru)
WO (1) WO2016145138A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018102526A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical dosage form
RU2767872C2 (ru) * 2017-07-04 2022-03-22 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция и способ ее получения
US12036214B2 (en) 2018-07-13 2024-07-16 Council Of Scientific And Industrial Research [In/In] Solid dispersion comprising an anticancer compound for improved solubility and efficacy
JP7469304B2 (ja) * 2018-11-16 2024-04-16 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 Parpインヒビタを含む医薬組成物
KR20220066272A (ko) * 2019-09-19 2022-05-24 포르마 세라퓨틱스 인크. 피루베이트 키나제 r 활성화
WO2022034914A1 (ja) * 2020-08-13 2022-02-17 カルナバイオサイエンス株式会社 易溶性固形製剤およびその製法
CN112263567B (zh) * 2020-10-19 2022-05-03 南京易亨制药有限公司 一种布洛芬缓释胶囊及制备方法
CN113149023B (zh) * 2021-03-11 2023-05-02 昆明理工大学 一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法
EP4119128A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-18 Dr. Falk Pharma Gmbh Pharmaceutical composition for the oral administration of poorly soluble drugs comprising an amorphous solid dispersion
CN115429766B (zh) * 2022-09-08 2023-10-27 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 淫羊藿苷固体分散体、复方药物双层片剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9418067D0 (en) 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
US6245819B1 (en) 2000-07-21 2001-06-12 Hormos Medical Oy, Ltd. Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
TWI288000B (en) 2001-02-22 2007-10-11 Rtp Pharma Inc Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
US20040005339A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
US8642079B2 (en) * 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
PL1748756T3 (pl) * 2004-03-10 2009-10-30 Bayer Schering Pharma Ag Kompozycje zawierające molekularnie zdyspergowany drospirenon
AR048534A1 (es) * 2004-04-08 2006-05-03 Wyeth Corp Formulaciones de acetato de bazedoxifeno
US8758821B2 (en) * 2004-05-04 2014-06-24 Hormos Medical Ltd. Oral formulations of ospemifene
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
DE102005011786A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
CA2715802A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
ATE545411T1 (de) 2008-03-25 2012-03-15 Formac Pharmaceuticals N V Herstellungsverfahren für feststoffdispersionen
US20090324714A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-31 Wyeth Dual adhesive technology
EP2320962A2 (en) 2008-07-31 2011-05-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for therapeutic agent delivery
CN102342907A (zh) 2010-07-30 2012-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 决奈达隆固体分散体及其制备方法
MX2013004160A (es) 2010-10-14 2013-08-29 Abbott Lab Formulacion de dispersion solida de circuminoide.
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
JP5854804B2 (ja) 2011-07-08 2016-02-09 ダンロップスポーツ株式会社 ゴルフボール用樹脂組成物およびゴルフボール
WO2013040187A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Isp Investments Inc. Solid dispersion of poorly soluble compounds comprising crospovidone and at least one water-soluble polymer
US10668156B2 (en) 2012-06-22 2020-06-02 Basf Se Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
US20160000732A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Cadila Healthcare Limited Oral pharmaceutical compositions of ospemifene

Also Published As

Publication number Publication date
US20180036245A1 (en) 2018-02-08
WO2016145138A1 (en) 2016-09-15
EP3270696B1 (en) 2023-09-06
CA2976811A1 (en) 2016-09-15
AU2016229086A1 (en) 2017-08-31
JP2018507896A (ja) 2018-03-22
BR112017018533B1 (pt) 2023-10-03
AU2016229086B2 (en) 2018-12-06
RU2694832C2 (ru) 2019-07-17
ES2960344T3 (es) 2024-03-04
KR102055542B1 (ko) 2019-12-13
EP3270696C0 (en) 2023-09-06
MX2017011469A (es) 2018-01-23
JP6453482B2 (ja) 2019-01-16
RU2017128887A3 (ru) 2019-04-10
KR20170125944A (ko) 2017-11-15
CA2976811C (en) 2023-06-27
CN107529758A (zh) 2018-01-02
BR112017018533A2 (pt) 2018-04-24
EP3270696A1 (en) 2018-01-24
EP3270696A4 (en) 2018-12-05
CN107529758B (zh) 2021-01-26
US10596118B2 (en) 2020-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017128887A (ru) Твёрдые дисперсии
KR100762847B1 (ko) 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법
ES2596291T3 (es) Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt
MX2014005955A (es) Formulacion de combinacion de dos compuestos antivirales.
CA2800428C (en) Treatment of type 2 diabetes
US9241924B2 (en) Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
RU2613900C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая фимасартан и гидрохлортиазид
RU2017112308A (ru) Композиции и способы для лечения бессонницы
WO2005070398A2 (en) Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents
EA036342B1 (ru) Применение панагониста ppar, а именно 5-хлор-1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-1н-индол-2-бутановой кислоты, для лечения фибротических состояний
CN110248659A (zh) 肝病治疗剂
KR20070110016A (ko) 로시글리타존을 포함하는 경구 투여 제형
CN116847831A (zh) 无定形固体分散系的药物组合物及其制备方法
EA033983B1 (ru) Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин
JP2012516299A (ja) 有機化合物のガレヌス製剤
KR20180083239A (ko) 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파엑스를 함유한 경구용 서방성 제제 조성물
TWI688411B (zh) 腸溶錠
US20170157095A1 (en) Allisartan isoproxil solid dispersion and pharmaceutical composition
KR101587142B1 (ko) 속방층과 2개의 서방층으로 이루어진 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 삼층정 서방제제
EA007952B1 (ru) Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии
US20200054659A1 (en) Extended release capecitabine capsules
JP2019516806A (ja) 外層又は外側部分に存在するテストステロン化合物を有する薬物送達システムの調製方法及びそのような薬物送達システム
EP3518935A1 (en) Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
CN102525991A (zh) 一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法
EP3270911A1 (en) Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate