CN108272754A - 一种抗癌药物固体分散体组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种抗癌药物固体分散体组合物及其制备方法。该固体分散体包含帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯。上述辅料的选择降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用；同时，还能起到增溶作用，可以将热熔温度降低至130‑150℃，不但降低了能耗，而且保证了药物的稳定性，提高溶出速率。制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，易于连续化大生产。

Description

一种抗癌药物固体分散体组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗癌药物固体分散体组合物及其制备方法。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率呈逐年上升的趋势，已跃居女性恶性肿瘤的首位，我国的发病率已高出世界平均水平。全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。
帕博西尼(英文名：Palbociclib)，结构式如下：
帕博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖信号通路的下游。在体外，帕博西尼通过阻断细胞从细胞周期G1期进入S期从而减慢雌激素受体(ER)-阳性乳腺癌细胞株的细胞增殖。相比较于单独用药，帕博西尼联合雌激素拮抗剂治疗乳腺癌细胞株，导致其视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化减慢，结果E2F表达和信号传递减慢和生长抑制加速。在体外，帕博西尼联合雌激素拮抗剂治疗ER-阳性乳腺癌细胞株导致其细胞衰老加速，并在停药后能持续高达6天。多项体内研究表明，用帕博西尼联合来曲唑治疗一种患者来源的ER-阳性乳腺癌异种移植模型，相比较于单独用药而言，能加速抑制Rb磷酸化、下游信号传递和肿瘤生长。
同时，帕博西尼是一种难溶药。目前帕博西尼已经在美国批准上市。根据帕博西尼在美国上市产品的说明书，帕博西尼产品在7个病人中有1个病人在给药后吸收很差。对于这些病人，这个产品的药效会比较低。很可能是由于该药物的难溶性质导致在部分病人体内吸收差。因而，增加其溶出度和生物利用度在目前来看是十分必要的。
CN106474129A公开了一种帕博西尼或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物的制备方法，其采用了将帕博西尼与药用辅料混合，加热至熔融，然后冷却粉碎制备固体组合物的方法，但该方法所需温度较高，能耗消耗大。其还采用了将帕博西林与药用辅料在溶剂中混合，然后去除溶剂制备固体组合物的方法，但该方法溶剂去除过程增加了工艺繁琐性，且存在残留溶剂的风险。
CN105816437A公开了一种帕博西尼的药物制剂及其制备方法，其采用将帕博西尼和酸性辅料混合后，加溶剂进行溶解或分散，再添加亲水性高分子材料，溶解或分散均匀后，经加热去除溶剂。但该方法溶剂去除过程增加了工艺繁琐性，且存在残留溶剂的风险。
常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚集的趋势，降低了微粉化效果。近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的固体分散体制备方法，热熔挤出具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是帕博西尼的熔点为200℃，对于这种具有较高熔点的药物，热熔挤出法容易导致药物载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易于大生产、易于溶出的抗癌药物固体分散体及其制备方法。
为了实现上述发明目的，发明人进行了大量实验工作，发现利用热熔挤出法制备固体分散体，将原料药、特定辅料同时加到挤出机中，在螺杆地带动下，物料实现熔融、排气、混料、增压挤出等操作，最终获得高度混合分散的帕博西尼固体分散体。
本发明提供一种帕博西尼的固体分散体。具体的，该固体分散体包括帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯和聚氧化乙烯。上述辅料的选择不仅可以降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态，同时，还能起到增溶作用。
进一步，本发明提供由上述帕博西尼的固体分散体制备的帕博西尼制剂。即将上述帕博西尼的固体分散体进一步制备成颗粒、散剂、胶囊剂、片剂，层积法包裹在微丸上或在制剂外表面包衣，制成相应固体制剂。
具体地，一种抗癌药物固体分散体组合物，包括以下重量比的成分：
优选为包括以下重量比的成分的固体分散体组合物:
进一步优选为包括以下重量比的成分的固体分散体组合物:
本发明的另一目的在于提供一种抗癌药物固体分散体组合物的制备方法。所述的帕博西尼固体分散体组合物的制备方法是采用热熔挤出技术，包括以下步骤：
(1)按处方量进行称量；
(2)将帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍；
(3)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120-300℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤(2)中的混合过筛物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出；
(4)将条状物置于0-15℃条件下冷却，冷却后经100目粉碎处理，得到药物固体分散体颗粒或粉末；
(5)将步骤(4)中所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂等固体制剂。
本发明采用差示扫描热法对帕博西尼的热熔挤出固体分散体进行了考察。差示扫描热分析结果显示帕博西尼吸热峰均消失。
与传统工艺相比，本发明具有以下突出的有益效果：
1、帕博西尼的熔点在200℃，本发明中，发明人在帕博西尼热熔挤出中创造性的联用了聚氧化乙烯和枸橼酸三乙酯，作为载体和增塑剂，取得了意想不到的效果，可以将热熔温度降低到130-150℃，不但降低了能耗，而且保证了药物的稳定性。
2、本发明中，发明人在帕博西尼热熔挤出中创造性的使用了山嵛酸甘油酯，使帕博西尼在载体材料中分散更加均匀，同时，在溶出介质中起到了快速溶出的效果。提高了难溶性药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应。
3、本发明提供的设备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。
附图说明
图1：实施例3中制备的帕博西尼固体分散体(挤出物)、对比实施例4(物理混合物)、帕博西尼原料药的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
图2：帕博西尼原料药、物理混合物和帕博西尼固体分散体(实施例1-5，对比实施例1-4)的药物溶出曲线图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
制备由如下配方组成的帕博西尼热熔挤出固体分散体：
按处方量进行称量，将称量后的帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯加入到混合机混合15分钟，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将混合过筛物加入到挤出机中，升温到150℃完全熔融，挤出得到条带状物，15℃下冷却，粉碎过100目筛，得到帕博西尼固体分散体颗粒或粉末。
实施例2
按处方量进行称量，将称量后的帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯加入到混合机混合15分钟，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将混合过筛物加入到挤出机中，升温到130℃完全熔融，挤出得到条带状物，15℃下冷却，粉碎过100目筛，得到帕博西尼固体分散体颗粒或粉末。
实施例3
按处方量进行称量，将称量后的帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯加入到混合机混合15分钟，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将混合过筛物加入到挤出机中，升温到137℃完全熔融，挤出得到条带状物，15℃下冷却，粉碎过100目筛，得到帕博西尼固体分散体颗粒或粉末。
实施例4
按处方量进行称量，将称量后的帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯加入到混合机混合15分钟，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将混合过筛物加入到挤出机中，升温到144℃完全熔融，挤出得到条带状物，0℃下冷却，粉碎过100目筛，得到帕博西尼固体分散体颗粒或粉末。
实施例5
按处方量进行称量，将称量后的帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯加入到混合机混合15分钟，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将混合过筛物加入到挤出机中，升温到133℃完全熔融，挤出得到条带状物，0℃下冷却，粉碎过100目筛，得到帕博西尼固体分散体颗粒或粉末。
对比实施例1
帕博西尼 100g
山嵛酸甘油酯 50g
聚氧化乙烯 400g
按处方量进行称量，将称量后的帕博西尼、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯加入到混合机混合15分钟，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将混合过筛物加入到挤出机中，升温到206℃完全熔融，挤出得到条带状物，15℃下冷却，粉碎过100目筛，得到帕博西尼固体分散体颗粒或粉末。
对比实施例2
按处方量进行称量，将称量后的帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇加入到混合机混合15分钟，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将混合过筛物加入到挤出机中，升温到203℃完全熔融，挤出得到条带状物，15℃下冷却，粉碎过100目筛，得到帕博西尼固体分散体颗粒或粉末。
对比实施例3
帕博西尼 100g
枸橼酸三乙酯 150g
聚氧化乙烯 400g
按处方量进行称量，将称量后的帕博西尼、枸橼酸三乙酯、聚氧化乙烯加入到混合机混合15分钟，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将混合过筛物加入到挤出机中，升温到130℃完全熔融，挤出得到条带状物，15℃下冷却，粉碎过100目筛，得到帕博西尼固体分散体颗粒或粉末。
对比实施例4
混合均匀制备成物理混合物。
验证实施例1
将实施例3中制备的帕博西尼固体分散体、对比实施例4所得物理混合物以及帕博西尼原料药进行差示扫描量热分析(DSC)实验，相应图谱见图1；
差示扫描量热分析方法：称取10毫克的样品置于铝盘中，以氧化铝坩埚为参比物，在氮气流中升温范围为20℃～300℃，以10℃/min-1的速率升温扫描。
由图1可知：帕博西尼原料药的谱线中存在明显的帕博西尼吸热峰；该峰在对比实施例4所得物理混合物中明显减小，但仍然存在；实施例3中制备的帕博西尼固体分散体的谱线中该峰完全消失；本发明技术方案所得帕博西尼的热熔挤出固体分散体中药物帕博西尼在载体材料中分散更均匀。
验证实施例2
溶出度测定：参照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，分别于投药后的0min、15min、30min、45min、60min、90min取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.8um水系微孔滤膜滤过，弃去初滤液3ml，取续滤液，HPLC测定含量。将帕博西尼原料药、物理混合物和实施例1～5、对比实施例1～4所得帕博西尼固体分散体颗粒进行溶出实验，相应数据见表1和图2。
表1药物溶出曲线数据
名称时间 0min 15min 30min 45min 60min 90min
实施例1(％) 0.0 83.5 94.3 95.5 96.7 98.0
实施例2(％) 0.0 89.5 98.4 98.6 98.8 98.8
实施例3(％) 0.0 88.4 97.0 97.6 98.3 98.5
实施例4(％) 0.0 84.7 94.2 95.8 97.0 98.2
实施例5(％) 0.0 88.6 97.5 98.0 98.2 98.4
对比实施例1(％) 0.0 86.7 96.3 96.9 97.4 98.1
对比实施例2(％) 0.0 85.4 95.4 96.3 97.0 97.5
对比实施例3(％) 0.0 71.7 76.5 78.0 79.4 80.1
对比实施例4(％) 0.0 35.6 38.7 41.5 42.2 44.0
帕博西尼原料(％) 0.0 4.4 6.1 9.9 11.2 13.6
从表1和图2中可以看出：本发明实施例1-5，熔融温度低，溶出迅速；对比实施例1，未用枸橼酸三乙酯，熔融温度高；对比实施例2，换用聚乙二醇代替聚氧化乙烯作为固体分散体载体，熔融温度较高；对比实施例3，未用山嵛酸甘油酯，熔融温度低，但溶出度差；对比实施例4，仅为一物理混合物体系，未形成固体分散体，溶出差；帕博西尼原料因溶解度差，故单纯原料测定溶出时，溶出最差。溶出度测定结果进一步验证了枸橼酸三乙酯和聚氧化乙烯联用降低了熔融温度，山嵛酸甘油酯提高了产品的溶出度。
验证实验例3
将实施例1-5和对比实施例1-4所得组合物灌装成胶囊，按2015《中国药典》二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对所述帕博西尼药物组合物进行影响因素试验。高温试验：取实施例及对照实施例置60℃温度下放置20天，于第10天和第20天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。高湿试验：取实施例及对照品置RH92.5％±RH5％下放置20天，于第10天和第20天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例及对照实施例放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置20天，于第10天和第20天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；影响因素试验结果见表2。
表2影响因素试验结果
从表2可以看出：本发明的组合物杂质含量低，稳定性好。进一步验证了本发明的优越性。

Claims (6)

1.一种抗癌药物固体分散体组合物，其特征在于，该固体分散体组合物包含帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯。
2.如权利要求1所述的一种抗癌药物固体分散体组合物，其特征在于，该组合物可用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂或微丸剂。
3.如权利要求1所述的一种抗癌药物固体分散体组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
。
4.如权利要求3所述的一种抗癌药物固体分散体组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
。
5.如权利要求4所述的一种抗癌药物固体分散体组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
。
6.如权利要求1-5任一权利要求所述的一种抗癌药物固体分散体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按处方量进行称量；
(2)将帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍；
(3)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120-300℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤(2)中的混合过筛物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出；
(4)将条状物置于0-15℃条件下冷却，冷却后经100目粉碎处理，得到药物固体分散体颗粒或粉末；
(5)将步骤(4)中所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂等固体制剂。
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