CN106967061A - 帕博西林的盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

帕博西林的盐、晶型及其制备方法 Download PDF

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张席妮
熊志刚
周涛
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Alnova Pharmaceuticals, Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及帕博西林的盐、盐的结晶形式及其制备方法，具有如下式(II)结构所示：

Description

帕博西林的盐、晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及帕博西林的新盐、盐的晶型及其制备方法。
背景技术
帕博西林（Palbociclib），化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮，其结构如式（I）所示：
帕博西林（商品名为Ibrance）由辉瑞公司（Pfizer）研制开发，是全球首个CDK4/6激酶抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。帕博西林主要用于治疗之前晚期疾病未接受过治疗的雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体阴性晚期乳腺癌患者。辉瑞在专利WO2005/005426中报道了帕博西林的羟乙基磺酸盐，专利CN1835951报道了单甲烷磺酸盐、双甲烷磺酸盐、单盐酸盐和双酸盐等。
本发明在相关文献的基础上，筛选了多种不同的酸，得到了帕博西林新盐，为改善药物的物理化学性质和设计新的药物配方提供了更多的选择。
发明内容
本发明筛选出的帕博西林新盐，具有式(II)结构：
其中，HA为酸，选自水杨酸和对甲基苯磺酸。
进一步的，所述的帕博西林水杨酸盐（1:1）结构如式（IIa）：
所述的帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）结构如式（IIb）：
本发明还公开了上述新盐的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图具有如下表（表1）所示的主要特征峰。
表1：
盐的种类 结晶形式 角度（o，2θ值） 附图
水杨酸（1:1）（IIa） 晶型I 10.0, 13.1, 12.1, 12.9, 16.5, 17.9，19.9, 20.9, 22.1, 23.2, 24.8 图1
对甲基苯磺酸（1:1）（IIb） 晶型I 9.4，14.6，17.5，20.1，22.4 图3
其中2θ值为± 0.2 o。
又，式II的结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图除了表1中的那些主要特征峰以外，还具有如下表（表2）所示的次要特征峰。
表2：
盐的种类 结晶形式 角度（o，2θ值） 附图
水杨酸（1:1）（IIa） 晶型I 4.0, 8.1, 15.1, 27.7, 29.1, 29.8, 32.4 图1
对甲基苯磺酸（1:1）（IIb） 晶型I 8.7，10.2，11.5，15.0, 15.9, 18.4, 24.9, 28.4 图3
其中2θ值为± 0.2 o。
本发明还提供了制备上述帕博西林新盐的方法，即将帕博西林游离碱与酸在溶剂中成盐得到。
进一步的，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、芳烃类、酰胺类和水的一种或组合。
又，帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:2.5。
本发明还提供了一种帕博西林水杨酸盐（1:1）晶型I的制备方法：将水杨酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林水杨酸盐（1:1），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
进一步地，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
本发明还提供了一种帕博西林对甲苯磺酸（1:1）晶型I的制备方法：将对甲苯磺酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林对甲苯磺酸盐（1:1），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
进一步地，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
本发明还提供了一种帕博西林对甲苯磺酸（1:2）晶型I的制备方法：将对甲苯磺酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林对甲苯磺酸盐（1:2），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:1.9~1:2.1。
进一步地，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
附图说明：
图1：帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）晶型I的X-射线粉末衍射图
图2：帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）晶型I的核磁谱图
图3：帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIb）晶型I的X-射线粉末衍射图
图4：帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIb）晶型I的核磁谱图
具体实施方式
以下以具体实施例是为了更详尽地说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线粉末参数：CuKa
Kα1（）：1.54060
Kα2（）： 1.54443
Kβ（）： 1.39225
Kα1 / Kα1强度比例：0.50000
电压：45千伏
电流：40毫安
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自2.0至60.0度
取样步长：0.02度
扫描速率：60度/分钟
实施例1：帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）晶型I
帕博西林游离碱（200毫克，0.44毫摩尔）与水杨酸（62毫克，0.44毫摩尔）加入到2毫升甲醇中，搅拌溶清，继续搅拌12小时，减压下浓缩得帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）260毫克，X-射线粉末衍射图如图1所示。
1HNMR （DMSO-d6）：10.12(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.07(d, 1H, J = 2.8Hz),7.92(d, 1H, J = 9.6Hz), 7.68(dd, 1H, J 1 = 2.0Hz, J 2 = 8.0Hz), 7.47(dd, 1H, J 1 =2.8Hz, J 1 = 8.8Hz), 7.14(m, 1H), 6.60(m, 1H), 5.81(m, 1H), 3.35(m, 4H), 3.26(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.23(m, 6H), 1.89-1.57(m, 6H).
实施例2：帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）晶型I
帕博西林游离碱（400毫克，0.88毫摩尔）与水杨酸（124毫克，0.88毫摩尔）加入到2毫升乙醇和0.5毫升水中，加热至60oC搅拌溶清，继续搅拌2小时，降温至20oC，析出黄色固体，过滤得帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）384毫克。
实施例3：帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIb）晶型I
帕博西林游离碱（200毫克，0.44毫摩尔）与对甲基苯磺酸（85毫克，0.44毫摩尔）加入到2毫升甲醇中，搅拌溶清，真空下浓缩至干，得到帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIc）278毫克，X-射线粉末衍射图如图3所示。
1HNMR （DMSO-d6）：10.09(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.72(m, 2H), 8.06(d, 1H, J = 2.8Hz), 7.95(d, 1H, J = 9.6Hz), 7.51(d, 2H, J = 8.0Hz), 7.44(dd, 1H, J 1 =2.8Hz, J 1 = 9.2Hz), 7.08(d, 1H, J = 8.4Hz), 5.82(m, 1H), 3.30(m, 8H), 2.40(s,3H), 2.28(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.92-1.57(m, 6H).
实施例4：帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIb）晶型I
帕博西林游离碱（400毫克，0.88毫摩尔）与对甲基苯磺酸（170毫克，0.88毫摩尔）加入到0.5毫升丙酮和2毫升乙醇中，加热至60oC搅拌溶清，继续搅拌2小时，降温至20oC，析出黄色固体，过滤得帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIa）460毫克。

Claims (12)

1.帕博西林的盐，具有式(II)的结构：
其中HA为酸，选自水杨酸和对甲基苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的式II，其特征在于，所述的结晶形式包括以下几种：水杨酸盐（1:1）晶型I、对甲基苯磺酸盐（1:1）晶型I。
3.根据权利要求2所述的式II的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图具有如下表（表1）所示的峰。
4.表1：
盐的种类 结晶形式 角度（o，2θ值） 附图 水杨酸（1:1）（IIa） 晶型I 10.0, 13.1, 12.1, 12.9, 16.5, 17.9，19.9, 20.9, 22.1, 23.2, 24.8 图1 对甲基苯磺酸（1:1）（IIb） 晶型I 9.4，14.6，17.5，20.1，22.4 图2
其中2θ值为± 0.2 o。
5.根据权利要求3所述的式II的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图除了权利要求3中的那些峰以外，还具有如下表（表2） 所示的峰。
6.表2：
盐的种类 结晶形式 角度（o，2θ值） 附图 水杨酸（1:1）（IIa） 晶型I 4.0, 8.1, 15.1, 27.7, 29.1, 29.8, 32.4 图1 对甲基苯磺酸（1:1）（IIb） 晶型I 8.7，10.2，11.5，15.0, 15.9, 18.4, 24.9, 28.4 图2
其中2θ值为± 0.2 o。
7.根据权利要求1所述的帕博西林的盐，其制备方法包括：帕博西林游离碱与水杨酸或对甲基苯磺酸在溶剂中成盐得到。
8.根据权利要求5所述帕博西林的盐的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、芳烃类、酰胺类和水的一种或组合，优选醇类、酮类、腈类和水的一种或组合，帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:2.5。
9.一种帕博西林水杨酸盐（1:1）晶型I的制备方法，其特征在于：将水杨酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林水杨酸盐（1:1），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
10.一种帕博西林对甲苯磺酸（1:1）晶型I的制备方法，其特征在于：将对甲苯磺酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林对甲苯磺酸盐（1:1），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
11.根据权利要求7所述的制备方法，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
12.根据权利要求8所述的制备方法，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
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