CN116847831A - 无定形固体分散系的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含活性药物成分的无定形固体分散系和包含所述无定形固体分散系的药物组合物。本文还描述了制备和使用此类组合物的方法。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含活性药物成分例如帕博西尼或来那替尼、一种或多种酸和高分子量材料。

Description

无定形固体分散系的药物组合物及其制备方法
与相关申请的交叉引用
本申请要求2020年9月29日提交的专利申请CN 202011046895.4的利益，所述申请的公开内容整体通过参考并入本文。
背景技术
水溶性差的药物由于其有限的溶解度以及在某些情况下食物对溶解度的影响，在药物配制中构成了挑战。例如，6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，也被称为帕博西尼，如下所示。
另一个实例(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，也被称为来那替尼马来酸盐，如下所示。
帕博西尼和来那替尼已获准在美国使用和销售。根据帕博西尼的产品标签，七位患者中有一位在给药帕博西尼产品后吸收不良。所述药物的溶解性差对患者吸收不良有贡献。此外，根据来那替尼马来酸盐的产品标签，所述化合物在pH 5.0下不溶，在pH 1.2下仅仅微溶。
因此，需要改进水溶性差的药物(例如帕博西尼或来那替尼)的剂型，以便提高其溶解和生物可利用度。
发明内容
本文公开了包含活性药物成分(API)或其盐或溶剂化物的无定形固体分散系组合物和药物组合物及其制备和使用方法。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含一种或多种酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含第一酸和第二酸。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；亲水性高分子量材料；和帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1。在某些实施方式中，所述帕博西尼盐包含所述第一酸。在某些实施方式中，所述帕博西尼盐包含帕博西尼和所述第一酸。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的酸；第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；亲水性高分子量材料；和帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约3:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.5:1。在某些实施方式中，所述帕博西尼盐包含所述第一酸。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；c)亲水性高分子量材料；和d)活性药物成分(API)、所述API的可药用盐、或其任何组合，其中所述第一酸与API的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与API的重量比为约0.1:1至约10:1。在某些实施方式中，所述API的盐包含所述第一酸。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)活性药物成分(API)，其中所述API被至少部分质子化，并且其中所述API具有至少2的logP；b)一种或多种酸；和c)亲水性高分子量材料，其中所述一种或多种酸与API的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)活性药物成分(API)，其中所述API包括式(I)的化合物
或其可药用盐,
其中，
-是单键或双键；
-R1是C1-C6烷基；
-R3是C1-C8烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
-R2和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈基、硝基、-OR10、-SR10、-NR10R11、-N(O)R10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-(CR10R11)mNR12R13、-COR10、-(CR10R11)mC(O)R12、-CO2R10、-CONR10R11、-C(O)NR10SO2R11、-NR10SO2R11、-C(O)NR10OR11、-S(O)nR10、-SO2NR10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-(CR10R11)mP(O)(OR12)(OR13)、-(CR10R11)m-芳基、(CR10R11)m-杂芳基或-CR10═CR11C(O)R12；
-R5、R6和R7中的每一者独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C8烷氧基、-C1-C8烷氧基烷基、-CN、-NO2、-OR10、-NR10R11、-CO2R10、-COR10、-S(O)nR10、-CONR10R11、-NR10COR11、-NR10SO2R11、-SO2NR10R11或-P(O)(OR10)(OR11)；
-R10、R11、R12和R13中的每一者独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
-m是0、1、2、3、4、5或6；并且
-n是0、1或2；
b)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；c)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；和d)亲水性高分子量材料，其中所述第一酸与式(I)的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与式(I)的重量比为约0.1:1至约10:1。在某些实施方式中，所述式(I)的盐包含所述第一酸。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)来那替尼的可药用盐；和b)亲水性高分子量材料。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)来那替尼或其可药用盐；b)两种或更多种可药用酸；和c)亲水性高分子量材料，其中所述来那替尼的可药用盐包含来那替尼和所述两种或更多种可药用酸中的至少一种，并且其中所述两种或更多种酸与API的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
本文公开了一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)活性药物成分(API)，其中所述API包括式(II)的化合物
或其可药用盐，
其中，
-R1是卤素；
-R2是吡啶基、噻吩、嘧啶、噻唑或苯基，其每一者任选地被至多3个取代基取代；
-R3是-O-或-S-；
-R4是C1-3烷基或C1-3杂烷基；
-R5是乙基或甲基；并且
-n是0或1；
b)一种或多种酸；和c)亲水性高分子量材料。
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)本文所述的无定形固体分散系，和b)一种或多种可药用载体或赋形剂。
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，所述无定形固体分散系包含：i.活性药物成分(API)、其可药用盐、或其任何组合；ii.一种或多种内部酸；iii.亲水性高分子量材料；和iv.任选的吸附剂；b)一种或多种外部酸；c)一种或多种可药用载体或赋形剂，其中所述一种或多种外部酸与API的质量比为约0.1至约1:1。
本文公开了一种制备包含无定形固体分散系的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)将下述组分合并从而产生混合物：(i)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；(ii)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；和(iii)亲水性高分子量材料，(iv)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼盐包含帕博西尼和所述第一酸；其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1，(v)溶剂；(b)从所述混合物中除去至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散系；和(c)添加至少一种可药用载体或赋形剂。
本文公开了一种制备无定形固体分散系的方法，所述方法包括：(a)将下述组分合并从而产生混合物：(i)帕博西尼，其中所述帕博西尼被至少部分质子化；(ii)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；(iii)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；和(iv)亲水性高分子量材料，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1，(v)溶剂；和(b)从所述混合物中除去至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散系。
本文公开了一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药本文描述的药物组合物或无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述疾病或病症是癌症。在某些实施方式中，所述疾病或病症是乳腺癌。本文公开了一种在受试者中抑制CDK4/6的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药本文描述的药物组合物或无定形固体分散系。
本文公开了本文描述的无定形固体分散系或药物组合物的用途，其用于在受试者中治疗疾病或病症。在某些实施方式中，所述疾病或病症是癌症。在某些实施方式中，所述疾病或病症是乳腺癌。
在某些实施方式中，所述药物组合物在不考虑食物的情况下给药。
通过参考并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过参考并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指明通过参考并入本文。
附图说明
本发明的新颖特点在权利要求书中被特别阐述。通过参考下面阐述了利用本发明的原理的说明性实施方式的详细描述和附图，将获得对本发明的特点和优点的更好理解，在所述附图中：
图1是无定形固体分散系的溶解速率的图。
图2是制备本文描述的药物组合物的工作流程。
图3是具有内部和外部基质的药物组合物的示意图。
图4是具有内部和外部基质的药物组合物的示意图。
图5示出了帕博西尼ASD制剂1、2和3的XRPD。
图6示出了帕博西尼ASD制剂4、5和6的XRPD。
图7示出了帕博西尼ASD制剂7、8、9和10的XRPD。
图8示出了帕博西尼ASD制剂11、12和13的XRPD。
图9示出了ASD制剂14的XRPD。
图10示出了ASD制剂21的XRPD。
图11示出了帕博西尼ASD胶囊制剂7和12在储存之前和之后的XRPD图谱的比较。
图12示出了帕博西尼ASD胶囊制剂19和20在储存之前和之后的XRPD图谱的比较。
图13示出了帕博西尼ASD粉剂的动力学溶解度。
图14示出了不同帕博西尼制剂的溶解曲线。
图15示出了在不同给药预处理后的狗平均血浆帕博西尼曲线。
图16示出了制剂18在不同给药预处理后的狗平均血浆帕博西尼曲线。
图17示出了来那替尼马来酸盐ASD制剂22、23和24的XRPD。
图18示出了来那替尼马来酸盐ASD制剂25的XRPD。
图19示出了来那替尼马来酸盐ASD制剂26的XRPD。
图20示出了来那替尼马来酸盐ASD粉剂的动力学溶解度。
图21示出了不同来那替尼马来酸盐制剂的溶解曲线。
详细描述
本公开涉及药物组合物及其给药方法，所述药物组合物包含含有API的无定形固体分散系。在某些实施方式中，所公开的药物组合物与不含无定形固体分散系的相应药物组合物相比具有提高的溶解度。在某些实施方式中，所公开的药物组合物与不含无定形固体分散系的相应药物组合物相比具有提高的生物可利用度。在某些实施方式中，所公开的药物组合物与不含无定形固体分散系的相应药物组合物相比具有提高的溶解度和生物可利用度。在某些实施方式中，所公开的药物组合物与不含无定形固体分散系的相应药物组合物相比具有提高的吸收。在某些实施方式中，所公开的药物组合物与不含无定形固体分散系的相应药物组合物相比不太容易受到食物效应影响。在某些实施方式中，将活性药物成分配制在无定形固体分散系中提高了所述活性药物成分在药物制剂中的稳定性。
示例性的无定形固体分散系包含帕博西尼作为API。帕博西尼游离碱在水中的溶解性差，导致吸收不良和生物可利用度低。此外，帕博西尼游离碱在冲击后具有强黏附性质，所述黏附性质与粒子的比表面积相关。如果将帕博西尼游离碱与酸反应产生盐以便提高溶解度，则所述盐具有不佳的固体性质，因此不利于开发为固体制剂。在一个实施方式中，帕博西尼的无定形固体分散系包含弱酸(例如pKa大于2的酸)和强酸(例如pKa至多为2的酸)的组合。本申请人出人意料地发现，强酸例如pKa低于2的酸在无定形固体分散系中维持稳定和可溶形式的质子化帕博西尼，而弱有机酸例如pKa高于2的有机酸能够使帕博西尼活性成分在胃肠道中吸收，从而提高生物可利用度。
此外已令人吃惊地发现，使用有机酸作为所述强酸通过减少杂质副产物的形成提高了帕博西尼活性成分的稳定性。例如，在某些实施方式中，本文描述的帕博西尼组合物在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月后保留至少98％例如至少99％或至少99.8％的帕博西尼。例如，在某些实施方式中，本文描述的帕博西尼组合物在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月后含有少于约2％例如少于1％或少于0.2％的帕博西尼降解产物(以初始帕博西尼的重量计)。
本公开的无定形固体分散系还具有加工性能优势。弱酸(例如pKa大于2的酸)与强酸(例如pKa至多为2的酸)的组合能够在室温和大气压下通过喷雾干燥形成活性药物成分的无定形固体分散系，从而避免了诸如高温的严苛反应条件。
在某些实施方式中，所述帕博西尼活性成分相对于可商购组合物具有提高的溶解度和生物可利用度。提高药物的溶解度和生物可利用度可以导致药物制剂中的药物载量降低。这种较低的载量通过降低药物的成本和副作用而使患者受益。
一方面，本公开涉及一种包含质子化API的无定形固体分散系。药物的溶解性可以通过将药物上的一个或多个碱性位点质子化以使药物离子化来实现，例如形成所述药物的酸性盐并给药所述盐。然而，在某些情况下，质子化药物会失去稳定性，并可能在储存条件下更快速分解。质子化API的无定形固态分散系可以增强稳定性。因此，对包含所描述的含有质子化API的无定形固体分散系的药物制剂存在着需求。
在患有需要导致胃pH升高的治疗的病症的患者中，对本文描述的制剂的需求特别急迫。例如，患有胃食管反流病(GERD)的患者可以通过给药包含质子泵抑制剂(PPI)或解酸药的药物制剂来减轻症状并提高胃的pH。然而，如果后续药物依靠在胃中的质子化来提高药物的溶解和生物可利用度，则胃中升高的pH将降低其功效。本文描述的药物组合物和方法在由于摄入提高pH的药物而在胃中具有升高的pH水平的受试者中提高特定API的溶解和生物可利用度。
在某些实施方式中，本公开的无定形固体分散系可以在不考虑食物的情况下给药。在某些实施方式中，无定形固体分散系和/或包含所述无定形固体分散系的药物组合物可以在不存在食物的情况下(例如在禁食条件下)给药。在某些实施方式中，无定形固体分散系和/或包含所述无定形固体分散系的药物组合物可以在存在食物的情况下(例如在喂食条件下)给药。
一方面，本公开涉及一种包含质子化API的无定形固体分散系。在某些实施方式中，未质子化的API在水或其他极性质子溶剂中溶解差。为了形成API的无定形固体分散系，首先将API溶解以形成溶液。强酸(pKa小于2)可用于使溶解差的API离子化，使得质子化API可以溶解在溶液中。
在某些实施方式中，大规模制备质子化API的无定形固体分散系存在挑战。酸对所使用的制造设备的腐蚀性可以影响生产成本。在某些实施方式中，使用强有机酸降低制造设备的腐蚀。在某些实施方式中，所述强有机酸是脂族磺酸或芳香族磺酸。在某些实施方式中，所述强酸是甲磺酸。在某些实施方式中，所述强酸是乙磺酸。在某些实施方式中，所述强酸是对甲苯磺酸。
一方面，本公开涉及一种无定形固体分散系，其包含质子化API、具有小于2的pKa的第一酸和具有大于2的pKa的第二酸。在某些实施方式中，所述第一酸可用于使API离子化，使得质子化API可以溶解在溶液中。因此，所述API与第一酸的摩尔比可以是有用的参数。所述第二酸可用于维持API在通过胃肠道前进时的溶解性。因此，所述第二酸的质量比可以是有用的参数。在某些实施方式中，所述第一和/或第二酸是物理上稳定的，并且不太可能形成晶体。
在某些实施方式中，本文公开的API是帕博西尼。帕博西尼具有两个pKa值，分别为3.9和7.4。当pH值低于4时，溶解度高。当pH值高于4时，所述药物的溶解度显著下降至低于约0.02mg/ml。在某些实施方式中，本文公开的药物组合物包含含有质子化帕博西尼的无定形固体分散系。所述无定形固体分散系实质性提高帕博西尼在给药后、特别是在具有升高的pH水平的胃中的生物可利用度。
在某些实施方式中，本文公开的API是来那替尼马来酸盐。来那替尼马来酸盐具有两个pKa值，分别为4.7和7.7。当pH值为1.2时，来那替尼马来酸盐具有32.90mg/mL的溶解度。当pH值为大约5.0时，所述药物的溶解度显著下降至约0.08mg/ml或更低。在某些实施方式中，本文公开的药物组合物包含含有来那替尼马来酸盐的无定形固体分散系。
定义
除非另有具体陈述或从上下文明显看出，否则本文所使用的指称数字或数字范围的术语“约”被理解为意味着所陈述的数字及其+/-10％的数字，或对于为范围所列出的值来说比列出的下限低10％和比列出的上限高10％。
没有具体数目的指称包括复数指称物，除非上下文清楚地表明不是如此。因此，例如，对“表面活性剂”的指称包括对一种或多种特定表面活性剂的指称，对“抗氧化剂”的指称包括对一种或多种此类添加剂的指称。
本文所使用的术语“受试者”是指哺乳动物(例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、奶牛、猪或非人类灵长动物例如猴、黑猩猩或狒狒)。
本文所使用的“AUC”是指从零时外推到无穷时血浆药物浓度-时间曲线下的面积。本文所使用的“Cmax”是指在药物的血管外给药后在血浆中观察到的最高药物浓度。本文所使用的“Tmax”是指药物给药后达到最高血浆浓度的时间。
当与本文描述的药物组合物相结合使用时，“治疗等效的”是指药物活性剂的可药用盐的与所述药物活性剂的游离碱的治疗有效量等效的量或数量。
在权利要求书中使用的术语“或”被用于意味着“和/或”，除非明确指示是指仅仅可选项或者所述可选项相互排斥，尽管本公开支持指称仅仅可选项和指称“和/或”的定义。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放性连系动词。一个或多个这些动词的任何形式或时态也是开放性的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的方法不限于只具有该一个或多个步骤，也覆盖了其他未列出的步骤。
本文所使用的术语“治疗剂”意味着用于治疗、对抗、减轻、预防或改善患者不想要的病症或疾病的药剂。
当与治疗剂相结合使用时，“给药”意味着将治疗剂系统或局部给药，例如直接给药到靶组织中或其上，或将治疗剂给药到患者，从而使治疗剂对它所靶向的组织产生积极影响。因此，本文所使用的术语“给药”当与化合物A制剂相结合使用时，可以包括但不限于将化合物A制剂提供到靶组织中或其上，通过例如口服给药将化合物A制剂系统性提供给患者，从而使所述治疗剂到达靶组织或细胞。“给药”制剂可以通过口服给药或通过其他方法单独地或与其他已知技术相结合来实现。
本文所使用的“治疗有效量”或“有效量”是指活性化合物或药剂在组织、系统、动物、个体或人类中引发研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的生物学或药物反应的量，所述反应包括下述一者或多者：(1)预防疾病，例如在可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出所述疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病，例如在正经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病症或障碍(即停止所述病理和/或症状的进一步发展)；和(3)改善疾病，例如在正经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中改善所述疾病、病症或障碍(即逆转所述病理和/或症状)。
当在说明书和权利要求书中使用时，除非指明与其相反，否则下述术语具有下文指明的含义。
“氨基”是指–NH2自由基。
“氰基”是指-CN自由基。
“硝基”是指-NO2自由基。
“甲氧基”是指-O-Me自由基。
“氧杂”是指-O-自由基。
“酮基”是指＝O自由基。
“硫酮基”是指＝S自由基。
“亚氨基”是指＝N-H自由基。
“肟基”是指＝N-OH自由基。
“肼基”是指＝N-NH2自由基。
“羟基”是指-OH自由基。
“羟基氨基”是指-NH-OH自由基。
“酰基”是指取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的炔基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、酰胺或酯，其中所述羰基的羰基原子是附连点。除非在本说明书中另有具体陈述，否则烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、环烷基羰基、酰胺基或酯基任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。
“酰基-磺酰胺”是指其中羰基的碳原子被结合到磺酰胺基团的单价自由基。示例性的酰基-磺酰胺包括-C(O)NRaS(O)2Ra、-C(O)NRaS(O)2N(Ra)2、-NRaS(O)2C(O)Ra、-NRaS(O)2C(O)N(Ra)2、-C(O)NRaS(O)2C(O)N(Ra)2、-NRaS(O)2NRaC(O)N(Ra)2、-C(O)NRaS(O)2NRaC(O)N(Ra)2和-C(O)S(O)2N(Ra)2，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃单自由基。烷基可以具有1至约20个碳原子、1至约10个碳原子或1至6个碳原子。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、特戊基和己基，以及更长的烷基例如庚基、辛基等。当在本文中出现时，数值范围例如“C1-C6烷基”意味着所述烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管该定义也覆盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的存在。在某些实施方式中，烷基是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则烷基任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，烷基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、-NO2或-C≡CH取代。在某些实施方式中，烷基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH、或-OMe取代。在某些实施方式中，烷基任选地被卤素取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的任选取代的直链或任选取代的支链烃单自由基。在某些实施方式中，烯基具有2至约10个碳原子或2至约6个碳原子。所述基团可以围绕双键采取顺式或反式构型，并且应该被理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。当在本文中出现时，数值范围例如“C2-C6烯基”意味着所述烯基可能由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管该定义也覆盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的存在。在某些实施方式中，烯基是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则烯基任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，烯基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，烯基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，烯基任选地被卤素取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的任选取代的直链或任选取代的支链烃单自由基。在某些实施方式中，炔基具有2至约10个碳原子，更优选地2至约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。当在本文中出现时，数值范围例如“C2-C6炔基”意味着所述炔基可能由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管该定义也覆盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的存在。在某些实施方式中，炔基是C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则炔基任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，炔基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，炔基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，炔基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。除非在本说明书中另有具体陈述，否则亚烷基可以任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，亚烷基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，亚烷基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，亚烷基任选地被卤素取代。在某些实施方式中，亚烷基是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在某些实施方式中，亚烷基是-CH2-。在某些实施方式中，亚烷基是-CH2CH2-。在某些实施方式中，亚烷基是-CH2CH2CH2-。
“烷基氨基”是指式-N(Ra)2的自由基，其中Ra是所定义的烷基自由基，或者两个Ra与氮原子合在一起可以形成取代或未取代的C2-C7杂环烷基环。除非在本说明书中另有具体陈述，否则烷基氨基可以任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，烷基氨基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，烷基氨基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，烷基氨基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa的自由基，其中Ra是所定义的烷基自由基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则烷氧基可以任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，烷氧基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，烷氧基任选地被酮基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，烷氧基任选地被卤素取代。
“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上所定义的烷基自由基。在某些实施方式中，烷基被1个胺取代。在某些实施方式中，烷基被1、2或3个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在某些实施方式中，氨基烷基是氨基甲基。
“芳基”是指源自于包含至少一个芳香环的烃环系统的自由基。在某些实施方式中，芳基包含氢和6至30个碳原子。芳基自由基可以是单环、二环、三环或四环环系统，其可以包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳香环原子键合)或桥接环系统。在某些实施方式中，所述芳基是6至10员芳基。在某些实施方式中，所述芳基是6员芳基。芳基自由基包括但不限于源自于亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴、茚满、茚、萘、迫苯并萘、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环系统的芳基自由基。在某些实施方式中，所述芳基是苯基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则芳基可以任选地被例如卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、腈基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-S(O)2NH-C1-C6烷基等取代。在某些实施方式中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、-NO2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NHCH2CH3、-S(O)2NHCH(CH3)2、-S(O)2N(CH3)2或-S(O)2NHC(CH3)3取代。在某些实施方式中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，所述芳基任选地被卤素取代。在某些实施方式中，所述芳基被烷基、烯基、炔基、卤代烷基、或杂烷基取代，其中每个烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基独立地是未取代的，或者被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。
“环烷基”是指稳定的、部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可以包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，所述环烷基通过非芳香环原子键合)、桥接或螺环系统。代表性的环烷基包括但不限于具有3至15个碳原子(C3-C15环烷基)、3至10个碳原子(C3-C10环烷基)、3至8个碳原子(C3-C8环烷基)、3至6个碳原子(C3-C6环烷基)、3至5个碳原子(C3-C5环烷基)或3至4个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在某些实施方式中，所述环烷基是3至6员环烷基。在某些实施方式中，所述环烷基是5至6员环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺-十氢萘、反-十氢萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则环烷基任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，环烷基任选地被酮基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，环烷基任选地被酮基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，所述环烷基任选地被卤素取代。
“卤”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在某些实施方式中，卤素是氟或氯。在某些实施方式中，卤素是氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基自由基。在某些实施方式中，所述烷基被1、2或3个卤素取代。在某些实施方式中，所述烷基被1、2、3、4、5或6个卤素取代。卤代烷基可以包括例如碘代烷基、溴代烷基、氯代烷基和氟代烷基。例如，“氟代烷基”是指被一个或多个如上所定义的氟自由基取代的如上所定义的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在某些实施方式中，所述氟代烷基自由基的烷基部分任选被取代，如上述为烷基所定义的。
“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳之外的原子例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、或其组合的烷基。杂烷基在所述杂烷基的碳原子处附连到分子的其余部分。一方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中所述杂烷基包含1至6个碳原子和一个或多个碳之外的原子例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、或其组合，其中杂烷基在所述杂烷基的碳原子处附连到分子的其余部分。此类杂烷基的实例是例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。除非在本说明书中另有具体陈述，否则杂烷基任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，杂烷基任选地被酮基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，杂烷基任选地被酮基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，所述杂烷基任选地被卤素取代。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上所定义的烷基自由基。在某些实施方式中，所述烷基被一个羟基取代。在某些实施方式中，所述烷基被1、2或3个羟基取代。羟基烷基包括例如羟基甲基、羟基乙基、羟丙基、羟基丁基或羟基戊基。在某些实施方式中，所述羟基烷基是羟基甲基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3至18员非芳香环自由基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则杂环基自由基是单环、双环、三环或四环环系统，其任选地包括稠合、桥接或螺环环系统。杂环基自由基中的杂原子任选被氧化。如果存在的话，一个或多个氮原子任选被季铵化。杂环基自由基是部分或完全饱和的。杂环基通过任何环原子附连到分子的其余部分。此类杂环基自由基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-酮基哌嗪基、2-酮基哌啶基、2-酮基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃甲基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-酮基-硫代吗啉基和1,1-二酮基-硫代吗啉基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则术语“杂环基”意味着包括任选地被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基自由基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、酮基、硫酮基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-CN、-Rb-O-Re-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地是直接连键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Re是直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中除非另有指明，否则每个上述取代基是未取代的。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3至24员部分或完全饱和的环自由基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则杂环烷基自由基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳香环原子键合)或桥接环系统；并且所述杂环烷基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。
代表性的杂环烷基包括但不限于具有2至15个碳原子(C2-C15杂环烷基)、2至10个碳原子(C2-C10杂环烷基)、2至8个碳原子(C2-C8杂环烷基)、2至6个碳原子(C2-C6杂环烷基)、2至5个碳原子(C2-C5杂环烷基)或2至4个碳原子(C2-C4杂环烷基)的杂环烷基。在某些实施方式中，杂环烷基是3至6员杂环烷基。在某些实施方式中，环烷基是5至6员杂环烷基。此类杂环烷基自由基的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-酮基哌嗪基、2-酮基哌啶基、2-酮基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃甲基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-酮基-硫代吗啉基、1,1-二酮基-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-酮基-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-酮基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-酮基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。应该理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中碳原子的数目不同于构成所述杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数。除非在本说明书中另有具体陈述，否则杂环烷基任选地被例如酮基、卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，杂环烷基任选地被酮基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，杂环烷基任选地被酮基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含碳原子和一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳香环的环系统自由基。在某些实施方式中，杂芳基是包含1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的5至14员环系统自由基。所述杂芳基自由基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳香环原子键合)或桥接的环系统；并且所述杂芳基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。在某些实施方式中，所述杂芳基是5至10员杂芳基。在某些实施方式中，所述杂芳基是5至6员杂芳基。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-酮基氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非在本说明书中另有具体陈述，否则杂芳基任选地被卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在某些实施方式中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在某些实施方式中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在某些实施方式中，所述杂芳基任选地被卤素取代。
本文所使用的C1-Cx(或C1-x)包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅仅作为实例，被命名为“C1-C4”的基团指示在所述组成部分中存在1至4个碳原子，即基团含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。因此，仅仅作为实例，“C1-C4烷基”指示在烷基中存在1至4个碳原子，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所使用的术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及从其衍生的词语并不一定暗示100％或完全的治疗、预防、改善或抑制。相反，存在本领域普通技术人员认为具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。就此而言，所公开的方法可以在哺乳动物中提供对障碍的任何量或任何水平的治疗、预防、改善或抑制。例如，障碍、包括其症状或病症，可以减轻例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％或约10％。此外，通过本文公开的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括障碍例如癌症或炎性疾病的一种或多种病症或症状的治疗、预防、改善或抑制。出于本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”也涵盖延迟所述障碍或其症状或病症的发作。本文所使用的“治疗”包括“缓解”的概念，其是指降低与障碍相关的任何症状或其他不良作用和/或相关副作用的发生或复发频率或严重程度。术语“治疗”还涵盖“管理”的概念，其是指降低患者中特定疾病或障碍的严重程度或延迟其复发，例如在已患有所述疾病的患者中延长缓解期。术语“治疗”还涵盖“预防”的概念，其是降低尚未发生疾病或病症但具有发生疾病或病症的风险或易感性的受试者中发生疾病或病症的可能性。
术语“任选的”或“任选地”意味着随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的情况及其不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”意味着如上所定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3)、完全取代的(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的任何水平取代的(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。
本文所使用的术语“取代基”意味着在指定原子位置处被取代的核心分子的原子上的位置变量，其代替所述指定原子上的一个或多个氢，前提是不超过所述指定原子的正常价数，并且所述取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅在这种组合产生稳定的化合物的情况下才是允许的。本领域普通技术人员应该注意，具有似乎未满足的本文所描述或示出的价数的任何碳以及杂原子被假设具有足够数量的氢原子以满足所描述或示出的价数。在某些情况下，在本文中可能在取代基组中描述、示出或列出了一个或多个具有双键(例如“酮基”或“＝O”)作为附连点的取代基，其中所述结构可能仅示出了单键作为与核心结构的附连点。本领域普通技术人员将会理解，尽管仅仅示出了单键，但那些取代基意图为双键。
无定形固体分散系
一方面，本公开涉及一种包含API的无定形固体分散系和包含所述无定形固体分散系的药物组合物。在某些实施方式中，所公开的无定形固体分散系包含API、第一酸、第二酸和亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，所公开的无定形固体分散系包含API、表面活性剂、非离子型亲水性聚合物和任选的吸附剂。在某些实施方式中，所公开的无定形固体分散系包含吸附剂例如二氧化硅。在某些实施方式中，所公开的无定形固体分散系包含质子化API、有机酸的阴离子、无机酸的阴离子和高分子量材料。在某些实施方式中，所述API包括帕博西尼。在某些实施方式中，所述API包括来那替尼。
在某些实施方式中，所述API被至少部分质子化。在某些实施方式中，无定形固体分散系的每种组分例如所述API、一种或多种酸和亲水性聚合物在无定形状态下混合。在某些实施方式中，无定形固体分散系的每种组分例如所述API、一种或多种酸和亲水性聚合物在分子水平上混合。在某些实施方式中，所述API在非质子化形式下具有小于1的logP。在某些实施方式中，所述API在非质子化形式下具有0.5至1.0之间的logP。在某些实施方式中，所述API在非质子化形式下具有0.6至1.0之间的logP。在某些实施方式中，所述API在非质子化形式下具有0.7至1.0之间的logP。在某些实施方式中，所述API在非质子化形式下具有0.8至1.0之间的logP。在某些实施方式中，所述API在非质子化形式下具有0.9至1.0之间的logP。在某些实施方式中，所述API具有约3至约10的pKa。在某些实施方式中，所述API在非质子化形式下具有小于1的logP，并具有约3至约10的pKa。在某些实施方式中，所述API在非质子化形式下具有至少约1的logP，并具有约3至约10的pKa。例如，所述API可以选自帕博西尼、来那替尼、厄洛替尼、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺胍、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑、磺胺噻唑、金霉素、地美环素、多西环素、甲氯环素、土霉素、四环素、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、洛美沙星、马波沙星、萘啶酸、诺氟沙星、培氟沙星、吡哌酸、氧氟沙星、沙拉沙星、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、泰乐菌素、阿莫西林、氨苄青霉素、青霉素G、醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、奥美拉唑、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、布替布芬、卡洛芬、双氯芬酸、芬布芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、哌嗪、普鲁卡因、甲氧苄啶、吉非替尼、阿来替尼、恩杂鲁胺及其可药用盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸。在某些实施方式中，所述第二酸与第一酸的重量比为约0.2:1至约20:1。在某些实施方式中，所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含API、辅助酸和亲水性高分子量材料，其中所述辅助酸是有机酸、无机酸、或其组合。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系是均匀的无定形固体分散系。
在某些实施方式中，固体分散系是固态溶液，其中API(或酸性API盐)和高分子量材料分别充当溶质和溶剂。取决于组成和样品加工史，所述固体分散系可以形成多种结构。当API载量低于API在所述高分子量材料中的平衡溶解度时，所述药物分子分散在聚合物基质内，并形成热力学稳定的均匀溶液。均匀溶液通常仅在非常低的API载量和/或高温下才可获得。对于较高载量来说，混合物可以变成超饱和溶液并且药物沉淀出来。这可以产生结晶API粒子在高分子量材料基质中的分散系，其中药物浓度对应于它在该温度下的平衡溶解度。或者，由于API结晶可以是缓慢且不可预测的过程，因此可能形成中间亚稳定结构，其中无定形API分子分散或作为聚集体分散在含有非结晶无定形状态的API的高分子量材料基质中。与结晶API相比，这种无定形固体分散系可以提高API的表观溶解度并提供出色的溶解性质。
在某些实施方式中，所述本文描述的无定形固体分散系包含在游离碱形式下溶解差的API。在某些实施方式中，所述溶解差的API在被质子化以形成单、二或三质子化API盐(或其平衡混合物)时表现出增强的溶解性。通常，随着API的质子化状态提高，质子化API的溶解度也提高。
包含质子化API盐的无定形固体分散系的形成存在挑战。由于结晶状态的高稳定性，具有高晶格能的质子化API盐倾向于被驱动从任何最初形成的无定形固体分散系中结晶出来。晶格能随着API盐中阳离子和阴离子的价/电荷而提高。因此，当API的质子化状态提高时(例如从单质子化到二质子化到三质子化盐)，API盐的晶格能也提高。这些效应可以复合，以产生高度质子化的API盐，其容易结晶并因此难以配制成无定形固体分散系。
在API的酸性盐的情况下，晶格能强度的另一个贡献因素是酸的强度。更强的酸由于质子和共轭碱的更高解离，通常产生更强的晶格。此外，共轭碱相对于质子化API盐的尺寸也可以是决定晶格能的一个因素。尺寸相似的阳离子和阴离子通常形成更强的晶格。
本文描述了质子化API的无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述API被特定类别和强度的两种不同的酸质子化。例如，本文描述了帕博西尼的无定形固体分散系，其包含：第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；和第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；和亲水性高分子量材料。本申请人令人吃惊地发现，具有上述参数的帕博西尼的无定形固体分散系作为无定形固体分散系稳定，并且与等效的上市药物产品相比显示出优越的生物可利用度。
例如，根据本公开的无定形固体分散系通过减少杂质副产物的形成导致帕博西尼活性成分的稳定性提高。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少3个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少4个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少5个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少6个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少7个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少8个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少9个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少12个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少18个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。在某些实施方式中，在将本公开的无定形固体分散系储存至少24个月后，至少98％、例如至少98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的帕博西尼得以保留。本公开的无定形固体分散系可以在室温、冷藏温度或高温下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在25℃下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在4℃下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在40℃下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在75％相对湿度(RH)下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在40％ RH下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在60％ RH下储存。
根据本公开的无定形固体分散系可以通过减少杂质副产物的形成导致帕博西尼活性成分的稳定性提高。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存1个月后含有少于约2％、例如少于约1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存2个月后含有少于约2％、例如少于约1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存3个月后含有少于约2％、例如少于约1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存6个月后含有少于约2％、例如少于约1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存9个月后含有少于约2％、例如少于约1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存12个月后含有少于约2％、例如少于约1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存18个月后含有少于约2％、例如少于约1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存24个月后含有少于约2％、例如少于约1.9％、1.8％、1.7％、1.6％、1.5％、1.4％、1.3％、1.2％、1.1％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.45％、0.4％、0.35％、0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存1个月后含有不超过约0.2％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存3个月后含有不超过约0.2％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存6个月后含有不超过约0.2％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存9个月后含有不超过约0.2％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存12个月后含有不超过约0.2％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存18个月后含有不超过约0.2％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在储存24个月后含有不超过约0.2％的帕博西尼降解产物(以帕博西尼的初始重量计)。在某些实施方式中，所述帕博西尼降解产物(即杂质)是可以通过实施例15中描述的HPLC方法或通过任何等效方法鉴定的杂质。在某些实施方式中，所述帕博西尼降解产物是可以通过实施例15中描述的HPLC方法或任何等效方法鉴定的相对保留时间(RRT)为0.92的杂质。本公开的无定形固体分散系可以在室温、冷藏温度或高温下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在25℃下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在4℃下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在40℃下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在75％ RH下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在40％ RH下储存。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系在60％ RH下储存。
储存条件可以变化，并且可以是例如至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月或甚至更长。所述无定形固体分散系可以在例如0％、5％、10％、15、％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、95％或100％的相对湿度(RH)下。
在某些实施方式中，在将无定形固体分散系在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月后，至少98％、例如至少99％或至少99.8％的帕博西尼得以保留。例如，如果将所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月，则形成少于约2％、例如少于1％或少于0.2％的帕博西尼降解产物。
本文描述的无定形固体分散系可以具有一定的粒度分布。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的中值直径为约10nm至约500μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的中值直径为约100nm至约300μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的中值直径为约500nm至约50μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的中值直径为约1μm至约20μm。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系的中值直径为约1μm至约15μm。
在某些实施方式中，术语D10、D50和D90被用于描述粒度分布。D50值即中值直径，是指一个直径值，其中一半(以体积计)的粒子群体具有大于所述D50值的直径，并且一半的粒子群体具有小于所述D50值的直径。同样地，D90是指一个直径值，其中10％(以体积计)的粒子群体具有大于所述D90值的直径，并且90％的粒子群体具有小于所述D90值的直径。D10是指一个直径值，其中90％(以体积计)的粒子群体具有大于所述D10值的直径，并且10％的粒子群体具有小于所述D10值的直径。粒度和粒度分布可以通过可商购的散射粒度分析仪例如Malvern粒度分析仪3000来测量。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系具有D50值为约100nm至约100μm或其间的任何范围的粒度分布。在某些实施方式中，所述D50值为约100nm、约500nm、约1μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约75μm或约100μm。在某些实施方式中，所述D50值为至少约100nm、至少约500nm、至少约1μm、至少约5μm、至少约10μm、至少约15μm或至少约20μm。在某些实施方式中，所述D50值为至多约500nm、至多约1μm、至多约5μm、至多约10μm、至多约15μm、至多约20μm、至多约50μm或至多约100μm。在某些实施方式中，所述D50值在约500nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm或约5μm至约8μm、约10μm、约15μm、约20μm或约30μm的范围内。在某些实施方式中，所述D50值为约1μm至约20μm或其间的任何范围。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系具有D90值为约100nm至约500μm或其间的任何范围的粒度分布。在某些实施方式中，所述D90值为约100nm、约500nm、约1μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约75μm、约100μm、约200μm或约500μm。在某些实施方式中，所述D90值为至少约100nm、至少约500nm、至少约1μm、至少约5μm、至少约10μm、至少约15μm或至少约20μm。在某些实施方式中，所述D90值为至多约500nm、至多约1μm、至多约5μm、至多约10μm、至多约15μm、至多约20μm、至多约50μm、至多约100μm、至多约200μm或至多约500μm。在某些实施方式中，所述D90值在约500nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm或约5μm至约10μm、约15μm、约20μm或约50μm的范围内。在某些实施方式中，所述D90值为约1μm至约50μm或其间的任何范围。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系具有高于20℃的玻璃化转变温度(Tg)。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系具有至少25℃、至少30℃、至少40℃、至少50℃、至少60℃、至少70℃、至少80℃、至少90℃或至少100℃的Tg。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系具有至少50℃的Tg。
活性药物成分(API)
本文公开了包含API的无定形固体分散系和药物组合物。在某些实施方式中，所述API在中性pH下在水中具有有限或低的溶解度。在某些实施方式中，所述API是亲脂性的。在某些实施方式中，所述API包括API的游离碱、API的盐、API的溶剂化物、或其组合。在某些实施方式中，所述API包括至少部分质子化的API。所述质子化的API是从API游离碱与酸的反应得到的盐。
在某些实施方式中，所述API被至少部分质子化。在某些实施方式中，至少部分质子化的API含有约1％或更多的质子化API。在某些实施方式中，至少部分质子化的API含有约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多的质子化API。在某些实施方式中，所述至少部分质子化的API包括单质子化、二质子化或三质子化的API。在某些实施方式中，至少部分质子化的API包括在非质子化、单质子化、二质子化和三质子化状态中的一者或多者之间处于平衡的API。在某些实施方式中，至少部分质子化的API包括在非质子化和单质子化状态之间处于平衡的API。在某些实施方式中，至少部分质子化的API包括单质子化、二质子化和/或三质子化API。
质子化API可以是指当向碱性API添加酸时形成的盐的阳离子部分。在某些实施方式中，质子化API是单质子化、二质子化或三质子化的。在某些实施方式中，质子化API在非质子化、单质子化、二质子化和三质子化状态中的一者或多者之间处于平衡。在某些实施方式中，质子化API在非质子化、单质子化和二质子化状态之间处于平衡。在某些实施方式中，质子化API在非质子化和单质子化状态之间处于平衡。在某些实施方式中，质子化API包括单质子化、二质子化和/或三质子化API。
在某些实施方式中，质子化API是API盐。在某些实施方式中，API盐是单价或二价的。在某些实施方式中，API盐是单价API盐和二价API盐的混合物。在某些实施方式中，单价盐是其中API阳离子具有+1电荷的盐。在API被单质子化并具有不同共轭酸的情况下，所述盐是单价的。例如，单质子化API“[HAPI]+”与亚化学计算量的共轭酸酒石酸[C4H5O6]-和氯离子[Cl]-的盐是单价盐[HAPI][C4H5O6]0.5[Cl]0.5。另一个实例[HAPI][SO4]0.5也是单价盐。在某些实施方式中，二价盐是其中阳离子具有+2电荷的盐。非限制性实例包括被双质子化并具有带有-2电荷的共轭酸的API盐(例如[H2API][SO4])。另一个实例是被双质子化并具有两种带有-1电荷的共轭酸的API盐[H2API][C4H5O6][Cl]。在某些实施方式中，三价盐是其中API阳离子具有+3电荷并被三质子化的盐。
酸解离常数(Ka)是酸在溶液中的强度的定量度量。它在酸碱反应的背景中是被称为解离的化学反应的平衡常数。在水性溶液中，酸解离的平衡可以象征性地书写成：
其中HA是广义酸，其解离成被称为所述酸的共轭碱的A-和氢离子，氢离子与水分子结合产生水合氢离子。化学物质HA、H2O、A-和H3O+当它们的浓度(下文书写在方括号中)不随着时间的流逝改变时，被称为处于平衡。解离常数通常用简化的反应方程定义，其中省略了溶剂H2O：
出于许多实际目的，讨论对数常数pKa更加方便：
pKa＝-log10(Ka)
pKa的值越正，在任何给定pH下解离程度越小，也就是说酸越弱。
在某些实施方式中，所述质子化API是弱酸，正如通过在水中测量的质子化API的pKa所确定的。在某些实施方式中，所述质子化API是弱酸，正如通过所述质子化API的计算pKa所确定的。在某些实施方式中，所述API具有约-2至约12或其间的任何范围的pKa。在某些实施方式中，所述API具有约1至约12的pKa。在某些实施方式中，所述API具有约3至约8的pKa。在某些实施方式中，所述API具有约1至约2、约1至约3、约1至约4、约1至约5、约1至约6、约1至约7、约1至约8、约1至约9、约1至约10、约1至约11、约1至约12、约2至约3、约2至约4、约2至约5、约2至约6、约2至约7、约2至约8、约2至约9、约2至约10、约2至约11、约2至约12、约3至约4、约3至约5、约3至约6、约3至约7、约3至约8、约3至约9、约3至约10、约3至约11、约3至约12、约4至约5、约4至约6、约4至约7、约4至约8、约4至约9、约4至约10、约4至约11、约4至约12、约5至约6、约5至约7、约5至约8、约5至约9、约5至约10、约5至约11、约5至约12、约6至约7、约6至约8、约6至约9、约6至约10、约6至约11、约6至约12、约7至约8、约7至约9、约7至约10、约7至约11、约7至约12、约8至约9、约8至约10、约8至约11、约8至约12、约9至约10、约9至约11或约9至约12的pKa。在某些实施方式中，所述API具有至少约-2、至少约-1、至少约0、至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10的pKa。在某些实施方式中，所述API具有至多约12、至多约11、至多约10、至多约9、至多约8、至多约7、至多约6、至多约5、至多约4或至多约3的pKa。
计算pKa为约-2至约12的示例性小分子API包括但不限于在表A中列出的那些API。用于测量表A中的API的pKa的技术在本领域中是已知的，例如在Babic,S.；Horvat,J.M.；Pavlovic,D.M.；Kastelan-Macan,M.；Trends in Anal.Chem.；26,11,2007中所描述的。例如，所述API的pKa值可以通过电位滴定法、分光光度法、NMR滴定法、液相色谱法、毛细管电泳法(CE)或通过计算方法来测定。在某些实施方式中，用于在电位滴定法中从滴定曲线推导pKa值的分析方法包括Grans图、二阶导数(Δ2pH/ΔV2)和最小二乘非线性回归。
表A.示例性小分子API
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本文中提到的分配系数(P)是在平衡时化合物在两种不混溶溶剂相之间的浓度之比。最通常地，一种溶剂是水，另一种溶剂是疏水的，通常是1-辛醇。所述比率的对数是logP，如下所示(按惯例，亲脂性相是分子，亲水性相是分母)。因此，log P是亲脂性或疏水性的度量。
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分配系数可以实验测量或通过计算来估算。已开发了各种不同用于计算(或预测)log P的方法，通常通过对数千个主要是药物类分子的训练集来说，将计算的log P值与实验测量的log P值拟合。为了与测量log P区别，计算log P有时被写为clog P。除非另有指明，否则本文所使用的“log P”是指实验log P值。实验确定log P值的方法在本领域中是已知的，例如参见J.M.Pallicer,C.Calvet,A.Port,M.Rosés,C.Ràfols,E.Bosch,Journal ofChromatography A 1240(2012)113-122，其内容整体通过参考并入本文。
在某些实施方式中，所述API是亲脂性的。在某些实施方式中，所述API游离碱是亲脂性的。在某些实施方式中，所述API在游离碱或非质子化形式下具有至少约1、至少约2、至少约3、至少约4或至少约5的log P。在某些实施方式中，所述API具有至少约0.8的log P。在某些实施方式中，所述API具有至少约0.9的log P。在某些实施方式中，在水中所述质子化API的溶解度与作为游离碱的API的溶解度之比为至少1.5:1、至少2:1、至少3:1、至少5:1、至少10:1、至少20:1、至少50:1、至少100:1或至少200:1。在某些实施方式中，所述质子化API的溶解度与作为游离碱的API的溶解度之比为至少10:1。
在某些实施方式中，所述API在约6-8的pH下具有低溶解度。在某些实施方式中，在pH为约6-8之间的水性溶液中，所述API具有低于10mg/ml、低于1.0mg/ml、低于0.5mg/ml、低于0.1mg/ml、低于0.05mg/ml、低于0.04mg/ml、低于0.03mg/ml、低于0.02mg/ml、低于0.01mg/ml、低于0.002mg/ml或低于0.001mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在低于6的pH下具有较高溶解度。在某些实施方式中，在pH低于6的水性溶液中，所述API具有至少0.02mg/ml、至少0.05mg/ml、至少0.1mg/ml、至少0.2mg/ml、至少0.5mg/ml、至少0.7mg/ml、至少1mg/ml、至少5mg/ml或至少10mg/ml的溶解度。
在某些实施方式中，所述API在5或更高的pH下具有低溶解度。在某些实施方式中，在pH为5或更高的水性溶液中，所述API具有低于10mg/ml、低于1.0mg/ml、低于0.5mg/ml、低于0.1mg/ml、低于0.05mg/ml、低于0.04mg/ml、低于0.03mg/ml、低于0.02mg/ml、低于0.01mg/ml或低于0.001mg/ml的溶解度。在某些实施方式中，所述API在4或更低的pH下具有较高溶解度。在某些实施方式中，在pH为4或更低的水性溶液中，所述API具有至少0.02mg/ml、至少0.05mg/ml、至少0.1mg/ml、至少0.2mg/ml、至少0.5mg/ml、至少0.7mg/ml、至少1mg/ml、至少5mg/ml或至少10mg/ml的溶解度。
一方面，本文描述了一种无定形固体分散系，其包含：(a)活性药物成分(API)，其中所述API包括式(I)的化合物
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或其可药用盐，
其中，
-是单键或双键；
-R1是C1-C6烷基；
-R3是C1-C8烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
-R2和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈基、硝基、-OR10、-SR10、-NR10R11、-N(O)R10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-(CR10R11)mNR12R13、-COR10、-(CR10R11)mC(O)R12、-CO2R10、-CONR10R11、-C(O)NR10SO2R11、-NR10SO2R11、-C(O)NR10OR11、-S(O)nR10、-SO2NR10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-(CR10R11)mP(O)(OR12)(OR13)、-(CR10R11)m-芳基、(CR10R11)m-杂芳基或—-CR10═CR11C(O)R12；
-R5、R6和R7中的每一者独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C8烷氧基、-C1-C8烷氧基烷基、-CN、-NO2、-OR10、-NR10R11、-CO2R10、-COR10、-S(O)nR10、-CONR10R11、-NR10COR11、-NR10SO2R11、-SO2NR10R11或-P(O)(OR10)(OR11)；
-R10、R11、R12和R13中的每一者独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
-m是0、1、2、3、4、5或6；并且
-n是0、1或2；
并且其中所述API被至少部分质子化；
(b)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；(c)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；和(d)亲水性高分子量材料，其中所述第二酸与第一酸的重量比为约0.2:1至约20:1。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系还包含任选的吸附剂。
一方面，本文描述了一种无定形固体分散系，其包含：(a)活性药物成分(API)或其可药用盐或溶剂化物，其中所述API包括式(I)的化合物；(b)表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂；(c)非离子型亲水性聚合物；和(d)任选的吸附剂。在某些实施方式中，所述API或其盐或溶剂化物占所述无定形固体分散系总重量的约5％至约70％。在某些实施方式中，所述表面活性剂是聚合非离子型表面活性剂。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂是泊洛沙姆188。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括一种或多种磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂和磷脂酸中的一者或多者。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂占所述无定形固体分散系总重量的约5％至约70％。在某些实施方式中，所述API或其盐或溶剂化物与表面活性剂的重量比为约10:1至约1:10。
在某些实施方式中，其中所述API包括式(I)的化合物或其可药用盐，表示双键。在某些实施方式中，R5、R6和R7中的每一者独立地是氢、卤素或C1-C6烷基。在某些实施方式中，R5、R6和R7中的每一者是氢。在某些实施方式中，R1是甲基。在某些实施方式中，R2是氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈基、硝基、-COR10或OR10。在某些实施方式中，R2是C3-C7环烷基。在某些实施方式中，R2是COR10。在某些实施方式中，R2是-(CO)CH3。在某些实施方式中，R3是C3-C7环烷基。在某些实施方式中，R3是环戊基。在某些实施方式中，R4是氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈基、硝基或OR10。在某些实施方式中，R4是C3-C7环烷基。在某些实施方式中，R4是C3-C7杂环烷基。在某些实施方式中，R4是含有1或2个环氮原子的6员杂环烷基。在某些实施方式中，R4是哌嗪-1-基。在某些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的每一者独立地是氢或C1-C8烷基。在某些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的每一者独立地是氢或甲基。
在某些实施方式中，所述式(I)的API被至少部分质子化。在某些实施方式中，所述式(I)的API是帕博西尼或其盐或溶剂化物。
帕博西尼是CDK4/6的选择性抑制剂，其化学名称是6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，属于吡啶和嘧啶的类别。选择性抑制剂对CDK4和CDK6的IC50(肿瘤细胞占总细胞的50％时的浓度)分别为11nmol/L和15nmol/L，而对CDK2、CDK1和CDK5的IC50大于10nmol/L。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含API，其是帕博西尼。帕博西尼的共轭酸在水中具有3.9和7.4的pKa。在某些实施方式中，所述质子化API是质子化帕博西尼。在某些实施方式中，所述API包括单质子化帕博西尼。在某些实施方式中，所述API包括二质子化帕博西尼。在某些实施方式中，所述API包括帕博西尼游离碱、单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼、或其任何组合。在某些实施方式中，所述API包括单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼或两者。在某些实施方式中，所述API包括处于平衡状态下的帕博西尼游离碱、单质子化帕博西尼和/或二质子化帕博西尼。在某些实施方式中，所述API包括处于平衡状态下的帕博西尼游离碱和单质子化帕博西尼。在某些实施方式中，所述帕博西尼在哌嗪的仲氮上质子化。在某些实施方式中，所述帕博西尼在吡啶的氮、哌嗪的仲氮或两者上质子化。
一方面，本文描述了一种无定形固体分散系，其包含：a)活性药物成分(API)，其中所述API包括式(II)的化合物
或其可药用盐，
其中，
-R1是卤素；
-R2是吡啶基、噻吩、嘧啶、噻唑或苯基，其每一者任选地被至多3个取代基取代；
-R3是-O-或-S-；
-R4是C1-3烷基或C1-3杂烷基；
-R5是乙基或甲基；并且
-n是0或1；
b)一种或多种酸；和
c)亲水性高分子量材料。
在某些实施方式中，其中所述API包括式(II)的化合物或其可药用盐，R1是氯。在某些实施方式中，R2是吡啶基。在某些实施方式中，R3是-O-。在某些实施方式中，R4是甲基。在某些实施方式中，R5是乙基。在某些实施方式中，n是1。在某些实施方式中，其中所述式(II)的化合物是来那替尼
或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述式(II)的化合物包含马来酸盐。在某些实施方式中，所述式(II)的化合物是来那替尼马来酸盐。
在某些实施方式中，所述式(I)的API被至少部分质子化。在某些实施方式中，所述式(II)的API是来那替尼或其盐或溶剂化物。
一方面，本文描述了一种无定形固体分散系，其包含：(a)活性药物成分(API)或其可药用盐或溶剂化物，其中所述API包括式(II)的化合物；(b)表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂；(c)非离子型亲水性聚合物；和(d)任选的吸附剂。
来那替尼是一种激酶抑制剂，适用于患有HER2过表达/扩增的早期乳腺癌的成年患者的扩展辅助治疗，以遵循基于曲妥珠单抗的辅助治疗。来那替尼是4-苯胺基喹啉类别的蛋白激酶抑制剂的成员。来那替尼马来酸盐的分子式为C30H29ClN6O3·C4H4O4，分子量为673.11道尔顿。化学名称是(E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐。来那替尼是一种与表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)和HER4不可逆结合的激酶抑制剂。在体外，来那替尼降低EGFR和HER2自身磷酸化、下游MAPK和AKT信号传导途径，并在表达EGFR和/或HER2的癌细胞系中显示出抗肿瘤活性。来那替尼人体代谢物M3、M6、M7和M11在体外抑制EGFR、HER2和HER4的活性。在体内，在具有表达HER2和EGFR的肿瘤细胞系的小鼠异种移植模型中，来那替尼的口服给药抑制肿瘤生长。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含API，其是来那替尼。来那替尼的共轭酸例如来那替尼马来酸盐在水中具有4.66和7.65的pKa。在某些实施方式中，所述质子化API是质子化来那替尼。在某些实施方式中，所述API包括单质子化来那替尼。在某些实施方式中，所述API包括二质子化来那替尼。在某些实施方式中，所述API包括来那替尼游离碱、单质子化来那替尼、二质子化来那替尼、或其任何组合。在某些实施方式中，所述API包括单质子化来那替尼、二质子化来那替尼或两者。在某些实施方式中，所述API包括处于平衡状态下的来那替尼游离碱、单质子化来那替尼和/或二质子化来那替尼。在某些实施方式中，所述API包括处于平衡状态下的来那替尼游离碱和单质子化来那替尼。
在某些实施方式中，所描述的无定形固体分散系包含被至少部分质子化的API。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含质子化API、有机或无机酸的阴离子和高分子量材料。在某些实施方式中，所描述的无定形固体分散系包含API的盐，其中所述盐的阳离子是质子化API。在某些实施方式中，所述API的盐是API游离碱(或其盐)与酸的反应产物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含API的盐，其中所述盐在原位形成。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含帕博西尼盐，其中所述盐是帕博西尼游离碱与酸的反应产物。在某些实施方式中，所述至少部分质子化的API是第一酸与所述API的游离碱的反应产物。在某些实施方式中，所述API包括至少部分质子化的帕博西尼。在某些实施方式中，所述部分质子化的帕博西尼是第一酸与帕博西尼游离碱或其盐的反应产物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含API的甲磺酸盐例如帕博西尼甲磺酸盐。在某些实施方式中，所述API的甲磺酸盐(例如帕博西尼甲磺酸盐)在原位形成。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含来那替尼盐，其中所述盐是来那替尼游离碱与酸的反应产物。在某些实施方式中，所述至少部分质子化的API是第一酸与所述API的游离碱的反应产物。在某些实施方式中，所述API包括至少部分质子化的来那替尼。在某些实施方式中，所述部分质子化的来那替尼是第一酸与来那替尼游离碱或其盐的反应产物。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含API的马来酸盐例如来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，所述API的马来酸盐(例如来那替尼马来酸盐)在原位形成。
在某些实施方式中，无定形固体分散系包含API的游离碱、第一酸、第二酸和亲水性高分子量聚合物。此类无定形固体分散系可以与包含API的酸性盐、第二酸和亲水性高分子量聚合物的无定形固体分散系互换，其中所述API的酸性盐从所述API游离碱与第一酸的反应形成。在某些实施方式中，所述API的酸性盐在原位生成。在某些实施方式中，所述API的酸性盐采取固体状态，并在所述无定形固体分散系形成期间溶解。
本文公开的无定形固体分散系可以包含API的盐。在某些实施方式中，无定形固体分散系包含至少部分质子化的API，其包含存在于可药用盐中的阳离子。可药用盐包括但不限于金属盐例如钠盐、钾盐和锂盐，碱土金属盐例如钙盐、镁盐等，有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苯甲基乙二胺盐等，无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等，磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等，以及氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。可药用盐进一步包括但不限于酒石酸氢盐、酒石酸氢盐水合物、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸氢盐半五水合物、五氟丙酸盐、氢溴酸盐、粘酸盐、油酸盐、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐、乙酸盐三水合物、双(七氟丁酸盐)、双(五氟丙酸盐)、双(吡啶甲酸盐)、双(三氟乙酸盐)、盐酸盐和硫酸盐五水合物。其他代表性的可药用盐包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、安索酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、fiunarate、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-甲叉-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。在某些实施方式中，所述API的盐可以通过将API游离碱与酸例如本公开中描述的酸反应来形成。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是来那替尼或其可药用盐，例如来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，所述API是表A中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含量为10mg至1000mg的API(例如帕博西尼或来那替尼)。在某些实施方式中，所述API以20mg至500mg的量存在。在某些实施方式中，所述API以25mg至250mg的量存在。在某些实施方式中，所述API以约50mg、约100mg或约125mg的量存在。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含量为约1mg至约500mg、约10mg至约400mg、约10mg至约250mg、约5mg至约250mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约50mg至约200mg、约50mg至约150mg、约75mg至约150mg、约100mg至约150mg、约125mg至约150mg、约75mg至约125mg、约100mg至约125mg、约75mg至约125mg、约50mg至约125mg、约25mg至约125mg、约75mg至约100mg、约50mg至约100mg、约25mg至约100mg、约5mg至约100mg、约50mg至约75mg、约25mg至约75mg、约5mg至约75mg、约50mg至约55mg、约5mg至约25mg、约10mg至约25mg、约5mg至约50mg、约10mg至约50mg或约25mg至约50mg或其间的任何范围的API(例如帕博西尼或来那替尼)。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物和/或无定形固体分散系，其包含量为至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少110mg、至少120mg、至少125mg、至少130mg、至少140mg、至少150mg、至少160mg、至少170mg、至少175mg、至少180mg、至少190mg或至少200mg的API。在某些实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含量为约5mg至约200mg的API。在某些实施方式中，提供了一种药物组合物和/或无定形固体分散系，其包含量为至多1000mg的API。在某些实施方式中，所述API以至多750mg、至多500mg、至多400mg、至多300mg、至多250mg、至多225mg、至多200mg、至多175mg、至多150mg、至多125mg、至多100mg、至多90mg、至多80mg、至多75mg、至多60mg、至多55mg、至多50mg、至多25mg或至多10mg的量存在。在某些实施方式中，所述API采取游离碱形式。在某些实施方式中，所述API被质子化或部分质子化。在某些实施方式中，所述API采取盐或溶剂化物的形式。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼或其可药用盐或溶剂化物。在某些实施方式中，所述API是来那替尼或其可药用盐，例如来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，所述API是表A中列出的API或其可药用盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含API(例如帕博西尼或来那替尼)，其以约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg,或1000mg的量存在。在某些实施方式中，所述API采取游离碱形式。在某些实施方式中，所述API被质子化或部分质子化。在某些实施方式中，所述API采取盐或溶剂化物的形式。在某些实施方式中，所述API是表A中列出的API或其可药用盐或溶剂化物。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含帕博西尼。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量等价于50mg的帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量等价于75mg的帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量等价于100mg的帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量等价于125mg的帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量等价于约75至约125mg的帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量等价于约25至约500mg或其间的任何范围的帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，所述帕博西尼被至少部分质子化。在某些实施方式中，所述药物组合物包含帕博西尼乙酸盐、帕博西尼氯化物、帕博西尼酒石酸盐、帕博西尼甲磺酸盐、或其组合。在某些实施方式中，所述药物组合物包含帕博西尼酒石酸盐、帕博西尼甲磺酸盐或两者。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含来那替尼。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含来那替尼或其盐或溶剂化物，其量等价于20mg的来那替尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含来那替尼或其盐或溶剂化物，其量等价于40mg的来那替尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含来那替尼或其盐或溶剂化物，其量等价于60mg的来那替尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含来那替尼或其盐或溶剂化物，其量等价于100mg的来那替尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含来那替尼或其盐或溶剂化物，其量等价于约20至约100mg的来那替尼游离碱。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含来那替尼或其盐或溶剂化物，其量等价于约30至约50mg的来那替尼游离碱或其间的任何范围。在某些实施方式中，所述来那替尼被至少部分质子化。在某些实施方式中，所述药物组合物包含来那替尼马来酸盐、来那替尼苹果酸盐、来那替尼酒石酸盐、来那替尼甲磺酸盐、或其组合。在某些实施方式中，所述药物组合物包含来那替尼马来酸盐、来那替尼甲磺酸盐或两者。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含量为所述组合物总重量的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％或约70％的API(例如帕博西尼或来那替尼)。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含量为所述组合物总重量的约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％或约50％的API(例如帕博西尼或来那替尼)。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散系包含量为所述组合物总重量的约0.1％至约99％、约0.1％至约80％、约0.1％至约60％、约0.1％至约40％、约0.1％至约20％、约0.1％至约10％、约0.1％至约1％、约20％至约99％、约20％至约80％、约20％至约60％、约20％至约40％、约25％至约45％、约25％至约50％、约25％至约60％、约25％至约75％、约30％至约99％、约30％至约80％、约30％至约60％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至约99％、约40％至约80％、约40％至约60％、约40％至约50％或约40％至约45％的API(例如帕博西尼或来那替尼)。在某些实施方式中，所述API采取游离碱形式。在某些实施方式中，所述API被质子化或部分质子化。在某些实施方式中，所述API采取盐或溶剂化物的形式。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼或其可药用盐或溶剂化物。在某些实施方式中，所述API是来那替尼或其可药用盐，例如来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，所述API是表A中列出的API或其可药用盐或溶剂化物。
酸
一方面，本文描述了一种无定形固体分散系，其包含API和一种或多种酸。本文还描述了一种药物组合物，其包含AP和一种或多种酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含API、一种或多种酸和亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含API、第一酸、第二酸和亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，所述API被至少部分质子化。
在某些实施方式中，本文公开的无定形固体分散系和/或药物组合物包含一种或多种有机酸。在某些实施方式中，所述有机酸具有小于1的pKa。在某些实施方式中，所述有机酸具有至多为2的pKa。在某些实施方式中，所述有机酸具有至多为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、4.0或5.0的pKa。在某些实施方式中，所述有机酸被完全离子化。在某些实施方式中，所述有机酸被部分离子化。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、甲酸、延胡索酸、葡萄糖酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、氟代酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、脂族磺酸(例如甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸)、芳香族磺酸(例如苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸)和尿酸中的一者或多者。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸包括甲磺酸、酒石酸或两者。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸包括甲磺酸和酒石酸。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸不包括乙酸。
在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含API、一种或多种酸和亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，一种或多种酸包括pKa至多为2的第一酸和pKa大于2的第二酸。在某些实施方式中，所述第一酸是有机酸。在某些实施方式中，所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。在某些实施方式中，所述脂族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸。在某些实施方式中，所述芳香族磺酸是苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。在某些实施方式中，所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。在某些实施方式中，所述第二酸是酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含API的盐，其在所述API游离碱与所述第一酸之间形成。
在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以组合物总重量计约0.1％至约99％的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以组合物总重量计约1％至约80％、约1％至约60％、约1％至约50％、约1％至约25％、约1％至约10％、约1％至约5％、约10％至约80％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约80％、约20％至约60％、约20％至约50％、约30％至约80％、约30％至约60％、约30％至约50％或约30％至约40％的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以组合物总重量计约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％或约45％的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸包括酒石酸。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸包括甲磺酸。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约5.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg或350mg的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。
在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以1mg至500mg的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以约约10mg至约400mg、20mg至约300mg、约25mg至约200mg、约50mg至约150mg、约75mg至约125mg、约75mg至约100mg、约100mg至约125mg、约1mg至约200mg或约50mg至约200mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以25mg至250mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以150mg至250mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以50mg至150mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以75mg至150mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以75mg至125mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以90mg至120mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以100mg至120mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以110mg至120mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以110mg至115mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以150mg至200mg的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以50mg至200mg的量存在。
在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以大于0.5:1、大于1:1、大于1.5:1、大于2:1、大于2.5:1或大于3:1的与API的摩尔比存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸以约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约1.5:1、约0.5:1至约2:1、约0.5:1至约2.5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约1.5:1、约1:1至约2:1、约1:1至约2.5:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约2:1、约1.5:1至约2.5:1、约1.5:1至约3:1、约2:1至约2.5:1、约2:1至约3:1或约2.5:1至约3:1的与API的摩尔比存在。在某些实施方式中，所述一种或多种有机酸包括酒石酸和甲磺酸。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含API、一种或多种酸和亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，一种或多种酸包括作为较强酸的第一酸和作为较弱酸的第二酸。在某些实施方式中，一种或多种酸包括pKa至多为2的第一酸和pKa大于2的第二酸。在某些实施方式中，所述第一酸与API的摩尔比为约1:20至约20:1。在某些实施方式中，所述第一酸与API的摩尔比为约1:10至约10:1。在某些实施方式中，所述第一酸与API的摩尔比为约1:5至约5:1。在某些实施方式中，所述第一酸与API的摩尔比为约1:3至约3:1。在某些实施方式中，所述第一酸与API的摩尔比为约1:2至约2:1。在某些实施方式中，所述第一酸与API的摩尔比为约1:1.5至约1.5:1。在某些实施方式中，所述第一酸与API的摩尔比为约1。在某些实施方式中，所述第一酸与API的摩尔比为约0.1:1至约10:1、约0.5:1至约5:1、约0.5:1至约3:1、约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约1.5:1、约0.5:1至约2:1、约0.5:1至约2.5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约1.5:1、约1:1至约2:1、约1:1至约2.5:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约2:1、约1.5:1至约2.5:1、约1.5:1至约3:1、约2:1至约2.5:1、约2:1至约3:1或约2.5:1至约3:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的重量比为约0.1:1至约10:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的重量比为约0.2:1至约5:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的重量比为约0.1:1至约10:1、约1:1至约8:1、约2:1至约7:1、约4:1至约7:1、约0.5:1至约3:1、约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约1.5:1、约0.5:1至约2:1、约0.5:1至约2.5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约1.5:1、约1:1至约2:1、约1:1至约2.5:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约2:1、约1.5:1至约2.5:1、约1.5:1至约3:1、约2:1至约2.5:1、约2:1至约3:1或约2.5:1至约3:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的质量比为约0.1:1至约10:1、约0.2:1至约5:1、约0.5:1至约3:1、约0.2:1至约1.2:1、约0.4:1至约1:1、约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约1.5:1、约0.5:1至约2:1、约0.5:1至约2.5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约1.5:1、约1:1至约2:1、约1:1至约2.5:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约2:1、约1.5:1至约2.5:1、约1.5:1至约3:1、约2:1至约2.5:1、约2:1至约3:1或约2.5:1至约3:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的重量比为约1:20至约20:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的重量比为约1:10至约10:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的重量比为约1:5至约5:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的重量比为约1:3至约3:1。在某些实施方式中，所述第二酸与API的重量比为约1:2至约2:1。
在某些实施方式中，本文公开的无定形固体分散系和/或药物组合物包含一种或多种无机酸。在某些实施方式中，所述一种或多种无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸中的一者或多者。在某些实施方式中，所述一种或多种无机酸包括盐酸。在某些实施方式中，所述无机酸被完全离子化。在某些实施方式中，所述无机酸被部分离子化。在某些实施方式中，部分离子化是指其中1％或更多的无机酸被离子化的平衡。
在某些实施方式中，所述一种或多种无机酸以组合物总重量计约0.1％至约99％的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种无机酸以组合物总重量计约0.1％至约80％、1％至约80％、约1％至约60％、约1％至约50％、约10％至约80％、约10％至约60％、约10％至约50％、约20％至约80％、约20％至约60％、约20％至约50％、约30％至约80％、约30％至约60％、约30％至约50％或约30％至约40％的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种无机酸以组合物总重量计约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种无机酸包括盐酸。在某些实施方式中，所述一种或多种无机酸以约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg或350mg的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述一种或多种无机酸以约0.1mg至约100mg、约1mg至约50mg、约2mg至约20mg、约5mg至约15mg、约7mg至约25mg、约7mg至约20mg或约10mg至约18mg的量存在。
在某些实施方式中，本文公开的无定形固体分散系包括第一酸和第二酸。在某些实施方式中，所述第二酸与第一酸的摩尔比为约0.05:1至约20:1。在某些实施方式中，所述第二酸与第一酸的摩尔比为约0.5:1至约10:1。在某些实施方式中，所述第二酸与第一酸的摩尔比为约1:1至约4:1。在某些实施方式中，所述第二酸与第一酸的摩尔比为约2:1。在某些实施方式中，所述API与第一酸的摩尔比为约0.1:1至约10:1。在某些实施方式中，所述API与第一酸的摩尔比为约0.2:1至约5:1或约0.5:1至约2:1。在某些实施方式中，所述API与第一酸的摩尔比为约1:1。在某些实施方式中，所述API与第二酸的质量比为约0.05:1至约20:1。在某些实施方式中，所述API与第二酸的质量比为约0.1:1至约5:1或约0.2:1至约1:1。在某些实施方式中，所述API与第二酸的质量比为约0.5:1。
在某些实施方式中，所述第一酸具有小于1的pKa。在某些实施方式中，所述第一酸具有至多为2的pKa。在某些实施方式中，所述第一酸是有机酸。在某些实施方式中，所述第一酸是无机酸。在某些实施方式中，所述第二酸是有机酸。在某些实施方式中，所述第二酸是无机酸。在某些实施方式中，所述第一和第二酸两者都是有机酸。在某些实施方式中，所述第一酸是甲磺酸。在某些实施方式中，所述第二酸是酒石酸。在某些实施方式中，所述第一酸以5mg至200mg的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述第一酸以约10mg至约100mg、约15mg至约50mg、约20mg至约40mg、约20mg至约30mg或约25mg至约30mg的量存在。在某些实施方式中，所述第二酸以5mg至400mg的量存在于所述无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述第二酸以约10mg至约400mg、约20mg至约300mg、约50mg至约200mg、约50mg至约150mg、约50mg至约100mg、约30mg至约60mg、约25mg至约75mg或约100mg至约200mg的量存在。
亲水性高分子量材料
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系和/或药物组合物包含亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料包括聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)(例如PVP-K30)、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮或PVP-VA64，例如在商品名VA 64下销售的)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素；例如HPMC-E5)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS-HF)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG，例如在商品名Soluplus下销售的)、多糖中的至少一者或其组合。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、交聚维酮、HPMC、或其组合。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料包括HPMC和交聚维酮。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料包括HPMC和PVP。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料包括HPMC和共聚维酮。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料包括共聚维酮和交聚维酮。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料包括聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)(例如PVP-K30)、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮或PVP-VA64)、Soluplus、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素；例如HPMC-E5)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS-HF)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG，例如在商品名Soluplus下销售的)、多糖中的至少一者或其组合。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含PVP、HPMC、交聚维酮、交聚维酮、或其组合。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含HPMC。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含PVP。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含交聚维酮。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含交聚维酮。
在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少110mg、至少120mg、至少125mg、至少130mg、至少140mg、至少150mg、至少160mg、至少170mg、至少175mg、至少180mg、至少190mg或至少200mg的量存在于所公开的无定形固体分散系和/或所公开的药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以至多30mg、至多40mg、至多50mg、至多60mg、至多70mg、至多75mg、至多80mg、至多90mg、至多100mg、至多110mg、至多120mg、至多125mg、至多130mg、至多140mg、至多150mg、至多160mg、至多170mg、至多175mg、至多180mg、至多190mg、至多200mg、至多250mg或至多300mg的量存在于所公开的无定形固体分散系和/或所公开的药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约225mg或约250mg的量存在于所公开的无定形固体分散系和/或所公开的药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以10mg至1000mg的量存在于所公开的无定形固体分散系和/或所公开的药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以约50mg至约150mg、约55mg至约150mg、约60mg至约150mg、约65mg至约150mg、约70mg至约150mg、约75mg至约150mg、约80mg至约150mg、约85mg至约150mg、约90mg至约150mg、约95mg至约150mg、约100mg至约150mg、约105mg至约150mg、约110mg至约150mg、约115mg至约150mg、约120mg至约150mg、约125mg至约150mg、约130mg至约150mg、约135mg至约150mg、约140mg至约150mg、约145mg至约150mg、约50mg至约145mg、约50mg至约140mg、约50mg至约130mg、约50mg至约135mg、约50mg至约125mg、约50mg至约120mg、约50mg至约115mg、约50mg至约110mg、约50mg至约105mg、约50mg至约100mg、约50mg至约95mg、约50mg至约90mg、约50mg至约85mg、约50mg至约80mg、约50mg至约75mg、约50mg至约70mg、约50mg至约65mg、约50mg至约60mg或约50mg至约55mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以20mg至500mg、20mg至400mg、20mg至300mg、25mg至250mg、30mg至200mg、50mg至200mg、50mg至150mg、50mg至125mg、75mg至200mg、75mg至150mg、100mg至125mg或100mg至150mg的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料包括PVP、HPMC、共聚维酮、交聚维酮、或其组合。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含约100mg的HPMC。
在某些实施方式中，提供了一种组合物，其包含以约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg或1000mg的量存在的亲水性高分子量材料(例如HPMC、PVP、共聚维酮、或其混合物)。
在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散系总重量的5％至80％的量存在于所述公开的无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散系总重量的约10％至约60％、约30％至约50％、约5％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约25％至约35％、约28％至约32％、约25％至约30％或约20％至约30％的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料占所述无定形固体分散系总重量的约20％至约50％。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料占所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散系总重量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％或约40％的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散系总重量的约28％的量存在。
在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以药物组合物总重量的5％至80％的量存在于所述公开的药物组合物中。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以药物组合物总重量的约10％至约60％、约30％至约50％、约5％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约25％至约35％、约28％至约32％、约25％至约30％或约20％至约30％的量存在。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料占所述药物组合物总重量的约20％至约50％。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料占所述药物组合物总重量的约20％至约40％。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料以药物组合物总重量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％或约40％的量存在。
在某些实施方式中，亲水性高分子量材料作为赋形剂存在于所述公开的药物组合物中。在某些实施方式中，亲水性高分子量材料作为所述无定形固体分散系的赋形剂存在于所述公开的药物组合物中，其量以所述组合物的重量计为约0.1％至约20％，包括约0.1％至约10％、约3％至约8％、约1％、约2％、约3％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％。在某些实施方式中，亲水性高分子量材料作为所述无定形固体分散系的赋形剂存在于所述公开的药物组合物中，其量为所述药物组合物的约5重量％。
所述亲水性高分子量材料可以具有低、中或高黏度。在某些实施方式中，当在20℃下以2％在水中测量时，所述亲水性高分子量材料的黏度为约4.0-6.0cP。在某些实施方式中，当在20℃下以2％在水中测量时，所述亲水性高分子量材料的黏度为约4.0-6.0cP。在某些实施方式中，当在20℃下以2％在水中测量时，所述亲水性高分子量材料的黏度低于约120cP。在某些实施方式中，当在20℃下以2％在水中测量时，所述亲水性高分子量材料的黏度为约100cP至约20,000cP。在某些实施方式中，当在20℃下以2％在水中测量时，所述亲水性高分子量材料的黏度低于约4000cP。在某些实施方式中，当在20℃下以2％在水中测量时，所述亲水性高分子量材料的黏度为约4000cP至约100,000cP。
所述亲水性高分子量材料可以具有一定的粒度分布。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料的中值直径为小于500μm、小于250μm、小于150μm、小于125μm、小于100μm、小于75μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm或小于10μm。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料的中值直径为至少100nm、至少500nm、至少1μm、至少5μm、至少10μm、至少20μm、至少25μm、至少50μm、至少75μm、至少100μm、至少125μm或至少150μm。在某些实施方式中，所述亲水性高分子量材料的中值直径为约50nm至约1000μm、约100nm至约500μm、约1μm至约250μm、约1μm至约200μm、约1μm至约150μm或约50μm至约150μm。
其他赋形剂和添加剂
本公开涉及药物组合物及其给药方法，所述药物组合物包含含有API的无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种赋形剂或添加剂。在某些实施方式中，所述药物组合物包含API、一种或多种酸和第一酸(其中所述第一酸是有机的)、第二酸和高分子量材料。在某些实施方式中，所述API被至少部分质子化。在某些实施方式中，所述API采取盐或溶剂化物的形式。在某些实施方式中，所述一种或多种酸包括两种有机酸。
可用于所描述的药物组合物的赋形剂和添加剂包括本领域中公知的添加剂。此类添加剂包括但不限于抗黏附剂(抗粘剂、助流剂、流动促进剂、润滑剂)(例如滑石、硬脂酸镁、煅制二氧化硅(Carbosil、Aerosil)、微粉化二氧化硅(Syloid No.FP 244，GraceU.S.A.)、聚乙二醇、表面活性剂、蜡、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生物、淀粉、氢化植物油、苯甲酸钠、乙酸钠、亮氨酸、PEG-4000和月桂基硫酸镁)、抗凝剂(例如乙酰化甘油单酯)、消泡剂(例如长链醇和硅酮衍生物)、抗氧化剂(例如BHT、BHA、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4-羟基甲基-2,6-二叔丁基酚、生育酚等)、黏合剂(胶黏剂)(即通过粒子-粒子黏合为粉末材料提供内聚性质的试剂)(例如基质黏合剂(干淀粉、干糖)、薄膜黏合剂(淀粉糊、纤维素、膨润土、蔗糖))、化学黏合剂(例如聚合纤维素衍生物例如羧甲基纤维素、交聚维酮(即交联聚乙烯基N-吡咯烷酮)、HPC、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等)、糖浆、玉米浆、水溶性多糖(例如阿拉伯胶、黄耆胶、瓜尔胶、藻酸盐等)、明胶、明胶水解物、琼脂、蔗糖、右旋糖、非纤维素黏合剂(例如PVP、PEG、乙烯吡咯烷酮共聚物、预明胶化淀粉、山梨糖醇、葡萄糖等)、螯合剂(例如EDTA和EDTA盐)、凝结剂(例如藻酸盐)、着色剂或遮光剂(例如二氧化钛、食用染料、色淀、天然植物着色剂、铁氧化物、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝)、冷却剂(例如卤代烃(例如三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、一氟三氯甲烷)、二乙醚和液氮)、冷冻保护剂(例如海藻糖、磷酸盐、明胶、葡聚糖、甘露糖醇等)、稀释剂或填充剂(例如乳糖、甘露糖醇、滑石、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷干乳糖、水解淀粉、直接可压缩淀粉、微晶纤维素(MCC)、纤维素、山梨糖醇、蔗糖、基于蔗糖的材料、硫酸钙、磷酸氢钙和右旋糖)、崩解剂或超级崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物、黏土、树胶、纤维素、纤维素衍生物、藻酸盐、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素)、氢键合剂(例如氧化镁)、调味剂或脱敏剂(例如喷干调味剂、精油和乙基香兰素)、离子交换树脂(例如苯乙烯/二乙烯苯共聚物和季铵化合物)、塑化剂(例如聚乙二醇、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯)、乙酰化甘油单酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇和癸二酸二丁酯)、防腐剂(对羟基苯甲酸酯、酚类、苯甲醇和季铵化合物)、溶剂(例如醇类、酮类、酯类、氯代烃类和水)、甜味剂(包括天然甜味剂(例如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油和糊精)和人造甜味剂(例如阿斯巴甜、糖精和糖精盐))和增稠剂(黏度调节剂、稠化剂)(例如糖类、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、聚合物和藻酸盐)。
添加剂也可以包括诸如下述的材料：蛋白质(例如胶原蛋白、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、贻贝蛋白、脂蛋白)、碳水化合物(例如藻酸盐、卡拉胶、纤维素衍生物、果胶、淀粉、壳聚糖)、树胶(例如黄原胶、阿拉伯胶)、鲸蜡、天然或合成蜡、巴西棕榈蜡、脂肪酸(例如硬脂酸、羟基硬脂酸)、脂肪醇、糖、虫胶例如基于糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖)或淀粉的虫胶、基于多糖的聚合物(例如麦芽糖糊精和麦芽糖糊精衍生物、葡聚糖、环糊精和环糊精衍生物)、基于纤维素的聚合物(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素硝酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、无机物(例如磷酸二钙、羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化钛)、多元醇(例如甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇聚乙二醇酯)和聚合物(例如藻酸盐、聚(丙交酯共乙交酯)、明胶、交联明胶和琼脂)。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种防腐剂。防腐剂可以包括抗微生物剂、抗氧化剂和提高无菌性的药剂。示例性的防腐剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、柠檬酸、EDTA及其盐、异抗坏血酸、延胡索酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及其盐)、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、香兰素等。在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系组合物或药物组合物包含抗氧化剂。在某些实施方式中，所述抗氧化剂包括a-生育酚乙酸酯、丙酮亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、BHA、BHT、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、d-a-生育酚(天然或合成的)、二硫苏糖醇、单硫基甘油、去甲二氢愈创木酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲或生育酚。在某些实施方式中，包含抗氧化剂或抗氧化剂的混合物作为固体分散系的一部分。示例性的抗氧化剂包括但不限于BHT、BHA、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4羟基甲基-2,6-二叔丁基酚和生育酚。在某些实施方式中，提供了药物组合物，其包含约0.001重量％至约10重量％的防腐剂(例如抗氧化剂)。在某些实施方式中，所述防腐剂或抗氧化剂的重量百分数为约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约1％、约0.001％至约5％、约0.001％至约10％、约0.01％至约1％、约0.01％至约5％、约0.01％至约10％、约0.1％至约1％、约0.1％至约2％、约0.1％至约3％、约0.1％至约4％、约0.1％至约5％、约0.1％至约6％、约0.1％至约7％、约0.1％至约8％、约0.1％至约10％、约1％至约2％、约1％至约5％、约1％至约6％、约1％至约7％、约1％至约8％或约1％至约10％。
在某些实施方式中，所述赋形剂或添加剂包括填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、酸、或其组合。在某些实施方式中，所述填充剂和/或黏合剂包括微晶纤维素、交聚维酮、乳糖、或其组合。在某些实施方式中，所述崩解剂包括微晶纤维素。在某些实施方式中，所述润滑剂包括硬脂酸镁(缩写为MgSt)。在某些实施方式中，所述酸包括有机酸例如酒石酸。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。在某些实施方式中，所述药物组合物包含微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、有机酸、或其组合。
在某些实施方式中，所述赋形剂与API的重量比为约0.1:1至约10:1。在某些实施方式中，所述赋形剂与API的重量比为约0.5:1至约5:1、约0.5:1至约4:1、约0.5:1至约3:1、约0.6:1至约4:1、约0.7:1至约3:1、约0.8:1至约2:1、约0.9:1至约1.1:1、约1:1至约3:1、约1:1至约4:1、约1:1至约5:1或约1:1至约6:1。
应该认识到，由于给定组分通常被本领域不同从业者进行不同的分类，或者通常用于几种不同功能中的任一者，或者可能取决于在组合物中的水平而具有不同功能，因此在通常使用中上面列出的组分之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的组分应该被视为仅仅示例而不是限制可以包括在本发明的组合物中的组分的类型。
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含API、表面活性剂、非离子型亲水性聚合物和任选的吸附剂。在某些实施方式中，所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂包括聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述聚合非离子型表面活性剂是泊洛沙姆188。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括一种或多种磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂和磷脂酸中的一者或多者。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括卵磷脂。
非离子型亲水性聚合物
在某些实施方式中，本文描述的无定形固体分散系包含非离子型亲水性聚合物。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物包含寡糖、多糖、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物包括HPMC、共聚维酮、PVP、HP-β-CD、PVA、HPMCAS、PVAc-PVCap-PEG、或其组合。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物占所述无定形固体分散系总重量的约5％至约70％。在某些实施方式中，所述非离子型亲水性聚合物占所述无定形固体分散系总重量的约5％至约60％、约5％至约50％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约40％或约20％至约30％。
吸附剂
本文描述的无定形固体分散系可以包含吸附剂。在某些实施方式中，所公开的无定形固体分散系包含API、一种或多种酸、吸附剂和亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，所描述的药物组合物的赋形剂或添加剂包括吸附剂。吸附剂可以是实心、多孔或超孔吸附材料。它们可以在其结构中包含大量微孔或纳米孔，产生非常大的表面积，例如大于500m2/g。示例性的吸附剂包括但不限于二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及糖或糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糖糊精。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。
在某些实施方式中，吸附剂例如二氧化硅以至少5mg、至少10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg或200mg的量存在于本文描述的药物组合物中。在某些实施方式中，所述吸附剂以约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg或250mg的量存在。在某些实施方式中，所述吸附剂以不超过300mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、90mg、80mg、75mg、60mg、55mg、50mg或25mg的量存在。在某些实施方式中，所述吸附剂以约0.1mg至约500mg的量存在。在某些实施方式中，所述吸附剂以约0.1mg、约0.2mg、约0.5mg、约1mg或约2mg至约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg或约200mg的量存在。在某些实施方式中，所述吸附剂以约1mg至约50mg、约1mg至约20mg、约1mg至约10mg或约1mg至约5mg的量存在。
在某些实施方式中，将所述无定形固体分散系成粒并与外部颗粒添加剂一起并入到药物组合物中。在某些实施方式中，二氧化硅作为颗粒外添加剂存在于所述无定形固体分散系外部。在某些实施方式中，二氧化硅存在于所述无定形固体分散系中并且作为颗粒外添加剂。
在某些实施方式中，吸附剂例如二氧化硅存在于所公开的无定形固体分散系中。在某些实施方式中，吸附剂占所述无定形固体分散系总重量的约1％至约50％。在某些实施方式中，吸附剂占所述无定形固体分散系总重量的约1％至约40％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约5％至约40％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％或约5％至约10％。
在某些实施方式中，本文描述的吸附剂具有1-1000nm的中值直径。在某些实施方式中，本文描述的吸附剂具有约1nm至约750nm、约1nm至约500nm、约1nm至约250nm、约1nm至约150nm、约1nm至约100nm、约1nm至约50nm、约1nm至约25nm、约10nm至约500nm、约10nm至约250nm、约10nm至约150nm、约10nm至约100nm、约10nm至约50nm、约10nm至约25nm、约50nm至约500nm、约50nm至约250nm、约50nm至约150nm、约50nm至约100nm或约25nm至约50nm的中值直径。在某些实施方式中，本文描述的吸附剂具有约100nm至约1000nm、约100nm至约750nm、约200nm至约1000nm、约200nm至约750nm、约500nm至约1000nm或约500nm至约750nm的中值直径。在某些实施方式中，本文描述的吸附剂具有大于1000nm的中值直径。
表面活性剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含API(例如帕博西尼或来那替尼、或其盐或溶剂化物)、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，所述API、亲水性聚合物和表面活性剂被配制成无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述表面活性剂选自聚合非离子型表面活性剂和磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂是包含疏水基团(通常为烃链)和亲水基团的化合物或所述化合物的混合物。它们可以执行一种或多种作用，包括溶解度增强剂、生物可利用度增强剂、稳定性增强剂、抗氧化剂和乳化剂。表面活性剂的实例包括但不限于磷脂、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚桂醇Arlasolve、泊洛沙姆、Labrafil、Labrasol、吐温80、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(简称为TPGS或维生素ETPGS)等。
在某些实施方式中，在本公开中使用的表面活性剂可以是非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在其头部没有带电荷基团。示例性的非离子型表面活性剂包括但不限于脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。示例性的非离子型表面活性剂包括但不限于聚乙二醇烷基醚(例如八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡萄糖苷烷基醚(例如癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(例如Triton X-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(例如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(例如月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯二醇失水山梨糖醇烷基酯(例如聚山梨酸酯)、失水山梨糖醇烷基酯(例如Spans)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA、十二烷基二甲基胺氧化物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)和生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(简称为TPGS或维生素E TPGS)。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括两个或更多个重复单元，例如聚氧化亚烷基单元。在某些实施方式中，所述表面活性剂是包含聚乙二醇的非离子型表面活性剂。在某些实施方式中，所述表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在某些实施方式中，所述表面活性剂是泊洛沙姆例如泊洛沙姆188。
在某些实施方式中，所述非离子型表面活性剂具有约1000至约100,000Da、2000至约20,000Da、约4000至约15,000Da、约6000至约12,000Da或约7000至约10,000Da的数均分子量。在某些实施方式中，所述非离子型表面活性剂具有约7000至约10,000Da的数均分子量。在某些实施方式中，所述非离子型表面活性剂具有约30wt％至约99wt％、约50wt％至约95wt％、约60wt％至约95wt％、约75wt％至约90wt％或约80wt％至约85wt％的乙二醇含量。在某些实施方式中，所述非离子型表面活性剂具有约80wt％至约85wt％的乙二醇含量。
在某些实施方式中，所述表面活性剂选自脂肪酸、磷脂、鞘脂、糖脂、聚酮、甾醇脂类、孕烯醇酮脂类等。在某些实施方式中，磷脂由附连有磷酸基团和两个脂肪酸的甘油组成。本领域中用于磷脂的其他术语包括甘油磷脂、磷酸甘油酯、二酰基甘油等。所述磷酸基团可以是未修饰的(即在下述结构中R＝H)或者通过附连到简单有机分子例如但不限于胆碱、乙醇胺或丝氨酸进行修饰(即在下述结构中R≠H)。
磷脂可以通过在一个或多个烃链上取代进一步修饰。
在某些实施方式中，磷脂选自甘油磷脂、鞘脂和/或磷脂衍生物。在某些实施方式中，甘油磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇及其混合物。根据本发明的磷脂衍生物包括但不限于二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二-十五烷酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、磷脂酰肌醇、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰基磷脂酸(DSPA)等、及其混合物。在某些实施方式中，所述磷脂包含以重量计至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述磷脂包含超过80％的磷脂酰胆碱。
在某些实施方式中，所述磷脂以约25mg至约200mg的量存在于所述药物组合物和/或无定形固体分散系中。在某些实施方式中，所述磷脂以约50mg至150mg的量存在。在某些实施方式中，所述磷脂占所述药物组合物总重量的2.5％-20％。在某些实施方式中，所述磷脂占所述药物组合物总重量的5％-17％。在某些实施方式中，所述磷脂包含超过80％的磷脂酰胆碱。
磷脂酰胆碱可以是指其中胆碱基团(Me3N+-CH2-CH2-O-)附连到磷酸基团的磷脂。
磷脂酰胆碱的非限制性实例是如下所示的1-油酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱：
在某些实施方式中，所述表面活性剂是磷脂。在某些实施方式中，所述磷脂是磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述磷脂是包含磷脂酰胆碱的混合物。在某些实施方式中，所述表面活性剂是卵磷脂。在某些实施方式中，所述卵磷脂包含磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述卵磷脂含有超过25％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述卵磷脂含有超过80％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述磷脂酰胆碱来自于蛋来源。在某些实施方式中，所述磷脂酰胆碱来自于大豆来源。
在某些实施方式中，所述表面活性剂是卵磷脂。卵磷脂的USP 40定义是“丙酮不溶性磷脂的复杂混合物，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸组成，当从粗品植物油来源分离时与各种不同量的其他物质例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物一起存在”。在某些实施方式中，卵磷脂是磷脂的混合物。卵磷脂可以从各种不同来源分离，包括但不限于蛋、大豆、奶、海洋来源、油菜籽、棉籽和向日葵。在某些实施方式中，在所公开的无定形固体分散系和/或药物组合物中使用的卵磷脂从蛋黄分离。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含API、亲水性聚合物和磷脂或泊洛沙姆。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼的可药用盐。在某些实施方式中，所述API是来那替尼或其可药用盐，例如来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，所述API是来那替尼。在某些实施方式中，所述API是来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，所述表面活性剂以不低于5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg或250mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以不超过25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、300mg或500mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg或250mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系和/或药物组合物中。在某些实施方式中，所述表面活性剂以50mg至500mg的量存在。在某些实施方式中，所述表面活性剂以75mg至300mg的量存在。在某些实施方式中，所述表面活性剂以100mg至200mg的量存在。在某些实施方式中，所述表面活性剂以125mg至175mg的量存在。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括泊洛沙姆或磷脂例如卵磷脂。在某些实施方式中，所述表面活性剂是聚合非离子型表面活性剂例如泊洛沙姆。在某些实施方式中，所述表面活性剂包括磷脂例如卵磷脂。在某些实施方式中，所述本文描述的药物组合物另外包含一种或多种吸附剂。在某些实施方式中，所述本文描述的药物组合物另外包含一种或多种其他添加剂。在某些实施方式中，其他添加剂包括有机和无机酸。在某些实施方式中，其他添加剂包括抗氧化剂。
在某些实施方式中，所述表面活性剂(例如聚合非离子型表面活性剂或磷脂)以约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、350mg、400mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg的量存在于本文公开的无定形固体分散系和/或药物组合物中。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物和/或无定形固体分散系包含API、亲水性聚合物和表面活性剂。在某些实施方式中，所述表面活性剂(例如聚合非离子型表面活性剂或磷脂)占本文描述的组合物的总重量的0.1％-50％。在某些实施方式中，所述组合物是无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在某些实施方式中，所述表面活性剂占所述组合物总重量的1％-30％。在某些实施方式中，所述表面活性剂占所述组合物总重量的5％-20％。在某些实施方式中，所述表面活性剂占所述组合物总重量的10％-17％。在某些实施方式中，所述表面活性剂占所述组合物总重量的约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。在某些实施方式中，所述亲水性聚合物与表面活性剂(例如聚合非离子型表面活性剂或磷脂)的重量比为至少0.75:1、至少1:1、至少1.1:1、至少1.2:1、至少1.3:1、至少1.4:1、至少1.5:1或至少2:1。
本文提供的组合物可以采取单元剂量形式或多剂量形式。本文所使用的单元剂量形式是指适合于给药到人类或非人类动物受试者并单独包装的物理上离散的单元。每个单元药剂可以含有预定量的足以产生所需治疗效果的活性成分，以及所需的药物载体或赋形剂。单元剂量形式的实例包括但不限于单独包装的片剂和胶囊。在某些实施方案中，所述药物组合物作为胶囊给药。
所述组合物也可以被配制成改良释放剂型，包括立即、延迟、延缓、延长、持续、脉冲、受控、延缓、加速和快速、靶向、程序释放和胃滞留剂型。这些剂型可以按照已知的方法和技术制备(参见《Remington药学科学与实践》(Remington:The Science and Practiceof Pharmacy)，同上；“改良释放药物递送技术”(Modified-Release Drug DeliveryTechnology)，Rathbone等主编的《药物和制药学》(Drugs and the PharmaceuticalScience)，Marcel Dekker,Inc.:New York,N.Y.,2002；Vol.126，它们整体通过参考并入本文)。
药物组合物
本文公开了包含含有API的无定形固体分散系的药物组合物。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼或其盐或溶剂化物。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼，其中所述帕博西尼被至少部分质子化。在某些实施方式中，所述API是来那替尼或其盐或溶剂化物。在某些实施方式中，所述API是来那替尼，其中所述来那替尼被至少部分质子化。在某些实施方式中，所述API是表A中列出的API。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系以重量计占所述药物组合物的至多99％、至多90％、至多85％、至多80％、至多75％、至多70％、至多65％、至多60％、至多55％、至多50％、至多45％或至多40％。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系以重量计占所述药物组合物的10％至90％、20％至90％、30％至90％、40％至90％、50％至90％、60％至90％、70％至90％、80％至90％、30％至80％、40％至80％、50％至80％、60％至80％、20％至90％、20％至80％、20％至70％、20％至60％或20％至50％。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含量为所述药物组合物总重量的约50％至约95％的无定形固体分散系；量为所述药物组合物总重量的约1％至约12％的微晶纤维素；量为所述药物组合物总重量的约0.2％至约5％的硬脂酸镁；量为所述药物组合物总重量的约0.2％至约5％的二氧化硅；和量为所述药物组合物总重量的约5％至约20％的有机酸。在某些实施方式中，所述药物组合物包含占所述药物组合物总重量的约70％至约80％的无定形固体分散系；量为所述药物组合物总重量的约5％至约6％的微晶纤维素；量为所述药物组合物总重量的约4.5％至约5.5％的交聚维酮；量为所述药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％的硬脂酸镁；量为所述药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％的二氧化硅；和量为所述药物组合物总重量的约11％至约13％的有机酸。
在某些实施方式中，本文公开的药物组合物包含无定形固体分散系，其包含帕博西尼或其盐或溶剂化物、甲磺酸、酒石酸和选自HPMC、微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅和酸(例如酒石酸)的一种或多种赋形剂。在某些实施方式中，所述帕博西尼被至少部分质子化。在某些实施方式中，所述帕博西尼盐是帕博西尼甲磺酸盐。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系占所述药物组合物总重量的约60％至约90％。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系占所述药物组合物总重量的约75.7％。在某些实施方式中，所述帕博西尼或其盐或溶剂化物以所述无定形固体分散系总重量的约30％至约40％的量存在。在某些实施方式中，所述帕博西尼或其盐或溶剂化物以所述无定形固体分散系总重量的约35.5％的量存在。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含帕博西尼的甲磺酸盐。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为所述无定形分散系总重量的约5％至约15％、约2％至约10％或约2％至约15％的甲磺酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为所述无定形分散系总重量的约7.6％的甲磺酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为所述无定形分散系总重量的约20％至约40％或约25％至约30％的酒石酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为所述无定形分散系总重量的约28.4％的酒石酸。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为所述无定形分散系总重量的约20％至约40％或约25％至约30％的亲水性高分子量材料。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含量为所述无定形分散系总重量的约28.4％的HPMC。在某些实施方式中，微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约1％至约10％的量存在。在某些实施方式中，微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约5.5％的量存在。在某些实施方式中，交聚维酮以所述药物组合物总重量的约1％至约10％的量存在。在某些实施方式中，交聚维酮以所述药物组合物总重量的约5％的量存在。在某些实施方式中，硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约0.1％至约5％的量存在。在某些实施方式中，硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约1％的量存在。在某些实施方式中，二氧化硅以所述药物组合物总重量的约0.1％至约5％的量存在。在某些实施方式中，二氧化硅以所述药物组合物总重量的约1％的量存在。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含帕博西尼、甲磺酸、酒石酸、HPMC、微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、或其组合。在某些实施方式中，所述药物组合物包含等价于75mg、100mg或125mg帕博西尼游离碱的量的帕博西尼。在某些实施方式中，所述本文描述的药物组合物还包含约20mg至30mg甲磺酸、约125mg至175mg酒石酸、约75mg至100mg HPMC、约20mg至30mg微晶纤维素、约20mg至30mg交聚维酮、约1mg至10mg硬脂酸镁和约1mg至10mg二氧化硅。在某些实施方式中，所述本文描述的药物组合物包含约26.7mg甲磺酸、约155mg酒石酸、约100mg HPMC、约25.5mg微晶纤维素、约23.3mg交聚维酮、约4.7mg硬脂酸镁和约4.7mg二氧化硅。
本文描述的药物组合物任选地包含含有API的无定形固体分散系的内部基质和含有至少一种可药用赋形剂的外部基质。在某些实施方式中，所述API是帕博西尼。在某些实施方式中，所述API是来那替尼或其可药用盐，例如来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，所述API是表A中列出的API。在某些实施方式中，所述内部基质包含无定形固体分散系和至少一种可药用赋形剂。在某些实施方式中，所述内部基质如下形成：将所述无定形固体分散系与一种或多种可药用赋形剂混合，压缩所述混合物，将所述压缩的混合物粉碎，和筛选所述粉碎的压缩混合物以产生尺寸小于约1000、900、800、700、600、550、500、450、400、350、300、200或100微米的颗粒。在某些实施方式中，通过将至少一种可药用赋形剂与所述内部基质的颗粒混合来添加外部基质。在某些实施方式中，所述外部基质包封所述内部基质颗粒。在某些实施方式中，所述外部基质部分包封所述内部基质颗粒。在某些实施方式中，所述外部基质在大多数内部基质颗粒之间产生薄边界。在某些实施方式中，与外部基质相比，内部基质中的API浓度更高。在某些实施方式中，所述内部和外部基质共有至少一种可药用赋形剂。在某些实施方式中，内部和外部基质中所述至少一种共有的可药用赋形剂的浓度并不相等。在某些实施方式中，所述组合物中少于20％的API存在于外部基质中。在某些实施方式中，所述组合物中少于10％的API存在于外部基质中。在某些实施方式中，所述组合物中少于5％的API存在于外部基质中。在某些实施方式中，所述组合物中少于1％的API存在于外部基质中。
本发明的药物组合物可以采取溶液、悬液、乳液、片剂、丸剂、球丸、胶囊、含液体胶囊、粉剂、栓剂、乳液、悬液的形式或任何其他适合于使用的形式。优选的药物组合物被配制成用于口服递送。在一个实施方式中，所述可药用媒介物是胶囊。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊、由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在某些实施方式中，所述胶囊含有约1000mg的药物组合物。在某些实施方式中，所述胶囊含有少于1000mg的药物组合物。胶囊可以具有任何尺寸。标准尺寸的实例包括但不限于表B中列出的尺寸(#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4和#5)。参见例如《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第1658-1659页(Alfonso Gennaro主编，MackPublishing Company，Easton Pa.，第18版，1990)，其通过参考并入本文。在某些实施方式中，本文使用的胶囊具有#00或#0的尺寸。
表B.
本文描述的无定形固体分散系可以提高如图1中所示的API的溶解速率。在某些实施方式中，约80％或更多的API在约10分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约70％或更多的API在约10分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约60％或更多的API在约10分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约50％或更多的API在约10分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约80％或更多的API在约20分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约70％或更多的API在约20分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约60％或更多的API在约20分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约50％或更多的API在约20分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约80％或更多的API在约30分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约70％或更多的API在约30分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约60％或更多的API在约30分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约50％或更多的API在约30分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约80％或更多的API在约60分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约70％或更多的API在约60分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约60％或更多的API在约60分钟或更短时间内溶解。在某些实施方式中，约50％或更多的API在约60分钟或更短时间内溶解。
治疗方法
一方面，本文公开了治疗疾病的方法，其中所述方法包括给药本文描述的药物组合物或无定形固体分散系。本文描述的药物组合物可以被给药用于治疗或预防疾病。当用于治疗或预防疾病或障碍时，药物组合物可以单独地或与其他药剂联合给药或施用。药物组合物也可以单独地或与其他药物活性剂联合给药或施用。本文提供了通过向需要治疗的受试者给药治疗有效量的本发明的药物组合物的治疗和预防方法。所述受试者可以是动物，例如哺乳动物例如人类。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物口服给药。
本文描述的药物组合物可以按规定的方案给药。在某些实施方式中，所述药物组合物给药每日3次、每日2次、每日1次、每2日一次、每3日一次、每4日一次、每5日一次、每6日一次、每周一次、每月两次或每月一次。在某些实施方式中，所述API的剂量为50mg并且每日给药一次。在某些实施方式中，所述API的剂量为75mg并且每日给药一次。在某些实施方式中，所述API的剂量为100mg并且每日给药一次。在某些实施方式中，所述API的剂量为125mg并且每日给药一次。在某些实施方式中，所述API的剂量为150mg并且每日给药一次。在某些实施方式中，所述API的剂量为200mg并且每日给药一次。在某些实施方式中，所述API的剂量为240mg并且每日给药一次。在某些实施方式中，所述药物组合物以等价于每日75mg帕博西尼游离碱的量给药到所述受试者。在某些实施方式中，所述药物组合物以等价于每日100mg帕博西尼游离碱的量给药到所述受试者。在某些实施方式中，所述药物组合物以等价于每日125mg帕博西尼游离碱的量给药到所述受试者。在某些实施方式中，所述药物组合物以等价于每日125mg帕博西尼游离碱的量给药到所述受试者共21天作为起始给药，然后停止治疗7天。在某些实施方式中，每日给药240mg来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，来那替尼马来酸盐在基于曲妥珠单抗的疗法后给药。在某些实施方式中，来那替尼马来酸盐每日给药共一年。在某些实施方式中，将洛派丁胺与第一剂来那替尼马来酸盐一起给药，并且给药持续超过50天。在某些实施方式中，每日给药240mg来那替尼马来酸盐至多一年。在某些实施方式中，每日一次给药240mg来那替尼马来酸盐共21天，并且在第1-14天与卡培他滨联合给药。在某些实施方式中，将240mg的剂量分成6个40mg片剂。在某些实施方式中，剂量低于240mg。
本文描述的药物组合物可以伴随或不伴随食物给药。在某些实施方式中，所述药物组合物伴随食物口服给药到受试者。在某些实施方式中，所述药物组合物不伴随食物口服给药到受试者。在某些实施方式中，所述药物组合物伴随食物口服给药到受试者共21天，然后停止治疗7天。在某些实施方式中，所述药物组合物伴随或不伴随使用口服给药到受试者21天，然后停止治疗7天。在某些实施方式中，所述药物组合物给药到受试者1至7周的时间段，然后停止治疗1至2周。在某些实施方式中，所述药物组合物给药到受试者1天至1年的时间段。在某些实施方式中，所述药物组合物在每天的大约同一时间给药。
本文描述的药物组合物可以给药1至56周的周期。在某些实施方式中，周期包括28天，其包含连续21天给药所述药物组合物和7天的停止治疗。在某些实施方式中，所述方法包括在第1、15和29天给药500mg氟维司群，并在随后每月给药一次。
在某些实施方式中，对所述药物组合物的剂量进行调整。在某些实施方式中，所述药物组合物的起始剂量等价于每天125mg帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，所述药物组合物的起始剂量等价于每天100mg帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，所述药物组合物的起始剂量等价于每天50mg帕博西尼游离碱。在某些实施方式中，所述治疗疾病的方法包括在个体安全和耐受性的基础上进行剂量中断和/或剂量降低。在某些实施方式中，第一次剂量降低包括以等价于每天100mg帕博西尼游离碱的量给药所述药物组合物。在某些实施方式中，第二次剂量降低包括以等价于每天75mg帕博西尼游离碱的量给药所述药物组合物。
本文描述的药物组合物可用于在受试者中治疗疾病或病症。在某些实施方式中，所述受试者被诊断为癌症。在某些实施方式中，所述受试者是患有癌症的成人患者。在某些实施方式中，所述药物组合物被用于治疗或预防乳腺癌、肝癌、卵巢上皮癌、白血病、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、脂肪肉瘤、黑素瘤、黑素瘤细胞淋巴瘤或实体肿瘤。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物被用于治疗实体肿瘤。在某些实施方式中，所述癌症是激素受体(HR)阴性、孕激素受体(PR)阳性和/或人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌。在某些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方式中，所述癌症是激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期或转移性乳腺癌。在某些实施方式中，所述癌症是激素受体(HR)阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。在某些实施方式中，所述药物组合物与芳香化酶抑制剂联合使用，并且其中所述芳香化酶抑制剂在绝经后女性中是初始的基于内分泌的疗法。在某些实施方式中，所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。在某些实施方式中，所述药物组合物与氟维司群联合使用，其中所述受试者是在内分泌疗法后具有疾病进展的女性。在某些实施方式中，对于男性或绝经后女性来说，本文描述的组合物与作为初始的基于内分泌的疗法的芳香化酶抑制剂联合使用。在某些实施方式中，所述药物组合物与卡培他滨联合使用，用于治疗患有晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的成人患者，所述患者在转移背景下已接受过两种或更多种现有的基于HER2的方案。在某些实施方式中，所述药物组合物被用于患有早期HER2阳性乳腺癌的成人患者的扩展辅助治疗，以遵循基于曲妥珠单抗的辅助疗法。在某些实施方式中，所述受试者是女性。在某些实施方式中，所述受试者是男性。
在某些实施方式中，所述药物组合物被用于治疗癌症，所述癌症选自乳腺癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤例如小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、支气管腺瘤、伯基特淋巴瘤、原发起源不明的癌、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星状细胞瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤、生殖细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌症、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌例如非小细胞和小细胞肺癌、淋巴瘤、白血病、巨球蛋白血症、骨的恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、髓母细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、隐性原发性转移性鳞状颈癌症、口腔癌、多内分泌瘤综合征、骨髓增生异常综合征、髓系白血病、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌癌症、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体星形细胞瘤、松果体生殖细胞癌、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、浆细胞瘤变、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤癌、默克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤(妊娠期)、未知原发部位的癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。
一方面，本文公开了一种在受试者中抑制CDK4/6的方法，所述方法包括向受试者给药本文描述的药物组合物或无定形固体分散系。一方面，本文公开了一种在受试者中调节CDK4/6的方法，所述方法包括向受试者给药本文描述的药物组合物或无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述受试者患有癌症。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物与第二治疗剂联合使用。在某些实施方式中，所述第二治疗剂是芳香化酶抑制剂。在某些实施方式中，所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。在某些实施方式中，在绝经后女性中，本文描述的药物组合物与作为初始的基于内分泌的疗法的芳香化酶抑制剂联合使用。在某些实施方式中，所述第二治疗剂是雌激素受体降解剂。在某些实施方式中，所述第二治疗剂是氟维司群。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物与氟维司群联合使用。氟维司群或7α-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)-亚磺酰基]壬基]雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇是一种雌激素受体降解剂(SERD)。氟维司群在商品名Faslodex下销售，并且氟维司群的可选名称包括ICI-182780、ZD-182780和ZD-9238。在某些实施方式中，在内分泌疗法后具有疾病进展的患者中，本文描述的药物组合物可以与氟维司群联合使用。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物伴随食物口服。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物伴随食物与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合口服。在某些实施方式中，起始剂量是每天一次125mg帕博西尼伴随食物服用，共21天。在某些实施方式中，所述起始剂量每天一次伴随食物服用21天，然后停止治疗7天。在某些实施方式中，所述起始剂量服用共7至30天之间，然后停止治疗至少1天。
制备方法
一方面，本文公开了一种制备包含无定形固体分散系的药物组合物的方法。在某些实施方式中，本文所公开的制备无定形固体分散系的方法包括选自下述的一个或多个步骤：(i)将溶剂、亲水性高分子量材料和API或其盐或溶剂化物合并，从而产生合并的混合物；和(ii)从所述混合物去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散系。在某些实施方式中，本文所公开的制备无定形固体分散系的方法包括选自下述的一个或多个步骤：(i)将溶剂、亲水性高分子量材料和API或其盐或溶剂化物合并，从而产生合并的混合物；(ii)将所述合并的混合物与吸附剂接触；和(iii)从所述混合物去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散系。在某些实施方式中，本文所公开的制备包含无定形固体分散系的药物组合物的方法包括选自下述的一个或多个步骤：(i)将溶剂、亲水性高分子量材料和API或其盐或溶剂化物合并，从而产生合并的混合物；(ii)将所述合并的混合物与吸附剂接触；(iii)从所述混合物去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散系；和(iv)将所述无定形固体分散系与一种或多种可药用赋形剂或载体混合。在某些实施方式中，所述API或其盐或溶剂化物被至少部分质子化。在某些实施方式中，本文公开了一种制备包含无定形固体分散系的药物组合物的方法，其中所述API是帕博西尼。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含帕博西尼盐。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含帕博西尼甲磺酸盐。在某些实施方式中，所述帕博西尼盐在所述混合物中原位形成。在某些实施方式中，本文公开了一种制备包含无定形固体分散系的药物组合物的方法，其中所述API是来那替尼。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含来那替尼盐。在某些实施方式中，所述无定形固体分散系包含来那替尼马来酸盐。在某些实施方式中，所述来那替尼盐在所述混合物中原位形成。
在某些实施方式中，所述制备药物组合物的方法包括同时将溶剂、亲水性高分子量材料和API或其盐或溶剂化物合并并将所述合并的混合物与吸附剂接触；然后从所述混合物去除溶剂(或其一部分)。所述吸附剂可以在所述API或其可药用盐或溶剂化物、亲水性高分子量材料和溶剂中的任一者之前、同时或之后添加到所述混合物中。在某些实施方式中，将所述吸附剂添加到所述溶剂中。在某些实施方式中，所述制备药物组合物的方法包括首先将溶剂、亲水性高分子量材料和API或其盐或溶剂化物合并，然后将得到的混合物与吸附剂接触。在某些实施方式中，本文所公开的制备包含无定形固体分散系的药物组合物的方法包括将溶剂、亲水性高分子量材料和API或其盐或溶剂化物合并；将所述合并的混合物与吸附剂接触；从所述混合物去除溶剂(或其一部分)，从而产生无定形固体分散系；和将所述无定形固体分散系与一种或多种可药用赋形剂或载体混合。在某些实施方式中，所述吸附剂是二氧化硅。在某些实施方式中，将一种或多种酸与所述API或其盐或溶剂化物合并在所述混合物中。在某些实施方式中，所述混合物中的一种或多种酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、草酸、脂族磺酸、芳香族磺酸、或其组合。
在某些实施方式中，所述制备药物组合物的方法包括将溶剂、亲水性高分子量材料和API或其盐或溶剂化物合并。在某些实施方式中，所述合并包括将所述API或其盐或溶剂化物和亲水性高分子量材料溶解在所述溶剂中。在某些实施方式中，所述溶剂包括一种或多种有机溶剂、水或其组合。在某些实施方式中，所述溶剂包括水。在某些实施方式中，所述溶剂包括水，其中所述水与API或其盐或溶剂化物的比例高于20:1。在某些实施方式中，所述溶剂包括水，其中所述水与API或其盐或溶剂化物的比例高于15:1或10:1。在某些实施方式中，所述溶剂包括醇例如乙醇。在某些实施方式中，所述合并包括将所述混合物加热到一定温度，例如30℃、45℃、50℃、或60℃。在某些实施方式中，所述合并包括将所述API与所述混合物中的其他组分混合。在某些实施方式中，所述溶剂包括二氯甲烷、水、醇或丙酮。在某些实施方式中，醇是甲醇、乙醇、丙醇、丙醇的任何异构体、或其任何混合物。在某些实施方式中，所述溶剂包括水和一种或多种醇例如甲醇、乙醇、丙醇等。在某些实施方式中，所述溶剂包括水和丙酮。在某些实施方式中，所述溶剂包括二氯甲烷。在某些实施方式中，所述溶剂包括二氯甲烷和一种或多种醇。在某些实施方式中，所述溶剂包括二氯甲烷和丙酮。
在某些实施方式中，所述制备方法包括去除所述溶剂或其一部分，以产生无定形固体分散系。在某些实施方式中，从所述混合物去除溶剂或其一部分包括喷雾干燥或转子蒸发。在某些实施方式中，在喷雾干燥期间将所述混合物维持在高温例如40℃下。在某些实施方式中，在喷雾干燥期间将所述混合物保持在室温下，即不需要任何加热。在某些实施方式中，所述溶剂在2小时至96小时的时间段内去除。在某些实施方式中，所述溶剂在24小时至72小时的时间段内去除。在某些实施方式中，所述用于喷雾干燥的溶液或混合物中的总固体含量为5％(w/v)或更高。在某些实施方式中，所述用于喷雾干燥的溶液或混合物中的总固体含量为2％(w/v)、5％(w/v)、10％(w/v)、15％(w/v)、20％(w/v)、25％(w/v)或30％(w/v)或更高。在某些实施方式中，在喷雾干燥期间收集在喷雾干燥机中的样品容器中的无定形固体分散系超过50％(w/w)。在某些实施方式中，在喷雾干燥期间收集在喷雾干燥机中的样品容器中的无定形固体分散系为至少20％(w/w)、至少30％(w/w)、至少40％(w/w)、至少50％(w/w)、至少60％(w/w)、至少70％(w/w)或至少80％(w/w)。在某些实施方式中，去除所述溶剂或其一部分包括使用喷雾干燥机将所述混合物喷雾。在某些实施方式中，所述喷雾干燥机被配置成在超过1.5巴的压力下喷雾干燥。在某些实施方式中，所述喷雾干燥机配置成在超过2.0至2.5巴的压力下喷雾干燥。在某些实施方式中，所述喷雾干燥机被配置成以超过1mL/min的进料速率喷雾干燥。在某些实施方式中，所述喷雾干燥机被配置成以约5-12mL/min的进料速率喷雾干燥。在某些实施方式中，所述喷雾干燥机被配置成以约5.8-9.8mL/min的进料速率喷雾干燥。在某些实施方式中，所述喷雾干燥机被配置成产生水含量低于10％的无定形固体分散系的颗粒。在某些实施方式中，所述喷雾干燥机被配置成产生水含量低于8％的无定形固体分散系的颗粒.
在某些实施方式中，去除所述溶剂或其一部分包括将所述混合物喷洒在所述吸附剂上。在某些实施方式中，所述去除包括在流化床设备中干燥。在某些实施方式中，所述方法还包括压缩、粉碎或筛选含有所述一种或多种可药用赋形剂或载体的无定形固体分散系，以形成颗粒。
在某些实施方式中，将所述无定形分散系的组分在溶剂中混合并加热，并去除所述溶剂以形成所述无定形固体分散系。在某些实施方式中，所述溶剂是水。在某些实施方式中，所述溶剂是极性有机溶剂。在某些实施方式中，所述溶剂是质子溶剂。在某些实施方式中，所述溶剂选自水、正丁醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜及其任何组合。在某些实施方式中，所述溶剂选自水、正丁醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸及其任何组合。在某些实施方式中，所述溶剂选自水、乙醇和异丙醇。
在示例性制备工作流程中，无定形固体分散系如下形成：首先将酒石酸和盐酸在个混合，以形成清澈溶液。参见图2。接下来，将API和共聚维酮添加到所述酸性清澈溶液，并将混合物混合并加热至45℃，直至形成清澈溶液。然后将所述包含API、酸和共聚维酮的清澈溶液喷雾干燥，以形成无定形固体分散系。在无定形固体分散系形成后，将所述无定形固体分散系与微晶纤维素、乳糖、约50％的在制剂中使用的总交聚维酮、约50％的在制剂中使用的总硬脂酸镁和约50％的在制剂中使用的总二氧化硅混合。然后将所述混合物压制成片剂。然后将所述片剂粉碎并筛选，以形成粒子。然后将所述粒子与约50％的在制剂中使用的总交聚维酮、约50％的在制剂中使用的总硬脂酸镁和约25％的总二氧化硅混合。然后使用所述混合物装填胶囊。在某些实施方式中，将盐酸用甲磺酸代替。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含：a)无定形固体分散系，所述无定形固体分散系包含：(i)活性药物成分(API)或其可药用盐；(ii)一种或多种内部酸；(iii)亲水性高分子量材料；和(iv)任选的吸附剂；b)一种或多种外部酸；和c)一种或多种可药用载体或赋形剂，其中所述一种或多种外部酸与API的质量比为约0.1至约1:1。所述无定形固体分散系(ASD)使用所述一种或多种内部酸形成，而不与所述一种或多种外部酸发生接触。在ASD形成后，将所述ASD、一种或多种外部酸和一种或多种可药用载体或赋形剂混合，用于装填胶囊。
在某些实施方式中，本文公开了内部和外部基质的多种配置。在第一种示例性配置中，胶囊或片剂301具有内部基质302和外部基质303，其中内部基质302包含本文描述的无定形固体分散系。外部基质303在内部基质粒子之间的空间中。参见图3。在某些实施方式中，特别是在内部基质302的重量百分数大于外部基质的重量百分数的实施方式中，外部基质303可以在内部基质的颗粒之间形成边界。在其中内部基质302的重量百分数大于外部基质303的重量百分数的某些实施方式中，外部基质303可以填充内部基质302的颗粒之间的空间或在其间形成口袋。在其中内部基质的重量百分数低于外部基质的重量百分数的某些实施方式中，所述外部基质可以包裹大部分内部基质302粒子。在第二种配置中，胶囊401具有内部基质402和外部基质403，其中内部基质包含本文描述的无定形固体分散系。外部基质(403)完全或部分包封内部基质，以形成胶囊内的较大颗粒。在图4中，401是胶囊，所述胶囊可以部分用所述组合物的成分填充，并且部分用气体404例如空气或氮气填充。图3和4中描述的药物组合物可以采取胶囊或片剂形式以及本文中描述的其他形式。
尽管在本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域技术人员来说，显然此类实施方式仅仅作为实例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到大量变化、改变和替换。应该理解，在实践本发明中可以采用本文描述的本发明实施方式的各种不同替代方案。下面的权利要求项旨在定义本发明的范围，并且由此覆盖在这些权利要求项及其等同物的范围之内的方法和结构。
其他实施方式
实施方式1.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；
b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；
c)亲水性高分子量材料；和
d)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合；
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至5:1，并且
其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.1:1至10:1。
实施方式2.实施方式1所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐包含所述第一酸。
实施方式3.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；
b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；
c)亲水性高分子量材料；和
d)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼盐包含帕博西尼和所述第一酸，
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且
其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1。
实施方式4.实施方式1-3中的任一项所述的无定形固体分散系，其中帕博西尼被至少部分质子化。
实施方式5.实施方式1-4中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐是单价帕博西尼盐或二价帕博西尼盐。
实施方式6.实施方式1-5中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐包含：
a)包括单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
实施方式7.实施方式6所述的无定形固体分散系，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约1％或更多的质子化帕博西尼。
实施方式8.实施方式6所述的无定形固体分散系，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约10％或更多的质子化帕博西尼。
实施方式9.实施方式8所述的无定形固体分散系，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约50％或更多的质子化帕博西尼。
实施方式10.实施方式1-9中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
实施方式11.实施方式1-10中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸具有至多为1的pKa。
实施方式12.实施方式1-11中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
实施方式13.实施方式1-10中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是脂族磺酸。
实施方式14.实施方式13所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸。
实施方式15.实施方式1-10中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是马来酸。
实施方式16.实施方式1-15中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有大于3的pKa。
实施方式17.实施方式1-15中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有约2至约6的pKa。
实施方式18.实施方式1-17中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是无机酸。
实施方式19.实施方式1-17中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是有机酸。
实施方式20.实施方式19所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。
实施方式21.实施方式20所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是酒石酸。
实施方式22.实施方式1-21中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约3:1。
实施方式23.实施方式1-22中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
实施方式24.实施方式1-23中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约5:1。
实施方式25.实施方式1-24中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.2:1。
实施方式26.实施方式1-25中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼在吡啶的氮、哌嗪的仲氮或两者上被质子化。
实施方式27.实施方式1-26中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述至少部分质子化的帕博西尼是所述第一酸与帕博西尼游离碱或其盐的反应产物。
实施方式28.实施方式1中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含帕博西尼盐，其中所述盐是帕博西尼游离碱与所述第一酸的反应产物。
实施方式29.实施方式23所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐在原位形成。
实施方式30.实施方式1所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系由帕博西尼甲磺酸盐、酒石酸、亲水性高分子量材料和任选的吸附剂组成。
实施方式31.实施方式1所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
实施方式32.实施方式31所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
实施方式33.实施方式1-31中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料占所述无定形固体分散系总重量的约10％至约80％。
实施方式34.实施方式1-33中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料占所述无定形固体分散系总重量的约20％至约50％。
实施方式35.实施方式1-34中的任一项所述的无定形固体分散系，其中：
所述帕博西尼盐是以所述无定形固体分散系总重量的20％至60％的量存在的帕博西尼甲磺酸盐，
所述第二酸包括以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，并且
所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在，并且
其中所述亲水性高分子量材料选自HPMC、PVP和共聚维酮。
实施方式36.实施方式1-35中的任一项所述的无定形固体分散系，其中：
所述帕博西尼盐是以所述无定形固体分散系总重量的40％至45％的量存在的帕博西尼甲磺酸盐，
所述第二酸包括以所述无定形固体分散系总重量的25％至30％的量存在的酒石酸，并且
所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的25％至30％的量存在，其中所述亲水性高分子量材料选自HPMC、PVP和共聚维酮。
实施方式37.实施方式1-36中的任一项所述的无定形固体分散系，其中：
所述帕博西尼盐是以所述无定形固体分散系总重量的25％至45％的量存在的帕博西尼甲磺酸盐，
所述第一酸包括以所述无定形固体分散系总重量的1％至15％的量存在的甲磺酸，
所述第二酸包括以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，并且
所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在，其中所述亲水性高分子量材料选自HPMC、PVP和共聚维酮。
实施方式38.实施方式1-37中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含以无定形固体分散系总重量的约5％至约50％的量存在于所述无定形固体分散系中的吸附剂。
实施方式39.实施方式1-38中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、糖和糖醇的吸附剂。
实施方式40.实施方式39所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂是二氧化硅。
实施方式41.实施方式1-40中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含约30-40wt％的帕博西尼、约5-10wt％的甲磺酸、约25-35wt％的酒石酸和约25-35wt％的羟丙基甲基纤维素。
实施方式42.实施方式1-41中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含35.5wt％的帕博西尼、7.6wt％的甲磺酸、28.4wt％的酒石酸和28.4％wt％的羟丙基甲基纤维素。
实施方式43.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的酸；
b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；
c)亲水性高分子量材料；和
d)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼盐包含帕博西尼和所述第一酸，
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约3:1，并且
其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.5:1。
实施方式44.实施方式43所述的无定形固体分散系，其中帕博西尼被至少部分质子化。
实施方式45.实施方式43或44所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐是单价帕博西尼盐或二价帕博西尼盐。
实施方式46.实施方式43-45中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐包含：
a)包括单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
实施方式47.实施方式44所述的无定形固体分散系，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约1％或更多的质子化帕博西尼。
实施方式48.实施方式44所述的无定形固体分散系，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约10％或更多的质子化帕博西尼。
实施方式49.实施方式44所述的无定形固体分散系，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约50％或更多的质子化帕博西尼。
实施方式50.实施方式43所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
实施方式51.实施方式43-50中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸具有至多为1的pKa。
实施方式52.实施方式43-51中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
实施方式53.实施方式43-52中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是脂族磺酸。
实施方式54.实施方式53所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸。
实施方式55.实施方式43-52中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是马来酸。
实施方式56.实施方式43-55中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硝酸。
实施方式57.实施方式43-56中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有大于3的pKa。
实施方式58.实施方式43-56中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有约2至约6的pKa。
实施方式59.实施方式43-58中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是无机酸。
实施方式60.实施方式43-58中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是有机酸。
实施方式61.实施方式60所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸和乙酸。
实施方式62.实施方式61所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是酒石酸。
实施方式63.实施方式43-62中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
实施方式64.实施方式43-63中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.2:1。
实施方式65.实施方式43-64中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼在吡啶的氮、哌嗪的仲氮或两者上被质子化。
实施方式66.实施方式43-65中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述至少部分质子化的帕博西尼是所述第一酸与帕博西尼游离碱或其盐的反应产物。
实施方式67.实施方式43-66中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含帕博西尼盐，其中所述盐是帕博西尼游离碱与所述第一酸的反应产物。
实施方式68.实施方式67所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐在原位形成。
实施方式69.实施方式43-68中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系由帕博西尼甲磺酸盐、酒石酸、亲水性高分子量材料和任选的吸附剂组成。
实施方式70.实施方式43-69中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
实施方式71.实施方式70所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
实施方式72.实施方式43-71中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约10％至约80％的量存在。
实施方式73.实施方式43-72中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约20％至约50％的量存在。
实施方式74.实施方式43-73中的任一项所述的无定形固体分散系，其中：
所述帕博西尼盐是以所述无定形固体分散系总重量的20％至60％的量存在的帕博西尼甲磺酸盐，
所述第二酸包括以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，并且
所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在，其中所述亲水性高分子量材料选自HPMC、PVP和共聚维酮。
实施方式75.实施方式43-74中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含：
量为所述无定形固体分散系总重量的约40％至约45％的帕博西尼甲磺酸盐；
量为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约30％的酒石酸；和
量为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约30％的亲水性高分子量材料，其中所述亲水性高分子量材料选自HPMC、PVP和共聚维酮。
实施方式76.实施方式43-75中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含以无定形固体分散系总重量的约5％至约50％的量存在于所述无定形固体分散系中的吸附剂。
实施方式77.实施方式43-76中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、糖和糖醇的吸附剂。
实施方式78.实施方式77所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂是二氧化硅。
实施方式79.实施方式43-78中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含约30-40wt％的帕博西尼、约5-10wt％的甲磺酸、约25-35wt％的酒石酸和约25-35wt％的羟丙基甲基纤维素。
实施方式80.实施方式43-79中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含35.5wt％的帕博西尼、7.6wt％的甲磺酸、28.4wt％的酒石酸和28.4％wt％的羟丙基甲基纤维素。
实施方式81.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)活性药物成分(API)，其中所述API包括式(I)的化合物
或其可药用盐，
其中
-是单键或双键；
-R1是C1-C6烷基；
-R3是C1-C8烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
-R2和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈基、硝基、-OR10、-SR10、-NR10R11、-N(O)R10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-(CR10R11)mNR12R13、-COR10、-(CR10R11)mC(O)R12、-CO2R10、-CONR10R11、-C(O)NR10SO2R11、-NR10SO2R11、-C(O)NR10OR11、-S(O)nR10、-SO2NR10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-(CR10R11)mP(O)(OR12)(OR13)、-(CR10R11)m-芳基、(CR10R11)m-杂芳基或—-CR10═CR11C(O)R12；
-R5、R6和R7中的每一者独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C8烷氧基、-C1-C8烷氧基烷基、-CN、-NO2、-OR10、-NR10R11、-CO2R10、-COR10、-S(O)nR10、-CONR10R11、-NR10COR11、-NR10SO2R11、-SO2NR10R11或-P(O)(OR10)(OR11)；
-R10、R11、R12和R13中的每一者独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
-m是0、1、2、3、4、5或6；并且
-n是0、1或2；
b)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；
c)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；和
d)亲水性高分子量材料，
其中所述第一酸与式(I)的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且
其中所述第二酸与式(I)的重量比为约0.1:1至约10:1。
实施方式82.实施方式81所述的无定形固体分散系，其中所述式(I)的盐包含式(I)和所述第一酸。
实施方式83.实施方式81或82所述的无定形固体分散系，其中表示双键。
实施方式84.实施方式81-83中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R5、R6和R7中的每一者是氢。
实施方式85.实施方式81-84中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R1是甲基。
实施方式86.实施方式81-85中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R2是-(CO)CH3。
实施方式87.实施方式81-86中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R3是C3-C7环烷基。
实施方式88.实施方式81-87中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R3是环戊基。
实施方式89.实施方式81-88中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R4是C3-C7杂环烷基。
实施方式90.实施方式81-89中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R4是含有1或2个环氮原子的6员杂环烷基。
实施方式91.实施方式81-90中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R4是哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基。
实施方式92.实施方式91所述的无定形固体分散系，其中R4是哌嗪基。
实施方式93.实施方式69-92中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述API包括式(I)的可药用盐，其中所述式(I)的可药用盐是单价盐或二价盐。
实施方式94.实施方式69-93中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述API包括式(I)的可药用盐，其中所述式(I)的可药用盐包含
a)包括单质子化API、二质子化API、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
实施方式95.实施方式69-94中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是草酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
实施方式96.实施方式69-95中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸具有小于1的pKa。
实施方式97.实施方式69-96中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸或苯磺酸。
实施方式98.实施方式69-97中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述API包括单质子化API、二质子化API或两者。
实施方式99.实施方式69-98中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有大于1的pKa。
实施方式100.实施方式69-99中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是无机酸。
实施方式101.实施方式69-99中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是有机酸。
实施方式102.实施方式101所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸和芳香族磺酸。
实施方式103.实施方式102所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是酒石酸。
实施方式104.实施方式69-103中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与API的摩尔比为约0.5:1至约3:1。
实施方式105.实施方式69-104中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与API的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
实施方式106.实施方式69-105中的任一项所述的无定形固体分散系，其中第二酸与API的重量比为约0.2:1至约5:1。
实施方式107.实施方式69-106中的任一项所述的无定形固体分散系，其中第二酸与API的重量比为约0.2:1至约1.2:1。
实施方式108.实施方式69-107中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
实施方式109.实施方式108所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
实施方式110.实施方式69-109中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料占所述无定形固体分散系总重量的约10％至约80％。
实施方式111.实施方式69-110中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料占所述无定形固体分散系总重量的约30％至约50％。
实施方式112.实施方式69-111中的任一项所述的无定形固体分散系，其中：
所述API是量为所述无定形固体分散系总重量的20％至60％的甲磺酸盐，
所述第二酸包括以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，并且
所述亲水性高分子量材料的量为所述无定形固体分散系总重量的20％至40％，其中所述亲水性高分子量材料选自HPMC、PVP和共聚维酮。
实施方式113.实施方式69-112中的任一项所述的无定形固体分散系，其中：
所述API以所述无定形固体分散系总重量的25％至45％的量存在；
所述第一酸包括以所述无定形固体分散系总重量的1％至15％的量存在的甲磺酸；
所述第二酸包括以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在的酒石酸；并且
所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的20％至40％的量存在，其中所述亲水性高分子量材料选自HPMC、PVP和共聚维酮。
实施方式114.实施方式69-113中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含以无定形固体分散系总重量的约5％至约50％的量存在于所述无定形固体分散系中的吸附剂。
实施方式115.实施方式69-114中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、糖和糖醇的吸附剂。
实施方式116.实施方式114所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂是二氧化硅。
实施方式117.实施方式69-116中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含约30-40wt％的帕博西尼、约5-10wt％的甲磺酸、约25-35wt％的酒石酸和约25-35wt％的羟丙基甲基纤维素。
实施方式118.实施方式69-117中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含35.5wt％的帕博西尼、7.6wt％的甲磺酸、28.4wt％的酒石酸和28.4％wt％的羟丙基甲基纤维素。
实施方式119.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)来那替尼的可药用盐；和
b)亲水性高分子量材料。
实施方式120.实施方式119所述的无定形固体分散系，其中所述来那替尼的可药用盐是来那替尼单价盐或来那替尼二价盐。
实施方式121.所述的无定形固体分散系实施方式120，其中所述来那替尼的可药用盐包含：
a)包括单质子化来那替尼、二质子化来那替尼、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
实施方式122.实施方式119或120所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
实施方式123.实施方式122所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
实施方式124.实施方式119-123中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约10％至约60％的量存在。
实施方式125.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)来那替尼或其可药用盐；
b)两种或更多种可药用酸；和
c)亲水性高分子量材料，
其中所述一种或多种酸与API的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
实施方式126.实施方式125所述的无定形固体分散系，其中所述来那替尼的可药用盐是来那替尼单价盐或来那替尼二价盐。
实施方式127.实施方式126所述的无定形固体分散系，其中所述来那替尼的可药用盐包含：
a)包括单质子化来那替尼、二质子化来那替尼、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述两种或更多种可药用酸中的至少一者的共轭碱的一种或多种阴离子。
实施方式128.实施方式125-127中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述两种或更多种可药用酸是有机酸。
实施方式129.实施方式125-128中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述有机酸选自草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸和芳香族磺酸。
实施方式130.实施方式129所述的无定形固体分散系，其中所述脂族磺酸或芳香族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
实施方式131.实施方式125-130中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是脂族磺酸。
实施方式132.实施方式131所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸。
实施方式133.实施方式125-132中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是马来酸。
实施方式134.实施方式125-133中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述两种或更多种可药用酸与来那替尼的摩尔比为约2:1至约10:1。
实施方式135.实施方式125-134中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述酸与来那替尼的摩尔比为约2:1至约5:1。
实施方式136.实施方式125-135中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述两种或更多种可药用酸与来那替尼的摩尔比为约3:1至约4:1。
实施方式137.实施方式125-136中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述来那替尼盐用所述两种或更多种可药用酸中的至少一者在原位形成。
实施方式138.实施方式125-137中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含来那替尼马来酸盐、来那替尼甲磺酸盐、或其组合。
实施方式139.实施方式125-138中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
实施方式140.实施方式139所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
实施方式141.实施方式125-140中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约10％至约60％的量存在。
实施方式142.实施方式125-141中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约20％至约50％的量存在。
实施方式143.实施方式125-141中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含：
量为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约60％的来那替尼马来酸盐；
量为所述无定形固体分散系总重量的约10％至约40％的酸；和
量为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的HPMC、PVP或共聚维酮。
实施方式144.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)活性药物成分(API)，其中所述API包括式(II)的化合物
或其可药用盐，
其中
-R1是卤素；
-R2是吡啶基、噻吩、嘧啶、噻唑或苯基，其每一者任选地被至多3个取代基取代；
-R3是-O-或-S-；
-R4是C1-3烷基或C1-3杂烷基；
-R5是乙基或甲基；并且
-n是0或1；
b)一种或多种酸；和
c)亲水性高分子量材料。
实施方式145.实施方式144所述的无定形固体分散系，其中R1是氯。
实施方式146.实施方式144或145所述的无定形固体分散系，其中R2是吡啶基。
实施方式147.实施方式144-146中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R3是-O-。
实施方式148.实施方式144-147中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R4是甲基。
实施方式149.实施方式144-148中的任一项所述的无定形固体分散系，其中R5是乙基。
实施方式150.实施方式144-149中的任一项所述的无定形固体分散系，其中n是1。
实施方式151.实施方式144-150中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述式(II)的化合物是马来酸盐。
实施方式152.实施方式144-151中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸包括第一酸和第二酸。
实施方式153.所述的无定形固体分散系实施方式152，其中所述第一酸具有至多为2的pKa，并且所述第二酸具有大于2的pKa。
实施方式154.实施方式152所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸具有至多为1的pKa，并且所述第二酸具有大于1的pKa。
实施方式155.实施方式152所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与API的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与API的重量比为约0.1:1至约10:1。
实施方式156.实施方式152所述的无定形固体分散系，其中所述API是式(II)的可药用盐，其中所述式(II)的可药用盐是单价盐或二价盐。
实施方式157.实施方式156所述的无定形固体分散系，其中所述API是式(II)的可药用盐，其中所述式(II)的可药用盐包含：
a)包括单质子化API、二质子化API、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
实施方式158.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)活性药物成分(API)，
其中所述API被至少部分质子化，并且
其中所述API具有至少2的logP；
b)一种或多种酸；和
c)亲水性高分子量材料，
其中所述一种或多种酸与API的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
实施方式159.实施方式158所述的无定形固体分散系，其中所述API选自来那替尼、厄洛替尼、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺胍、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑、磺胺噻唑、金霉素、地美环素、多西环素、甲氯环素、土霉素、四环素、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、洛美沙星、马波沙星、萘啶酸、诺氟沙星、培氟沙星、吡哌酸、氧氟沙星、沙拉沙星、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、泰乐菌素、阿莫西林、氨苄青霉素、青霉素G、醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、奥美拉唑、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、布替布芬、卡洛芬、双氯芬酸、芬布芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、哌嗪、普鲁卡因、甲氧苄啶、吉非替尼、阿来替尼、恩杂鲁胺及其可药用盐或溶剂化物。
实施方式160.实施方式158或159所述的无定形固体分散系，其中所述质子化API具有约2至约10的pKa。
实施方式161.实施方式158-160中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述质子化API具有约3至约9的pKa。
实施方式162.实施方式158-161中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述未质子化API具有低于0.1mg/mL的溶解度。
实施方式163.实施方式158-162中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述未质子化API具有低于0.05mg/mL的溶解度。
实施方式164.实施方式158-163中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述未质子化API具有低于0.01mg/mL的溶解度。
实施方式165.实施方式158-164中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述API是吉非替尼、厄洛替尼、或来那替尼、或其盐或溶剂化物。
实施方式166.实施方式158-165中的任一项所述的无定形固体分散系，其中在水中所述质子化API的溶解度与作为游离碱的API的溶解度之比为至少10:1。
实施方式167.实施方式158-166中的任一项所述的无定形固体分散系，其中在水中所述质子化API的溶解度与作为游离碱的API的溶解度之比为至少100:1。
实施方式168.实施方式158-167中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述API包括单质子化API、二质子化API或两者。
实施方式169.实施方式158-168中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸是部分或完全离子化的酸。
实施方式170.实施方式158-169中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸包括有机酸。
实施方式171.实施方式170所述的无定形固体分散系，其中所述有机酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
实施方式172.实施方式171所述的无定形固体分散系，其中脂族磺酸或芳香族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
实施方式173.所述的无定形固体分散系实施方式158，其中所述一种或多种酸包括无机酸。
实施方式174.实施方式173所述的无定形固体分散系，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸。
实施方式175.实施方式174所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸包括HCl。
实施方式176.实施方式171所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸包括酒石酸。
实施方式177.实施方式158-176中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸包括第一酸和第二酸。
实施方式178.实施方式177所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸具有至多为2的pKa，并且所述第二酸具有大于2的pKa。
实施方式179.实施方式177所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸具有至多为1的pKa，并且第二酸具有大于1的pKa。
实施方式180.所述的无定形固体分散系实施方式177，其中所述第一酸是HCl，并且所述第二酸是酒石酸。
实施方式181.所述的无定形固体分散系实施方式177，其中所述第一酸是甲磺酸，并且所述第二酸是酒石酸。
实施方式182.实施方式177所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是有机或无机酸，并且所述第二酸是有机酸。
实施方式183.实施方式177所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸具有等于或小于1的pKa，并且第二酸具有大于1的pKa。
实施方式184.实施方式177-183中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述API被至少部分质子化，并且是所述第一酸与API的游离碱的反应产物。
实施方式185.实施方式158-184中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含API的盐，并且其中所述盐在原位形成。
实施方式186.实施方式158-185中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含API的甲磺酸盐或API的盐酸盐。
实施方式187.实施方式158-186中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸与API的摩尔比为约1:1至约4:1。
实施方式188.实施方式158-187中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
实施方式189.实施方式188所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
实施方式190.实施方式158-189中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约10％至约80％的量存在。
实施方式191.实施方式158-190中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约30％至约50％的量存在。
实施方式192.实施方式158-191中的任一项所述的无定形固体分散系，其中：
所述API以所述无定形固体分散系总重量的约25％至约45％的量存在；
一种或多种酸包括以所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的量存在的酒石酸；和
以所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的量存在的共聚维酮。
实施方式193.实施方式158-192中的任一项所述的无定形固体分散系，其中：
API的盐占所述无定形固体分散系总重量的约40％至约60％，其中所述API的盐包含作为质子化API的阳离子和来自于所述一种或多种酸的阴离子，并且其中所述一种或多种酸被离子化；和
量为所述无定形固体分散系总重量的约40％至约60％的共聚维酮。
实施方式194.实施方式158-193中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸是离子化的HCl。
实施方式195.实施方式158-194中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含以无定形固体分散系总重量的约5％至约50％的量存在于所述无定形固体分散系中的吸附剂。
实施方式196.实施方式158-195中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、糖和糖醇的吸附剂。
实施方式197.实施方式196所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂是二氧化硅。
实施方式198.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；
b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；
c)亲水性高分子量材料；和
d)活性药物成分(API)、所述API的可药用盐、或其任何组合，其中所述可药用API的盐包含所述API和第一酸，
其中所述第一酸与API的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且
其中所述第二酸与API的重量比为from约0.1:1至约10:1。
实施方式199.实施方式198所述的无定形固体分散系，其中所述可药用API的盐是单价盐或二价盐。
实施方式200.实施方式199所述的无定形固体分散系，其中所述可药用API的盐包含：
a)包括单质子化API、二质子化API、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
实施方式201.实施方式198-200中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与API的摩尔比为约0.5:1至约3:1，并且所述第二酸与API的重量比为约0.2:1至约1.5:1。
实施方式202.实施方式198-201中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
实施方式203.实施方式202所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是脂族磺酸。
实施方式204.实施方式202或203所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
实施方式205.实施方式204所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸。
实施方式206.实施方式198-202中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是马来酸。
实施方式207.实施方式198-201中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是无机酸。
实施方式208.实施方式198-201中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是有机酸。
实施方式209.实施方式208所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸选自酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸和乙酸。
实施方式210.实施方式198-209中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与API的摩尔比为约0.8:1至约2:1。
实施方式211.实施方式198-210中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与API的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
实施方式212.实施方式198-211中的任一项所述的无定形固体分散系，其中第二酸与API的重量比为约0.2:1至约1.2:1。
实施方式213.实施方式198-212中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含API的盐，其中所述盐是API游离碱与所述第一酸的反应产物。
实施方式214.实施方式213所述的无定形固体分散系，其中所述API的盐在原位形成。
实施方式215.实施方式198-214中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
实施方式216.实施方式215所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
实施方式217.实施方式198-216中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约10％至约80％的量存在。
实施方式218.实施方式198-217中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料以所述无定形固体分散系总重量的约20％至约50％的量存在。
实施方式219.实施方式198-218中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含：
量为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约60％的API；
量为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的酸；和
量为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的亲水性高分子量材料。
实施方式220.实施方式198-219中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含：
量为所述无定形固体分散系总重量的约40％至约45％的API；
量为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约30％的酸；和
量为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约30％的亲水性高分子量材料。
实施方式221.实施方式198-220中的任一项所述的无定形固体分散系，其还包含以无定形固体分散系总重量的约5％至约50％的量存在于所述无定形固体分散系中的吸附剂。
实施方式222.实施方式221所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、滑石、糖和糖醇。
实施方式223.实施方式222所述的无定形固体分散系，其中所述吸附剂是二氧化硅。
实施方式224.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)实施方式1至223中的任一项所述的无定形固体分散系，和
b)一种或多种可药用载体或赋形剂。
实施方式225.实施方式224所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、酸、或其组合。
实施方式226.实施方式224或225所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、有机酸、或其组合。
实施方式227.实施方式224-226中的任一项所述的药物组合物，其中：
a)所述无定形固体分散系以所述药物组合物总重量的约50％至约95％的量存在；
b)微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约1％至约12％的量存在；
c)交聚维酮以所述药物组合物总重量的约1％至约10％的量存在；
d)硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约0.2％至约5％的量存在；
e)二氧化硅以所述药物组合物总重量的约0.2％至约5％的量存在；并且
f)有机酸以所述药物组合物总重量的约5％至约20％的量存在。
实施方式228.实施方式224-227中的任一项所述的药物组合物，其中：
a)所述无定形固体分散系以所述药物组合物总重量的约70％至约80％的量存在，
其中所述无定形固体分散系包含：
i.量为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约45％的帕博西尼；
ii.量为所述无定形固体分散系总重量的约1％至约15％的第一酸；
iii.量为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的第二酸；和
iv.量为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的亲水性高分子量材料；
b)微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约5％至约6％的量存在；
c)交聚维酮以所述药物组合物总重量的约4.5％至约5.5％的量存在；
d)硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％的量存在；
e)二氧化硅以所述药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％的量存在；并且
f)有机酸以所述药物组合物总重量的约11％至约13％的量存在。
实施方式229.实施方式224-228中的任一项所述的药物组合物，其中：
a)所述无定形固体分散系以所述药物组合物总重量的约75.7％的量存在，
其中所述无定形固体分散系包含：
i.量为所述无定形固体分散系总重量的约35.5％的帕博西尼；
ii.量为所述无定形固体分散系总重量的约7.6％的甲磺酸；
iii.量为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的酒石酸；和
iv.量为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的HPMC；
b)微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约5.5％的量存在；
c)交聚维酮以所述药物组合物总重量的约5％的量存在；
d)硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约1％的量存在；
e)二氧化硅以所述药物组合物总重量的约1％的量存在；并且
f)酒石酸以所述药物组合物总重量的约11.8％的量存在。
实施方式230.实施方式224-229中的任一项所述的药物组合物，其中：
a)帕博西尼以等价于125mg帕博西尼游离碱的量存在；
b)甲磺酸以约26.7mg的量存在；
c)酒石酸以约155mg的量存在；
d)HPMC以约100mg的量存在；
e)微晶纤维素以约25.5mg的量存在；
f)交聚维酮以约23.3mg的量存在；
g)硬脂酸镁以约4.7mg的量存在；并且
h)二氧化硅以约4.7mg.的量存在。
实施方式231.实施方式224-229中的任一项所述的药物组合物，其中帕博西尼以等价于约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼游离碱的量存在。
实施方式232.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
a)无定形固体分散系，所述无定形固体分散系包含：
i.活性药物成分(API)、其可药用盐、或其任何组合；
ii.一种或多种内部酸；
iii.亲水性高分子量材料；和
iv.任选的吸附剂；
b)一种或多种外部酸；
c)一种或多种可药用载体或赋形剂，
其中所述一种或多种外部酸与API的质量比为约0.1至约1:1。
实施方式233.实施方式232所述的药物组合物，其中所述可药用API的盐是单价盐或二价盐。
实施方式234.实施方式233所述的无定形固体分散系，其中所述可药用API的盐包含：
a)包括单质子化API、二质子化API、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括内部酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
实施方式235.实施方式232-234中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸与API的质量比为约0.2至约0.7:1。
实施方式236.实施方式232-235中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸与API的质量比为约0.3至约0.5:1。
实施方式237.实施方式232-236中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸与API的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
实施方式238.实施方式232-237中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸与API的摩尔比为约0.1:1至约10:1。
实施方式239.实施方式232-238中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸与API的摩尔比为约1:1至约5:1。
实施方式240.实施方式232-239中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸包括一种或多种有机酸。
实施方式241.实施方式232-240中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
实施方式242.实施方式241所述的药物组合物，其中脂族磺酸或芳香族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
实施方式243.实施方式232-242中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸包括第一酸和第二酸。
实施方式244.实施方式243所述的药物组合物，其中所述第一酸是脂族磺酸。
实施方式245.实施方式244所述的药物组合物，其中所述第一酸是甲磺酸。
实施方式246.实施方式243所述的药物组合物，其中所述第一酸是马来酸。
实施方式247.实施方式232-241中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸是酒石酸。
实施方式248.实施方式232-239中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸包括一种或多种无机酸。
实施方式249.实施方式248所述的药物组合物，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸。
实施方式250.实施方式232-249中的任一项所述的药物组合物，其中所述质子化API具有约2至约10的pKa。
实施方式251.实施方式232-250中的任一项所述的药物组合物，其中所述质子化API具有约3至约9的pKa。
实施方式252.实施方式232-251中的任一项所述的药物组合物，其中所述未质子化API具有低于0.1mg/mL的溶解度。
实施方式253.实施方式232-252中的任一项所述的药物组合物，其中所述未质子化API具有低于0.05mg/mL的溶解度。
实施方式254.实施方式232-253中的任一项所述的药物组合物，其中所述未质子化API具有低于0.01mg/mL的溶解度。
实施方式255.实施方式232-254中的任一项所述的药物组合物，其中所述API是帕博西尼、吉非替尼、厄洛替尼、或来那替尼、或其盐或溶剂化物。
实施方式256.实施方式232-255中的任一项所述的药物组合物，其中所述无定形固体分散系中的一种或多种内部酸包括有机酸。
实施方式257.实施方式256所述的药物组合物，其中所述有机酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
实施方式258.实施方式257所述的药物组合物，其中脂族磺酸或芳香族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
实施方式259.实施方式232-257中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸包括酒石酸。
实施方式260.实施方式232-257中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸包括马来酸。
实施方式261.实施方式232-255中的任一项所述的药物组合物，其中所述无定形固体分散系中的一种或多种内部酸包括无机酸。
实施方式262.实施方式261所述的药物组合物，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸。
实施方式263.实施方式232-255中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸包括盐酸。
实施方式264.实施方式232-263中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸包括第一酸和第二酸。
实施方式265.实施方式264所述的药物组合物，其中所述第一酸具有至多为2的pKa，并且所述第二酸具有大于2的pKa。
实施方式266.实施方式265所述的药物组合物，其中所述第一酸具有至多为1的pKa，并且所述第二酸具有大于1的pKa。
实施方式267.实施方式265所述的药物组合物，其中所述第一酸是HCl，并且所述第二酸是酒石酸。
实施方式268.实施方式265所述的药物组合物，其中所述第一酸是有机或无机酸，并且所述第二酸是有机酸。
实施方式269.实施方式264所述的药物组合物，其中所述第一酸是脂族磺酸。
实施方式270.实施方式269所述的药物组合物，其中所述第一酸是甲磺酸。
实施方式271.实施方式264所述的药物组合物，其中所述第一酸是马来酸。
实施方式272.实施方式264-270中的任一项所述的药物组合物，其中所述第一酸是甲磺酸，并且所述第二酸是酒石酸。
实施方式273.实施方式232-272中的任一项所述的药物组合物，其中所述亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
实施方式274.实施方式273所述的药物组合物，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
实施方式275.一种制备包含无定形固体分散系的药物组合物的方法，所述方法包括：
(a)将
(i)活性药物成分(API)或其盐或溶剂化物；
(ii)亲水性高分子量材料；和
(ii)溶剂；
合并，从而产生混合物；
(b)将所述混合物与吸附剂接触；和
(c)从所述混合物去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散系。
实施方式276.实施方式275所述的方法，其中所述去除包括喷雾干燥或转子蒸发。
实施方式277.实施方式275或276所述的方法，其中所述吸附剂是二氧化硅。
实施方式278.实施方式275-277中的任一项所述的方法，其中所述去除包括在流化床设备中干燥。
实施方式279.实施方式275-278中的任一项所述的方法，其中所述合并包括将所述API或其盐或溶剂化物和亲水性高分子量材料溶解在所述溶剂中。
实施方式280.实施方式275-279中的任一项所述的方法，其中所述溶剂包括一种或多种有机溶剂或其组合。
实施方式281.实施方式275-280中的任一项所述的方法，其中所述溶剂包括醇。
实施方式282.实施方式275-281中的任一项所述的方法，其中所述溶剂是水。
实施方式283.实施方式275-282中的任一项所述的方法，其中所述溶剂与API或其盐或溶剂化物的重量比大于10:1。
实施方式284.实施方式275-283中的任一项所述的方法，其还包括将所述无定形固体分散系与一种或多种可药用赋形剂或载体混合。
实施方式285.实施方式275-284中的任一项所述的方法，其还包括压缩、粉碎或筛选所述无定形固体分散系与一种或多种可药用赋形剂或载体，以形成颗粒。
实施方式286.一种制备包含无定形固体分散系的无定形固体分散系的方法，所述方法包括：
(a)将
(i)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；
(ii)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；和
(iii)亲水性高分子量材料，
(iv)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼盐包含帕博西尼和所述第一酸；
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且
其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1，
(v)溶剂；
合并，从而产生混合物；以及
(b)从所述混合物去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散系。
实施方式287.实施方式286所述的方法，其还包括将吸附剂添加到所述混合物中。
实施方式288.实施方式286或287所述的方法，其中所述去除包括喷雾干燥或转子蒸发。
实施方式289.实施方式286-288中的任一项所述的方法，其中所述去除包括将所述混合物喷洒在吸附剂上。
实施方式290.实施方式289所述的方法，其中所述吸附剂是二氧化硅。
实施方式291.实施方式286-290中的任一项所述的方法，其中所述去除包括在流化床设备中干燥。
实施方式292.实施方式286-291中的任一项所述的方法，其中所述合并包括将所述API或其盐或溶剂化物和亲水性高分子量材料溶解在所述溶剂中。
实施方式293.实施方式286-292中的任一项所述的方法，其中所述溶剂包括一种或多种有机溶剂或其组合。
实施方式294.实施方式286-293中的任一项所述的方法，其中所述溶剂包括醇。
实施方式295.实施方式286-294中的任一项所述的方法，其中所述溶剂是水。
实施方式296.实施方式286-295中的任一项所述的方法，其中所述溶剂与所述第一酸、第二酸、亲水性高分子量材料和帕博西尼或帕博西尼盐的总重量的重量比低于20:1。
实施方式297.实施方式286-296中的任一项所述的方法，其还包括将所述无定形固体分散系与一种或多种可药用赋形剂或载体混合。
实施方式298.实施方式286-297中的任一项所述的方法，其还包括压缩、粉碎或筛选所述无定形固体分散系与一种或多种可药用赋形剂或载体，以形成颗粒。
实施方式299.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药实施方式1至274中的任一项所述的药物组合物或无定形固体分散系，优选地其中所述疾病或病症是癌症。
实施方式300.实施方式299所述的方法，其中所述无定形固体分散系或药物组合物包含帕博西尼或其盐。
实施方式301.实施方式300所述的方法，其中所述帕博西尼或其盐伴随或不伴随食物给药。
实施方式302.实施方式299所述的方法，其中所述方法包括以等价于每日125mg帕博西尼游离碱的量每日一次给药帕博西尼共21日。
实施方式303.实施方式299-302中的任一项所述的方法，其中所述癌症是实体癌症。
实施方式304.实施方式299-302中的任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
实施方式305.实施方式304所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
实施方式306.实施方式305所述的方法，其中所述癌症是激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌。
实施方式307.实施方式300-306中的任一项所述的方法，其还包括在绝经后女性中给药芳香化酶抑制剂作为初始的基于内分泌的疗法。
实施方式308.实施方式307所述的方法，其中所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。
实施方式309.实施方式300-306中的任一项所述的方法，其还包括给药氟维司群，其中所述受试者是在内分泌疗法后具有疾病进展的女性。
实施方式310.实施方式1至274中的任一项所述的药物组合物或无定形固体分散系的用途，其用于在受试者中治疗癌症。
实施方式311.实施方式310所述的用途，其中所述无定形固体分散系或药物组合物包含帕博西尼或其盐。
实施方式312.实施方式311所述的用途，其中所述帕博西尼或其盐伴随或不伴随食物给药。
实施方式313.实施方式311所述的用途，其中帕博西尼以等价于每日125mg帕博西尼游离碱的量每日一次给药共21日。
实施方式314.实施方式311所述的用途，其中所述癌症是实体癌症。
实施方式315.实施方式311所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
实施方式316.实施方式315所述的用途，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
实施方式317.实施方式316所述的用途，其中所述癌症是激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌。
实施方式318.实施方式311所述的用途，其中所述药物组合物或无定形固体分散系与芳香化酶抑制剂联合使用，并且其中所述芳香化酶抑制剂在绝经后女性中是初始的基于内分泌的疗法。
实施方式319.实施方式311所述的用途，其中所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。
实施方式320.实施方式311所述的用途，其中所述药物组合物或无定形固体分散系与氟维司群联合使用，其中所述受试者是在内分泌疗法后具有疾病进展的女性。
实施方式321.实施方式299-309中的任一项所述的方法，其中当所述药物组合物在喂食或禁食状态下给药时，所述API的Cmax值的变化不超过5％、10％、15％、20％、30％、40％或50％。
实施例
本文公开了包含活性药物成分、一种或多种酸和亲水性高分子量材料的无定形固体分散系。所述无定形固体分散系通过喷雾干燥或真空干燥来制备。通过真空干燥进行的制备通常用于小型、实验室规模的制备。喷雾干燥技术被用于中等和大规模制备。
实施例1：帕博西尼无定形固体分散系(ASD)的小规模组合物的配制
真空干燥过程
将活性药物成分(帕博西尼)、一种或多种酸、任选的其他赋形剂和亲水性高分子量聚合物在室温下溶解在溶剂或溶剂混合物中并任选地加热和/或超声处理，以形成清澈溶液。将所述溶液在搅拌的同时用氮气鼓泡并加热至高于35℃，以除去过量的水。当溶液变成凝胶状时，停止加热、鼓泡和搅拌。将含有凝胶的容器置于真空干燥机中，在40℃下干燥过夜并在第二天取出，得到无定形固体分散系。
含有酸和聚合物的帕博西尼无定形固体分散系的组成
下面的表1至表2列出了通过上述台式喷雾干燥技术制备的一些无定形固体分散系的组成。无定形固体分散系体系SD-1至SD-8的溶解示出在图1中。
表1
*加热至130℃
表2
**加热至180℃
实施例2：帕博西尼无定形固体分散系(ASD)的中等和大规模组合物的配制
使用台式喷雾干燥机的喷雾干燥过程
将活性药物成分(帕博西尼)、酸药物赋形剂和聚合物在室温和至多45℃下溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成清澈溶液。将台式喷雾干燥机(品牌：LabPlant；型号：SD-06AG，制造商：Lab-Plant UK.Ltd.)预热直至达到稳定状态。然后将所述溶液通过闪蒸雾化引入到喷雾干燥机中，进料速率为约3-10rpm，入口干燥气体温度为约120-200℃，出口温度为约63-93℃，压力为约2-3巴。在收集后，将粒子置于在60℃下运行的真空盘架干燥器中。
使用实验室规模喷雾干燥机的喷雾干燥过程
将活性药物成分(帕博西尼)、酸药物赋形剂和聚合物在室温和至多45℃下溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成清澈溶液。将中试规模喷雾干燥机(Mobile Minor，GEA)预热直至达到稳定状态。然后将所述溶液通过闪蒸雾化引入到喷雾干燥机中，进料速率为约35-50rpm，入口干燥气体温度为约180-200℃，出口温度为约80-85℃，压力为约4-6巴。在收集后，将粒子置于在60℃下运行的真空盘架干燥器中。
含有强酸和聚合物的帕博西尼无定形固体分散系的组成
下面的表3至表4列出了通过喷雾干燥制备的一些无定形固体分散系的组成。
表3
1帕博西尼与HCl的摩尔比为1:1.5
2HCl作为20.8g的37％浓HCl添加
3帕博西尼与HCl的摩尔比为1:1.0
4HCl作为1.38g的37％浓HCl添加
表4
1帕博西尼与甲磺酸(MeSO3H)的摩尔比为1:1
上述两个表中的这三种制剂的无定形固体分散系粉末在图5中通过XRPD显示是无定形的。这三种制剂的喷雾干燥过程得率高于30％。
含有有机酸和聚合物的帕博西尼无定形固体分散系的组成
下面的表5至表6列出了按照实施例2中示出的制备过程，通过溶解在水性溶剂中的帕博西尼、有机酸和聚合物的喷雾干燥制备的一些无定形固体分散系的组成。
表5
1帕博西尼与酒石酸的重量比为1:2，它们的摩尔比为1:6
2帕博西尼与柠檬酸的重量比为1:1.2，它们的摩尔比为1:2.8
表6
1帕博西尼与酒石酸的重量比为1:0.8，它们的摩尔比为1:2.4
固体含量，即喷雾干燥溶液中的溶质重量的百分率，对于制剂4来说是10.0％，对于制剂5来说是5.7％，对于制剂6来说是3.0％。
这三种制剂的无定形固体分散系粉末在图6中通过XRPD显示是无定形的。制剂4的喷雾干燥过程的得率低于30％。制剂5和制剂6的得率高于30％。
制剂6的无定形固体分散系粉末中存在的抗氧化剂是任选的。
含有强酸、有机酸和聚合物的帕博西尼无定形固体分散系的组成
下面的表7至表10列出了通过喷雾干燥制备的一些无定形固体分散系的组成。在这些实施例中，使用HCl或甲磺酸作为第一酸以将帕博西尼游离碱溶解在水性溶剂(水或水醇混合物)中。将第二酸和聚合物在室温下或加热到至多45℃，进一步溶解在所述溶液中。按照实施例2中描述的喷雾干燥过程，将所述溶液在台式喷雾干燥机(制剂7至制剂10)或实验室规模喷雾干燥机(制剂11至制剂13)中喷雾干燥。
表7
1帕博西尼与HCl的摩尔比为1:1.5
2HCl在制剂7中作为41.4g的37％浓HCl并在制剂8中作为2.49g的37％浓HCl添加
3帕博西尼与酒石酸的重量比为1:0.8，它们的摩尔比为1:2.4表8
1帕博西尼与HCl的摩尔比为1:1.5
2HCl在制剂9中作为1.65g的37％浓HCl并在制剂10中作为20.68g的37％浓HCl添加
3帕博西尼与酒石酸的重量比为1:0.8，它们的摩尔比为1:2.4
4帕博西尼与酒石酸的重量比为1:0.4，它们的摩尔比为1:1.2
表9
1帕博西尼与HCl的摩尔比为1:1.5
2HCl在制剂11中作为82.7g的37％浓HCl添加
3帕博西尼与甲磺酸(MeSO3H)的摩尔比为1:1
4帕博西尼与酒石酸的重量比为1:0.8，它们的摩尔比为1:2.4
抗氧化剂被任选地添加在如表10(制剂13)中所示的帕博西尼的无定形固体分散系中。
表10
1帕博西尼与HCl的摩尔比为1:1.5
2HCl作为372.2g的37％浓HCl添加
上表中的制剂的无定形固体分散系粉末在图7和图8中通过XRPD显示是无定形的。这些制剂的喷雾干燥过程的得率高于30％。此外，制剂11、制剂12和制剂13通过实验室规模喷雾干燥机以较大的批次规模制备，表明所述喷雾干燥过程是可放大的。
帕博西尼盐的无定形固体分散系的组成
首先通过下述过程制备帕博西尼甲磺酸盐。
在含有1275.2克乙腈和283.2克纯化水的混合物的烧杯中添加500克帕博西尼游离碱，并在溶剂中充分混合。此外添加108.3克甲磺酸，并将悬液搅拌24小时。通过过滤收集固体，然后在60℃和真空下干燥15小时。最终的固体通过NMR和硫元素分析进行测试，发现结果与帕博西尼甲磺酸盐的结构化学计量匹配。
进一步使用所述帕博西尼甲磺酸盐，按照表11中的制剂14的组成和实施例2中示出的过程，通过台式喷雾干燥机制备无定形固体分散系。
表11
上表中的制剂的无定形固体分散系粉末在图9中通过XRPD显示是无定形的。这个实施例显示第一酸可以用作药物的盐的一部分，或者可以在无定形固体分散系的制备期间使用，如制剂12中所示。
实施例3：帕博西尼无定形固体分散系的胶囊制剂
按照表12和13，将实施例2中示出的帕博西尼的一些无定形固体分散系进一步加工成胶囊制剂。
表12中的制剂通过将相对量的无定形固体分散系与用于干法成粒的其他赋形剂混合来制备。通过敲击(slugging)、粉碎和筛选进行干法成粒，以形成干燥颗粒，然后人工装填在0号明胶胶囊中。使用的制造工作流程总体概述在图2中。这些胶囊制剂被用于评估它们的体外溶解和在狗和人类中的体内暴露，如后面的实施例5和6中所示。
表12
表13中的制剂通过将相对量的无定形固体分散系与用于干法成粒的“其他干法成粒材料”混合来制备。通过辊压、粉碎和筛选进行干法成粒，以形成干燥颗粒，进一步与另外的润滑剂混合，然后通过封装机装填在0号HPMC胶囊中。这些胶囊制剂被用于评估它们的体外溶解和在人类中的体内暴露，如后面的实施例6中所示。
表13
含有表面活性剂的帕博西尼无定形固体分散系的组成
通过表14中制剂21的组成和实施例1中示出的过程，通过台式喷雾干燥机制备了含有表面活性剂的帕博西尼无定形固体分散系。在这个实施例中使用卵磷脂作为表面活性剂。由于卵磷脂在制剂表中示出的组成下不溶于水，因此喷雾干燥前的溶液实际上是乳液。
表14
上表中的制剂的无定形固体分散系粉末在图10中通过XRPD显示是完全无定形的。这个实施例显示可以添加表面活性剂例如卵磷脂作为无定形固体分散系的一部分，正如在上述制剂中所示。
实施例4：帕博西尼ASD制剂的体外表现和比较
帕博西尼无定形固体分散系和胶囊制剂的物理稳定性
评估了帕博西尼无定形固体分散系(ASD)(制剂7和制剂12)的长期物理稳定性。当将ASD制剂干燥至水分含量低于4％，包封在HPMC胶囊中，并在含有干燥剂的密封HDPE瓶中在40℃和75％ RH下储存时，在6个月后通过XRPD显示所述ASD制剂是无定形的，如图11中所示。
评估了帕博西尼ASD的胶囊制剂(制剂19和制剂20)的长期物理稳定性。当将所述胶囊制剂控制到水分含量低于6％，包封在HPMC胶囊中，并在含有干燥剂的密封HDPE瓶中在40℃和75％ RH下储存时，如图12中所示，在6个月后未显示出额外的XRPD峰，表明所述胶囊制剂是物理稳定的。
帕博西尼ASD粉末的动力学溶解度曲线
评估了帕博西尼ASD粉末的不同组合物的动力学溶解度曲线。动力学溶解度曲线分析通过在37℃下，在溶解槽中的300ml pH 6.5磷酸盐缓冲液中添加帕博西尼ASD粉末(含有125mg帕博西尼游离碱)并以200rpm搅拌来进行。通过HPLC方法确定不同时间点溶液中的帕博西尼浓度。
将含有酸性赋形剂和聚合物的帕博西尼ASD制剂的动力学溶解度曲线与不含酸性赋形剂的参比帕博西尼ASD制剂进行比较。这种参比ASD通过将帕博西尼游离碱API和聚合物PVP/VA 64(API与聚合物的重量比为125:100)溶解在乙酸水溶液(API与乙酸的重量比为125:33.5，这等同于1:2的摩尔比)中来制备。该溶液中的总固体含量为约16％。应用实施例2中示出的加工条件来制备这种参比。在喷雾干燥过程中溶液中的乙酸被烘干。因此，所述材料是单纯的API和聚合物的无定形固体分散系。正如通过XRPD确定的，这种ASD是无定形的。
动力学溶解度曲线的比较示出在图13中。帕博西尼结晶游离碱的溶解度低于0.01mg/mL。与所述结晶帕博西尼相比参比ASD的动力学溶解度提高。然而，ASD参比明显低于含有的酸性赋形剂的ASD。所述溶解实验还显示制剂7的ASD优于制剂10。制剂10具有制剂7的一半的酒石酸。
图13的数据根据溶解的帕博西尼的浓度来呈现。这些数据也可以根据溶解的帕博西尼得百分数来呈现。已显示制剂7具有大约88％的溶解百分数。
帕博西尼胶囊制剂的体外溶解
评估了几种帕博西尼制剂的体外溶解曲线。在这项研究中，使用制剂18代表含有酸性赋形剂的帕博西尼的无定形固体分散系。将这种制剂的体外溶解曲线与下述三种参比制剂进行比较。
参比1是不含任何酸性组分的参比ASD的胶囊制剂。参比1是125mg帕博西尼和100mg PVP/VA 64的ASD。使用与表12相似的其他赋形剂来形成干燥颗粒，然后将所述颗粒装填在胶囊中。制备这种制剂以代表帕博西尼和亲水性聚合物的简单ASD制剂。
参比2是含有酸性赋形剂的帕博西尼的常规湿法成粒制剂。将结晶帕博西尼游离碱API和酒石酸(API与聚合物的重量比为125:100)与其他常规赋形剂的组合湿法成粒并包封。制备这种制剂以代表含有酸性赋形剂的简单混合物的帕博西尼简单常规制剂。
参比3是目前市场上获批的产品
溶解在900ml pH 6.5磷酸盐缓冲液中，在37℃下进行，使用50rpm下的桨板法，并使用水槽容纳溶解介质中的胶囊。
如图14中所示，与三种参比制剂的曲线相比，制剂19、即含有酸性赋形剂的帕博西尼ASD的胶囊制剂显示出明显更高的溶解。
实施例5：在狗中的体内性能和帕博西尼ASD制剂的比较
在不同给药预处理下的狗药代动力学研究
使用三路交叉设计，在6只比格犬中，在三种不同给药预处理下对参比产品胶囊进行了口服试验。这三种给药预处理包括在给药前45分钟肌肉内注射6μg/kg五肽胃泌素(在结果中被标记物酸化组)、在给药前60分钟静脉内注射50mg雷尼替丁盐酸盐(在结果中被标记为解酸药组)和喂食与16.4g热黄油(约500卡路里)均匀混合的100g狗粮(在结果中被标记为喂食组)。在研究期间，允许狗自由饮水，并在给药前禁食12小时。除了喂食组之外，所有狗均在药物给药后4小时提供食物。向每只狗提供一个/>125mg胶囊并与50ml水一起给药。
在下述时间点从每组动物获取血样：0h(测试药物给药之前)和药物给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12、24、32和48h。通过LC-MS/MS方法分析帕博西尼血浆浓度。使用WinNonlin软件的非房室模型计算每只狗的药代动力学参数Cmax、AUCt和AUCinf。将每种参数的几何平均值用于不同给药预处理下体内吸收的比较。
表15示出了三个给药组的药代动力学参数的几何平均值以及变异系数(CV)，表16示出了这三个给药组的药代动力学参数的几何平均比率。
表15
表16
这两个表中的结果显示，当与解酸药产品共同给药时，它的体内暴露显著降低。这三个组的帕博西尼平均血浆浓度曲线示出在图15中。
帕博西尼ASD制剂(制剂18)在不同给药预处理下的狗药代动力学研究
使用三路交叉设计，在6只比格犬中，在三种不同给药预处理下对帕博西尼ASD胶囊制剂即制剂18进行了口服试验。实验设计与为狗研究所描述的完全相同。
表17示出了三个给药组的药代动力学参数的几何平均值以及变异系数(CV)，表18示出了这三个给药组的药代动力学参数的几何平均比率。
表17
表18
这两个表中的结果显示当帕博西尼ASD胶囊制剂即制剂18与解酸药产品共同给药时，它的体内暴露不受显著影响。这三个组的帕博西尼平均血浆浓度曲线示出在图16中，它们彼此之间相似。
含有不同水平酒石酸的帕博西尼ASD制剂的狗药代动力学参数的比较
也在使用三路交叉设计的狗研究中试验了具有不同水平的有机酸赋形剂的帕博西尼ASD制剂，以评估受到ASD制剂中酸性赋形剂水平影响的体内暴露。所述研究遵照与上文设计相同的设计，并且所有狗用解酸药的共同给药预处理。所有三种帕博西尼ASD制剂均含有1.5M HCl，但含有0、50mg和100mg酒石酸(制剂15、制剂17和制剂18)。结果示出在表19和表20中。
表19
表20
所述表显示，仅含有1.5M HCl但不含酒石酸的ASD制剂(上述表中的制剂15或T3)与另外含有酒石酸的ASD制剂(制剂17或T2、制剂18或T1)相比，体内暴露存在可注意到但小的(差不多10％)降低。在含有50mg和100mg酒石酸的ASD制剂之间观察到更小差异。与IBRANCE当与解酸药共同给药时体内暴露显著降低(示出在表16中)相比，这个结果显示在帕博西尼ASD制剂中即使包含少量的酸也能改善帕博西尼在与解酸药共同给药时的体内暴露。
帕博西尼常规制剂和帕博西尼ASD制剂的狗药代动力学参数的比较
如表21和表22中所示，与含有酒石酸的帕博西尼ASD制剂相比，含有酒石酸的帕博西尼结晶游离碱API的简单湿法成粒制剂、即实施例4中描述的参比2制剂当与解酸药物共同给药时，体内暴露显示出降低。这项狗研究以与上述相同的交叉设计来进行。
表21
/>
表22
该结果显示，含有酸性赋形剂的帕博西尼ASD制剂的体内暴露表现优于含有酸性赋形剂的API常规制剂的体内暴露、
含有和不含酸性赋形剂的帕博西尼ASD制剂的狗药代动力学参数的比较
如表23和表24中所示，与含有酒石酸的帕博西尼ASD制剂相比，如实施例4中参比1所示的不含任何酸性赋形剂的简单帕博西尼ASD制剂当与解酸药物共同给药时，体内暴露显示出显著降低。这项狗研究以与上述相同的交叉设计来进行。
表23
表24
该结果显示，含有酸性赋形剂的帕博西尼ASD制剂的体内暴露表现优于只含亲水性聚合物的简单ASD制剂API的体内暴露。
可规模放大的帕博西尼ASD胶囊的狗药代动力学参数的比较
两种可规模放大的帕博西尼ASD胶囊制剂的狗研究结果示出在表25和表26中。制剂19和制剂20两者均通过实验室规模设备以千克规模制备，代表了可规模放大的制剂。
遵照上述狗研究设计进行了三路交叉狗研究，以评估和比较这两种胶囊制剂的药代动力学参数。在这项研究中，制剂19和制剂20都在禁食过夜后提供。此外，制剂20也与解酸药物(雷尼替丁)共同给药。
表25
/>
表26
上面两个表中的结果显示，这两种制剂的体内行为相同。此外，制剂20的体内行为不受解酸药共同给药影响。
实施例6：帕博西尼ASD制剂的临床表现和比较
胶囊和帕博西尼ASD制剂胶囊的临床比较
在临床研究中测试了与制剂18类似的含有125mg帕博西尼的胶囊制剂，以将它在人类中的体内表现与125mg胶囊进行比较。进行了两项交叉研究，以比较在喂食和禁食条件下两种产品在健康志愿者中的药代动力学参数。对于禁食条件来说，在药物给药前将受试者禁食过夜。对于喂食条件来说，在给药之前完成高脂肪高卡路里早餐(大约800至1000卡路里，其中150、250和500至600卡路里分别来自于蛋白质、糖类和脂肪)。在下述时间点从每组受试者获取血样：0h(在测试药物给药之前)以及药物给药后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0、16.0、24、48、72、96、120和144h。总共14位健康志愿者完成了所述研究。通过LC-MS/MS方法分析帕博西尼血浆浓度。使用/>软件的非房室模型计算每位受试者的药代动力学参数Cmax、AUCt和AUCinf。将所述参数的几何最小二乘均值用于不同产品的体内吸收的比较。来自于禁食研究的结果示出在表27中，来自于喂食研究的结果示出在表28。计算几何最小二乘均值比率的90％置信区间，并将其用于比较两种产品的人类体内暴露。通常，当将测试产品与参比产品进行比较时，参数的90％置信区间应该在80.00％至125.00％以内才能将两个产品当作是生物等效的。
表27
表28
来自于上述两个表的结果显示，使用当前技术开发的帕博西尼ASD产品在喂食条件下与生物等效，并且在禁食条件下表现优于/>
胶囊的产品标签陈述了所述产品当在过夜禁食条件下给药时的药代动力学参数Cmax和AUCinf高于所述产品随着高脂肪高卡路里食物一起提供时的参数，分别高出约38％和21％。由于这种在禁食给药时低的体内暴露，要求/>胶囊产品随着食物服用。
与胶囊产品的参数相比，本研究中的帕博西尼ASD胶囊产品显示出更高的Cmax和AUCinf，分别高出约32％和19％。因此，这个结果表明所述帕博西尼ASD胶囊产品的食物效应低或不存在。
帕博西尼ASD胶囊产品的临床药物-药物相互作用研究
在临床研究中，研究了帕博西尼ASD胶囊产品制剂19(含有125mg帕博西尼)与质子泵抑制剂(PPI)的药物-药物相互作用(DDI)。这项研究是一项开放标签、非随机、双治疗、双疗程、单剂量药物-药物相互作用研究，以评估在健康成年人类受试者中，在禁食条件下，40mg奥美拉唑延迟释放胶囊对125mg帕博西尼ASD胶囊产品的影响。
在至少10.0小时的过夜禁食后，在第1天在禁食条件下将一颗测试产品胶囊的单剂口服药剂用大约240mL室温水给药(疗程1给药)。在第8天至第14天，每天早晨在用餐前用大约240mL室温水给药一次40mg奥美拉唑延迟释放胶囊的单剂口服药剂。在至少10.0小时过夜禁食后，在第14天在禁食条件下将一颗测试产品胶囊的单剂口服药剂用大约240mL室温水给药(疗程2给药)。在每次给药后下述时间点从受试者获取血样：0h(测试药物给药之前)以及药物给药后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0、16.0、24、48、72、96、120和144h。使用软件计算并比较单独的和在给药多剂40mg奥美拉唑延迟释放胶囊后测试产品的吸收速率和程度。结果示出在表29中。
表29
/>
上表显示了帕博西尼ASD产品制剂19的吸收速率和程度不受强解酸药物质子泵抑制剂影响。所述产品在单独或与PPI共同给药时被认为是生物等效的。然而，相反，IBRANCE胶囊产品标签陈述了在禁食条件下，当与单独给药的单剂IBRANCE相比时，单剂IBRANCE与多剂PPI的共同给药将帕博西尼的Cmax和AUCinf分别降低80％和62％。
帕博西尼ASD胶囊产品的临床食物效应研究
在临床研究中研究了制剂19、即含有125mg帕博西尼的帕博西尼ASD胶囊产品的食物效应。这项研究是测试产品在健康成年人类受试者中，在禁食和喂食条件下的一项开放标签、随机、单治疗、双疗程、单剂口服生物可利用度研究。
对于在禁食条件下给药的受试者来说，在至少10.0小时的过夜禁食后，在禁食条件下将一颗测试产品胶囊的单剂口服药剂用大约240mL室温水给药。对于在喂食条件下给药的受试者来说，在至少10.0小时的过夜禁食后并在摄入高脂肪高卡路里早餐后正好30分钟，在喂食条件下将一颗测试产品胶囊的单剂口服药剂用大约240mL室温水给药。使用软件计算并比较在禁食和喂食条件下单剂测试产品的吸收速率和程度。结果示出在表30中。
表30
上表显示了帕博西尼ASD产品制剂19的吸收速率和程度极少受到食物影响。所述产品在伴随或不伴随高脂肪高卡路里食物给药时被认为是生物等效的。然而，相反，胶囊产品标签陈述了与在过夜禁食条件下给药的IBRANCE相比，所述产品在伴随高脂肪高卡路里食物给药时的药代动力学参数Cmax和AUCinf分别提高约38％和21％。
实施例7：帕博西尼ASD制剂20的临床表现和比较
胶囊和帕博西尼ASD制剂胶囊的临床比较
在临床研究中测试了与制剂20类似的含有125mg帕博西尼的胶囊制剂，以与125mg胶囊比较在人类中的体内表现。进行了两项交叉研究，以比较两种产品在健康志愿者中，在喂食和禁食条件下的药代动力学参数。对于禁食条件来说，在药物给药前将受试者禁食过夜。对于喂食条件来说，在给药之前完成高脂肪高卡路里早餐(大约800至1000卡路里，其中150、250和500至600卡路里分别来自于蛋白质、糖类和脂肪)。在下述时间点从每组受试者获取血样：0h(在测试药物给药之前)以及药物给药后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0、16.0、24、48、72、96、120和144h。通过LC-MS/MS方法分析帕博西尼血浆浓度。使用/>软件的非房室模型计算每位受试者的药代动力学参数Cmax、AUCt和AUCinf。将所述参数的几何最小二乘均值用于不同产品的体内吸收的比较。/>
帕博西尼ASD胶囊产品的临床药物-药物相互作用研究
在临床研究中，研究了帕博西尼ASD胶囊产品制剂20(含有125mg帕博西尼)与质子泵抑制剂(PPI)的药物-药物相互作用(DDI)。这项研究是一项开放标签、非随机、双治疗、双疗程、单剂量药物-药物相互作用研究，以评估在健康成年人类受试者中，在禁食条件下，40mg奥美拉唑延迟释放胶囊对125mg帕博西尼ASD胶囊产品的影响。
在至少10.0小时的过夜禁食后，在第1天在禁食条件下将一颗测试产品胶囊的单剂口服药剂用大约240mL室温水给药(疗程1给药)。在第8天至第14天，每天早晨在用餐前用大约240mL室温水给药一次40mg奥美拉唑延迟释放胶囊的单剂口服药剂。在至少10.0小时过夜禁食后，在第14天在禁食条件下将一颗测试产品胶囊的单剂口服药剂用大约240mL室温水给药(疗程2给药)。在每次给药后下述时间点从受试者获取血样：0h(测试药物给药之前)以及药物给药后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0、16.0、24、48、72、96、120和144h。使用软件计算并比较单独的和在给药多剂40mg奥美拉唑延迟释放胶囊后测试产品的吸收速率和程度。
帕博西尼ASD胶囊产品的临床食物效应研究
在临床研究中研究了制剂20、即含有125mg帕博西尼的帕博西尼ASD胶囊产品的食物效应。这项研究是测试产品在健康成年人类受试者中，在禁食和喂食条件下的一项开放标签、随机、单治疗、双疗程、单剂口服生物可利用度研究。
对于在禁食条件下给药的受试者来说，在至少10.0小时的过夜禁食后，在禁食条件下将一颗测试产品胶囊的单剂口服药剂用大约240mL室温水给药。对于在喂食条件下给药的受试者来说，在至少10.0小时的过夜禁食后并在摄入高脂肪高卡路里早餐后正好30分钟，在喂食条件下将一颗测试产品胶囊的单剂口服药剂用大约240mL室温水给药。使用软件计算并比较在禁食和喂食条件下单剂测试产品的吸收速率和程度。
实施例8：来那替尼马来酸盐无定形固体分散系的喷雾干燥过程使用台式喷雾干 燥机的喷雾干燥过程
将活性药物成分(来那替尼马来酸盐)、酸药物赋形剂和聚合物在室温下溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成清澈溶液。将台式喷雾干燥机(品牌：LabPlant；型号：SD-06AG，制造商：Lab-Plant UK.Ltd.)预热直至达到稳定状态。然后通过闪蒸雾化将所述溶液引入到喷雾干燥机中，进料速率为约3-10rpm，入口干燥气体温度取决于所使用的溶剂为约50-80℃，出口温度为约35-60℃，压力为约2-3巴。在收集后，将粒子置于在40℃下运行的真空盘架干燥器中。
实施例9：来那替尼马来酸盐无定形固体分散系(ASD)的制剂组成
含有有机酸和聚合物的来那替尼马来酸盐无定形固体分散系的组成
下面的表31和表32列出了按照实施例8中示出的制备过程，通过溶解在DCM和甲醇的溶剂混合物中的来那替尼马来酸盐、有机酸和聚合物的喷雾干燥制备的一些无定形固体分散系的组成。
表31
1来那替尼游离碱与马来酸的重量比为2:1，并且来那替尼游离碱与马来酸的摩尔比为1:2.4
2来那替尼游离碱与马来酸的重量比为1:1，并且来那替尼游离碱与马来酸的摩尔比为1:4.8
表32
1来那替尼游离碱与苹果酸的重量比为1:1，并且来那替尼游离碱与苹果酸的摩尔比为1:4.2
制剂22至24的喷雾干燥溶液中的固体含量，即溶质总量的百分率为10.0％。这三种制剂的无定形固体分散系粉末在图17中通过XRPD显示是无定形的。
含有强酸、有机酸和聚合物的来那替尼马来酸盐无定形固体分散系的组成
下表列出了通过喷雾干燥制备的无定形固体分散系的组成。在这个实施例中，甲磺酸被用作第一酸，并在室温下进一步溶解第二酸和聚合物，以实现完全溶解。按照实施例8中描述的喷雾干燥过程，将所述溶液在台式喷雾干燥机中进一步喷雾干燥。
表33
1来那替尼游离碱与甲磺酸的摩尔比为1:1。
2来那替尼游离碱与马来酸的重量比为2:1，并且来那替尼游离碱与马来酸的摩尔比为1:2.4。
上表中的制剂的无定形固体分散系粉末在图18中通过XRPD显示是无定形的。
含有有机酸、表面活性剂和聚合物的来那替尼马来酸盐无定形固体分散系的组成
下表列出了通过喷雾干燥制备的无定形固体分散系的组成。在这个实施例中，将有机酸、表面活性剂和聚合物在室温下溶解以形成溶液。按照实施例8中描述的喷雾干燥过程，将所述溶液在台式喷雾干燥机中进一步喷雾干燥。
表34
1来那替尼游离碱与马来酸的重量比为2:1，并且来那替尼游离碱与马来酸的摩尔比为1:2.4。
表34中的制剂的无定形固体分散系粉末在图19中通过XRPD显示是无定形的。
实施例10：来那替尼马来酸盐无定形固体分散系的片剂制剂
将实施例9中示出的一些来那替尼马来酸盐的无定形固体分散系进一步加工成片剂制剂。
表35中的制剂通过将相对量的无定形固体分散系与用于片剂压制的其他赋形剂混合来制备。将这些片剂制剂用于体外溶解研究。
表35
实施例11：来那替尼马来酸盐ASD制剂的体外表现和比较
来那替尼马来酸盐ASD粉末的动力学溶解度曲线
评估了来那替尼马来酸盐ASD粉末的不同组合物的动力学溶解度曲线。动力学溶解度曲线分析通过在37℃下，在溶解槽中的250ml pH 4.0邻苯二甲酸缓冲液中添加来那替尼马来酸盐ASD粉末(含有240mg来那替尼游离碱)并以100rpm搅拌来进行。通过HPLC方法确定不同时间点溶液中的来那替尼马来酸盐浓度。
在本研究中，将含有酸性赋形剂和聚合物的来那替尼马来酸盐ASD制剂的动力学溶解度曲线与参比来那替尼马来酸盐进行比较。制剂A和制剂B是用不同比例的来那替尼马来酸盐、马来酸和聚合物制备的ASD粉末。来那替尼游离碱与马来酸与聚合物的重量比在制剂A中为3:1:2，在制剂B中为1:1:1。
动力学溶解度曲线的比较示出在图20中。来那替尼马来酸盐结晶游离碱的溶解度低于0.3mg/mL。与结晶来那替尼马来酸盐相比，所述ASD的动力学溶解度提高。
来那替尼马来酸盐片剂制剂的体外溶解
评估了几种来那替尼马来酸盐制剂的体外溶解曲线。在这项研究中，使用制剂27和28代表含有酸性赋形剂的来那替尼马来酸盐的无定形固体分散系。将这些制剂的体外溶解曲线与下述参比制剂进行比较。
参比1是通过湿法成粒制备的来那替尼马来酸盐结晶API的常规制剂的片剂制剂。制备这种制剂以代表来那替尼马来酸盐的简单参比制剂。
参比2是含有酸性赋形剂的来那替尼马来酸盐结晶API的常规湿法成粒制剂。将结晶来那替尼马来酸盐API和马来酸(作为游离碱的API与的重量比为40:20)与其他常规赋形剂的组合湿法成粒并压缩以获得片剂。制备这种制剂以代表含有酸性赋形剂的简单混合物的来那替尼马来酸盐的简单常规制剂。
溶解在500ml pH 4.0邻苯二甲酸缓冲液中，在37℃下进行，使用50rpm下的桨板法。
如图21中所示，与两种参比制剂的曲线相比，制剂27和制剂28、即含有酸性赋形剂的来那替尼马来酸盐ASD的胶囊制剂显示出明显更高的溶解。参比2的溶解曲线也改进了，证实了酸性赋形剂的益处。所述结果显示了将酸性赋形剂、API和亲水性聚合物组合以形成无定形固体分散系的组合益处。
实施例12：厄洛替尼的无定形固体分散系的制备
向容器添加3.20g甲醇，然后添加7.95g二氯甲烷，以形成溶剂(在喷雾干燥后去除)。将该溶剂充分混合，并添加100mg厄洛替尼盐酸盐，然后添加100mg共聚维酮。制备配方在表36中示出的溶液并将其维持在室温下，将它继续混合直至完全溶解。然后将所述溶液喷雾干燥。将喷雾干燥机以75℃的入口干燥气体温度预热。在喷雾干燥机达到稳定状态后，将预混的溶液以2.0-2.5巴的压力和10rpm(20g/min)的进料速率引入到喷雾干燥机中。在设置到44℃的温度的喷雾干燥机的出口处收集粒子。该喷雾干燥的分散系的XRPD图谱显示它是无定形的，没有可检测的结晶度。
表36
实施例13：厄洛替尼的无定形固体分散系的制备
向容器添加3.20g甲醇，然后添加7.95g二氯甲烷，以形成溶剂(在喷雾干燥后去除)。将该溶剂充分混合，并添加100mg厄洛替尼盐酸盐，然后添加100mg酒石酸，然后添加100mg PVP-VA64。制备配方在表37中示出的溶液并将其维持在室温下，将它继续混合直至完全溶解。然后将所述溶液喷雾干燥。将喷雾干燥机以73℃的入口干燥气体温度预热。在喷雾干燥机达到稳定状态后，将预混的溶液以2.0-2.5巴的压力和10rpm(20g/min)的进料速率引入到喷雾干燥机中。在设置到43℃的温度的喷雾干燥机的出口处收集粒子。该喷雾干燥的分散系的XRPD图谱显示它是无定形的，没有可检测的结晶度。
表37
实施例14：吉非替尼的无定形固体分散系的制备
向容器添加7.50g甲醇，然后添加2.5g水，以形成溶剂(在喷雾干燥后去除)。将该溶剂充分混合，并添加100mg吉非替尼，然后添加100mg酒石酸，然后添加100mg PVP-VA64。制备配方在表38中示出的溶液并将其维持在室温下，将它继续混合直至完全溶解。然后将所述溶液喷雾干燥。将喷雾干燥机以148℃的入口干燥气体温度预热。在喷雾干燥机达到稳定状态后，将预混的溶液以2.0-2.5巴的压力和10rpm(20g/min)的进料速率引入到喷雾干燥机中。在设置到73℃的温度的喷雾干燥机的出口处收集粒子。该喷雾干燥的分散系的XRPD图谱显示它是无定形的，没有可检测的结晶度。
表38
实施例15：帕博西尼的无定形固体分散系的稳定性研究
比较了实施例1中示出的帕博西尼的两种无定形固体分散系(ASD)的稳定性：(a)含有酒石酸和盐酸的制剂(表9，制剂11)和(b)含有酒石酸和甲磺酸的制剂(表9，制剂12)。使用可以通过本文所描述的HPLC方法或任何等效方法鉴定的氧化杂质(RRT 0.92)来比较稳定性。
1.稳定性研究设计
将制剂19(基于HCl的ASD)和制剂20(基于甲磺酸的ASD)包封在羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中并包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，每个瓶含有21颗胶囊和4克干燥剂。将瓶储存在稳定性室中，储存条件被设定为40℃和75％相对湿度(RH)。在指定时间点通过下述HPLC方法分析胶囊样品的杂质，
2.分析方法
使用下述HPLC条件：
-波长：230nm；
-进样体积：20μL；
-流速：1mL/min；
-柱温：40℃；
-柱：GL Sciences Wondal Sil C18 5μ4.6×250mm；
-流动相A：乙腈；
-流动相B：pH6.0 0.1％三乙胺
-流速列于表39中。
表39
时间 A B
0 10 90
40 90 10
45 90 10
45.1 10 90
55 10 90
结果
样品的大部分杂质出现在HPLC图上0.92的相对保留时间处。这种杂质的规格不超过0.2％。稳定性结果(即具有RRT 0.92的杂质出现的百分数)示出在表40中。
表40
月 制剂19 制剂20
0 0.11％ 0.06％
1 0.12％ 0.07％
2 0.10％ 0.10％
3 0.13％ 0.11％
6 0.15％ 0.10％
此外，由于在制备期间喷雾干燥过程持续几天，因此评估了喷雾干燥溶液的稳定性。发现HCl制剂(制剂11)的喷雾干燥溶液不是非常稳定。需要抗氧化剂(制剂13)以使喷雾干燥溶液稳定并降低溶液储存期间的杂质水平。然而，对于含有甲磺酸的制剂(制剂12)的喷雾干燥溶液来说，溶液非常稳定并且不需要抗氧化剂。
结论
结果证实，与包含无机酸(HCl)的制剂相比，包含pKa至多为2的第二有机酸(甲磺酸)的帕博西尼无定形固体分散系进一步增强了稳定性。具体来说，与包含HCl的制剂相比，在包含甲磺酸的制剂中通过杂质百分数所度量的降解显著降低。此外，与包含无机酸(HCl)的喷雾干燥溶液相比，包含帕博西尼和pKa至多为2的有机酸(甲磺酸)的喷雾干燥溶液更加稳定。

Claims (104)

1.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；
b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；
c)亲水性高分子量材料；和
d)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合；
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至5:1，并且
其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.1:1至10:1。
2.根据权利要求1所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐包含所述第一酸。
3.根据权利要求1所述的无定形固体分散系，其中帕博西尼被至少部分质子化。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐是单价帕博西尼盐或二价帕博西尼盐。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐包含：
a)包括单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
7.根据权利要求6所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有大于2至6的pKa。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是有机酸。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸，并且其中所述第二酸是酒石酸。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至3:1，优选为1:1至1.5:1。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约5:1，优选为约0.2:1至约1.5:1，更优选为约0.2:1至约1.2:1。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的无定形固体分散系，其中亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
15.根据权利要求14所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含帕博西尼、甲磺酸、酒石酸和羟丙基甲基纤维素。
17.根据权利要求1-16中的任一项所述的无定形固体分散系，其包含约30-40wt％的帕博西尼、约5-10wt％的甲磺酸、约25-35wt％的酒石酸和约25-35wt％的羟丙基甲基纤维素。
18.一种无定形固体分散系，其包含：
i.为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约45％的帕博西尼；
ii.为所述无定形固体分散系总重量的约1％至约15％的第一酸；
iii.为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的第二酸；和
iv.为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的亲水性高分子量材料。
19.一种无定形固体分散系，其包含：
i.为所述无定形固体分散系总重量的约35.5％的帕博西尼；
ii.为所述无定形固体分散系总重量的约7.6％的甲磺酸；
iii.为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的酒石酸；和
iv.为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的HPMC。
20.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
1)无定形固体分散系，其包含：
a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；
b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；
c)亲水性高分子量材料；和
d)帕博西尼、帕博西尼盐、或其任何组合，
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为0.5:1至5:1，并且
其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为0.1:1至10:1；和
2)一种或多种可药用载体或赋形剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述帕博西尼盐包含所述第一酸。
22.根据权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、酸、或其组合。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述酸是选自草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸的外部有机酸。
24.根据权利要求20-23中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、有机酸、或其组合。
25.根据权利要求20-23中的任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月后保留至少98％、优选地至少99％、更优选地至少99.8％的帕博西尼。
26.根据权利要求20-23中的任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存至少3个月后含有以初始帕博西尼的重量计的少于约2％、优选地少于1％、更优选地少于0.2％的帕博西尼降解产物。
27.根据权利要求20-26中的任一项所述的药物组合物，其中
a)所述无定形固体分散系以所述药物组合物总重量的约70％至约80％的量存在，
其中所述无定形固体分散系包含：
i.为所述无定形固体分散系总重量的约25％至约45％的帕博西尼；
ii.为所述无定形固体分散系总重量的约1％至约15％的第一酸；
iii.为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的第二酸；和
iv.为所述无定形固体分散系总重量的约20％至约40％的亲水性高分子量材料；
b)微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约5％至约6％的量存在；
c)交聚维酮以所述药物组合物总重量的约4.5％至约5.5％的量存在；
d)硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％的量存在；
e)二氧化硅以所述药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％的量存在；并且
f)外部有机酸以所述药物组合物总重量的约11％至约13％的量存在。
28.根据权利要求20-26中的任一项所述的药物组合物，其中
a)所述无定形固体分散系以所述药物组合物总重量的约75.7％的量存在，
其中所述无定形固体分散系包含：
i.为所述无定形固体分散系总重量的约35.5％的帕博西尼；
ii.为所述无定形固体分散系总重量的约7.6％的甲磺酸；
iii.为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的酒石酸；和
iv.为所述无定形固体分散系总重量的约28.4％的HPMC；
b)微晶纤维素以所述药物组合物总重量的约5.5％的量存在；
c)交聚维酮以所述药物组合物总重量的约5％的量存在；
d)硬脂酸镁以所述药物组合物总重量的约1％的量存在；
e)二氧化硅以所述药物组合物总重量的约1％的量存在；并且
f)酒石酸以所述药物组合物总重量的约11.8％的量存在。
29.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药权利要求1至19中的任一项所述的无定形固体分散系或权利要求20-28中的任一项所述的药物组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述乳腺癌是激素受体(HR)阳性乳腺癌。
34.根据权利要求31-3233中的任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌。
35.根据权利要求29-34中的任一项所述的方法，其中所述组合物随食物给药。
36.根据权利要求29-34中的任一项所述的方法，其中所述组合物在不存在食物的情况下给药。
37.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)第一酸，其中所述第一酸是具有至多为2的pKa的有机酸；
b)第二酸，其中所述第二酸具有大于2的pKa；
c)亲水性高分子量材料；和
d)活性药物成分(API)、所述API的可药用盐、或其任何组合；
其中所述第一酸与所述API的摩尔比为0.5:1至5:1；并且
其中所述第二酸与API的重量比为0.1:1至10:1。
38.根据权利要求37所述的无定形固体分散系，其中所述API的盐包含所述第一酸。
39.根据权利要求37所述的无定形固体分散系，其中所述API包括式(I)的化合物，
其中，
是单键或双键；
R1是C1-C6烷基；
R3是C1-C8烷氧基、C3-C7环烷基或C3-C7-杂环基；
R2和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8羟基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈基、硝基、-OR10、-SR10、-NR10R11、-N(O)R10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-(CR10R11)mNR12R13、-COR10、-(CR10R11)mC(O)R12、-CO2R10、-CONR10R11、-C(O)NR10SO2R11、-NR10SO2R11、-C(O)NR10OR11、-S(O)nR10、-SO2NR10R11、-P(O)(OR10)(OR11)、-(CR10R11)mP(O)(OR12)(OR13)、-(CR10R11)m-芳基、(CR10R11)m-杂芳基或-CR10═CR11C(O)R12；
R5、R6和R7中的每一者独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、-CN、-NO2、-OR10、-NR10R11、-CO2R10、-COR10、-S(O)nR10、-CONR10R11、-NR10COR11、-NR10SO2R11、-SO2NR10R11或-P(O)(OR10)(OR11)；
R10、R11、R12和R13中的每一者独立地是氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
m是0、1、2、3、4、5或6；并且
n是0、1或2；
或所述式(I)的化合物的可药用盐，其中所述可药用盐包含所述式(I)的化合物和第一酸。
40.根据权利要求37-39中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述式(I)的化合物是帕博西尼，
或其可药用盐。
41.根据权利要求40所述的无定形固体分散系，其中所述帕博西尼盐包含：
a)包括单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
42.根据权利要求37所述的无定形固体分散系，其中所述API包括式(II)的化合物，
或其可药用盐，
其中，
R1是卤素；
R2是吡啶基、噻吩、嘧啶、噻唑或苯基，其各自任选地被至多3个取代基取代；
R3是-O-或-S-；
R4是C1-3烷基或C1-3杂烷基；
R5是乙基或甲基；并且
n是0或1。
43.根据权利要求42所述的无定形固体分散系，其中所述式(II)的化合物是来那替尼，
或其可药用盐。
44.根据权利要求43所述的无定形固体分散系，其中所述式(II)的化合物是来那替尼马来酸盐，
45.根据权利要求43或44所述的无定形固体分散系，其中来那替尼被至少部分质子化。
46.根据权利要求43或44所述的无定形固体分散系，其中所述来那替尼盐是单价来那替尼盐或二价来那替尼盐。
47.根据权利要求43-46中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述来那替尼盐包含：
a)包括单质子化来那替尼、二质子化来那替尼、或其任何组合的一种或多种阳离子；和
b)包括所述第一酸的共轭碱的一种或多种阴离子。
48.根据权利要求37所述的无定形固体分散系，其中所述API具有logP>2。
49.根据权利要求37-48中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
50.根据权利要求49无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
51.根据权利要求50所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸。
52.根据权利要求49所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是马来酸。
53.根据权利要求37-52中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有大于2至6的pKa。
54.根据权利要求37-53中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是有机酸。
55.根据权利要求37-54中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。
56.根据权利要求37-55中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸，并且其中所述第二酸是酒石酸。
57.根据权利要求37-56中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与API的摩尔比为0.5:1至3:1。
58.根据权利要求37-57中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸与API的重量比为约0.2:1至约1.5:1。
59.根据权利要求37-58中的任一项所述的无定形固体分散系，其中亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
60.根据权利要求59所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
61.一种药物组合物，其包含：
1)根据权利要求37-60中的任一项所述的无定形固体分散系；和
2)一种或多种可药用载体或赋形剂。
62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、酸、或其组合。
63.根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述酸是选自草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸的外部有机酸。
64.根据权利要求61-63中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、有机酸、或其组合。
65.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药权利要求61-64中的任一项所述的药物组合物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
68.根据权利要求6765所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
69.根据权利要求67或68所述的方法，其中所述乳腺癌是激素受体(HR)阳性乳腺癌。
70.根据权利要求67-696568中的任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌。
71.根据权利要求65-70中的任一项所述的方法，其中所述组合物随着食物给药。
72.根据权利要求65-70中的任一项所述的方法，其中所述组合物在不存在食物的情况下给药。
73.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)活性药物成分(API)，其中所述API包括式(II)的化合物，
或其可药用盐，
其中，
R1是卤素；
R2是吡啶基、噻吩、嘧啶、噻唑或苯基，其各自任选地被至多3个取代基取代；
R3是-O-或-S-；
R4是C1-3烷基或C1-3杂烷基；
R5是乙基或甲基；并且
n是0或1；
b)一种或多种酸；和
c)亲水性高分子量材料。
74.根据权利要求73所述无定形固体分散系，其中所述式(II)的化合物是来那替尼，
或其可药用盐。
75.根据权利要求73或74所述的无定形固体分散系，其中所述式(II)的化合物是来那替尼马来酸盐，
76.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：
a)活性药物成分(API)，并且其中所述API具有至少2的logP；
b)一种或多种酸；和
c)亲水性高分子量材料。
77.根据权利要求73-76中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述API被至少部分质子化。
78.根据权利要求73-77中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述一种或多种酸包括第一酸和第二酸。
79.根据权利要求7877所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸。
80.根据权利要求7877或79所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
81.根据权利要求80所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸。
82.根据权利要求7877-81中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸具有大于2至6的pKa。
83.根据权利要求7877-82中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是有机酸。
84.根据权利要求7877-83中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸是酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。
85.根据权利要求7877-84中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸是甲磺酸，并且其中所述第二酸是酒石酸。
86.根据权利要求7877-85中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第一酸与API的摩尔比为0.5:1至3:1。
87.根据权利要求78-86中的任一项所述的无定形固体分散系，其中所述第二酸与API的重量比为约0.2:1至约1.5:1。
88.根据权利要求73-87中的任一项所述的无定形固体分散系，其中亲水性高分子量材料包括乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧化乙烯、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺基丁基醚-β-环糊精、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺–聚乙酸乙烯酯–聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或其组合。
89.根据权利要求88所述的无定形固体分散系，其中所述亲水性高分子量材料是PVP、共聚维酮、HPMC、或其组合。
90.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
1)根据权利要求73-89中的任一项所述的无定形固体分散系；和
2)一种或多种可药用载体或赋形剂。
91.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、酸、或其组合。
92.根据权利要求91所述的药物组合物，其中所述酸是选自草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸或芳香族磺酸的外部有机酸。
93.根据权利要求90-92中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种可药用载体或赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、有机酸、或其组合。
94.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药权利要求90-93中的任一项所述的药物组合物。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
97.根据权利要求9694所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
98.根据权利要求96或97所述的方法，其中所述乳腺癌是激素受体(HR)阳性乳腺癌。
99.根据权利要求96-989497中的任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌。
100.根据权利要求94-99中的任一项所述的方法，其中所述组合物随着食物给药。
101.根据权利要求94-99中的任一项所述的方法，其中所述组合物在不存在食物的情况下给药。
102.一种无定形固体分散系，其中所述无定形固体分散系包含：a)来那替尼的可药用盐；和b)亲水性高分子量材料。
103.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
1)根据权利要求102所述的无定形固体分散系；和
2)一种或多种可药用载体或赋形剂。
104.一种在受试者中抑制CDK4/6的方法，所述方法包括向受试者给药根据权利要求20-28和61-64中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求1-19和37-60中的任一项所述的无定形固体分散系。
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