JP2023543814A - 非晶質固体分散体の医薬組成物およびその調製方法 - Google Patents

非晶質固体分散体の医薬組成物およびその調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023543814A
JP2023543814A JP2023519416A JP2023519416A JP2023543814A JP 2023543814 A JP2023543814 A JP 2023543814A JP 2023519416 A JP2023519416 A JP 2023519416A JP 2023519416 A JP2023519416 A JP 2023519416A JP 2023543814 A JP2023543814 A JP 2023543814A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
amorphous solid
solid dispersion
palbociclib
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023519416A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2022068877A5 (ja
Inventor
ワン，ゼレン
チェン，シュン
スゥェン，ロンウェイ
ヅァオ，イェンシン
Original Assignee
シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー． filed Critical シェンチェン ファーマシン シーオー．，エルティーディー．
Publication of JP2023543814A publication Critical patent/JP2023543814A/ja
Publication of JPWO2022068877A5 publication Critical patent/JPWO2022068877A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

【解決手段】医薬品有効成分を含む非晶質固体分散体と非晶質固体分散体を含む医薬組成物とが提供される。さらに、そのような組成物を調製および使用する方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、パルボシクリブまたはネラチニブなどの医薬品有効成分、１つ以上の酸、および高分子量材料を含む。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年９月２９日に出願された特許出願ＣＮ２０２０１１０４６８９５．４の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
水溶性の低い薬物は、その溶解度の制限や、場合によっては溶解度に対する食物効果が原因で、医薬品の製剤化において難題となる。例えば、パルボシクリブとしても知られている６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－［（５－ピペラジン－１－イルピリジン－２－イル）アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンが、以下に描かれている。
さらなる例である、マレイン酸ネラチニブとしても知られている（Ｅ）－Ｎ－（４－（（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）アミノ）－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エンアミドマレイン酸が、以下に描かれている。
パルボシクリブおよびネラチニブは、米国での使用および販売が承認されている。パルボシクリブの添付文書によると、患者７名中１名がパルボシクリブ製品の投与時に吸収不良を起こしている。その薬品の溶解性の低さが、患者における吸収不良の一因となっている。さらに、マレイン酸ネラチニブの添付文書によると、この化合物はｐＨ５．０では不溶性であり、ｐＨ１．２ではわずかに溶解するのみである。
したがって、溶解性の低い薬物（パルボシクリブまたはネラチニブなど）の剤形を改善し、その溶解性およびバイオアベイラビリティを向上させることが必要である。
本明細書では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）またはその塩もしくは溶媒和物を含む非晶質固体分散体および医薬組成物の組成物、ならびにその製造方法および使用方法を開示する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、１つ以上の酸を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、第１の酸および第２の酸を含む。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、親水性高分子量材料と、パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせとを含み、第１の酸対パルボシクリブのモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．１：１～約１０：１である。いくつかの実施形態では、パルボシクリブの塩は第１の酸を含む。いくつかの実施形態では、パルボシクリブの塩はパルボシクリブおよび第１の酸を含む。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する酸である、第１の酸と、第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、親水性高分子量材料と、パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせとを含み、第１の酸対パルボシクリブのモル比が約０．５：１～約３：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．２：１～約１．５：１である。いくつかの実施形態では、パルボシクリブの塩は第１の酸を含む。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、ｂ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、ｃ）親水性高分子量材料と、ｄ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）、ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組み合わせと、を含み、第１の酸対ＡＰＩのモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対ＡＰＩの重量比が約０．１：１～約１０：１である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの塩は第１の酸を含む。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、少なくとも部分的にプロトン化され、少なくとも２のｌｏｇＰを有する、ＡＰＩと、ｂ）１つ以上の酸と、ｃ）親水性高分子量材料と、を含み、１つ以上の酸対ＡＰＩのモル比は、約０．１：１～約２０：１である。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、
ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ＡＰＩ
（式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ニトリル、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＯＲ１０、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ－アリール、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ－ヘテロアリール、または－ＣＲ１０＝ＣＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０ＣＯＲ１１、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４、５、または６であり、ならびに、
ｎは０、１、または２である）と、
ｂ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、
ｃ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
ｄ）親水性高分子量材料と、を含み、第１の酸対式（Ｉ）のモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対式（Ｉ）の重量比が約０．１：１～約１０：１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の塩は第１の酸を含む。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）ネラチニブの薬学的に許容可能な塩と、ｂ）親水性高分子量材料と、を含む。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、ａ）ネラチニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、ｂ）２つ以上の薬学的に許容可能な酸と、ｃ）親水性高分子量材料と、を含み、ネラチニブの薬学的に許容可能な塩は、ネラチニブ、および２つ以上の薬学的に許容可能な酸の少なくとも１つを含み、２つ以上の酸対ＡＰＩのモル比が約０．１：１～約２０：１である。
非晶質固体分散体が本明細書に開示され、非晶質固体分散体は、
ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、式（ＩＩ）の化合物
またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ＡＰＩ
（式中、Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２はピリジニル、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、その各々が最大で３つの置換基で任意選択で置換され、
Ｒ３は－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ４はＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はエチルまたはメチルであり、ならびに、
ｎは０または１である）と、
ｂ）１つ以上の酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、を含む。
医薬組成物が本明細書で開示され、医薬組成物は、ａ）本明細書に記載されるような非晶質固体分散体と、ｂ）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む。
医薬組成物が本明細書で開示され、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、ｉ．医薬品有効成分（ＡＰＩ）、その薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組み合わせ、ｉｉ．１つ以上の内部酸、ｉｉｉ．親水性高分子量材料、および、ｉｖ．任意選択で、吸着剤、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）１つ以上の外部酸と、ｃ）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含み、１つ以上の外部酸対ＡＰＩの質量比が約０．１～約１：１である。
非晶質固体分散体を含む医薬組成物を製造する方法が本明細書に開示され、方法は、（ａ）（ｉ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸、（ｉｉ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸、（ｉｉｉ）親水性高分子量材料、（ｉｖ）パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせであって、パルボシクリブの塩はパルボシクリブおよび第１の酸を含み、第１の酸対パルボシクリブのモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．１：１～約１０：１である、パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせ、（ｖ）溶媒、を組み合わせる工程であって、それによって混合物を生成する、工程と、（ｂ）混合物から溶媒の少なくとも一部を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、（ｃ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を添加する工程と、を含む。
非晶質固体分散体を製造する方法が本明細書に開示され、方法は、（ａ）（ｉ）パルボシクリブであって、少なくとも部分的にプロトン化された、パルボシクリブ、（ｉｉ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸、（ｉｉｉ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸、（ｉｖ）親水性高分子量材料であって、第１の酸対パルボシクリブのモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．１：１～約１０：１である、親水性高分子量材料、（ｖ）溶媒、を組み合わせる工程であって、それによって混合物を生成する、工程と、（ｂ）混合物から溶媒の少なくとも一部を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、を含む。
疾患または疾病を処置する方法であって、処置を必要としている対象に、本明細書に記載される医薬組成物または非晶質固体分散体を投与する工程を含む、方法が本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は癌である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は乳癌である。対象のＣＤＫ４／６を阻害する方法であって、処置を必要としている対象に、本明細書に記載される医薬組成物または非晶質固体分散体を投与する工程を含む、方法が本明細書で開示されている。
対象の疾患または疾病の処置のための本明細書に記載される非晶質固体分散体または医薬組成物の使用が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は癌である。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は乳癌である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は食物に関係なく投与される。
引用による組み込み
明細書で言及される公報、特許、および特許出願はすべて、あたかもそれぞれの公報、特許、または特許出願が参照によって具体的かつ個別に組み込まれるかのような同じ程度、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
非晶質固体分散体の溶解速度のプロットである。 本明細書に記載される医薬組成物を製造するためのワークフローである。 内部マトリックスおよび外部マトリックスを有する医薬組成物の説明図である。 内部マトリックスおよび外部マトリックスを有する医薬組成物の説明図である。 パルボシクリブＡＳＤ製剤１、２、および３のＸＲＰＤを示す。 パルボシクリブＡＳＤ製剤４、５、および６のＸＲＰＤを示す。 パルボシクリブＡＳＤ製剤７、８、９、および１０のＸＲＰＤを示す。 パルボシクリブＡＳＤ製剤１１、１２、および１３のＸＲＰＤを示す。 ＡＳＤ製剤１４のＸＲＰＤを示す。 ＡＳＤ製剤２１のＸＲＰＤを示す。 パルボシクリブＡＳＤカプセル製剤７および１２の保管前後のＸＲＰＤプロファイルの比較を示す。 パルボシクリブＡＳＤカプセル製剤１９および２０の保管前後のＸＲＰＤプロファイルの比較を示す。 パルボシクリブＡＳＤ粉末の動力学的溶解度（ｋｉｎｅｔｉｃ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）を示す。 異なるパルボシクリブ製剤の溶解プロファイルを示す。 異なる投薬前処理後のＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）の平均イヌ血漿パルボシクリブプロファイルを示す。 異なる投薬前処理後の製剤１８の平均イヌ血漿パルボシクリブプロファイルを示す。 マレイン酸ネラチニブＡＳＤ製剤２２、２３、および２４のＸＲＰＤを示す。 マレイン酸ネラチニブＡＳＤ製剤２５のＸＲＰＤを示す。 マレイン酸ネラチニブＡＳＤ製剤２６のＸＲＰＤを示す図。 マレイン酸ネラチニブＡＳＤ粉末の動力学的溶解度を示す。 異なるマレイン酸ネラチニブ製剤の溶解プロファイルを示す。
本開示は、医薬組成物およびその投与方法に関し、医薬組成物は、ＡＰＩを含む非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、開示された医薬組成物は、非晶質固体分散体を含まない対応する医薬組成物と比較して、増加した溶解度を有する。いくつかの実施形態では、開示された医薬組成物は、非晶質固体分散体を含まない対応する医薬組成物と比較して、増加したバイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態では、開示された医薬組成物は、非晶質固体分散体のない対応する医薬組成物と比較して、増加した溶解度とバイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態では、開示された医薬組成物は、非晶質固体分散体のない対応する医薬組成物と比較して、増加した吸収度を有する。いくつかの実施形態では、開示された医薬組成物は、非晶質固体分散体のない対応する医薬組成物と比較して、食物効果の影響を受けにくい。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体中に医薬品有効成分を配合することは、医薬製剤中の医薬品有効成分の安定性を高める。
例示的な非晶質固体分散体は、ＡＰＩとしてパルボシクリブを含む。パルボシクリブ遊離塩基の水への溶解度は悪く、これは吸収が悪く、バイオアベイラビリティが低いことにつながる。さらに、パルボシクリブ遊離塩基は、衝撃時に強い接着性を示し、この接着性は粒子の比表面積に関連する。溶解度を高めるために、パルボシクリブ遊離塩基を酸と反応させて塩を生成する場合、塩は貧弱な固体特性を有するため、固体製剤としての開発には不利である。１つの実施形態では、パルボシクリブの非晶質固体分散体は、弱酸（例えば、２よりも大きなｐＫａを有する酸）、および強酸（例えば、最大で２のｐＫａを有する酸）の組み合わせを含む。本出願人は、強酸、例えば、２未満のｐＫａを有する酸が、非晶質固体分散体中のプロトン化パルボシクリブの安定したかつ可溶性の形態を維持する一方で、弱有機酸、例えば、２を超えるｐＫａを有する有機酸が、胃腸管におけるパルボシクリブ有効成分の吸収を可能にし、それによってバイオアベイラビリティが増大することを予想外に発見した。
さらに、驚くべきことに、強酸としての有機酸の使用は、不純物副産物の形成を低減することによって、パルボシクリブ有効成分の安定性を高めることが発見された。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるパルボシクリブ組成物は、４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも３ヶ月間保管された後、パルボシクリブの少なくとも９８％、例えば、少なくとも９９％、または少なくとも９９．８％を維持する。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるパルボシクリブ組成物は、４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも３ヶ月間保管された後に、約２％未満、例えば、１％未満、または０．２％未満のパルボシクリブ分解産物（初期のパルボシクリブの重量に基づく）を含む。
本開示の非晶質固体分散体はさらに、処理可能性の利点を有する。弱酸（例えば、２よりも大きなｐＫａを有する酸）、および強酸（例えば、最大で２のｐＫａを有する酸）の組み合わせは、室温および大気圧での噴霧乾燥による医薬品有効成分の非晶質固体分散体の形成を可能にし、それによって、温度上昇などの過酷な反応条件を回避する。
いくつかの実施形態では、パルボシクリブ有効成分は、市販の組成物に比べて増加した溶解度およびバイオアベイラビリティを有する。薬物の溶解度およびバイオアベイラビリティを増加させることは、医薬製剤におけるより低い薬物負荷につながり得る。そのような低負荷は、投薬のコストおよび副作用を低減することによって、患者に利益をもたらす。
１つの態様では、本開示は、プロトン化されたＡＰＩを含む非晶質固体分散体に関する。薬物の溶解度は、薬物上の１つ以上の塩基性部位のプロトン化を介した薬物のイオン化、例えば、薬物の酸性塩を形成し、その塩を投与することによって達成することができる。しかしながら、場合によっては、プロトン化された薬物は安定性を失いかねず、保管条件下でより迅速に分解する可能性がある。プロトン化されたＡＰＩの非晶質固体分散体は、安定性を増強することができる。したがって、プロトンされた化ＡＰＩを含む記載された非晶質固体分散体を含む医薬製剤が必要とされている。
本明細書に記載される製剤に対するニーズは、胃のｐＨの上昇をもたらす処置を必要とする状態の患者において特に顕著である。例えば、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に苦しむ患者は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）または制酸剤を含む医薬製剤を投与することによって症状を緩和し、胃のｐＨを上昇させることができる。しかしながら、後続の薬物が、薬物の溶解およびバイオアベイラビリティを増加させるために胃におけるプロトン化に依存する場合、胃のｐＨの上昇によりその効力が低下する。本明細書に記載される医薬組成物および方法は、ｐＨ上昇薬の摂取によって胃のｐＨレベルが上昇した対象において、特定のＡＰＩの溶解度およびバイオアベイラビリティを増加させる。
いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体は、食物に関係なく投与され得る。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体および／または非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、食物の不在下で（例えば、絶食条件下で）投与され得る。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体および／または非晶質固体分散体を含む医薬組成物は、食物の存在下で（例えば、摂食条件下で）投与され得る。
１つの態様では、本開示は、プロトン化されたＡＰＩを含む非晶質固体分散体に関する。いくつかの実施形態では、非プロトン化ＡＰＩは、水または他の極性プロトン性溶媒に難溶性である。ＡＰＩの非晶質固体分散体を形成するために、まず、ＡＰＩを溶解して溶液を形成する。強酸（ｐＫａが２未満）は、プロトン化されたＡＰＩを溶液に溶解させることができるように、難溶性のＡＰＩをイオン化するのに有用であり得る。
いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩの非晶質固体分散体の大規模な製造は、課題を提示する。利用される製造装置に対する酸の腐食性は、製造コストに影響を与え得る。いくつかの実施形態では、製造装置の腐食を減少させるために、強有機酸が使用される。いくつかの実施形態では、強有機酸は、脂肪族スルホン酸または芳香族スルホン酸である。いくつかの実施形態では、強酸はメタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、強酸はエタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、強酸はｐ－トルエンスルホン酸である。
１つの態様では、本開示は、プロトン化されたＡＰＩ、ｐＫａが２未満の第１の酸、およびｐＫａが２よりも大きな第２の酸を含む非晶質固体分散体に関する。いくつかの実施形態では、第１の酸は、プロトン化されたＡＰＩが溶液に溶解することができるように、ＡＰＩをイオン化するのに有用である。したがって、ＡＰＩ対第１の酸のモル比は、有用なパラメータであり得る。第２の酸は、消化管内を通過する際にＡＰＩの溶解度を維持するのに有用である。したがって、第２の酸の質量比は、有用なパラメータであり得る。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の酸は、物理的に安定しており、結晶を形成する可能性は低い。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＰＩは、パルボシクリブである。パルボシクリブは２つのｐＫａ値、それぞれ３．９および７．４を有する。ｐＨ値が４未満である場合、溶解度は高い。ｐＨ値が４より大きい場合、溶解度は約０．０２ｍｇ／ｍｌ未満に大幅に低下する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、プロトン化されたパルボシクリブを含む非晶質固体分散体を含む。非晶質固体分散体は、特にｐＨレベルが上昇した胃では、投与時にパルボシクリブのバイオアベイラビリティを実質的に増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＰＩは、マレイン酸ネラチニブである。マレイン酸ネラチニブは、２つのｐＫａ値、それぞれ４．７および７．７を有する。ｐＨ値が１．２である場合、マレイン酸ネラチニブは３２．９０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。ｐＨ値が約５．０である場合、薬物の溶解度は約０．０８ｍｇ／ｍｌ以下と大幅に低下する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、マレイン酸ネラチニブを含む非晶質固体分散体を含む。
定義
別段の定めのない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されるように、数または数の範囲に関連して「約」という用語は、明示された数とその＋／％の数、あるいはある範囲の列挙された値について列挙された下限の１０％以下かつ列挙された上限の１０％以上を意味するものと理解されたい。
単数形「ａ」、「ａｎ」、および、「ｔｈｅ」は、文脈で別段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「界面活性剤」に対する言及は、１つ以上の具体的な界面活性剤に対する言及を含み、「抗酸化剤」に対する言及はそのような添加剤の１つ以上に対する言及を含む。
本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、あるいは、非ヒトの霊長類、例えば、サル、チンパンジー、またはヒヒ）を指す。
本明細書で使用される「ＡＵＣ」は、ゼロ時間から無限大まで外挿した血漿薬物濃度対時間曲線下の面積を指す。本明細書で使用される「Ｃｍａｘ」は、薬物の血管外投与後に血漿中で観察される最高薬物濃度を指す。本明細書で使用される「Ｔｍａｘ」は、最大血漿濃度に到達する薬物投与後の時間を指す。
本明細書に記載される医薬組成物に関連して使用される場合の「治療上同等」とは、薬学的活性剤の遊離塩基の治療有効量と同等の薬学的活性剤の薬学的に許容可能な塩の量または数量を指す。
特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替物のみを指すように明示的に示されない限り、あるいは、代替物が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するように用いられるが、本開示は、代替物のみ、ならびに「および／または」を指す定義を支持している。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、無制限の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞の１つ以上の形態または時制も、無制限である。例えば、１以上の工程を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」方法は、それら１以上の工程のみを持つことに限定されず、他の列挙していない工程も包含する。
本明細書で使用されるように、「治療薬」という用語は、患者の望ましくない疾病または疾患を処置する、撲滅する、回復させる、予防する、または改善するために利用される薬剤を意味する。
「投与する（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬と併用して使用される場合に、治療薬を標的組織内部または標的組織に直接など、全身的または局所的に投与すること、あるいは治療薬が標的とされる組織に肯定的に影響を与えるように、患者に治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書で使用されるように、用語「投与する」とは、化合物Ａ製剤と併用して使用されるときに、限定されないが、化合物Ａ製剤を標的組織または標的組織内部に提供すること、治療薬が標的組織または細胞に到達するように、例えば、経口投与によって、化合物Ａ製剤を患者に全身的に提供することを含む。製剤を「投与する」ことは、経口投与によって、あるいは他の方法によって、単独で、または他の既知の技術と組み合わせて、達成されてもよい。
本明細書で使用されるような、「治療有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的反応または医薬的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の１つ以上を含む：（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、疾病、または障害の傾向はあるが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していないか、示していない個体において、疾患、疾病、または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験しているか、または示している個体において、疾患、疾病または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または総体的症状のさらなる進行を止めること）、および（３）疾患を回復させること、例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験しているか、または示している個体において、疾患、疾病または障害を回復させること（すなわち、病状および／または総体的症状を撤回させること）。
本明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
「アミノ」は－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２ラジカルを指す。
「メトキシ」は－Ｏ－Ｍｅラジカルを指す。
「オキサ」は－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
「ヒドラジノ」は＝Ｎ－ＮＨ２ラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルを指す。
「ヒドロキシアミノ」は－ＮＨ－ＯＨラジカルを指す。
「アシル」は、置換または非置換のアルキルカルボニル、置換または非置換のアルケニルカルボニル、置換または非置換のアルキニルカルボニル、置換または非置換のシクロアルキルカルボニル、置換または非置換のヘテロシクロアルキルカルボニル、置換または非置換のアリールカルボニル、置換または非置換のヘテロアリールカルボニル、アミン、あるいはエステルを指し、カルボニル基のカルボニル原子は結合点である。本明細書において別段の定めがない限り、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アミド基、またはエステル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。
「アシル－スルホンアミド」は、カルボニルの炭素原子がスルホンアミド基に結合している一価ラジカルを指す。例示的なアシル－スルホンアミドとしては、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、および－Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２が挙げられ、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である。
「アルキル」は、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。アルキル基は、１～約２０個の炭素原子、１～約１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を持つことができる。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミル、およびヘキシル、ならびに、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－Ｃ≡ＣＨで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルはハロゲンで任意選択で置換される。
「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する任意選択で置換された直鎖または任意選択で置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～約１０個の炭素原子、または２～約６個の炭素原子を持つ。この基は、二重結合についてシス配置またはトランス配置のいずれかであってよく、両方の異性体を含むものと理解されなければならない。例としては、限定されないが、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルケニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルはオキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
「アルキニル」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する任意選択で置換された直鎖または任意選択で置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を持つ。例としては、限定されないが、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書において別段の定めがない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンはハロゲンで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキレンは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、アルキレンは－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、アルキレンは－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、アルキレンは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
「アルキルアミノ」は、式Ｎ（Ｒａ）２のラジカルを指し、ここで、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルであり、または２つのＲａは窒素原子と一体となって、置換または非置換のＣ２－Ｃ７ヘテロシロアルキル環を形成することができる。本明細書において別段の定めがない限り、アルキルアミノ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態では、アルキルアミノは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルアミノは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルアミノは、ハロゲンで任意選択で置換される。
「アルコキシ」は式－ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは定義されるようなアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めがない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換され得る。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲンで任意選択で置換される。
「アミノアルキル」は、１つ以上のアミンによって置換される、上で定義されるようなアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは１個のアミンで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは１、２、または３個のアミンで置換される。ヒドロキシアルキルは、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、またはアミノペンチルを含む。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルはアミノメチルである。
「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系に由来するラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アリールは水素を含み、６～３０個の炭素原子を含む。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環で縮合される場合、アリールは芳香族環原子を介して結合される）環系または架橋した環系を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アリールは６員～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは６員のアリールである。アリールラジカルとしては、限定されないが、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、および、トリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。本明細書において別段の定めがない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキルなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（ＣＨ３）３で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アリールはハロゲンで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、アリールはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、またはヘテロアルキルで置換され、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で置換される。
「シクロアルキル」とは、安定した、部分的にまたは完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）、架橋した、またはスピロ環の系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３～１５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、または３～４個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３員～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５員～６員のシクロアルキルである。単環式のシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカン、ならびに７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。部分的に飽和したシクロアルキルは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルを含む。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはハロゲンで任意選択で置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のハロゲンによって置換されるアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは１、２、または３個のハロゲンで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは１、２、３、４、５、または６個のハロゲンで置換される。ハロアルキルは、例えば、ヨードアルキル、ブロモアルキル、クロロアルキル、およびフルオロアルキルを含むことができる。例えば、「フルオロアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択で置換される。
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様において、ヘテロアルキルはＣ１－Ｃ６へテロアルキルであり、ここで、ヘテロアルキルは、１～６個の炭素原子、および、炭素以外の１つ以上の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはこれらの組み合わせで構成され、ここで、ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。こうしたヘテロアルキルの例は、例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは１個のヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは１、２、または３個のヒドロキシルで置換される。ヒドロキシアルキルは、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、またはヒドロキシペンチルを含む。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルはヒドロキシメチルである。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環式」は、２～１２個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定した３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合した、架橋した、またはスピロ環の環系を任意選択で含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、以下：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたアラルケニル、任意選択で置換されたアラルキニル、任意選択で置換されたカルボシクリル、任意選択で置換されたカルボシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－ＣＮ、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｅ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、シクロアルキルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｅは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からなる群から選択された１～８個のヘテロ原子とを含む、安定した３～２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含んでもよく、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。
代表的なヘテロシクロアルキルは、限定されないが、２～１５個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１５ヘテロシクロアルキル）、２～１０個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、２～８個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、２～６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、２～５個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、または２～４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ４ヘテロシクロアルキル）を有するヘテロシクロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３員～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５～６員のヘテロシクロアルキルである。こうしたヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことに留意する。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換される。
「ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる群から選択される１つ以上の環ヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香族環とを含む環系ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、５～１４員の環系ラジカルである。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、それは縮合した（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環で縮合される場合、ヘテロアリールは芳香族環原子によって結合される）環系、または架橋した環系を含んでもよく、および、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５～６員のヘテロアリールである。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（つまり、チエニル）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、または－ＮＯ２で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンで任意選択で置換される。
本明細書で使用されるように、Ｃ１－Ｃｘ（またはＣ１－ｘ）は、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４」として指定された基は、その部分に１～４個の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。
「処置する」、「予防する」、「改善する」、および、「阻害する」という用語は、そこから生じる単語と同様に、本明細書で使用されるように、必ずしも１００％または完全な処置、予防、改善、または阻害を意味するわけではない。むしろ、当業者が潜在的な利点または治療効果があると認識する、処置、予防、改善、および阻害の程度はさまざまである。この点で、開示された方法は、哺乳動物の障害の任意のレベルの処置、予防、改善、または阻害の任意の量を提供することができる。例えば、その症状またはその状態を含むある障害は、例えば、約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、または約１０％減少し得る。さらに、本明細書に開示される方法によって提供される処置、予防、改善、または阻害は、その障害、例えば、癌あるいは炎症性疾患の１つ以上の状態あるいは症状の処置、予防、改善、または阻害を含み得る。同様に、本明細書の目的のために、「処置」、「予防」、「改善」、または「阻害」は、障害の発症、あるいはその症状または状態を遅らせることを含む。本明細書で使用されるように、「処置する」は「緩和する」の概念を含み、これは、障害および／または関連する副作用に関連する任意の症状または他の病的効果の発生頻度または再発、あるいは重症度を緩和することを指す。「処置する」という用語はさらに、「管理する」という概念を包含し、これは、患者における特定の疾患または障害の重症度を軽減すること、あるいはその再発を遅らせること、例えば、疾患に苦しんできた患者の寛解期間を長くすることを指す。「処置する」という用語はさらに、「予防する」、「予防すること」、および「予防」の概念を包含し、すなわち、疾患または疾病を有していないが、疾患または疾病を発症するリスクがあるか、または発症しやすい対象において、疾患または疾病を発症する確率を低下させることを指す。
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、本記載が上記の事象または状況が生じる例とそれが生じない例を含んでいることを意味する。例えば、「任意選択で置換したアルキル」は、上で定義されるような「アルキル」または「置換したアルキル」を意味する。さらに、任意選択で置換された基は、未置換である（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）か、完全に置換される（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）か、一置換である（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）か、または、完全な置換と一置換との間の範囲のレベルで置換され（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）てもよい。
本明細書で使用されるように、「置換基」という用語は、指定された原子位置で置換され、指定された原子の１つ以上の水素を置き換えるコア分子の原子上の位置変数を意味し、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定した化合物が生じるものとする。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。当業者は、本明細書に記載されるか、示されているように、満たされていないように見える原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、記載されるか、示された原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると仮定されることに留意すべきである。特定の例では、結合点として二重結合（例えば、「オキソ」または「＝Ｏ」）を有する１つ以上の置換基が置換基群内で本明細書に記載、図示、または列挙されることもあり、ここで、構造は、コア構造への結合点として単結合のみを示すこともある。当業者であれば、単結合のみが示されているが、二重結合がそれらの置換基について意図されていることを理解するであろう。
非晶質固体分散体
１つの態様では、本開示は、ＡＰＩを含む非晶質固体分散体と、非晶質固体分散体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、開示された非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、第１の酸、第２の酸、および親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、開示された非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、界面活性剤、非イオン性親水性ポリマー、および任意選択で、吸着剤を含む。いくつかの実施形態では、開示された非晶質固体分散体はシリカなどの吸着剤を含む。いくつかの実施形態では、開示された非晶質固体分散体は、プロトン化したＡＰＩ、有機酸のアニオン、無機酸のアニオン、および高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブを含む。
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは少なくともプロトン化している。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ、１つ以上の酸、および親水性ポリマーなどの非晶質固体分散体の各成分は、非晶質状態で混合される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ、１つ以上の酸、および親水性ポリマーなどの非晶質固体分散体の各成分は、分子レベルで混合される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、非プロトン化形態で１未満のｌｏｇＰを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、非プロトン化形態で０．５～１．０の間のｌｏｇＰを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、非プロトン化形態で０．６～１．０の間のｌｏｇＰを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、非プロトン化形態で０．７～１．０の間のｌｏｇＰを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、非プロトン化形態で０．８～１．０の間のｌｏｇＰを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、非プロトン化形態で０．９～１．０の間のｌｏｇＰを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは約３～約１０のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、非プロトン化形態で１未満のｌｏｇＰを有し、約３～約１０のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、非プロトン化形態で少なくとも約１のｌｏｇＰを有し、約３～約１０のｐＫａを有する。例えば、ＡＰＩは、パルボシクリブ、ネラチニブ、エルロチニブ、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファグアニジン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メクロサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎｅ）、ペフロキサシン、ピペミド酸、オフロキサシン、サラフロキサシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、チロシン、アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＧ、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、オメプラゾール、オクスプレノロール、ピンドロール、プラクトロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カプロフェン、ジクロフェナク、フェンブフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピペラジン、プロカイン、トリメトプリム、ゲフィチニブ、アレクチニブ、エンザルタミド、およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態では、第１の酸は最大で２のｐＫａを有する有機酸である。いくつかの実施形態では、第２の酸対第１の酸の重量比は、約０．２：１～約２０：１である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体はＡＰＩ、予備の酸、および親水性高分子量材料を含み、予備の酸は、有機酸、無機酸、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、記載される非晶質固体分散体は、均質な非晶質固体分散体である。
いくつかの実施形態では、固体分散体は、ＡＰＩ（または酸性のＡＰＩ塩）および高分子量材料がそれぞれ溶質および溶媒として作用する固体状態の溶液である。固体分散体は、組成およびサンプル処理履歴に応じて複数の構造を形成することができる。ＡＰＩ負荷が高分子量材料におけるＡＰＩの平衡溶解度よりも低い場合、薬物はポリマーマトリックス内に分子的に分散し、熱力学的に安定した均質な溶液を形成する。均質な溶液は多くの場合、非常に低いＡＰＩ負荷および／または高温で達成可能である。高負荷の場合、混合物は過飽和溶液となることがあり、薬物は析出する。その結果、高分子量材料マトリックス中に結晶性のＡＰＩ粒子が分散し、その温度で薬物濃度が平衡溶解度に対応するようになることがある。代替的に、ＡＰＩの結晶化は遅くて予測できないプロセスであるため、結晶性の非晶質状態のＡＰＩを含む高分子量材料マトリックスに非晶質ＡＰＩが分子的に分散するか、凝集体として分散している中間のメタ安定構造が形成され得る。このような非晶質固体分散体は、結晶性ＡＰＩと比較して、ＡＰＩの透明な溶解度を増加させ、優れた溶解特性を提供することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、遊離塩基の形態で難溶性であるＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、難溶性のＡＰＩは、プロトン化してモノ－プロトン化、ジ－プロトン化、またはトリ－プロトン化したＡＰＩ塩（またはその平衡混合物）を形成するときに、増強された溶解度を呈する。一般に、ＡＰＩのプロトン化状態が増加するにつれて、プロトン化されたＡＰＩの溶解度も増加する。
プロトン化されたＡＰＩ塩を含む非晶質固体分散体の形成は、課題を提示する。高い格子エネルギーを有するプロトン化されたＡＰＩ塩は、結晶状態の高い安定性ゆえに、最初に形成された非晶質固体分散体から結晶化するように駆動される傾向がある。格子エネルギーは、ＡＰＩ塩のカチオンとアニオンの価数／電荷とともに増加する。したがって、ＡＰＩのプロトン化状態（例えば、モノ－プロトン化塩からジ－プロトン化塩からトリ－プロトン化塩）が増加すると、ＡＰＩ塩の格子エネルギーも増加する。これらの効果が組み合わさることで、結晶化しやすく、非晶質固体分散体として配合することが困難な高プロトン化ＡＰＩ塩をもたらすことができる。
ＡＰＩの酸性塩の場合、格子エネルギーの強さへの別の一因は、酸の強さである。強酸は、プロトンと共役塩基の解離が大きいため、より強い格子をもたらすことが多い。加えて、プロトン化されたＡＰＩ塩に対する共役塩基の大きさも、格子エネルギーを決定する要因になり得る。同じようなサイズのカチオンおよびアニオンは一般に、より強い格子を形成する。
本明細書では、プロトン化されたＡＰＩの非晶質固体分散体が記載されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、特定のクラスおよび強度を有する２つの異なる酸によってプロトン化される。例えば、パルボシクリブの非晶質固体分散体が本明細書に記載され、これは、第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、親水性高分子量材料と、を含む。出願人は、驚くべきことに、上記のパラメータを有するパルボシクリブの非晶質固体分散体は、非晶質固体分散体として安定しており、同等の市販の医薬品よりも優れたバイオアベイラビリティを示すことを発見した。
例えば、本開示にかかる非晶質固体分散体は、不純物副産物の形成を減少させることにより、パルボシクリブ有効成分の安定性の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも３ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも４ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも５ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも６ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも７ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも８ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも９ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも１２ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも１８ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。いくつかの実施形態では、本開示の非晶質固体分散体を少なくとも２４ヶ月間保管した後、少なくとも９８％、例えば、少なくとも９８．１％、９８．２％、９８．３％、９８．４％、９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％、または１００％のパルボシクリブが保持される。本開示の非晶質固体分散体は、室温、冷蔵温度、または高温で保管され得る。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は２５℃で保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は４℃で保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は４０℃で保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は７５％の相対湿度（ＲＨ）で保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は４０％のＲＨで保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は６０％のＲＨで保管される。
本開示にかかる非晶質固体分散体は、不純物副産物の形成を減少させることによって、パルボシクリブ有効成分の安定性を向上させることができる。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、１ヶ月間保管した後に、約２％未満、例えば、約１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４５％未満、０．４％未満、０．３５％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、２ヶ月間保管した後に、約２％未満、例えば、約１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４５％未満、０．４％未満、０．３５％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、３ヶ月間保管した後に、約２％未満、例えば、約１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４５％未満、０．４％未満、０．３５％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、６ヶ月間保管した後に、約２％未満、例えば、約１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４５％未満、０．４％未満、０．３５％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、９ヶ月間保管した後に、約２％未満、例えば、約１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４５％未満、０．４％未満、０．３５％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、１２ヶ月間保管した後に、約２％未満、例えば、約１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４５％未満、０．４％未満、０．３５％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、１８ヶ月間保管した後に、約２％未満、例えば、約１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４５％未満、０．４％未満、０．３５％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、２４ヶ月間保管した後に、約２％未満、例えば、約１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４５％未満、０．４％未満、０．３５％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、１ヶ月間保管した後に、約０．２％以下のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、３ヶ月間保管した後に、約０．２％以下のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、６ヶ月間保管した後に、約０．２％以下のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、９ヶ月間保管した後に、約０．２％以下のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、１２ヶ月間保管した後に、約０．２％以下のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、１８ヶ月間保管した後に、約０．２％以下のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、２４ヶ月間保管した後に、約０．２％以下のパルボシクリブ分解産物（パルボシクリブの当初の重量に基づく）を含む。いくつかの実施形態では、パルボシクリブ分解産物（すなわち、不純物）は、実施例１５に記載されるＨＰＬＣ法により、または任意の同等の方法により、同定可能な不純物である。いくつかの実施形態では、パルボシクリブ分解産物は、実施例１５に記載されるＨＰＬＣ方法によって、または任意の同等の方法によって、同定可能な相対保持時間（ＲＲＴ）０．９２における不純物である。本開示の非晶質固体分散体は、室温、冷蔵温度、または高温で保管され得る。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は２５℃で保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は４℃で保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は４０℃で保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は７５％のＲＨで保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は４０％のＲＨで保管される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は６０％のＲＨで保管される。
保管条件は様々であり、例えば、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、またはさらに長いこともあり得る。非晶質固体分散体は、例えば、０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、９５％、または１００％の相対湿度（ＲＨ）であってもよい。
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体を４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも３ヶ月間保管した後、パルボシクリブの少なくとも９８％、例えば、少なくとも９９％、または少なくとも９９．８％が保持される。例えば、組成物が４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも３ヶ月間保管される場合、約２％未満、例えば、１％未満または０．２％未満のパルボシクリブ分解産物が形成される。
本明細書に記載される非晶質固体分散体は粒度分布を有することができる。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体のメジアン径は約１０ｎｍ～約５００μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体のメジアン径は約１００ｎｍ～約３００μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体のメジアン径は約５００ｎｍ～約５０μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体のメジアン径は約１μｍ～約２０μｍである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体のメジアン径は約１μｍ～約１５μｍである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０という用語は、粒度分布を説明するために使用される。Ｄ５０値（メジアン径）は、粒子集団（体積比）の半分がＤ５０値よりも大きい直径を有し、半分がＤ５０値よりも小さい直径を有する直径値を指す。同様に、Ｄ９０は、粒子集団の１０％（体積比）がＤ９０値よりも大きい直径を有し、９０％がＤ９０値よりも小さい直径を有する直径値を指す。Ｄ１０は、粒子集団の９０％（体積比）がＤ１０値よりも大きい直径を有し、１０％がＤ１０値よりも小さい直径を有する直径値を指す。粒子の大きさと粒度分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ３０００などの市販の光散乱式粒度分布測定装置によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、約１００ｎｍ～約１００μｍ、またはその間の任意の範囲のＤ５０値を有する粒度分布を有している。いくつかの実施形態では、Ｄ５０値は、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、約１μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７５μｍ、または約１００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ５０値は、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、少なくとも約５μｍ、少なくとも約１０μｍ、少なくとも約１５μｍ、または少なくとも約２０μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ５０値は、最大で約５００ｎｍ、最大で約１μｍ、最大で約５μｍ、最大で約１０μｍ、最大で約１５μｍ、最大で約２０μｍ、最大で約５０μｍ、または最大で約１００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ５０値は、約５００ｎｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、または約５μｍ～約８μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、または約３０μｍの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｄ５０値は、約１μｍ～約２０μｍ、またはその間の任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、約１００ｎｍ～約５００μｍ、またはその間の任意の範囲のＤ９０値を有する粒度分布を有している。いくつかの実施形態では、Ｄ９０値は、約１００ｎｍ、約５００ｎｍ、約１μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７５μｍ、約１００μｍ、約２００μｍ、または約５００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ９０値は、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、少なくとも約５μｍ、少なくとも約１０μｍ、少なくとも約１５μｍ、または少なくとも約２０μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ９０値は、最大で約５００ｎｍ、最大で約１μｍ、最大で約５μｍ、最大で約１０μｍ、最大で約１５μｍ、最大で約２０μｍ、最大で約５０μｍ、最大で約１００μｍ、最大で約２００μｍ、または最大で約５００μｍである。いくつかの実施形態では、Ｄ９０値は、約５００ｎｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、または約５μｍ～約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、または約５０μｍの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｄ９０値は、約１μｍ～約５０μｍ、またはその間の任意の範囲である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、２０℃よりも高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、少なくとも２５℃、少なくとも３０℃、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃、少なくとも８０℃、少なくとも９０℃、または少なくとも１００℃のＴｇを有している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、少なくとも５０℃のＴｇを有する。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）
本明細書では、ＡＰＩを含む非晶質固体分散体および医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、中性ｐＨでは水への溶解度が限定的であるか、または低い。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはＡＰＩの遊離塩基、ＡＰＩの塩、ＡＰＩの溶媒和物、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩを含む。プロトン化されたＡＰＩは、遊離塩基ＡＰＩと酸の反応から生じる塩である。
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩは、約１％以上のプロトン化されたＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、またはそれ以上のプロトン化されたＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩは、モノ－プロトン化、ジ－プロトン化、またはトリ－プロトン化されているＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩは、非プロトン化、モノ－プロトン化、ジ－プロトン化、およびトリ－プロトン化の状態の１つ以上の間で平衡状態にあるＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩは、非プロトン化状態とモノ－プロトン化状態との間で平衡状態にあるＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩは、モノ－プロトン化、ジ－プロトン化、および／またはトリ－プロトン化されたＡＰＩを含む。
プロトン化されたＡＰＩは、塩基性ＡＰＩに酸が加えられたときに形成される塩のカチオン部分を指すことができる。いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、モノ－プロトン化、ジ－プロトン化、またはトリ－プロトン化されている。いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、非プロトン化、モノ－プロトン化、ジ－プロトン化、およびトリ－プロトン化の状態の１つ以上の間で平衡状態にある。いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、非プロトン化、モノ－プロトン化、およびジ－プロトン化の状態の間で平衡状態にある。いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、非プロトン化状態とモノ－プロトン化状態との間で平衡状態にある。いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、モノ－プロトン化、ジ－プロトン化、および／またはトリ－プロトン化されたＡＰＩを含む。
いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、ＡＰＩ塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ塩は、一価または二価である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ塩は、一価のＡＰＩ塩と二価のＡＰＩ塩の混合物である。いくつかの実施形態では、一価の塩は、ＡＰＩカチオンが＋１電荷を有する塩である。ＡＰＩが単独でプロトン化され、明確な共役酸を有する実施態様では、塩は一価である。例えば、準化学量論的な量の共役酸酒石酸［Ｃ４Ｈ５Ｏ６］－および塩化物［Ｃｌ］－を有する一価のプロトン化されたＡＰＩ「［ＨＡＰＩ］＋」の塩は、一価の塩［ＨＡＰＩ］［Ｃ４Ｈ５Ｏ６］０．５［Ｃｌ］０．５である。追加の例［ＨＡＰＩ］［ＳＯ４］０．５も一価の塩である。いくつかの実施形態では、二価の塩は、カチオンが＋２電荷を有する塩である。非限定的な例としては、二重にプロトン化され、－２電荷を有する共役酸（例えば、［Ｈ２ＡＰＩ］［ＳＯ４］）を有するＡＰＩ塩が挙げられる。追加の例は、二重にプロトン化され、－１電荷を有する２つの共役酸［Ｈ２ＡＰＩ］［Ｃ４Ｈ５Ｏ６］［Ｃｌ］を有するＡＰＩ塩である。いくつかの実施形態では、三価の塩は、ＡＰＩカチオンが＋３電荷を有し、３重にプロトン化されている塩である。
酸解離定数（Ｋａ）は、溶液中の酸の強さを示す定量的な尺度である。これは、酸－塩基反応の文脈で解離として知られている化学反応のための平衡定数である。水溶液中では、酸の解離の平衡は、記号的に次のように書くことができる：
ここで、ＨＡは一般的な酸であり、酸の共役塩基として知られているＡ－と、水分子と結合してヒドロニウムイオンを作る水素イオンとに解離する。化学種ＨＡ、Ｈ２Ｏ、Ａ－、およびＨ３Ｏ＋は、その濃度（以下、角括弧書き）が時間の経過に伴って変化しないときに平衡状態にあると言われている。解離定数は通常、溶媒であるＨ２Ｏを無視した簡略化した反応式で定義される：
多くの実用的な目的には、対数定数であるｐＫａを議論する方が便利である：
ｐＫａの値が正であればあるほど、任意の所定のｐＨにおける解離の程度は小さくなり、つまり酸は弱くなる。
いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、水中で測定されたプロトン化されたＡＰＩのｐＫａによって決定されるように、弱酸である。いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、プロトン化されたＡＰＩの計算されたｐＫａによって決定されるように、弱酸である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約－２～約１２のｐＫａ、またはその間の任意の範囲を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは約１～約１２のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは約３～約８のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約１～約２、約１～約３、約１～約４、約１～約５、約１～約６、約１～約７、約１～約８、約１～約９、約１～約１０、約１～約１１、約１～約１２、約２～約３、約２～約４、約２～約５、約２～約６、約２～約７、約２～約８、約２～約９、約２～約１０、約２～約１１、約２～約１２、約３～約４、約３～約５、約３～約６、約３～約７、約３～約８、約３～約９、約３～約１０、約３～約１１、約３～約１２、約４～約５、約４～約６、約４～約７、約４～約８、約４～約９、約４～約１０、約４～約１１、約４～約１２、約５～約６、約５～約７、約５～約８、約５～約９、約５～約１０、約５～約１１、約５～約１２、約６～約７、約６～約８、約６～約９、約６～約１０、約６～約１１、約６～約１２、約７～約８、約７～約９、約７～約１０、約７～約１１、約７～約１２、約８～約９、約８～約１０、約８～約１１、約８～約１２、約９～約１０、約９～約１１、または約９～約１２のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも約－２、少なくとも約－１、少なくとも約０、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、または少なくとも約１０のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、最大で約１２、最大で約１１、最大で約１０、最大で約９、最大で約８、最大で約７、最大で約６、最大で約５、最大で約４、または最大で約３のｐＫａを有する。
約－２～約１２の計算されたｐＫａを有する例示的な低分子ＡＰＩは、限定されないが、表Ａに列挙されたＡＰＩを含む。表ＡのＡＰＩのｐＫａを測定するための技術は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｂａｂｉｃ， Ｓ．； Ｈｏｒｖａｔ， Ｊ．Ｍ．； Ｐａｖｌｏｖｉｃ， Ｄ． Ｍ．； Ｋａｓｔｅｌａｎ－Ｍａｃａｎ， Ｍ．； Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．； ２６， １１， ２００７に記載されるものを含む。例えば、ＡＰＩのｐＫａ値は、電位差滴定、分光光度法、ＮＭＲ滴定、液体クロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動（ＣＥ）、または計算方法によって決定することができる。いくつかの実施形態では、電位差滴定における滴定曲線からｐＫａ値を導出するために使用される解析方法としては、Ｇｒａｎｓ ｐｌｏｔ、二次導関数（Δ２ｐＨ／ΔＶ２）、および最小二乗法非線形回帰が挙げられる。
本明細書で参照される分配係数（Ｐ）は、平衡状態における２つの非混和性溶媒相間の化合物の濃度の比である。最も一般的には、溶媒の一方は水であり、他方は疎水性であり、典型的には１－オクタノールである。この比の対数は、以下に示すようにｌｏｇ Ｐである（従来は親油性相が分子であり、親水性相が分母である）。したがって、ｌｏｇ Ｐは、親油性または疎水性の尺度である。
分配係数は、実験的に測定することができるか、または計算によって推定することができる。ｌｏｇ Ｐを計算（または予測）するための様々な方法は、典型的には、数千の分子のトレーニングセット（主に薬物様）について、計算されたｌｏｇ Ｐ値を実験的に測定されたｌｏｇ Ｐ値と適合させることによって、開発されている。測定されたｌｏｇ Ｐと区別するために、計算されたｌｏｇ Ｐをしばしばｃｌｏｇ Ｐと表記することがある。特に断りのない限り、本明細書で使用する「ｌｏｇ Ｐ」は、実験的なｌｏｇ Ｐ値を指す。ｌｏｇ Ｐ値を実験的に決定する方法は当該技術分野で知られており、例えば、Ｊ．Ｍ． Ｐａｌｌｉｃｅｒ， Ｃ． Ｃａｌｖｅｔ， Ａ． Ｐｏｒｔ， Ｍ． Ｒｏｓｅｓ， Ｃ． Ｒａｆｏｌｓ， Ｅ． Ｂｏｓｃｈ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ １２４０ （２０１２） １１３－１２２を参照。その内容はその全体によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは親油性である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ遊離塩基は親油性である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、遊離塩基または非プロトン化形態において、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、または少なくとも約５のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも約０．８のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも約０．９のｌｏｇ Ｐを有する。いくつかの実施形態では、遊離塩基としてのプロトン化されたＡＰＩの溶解度対ＡＰＩの溶解度の比は、水中で少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２０：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、または少なくとも２００：１である。いくつかの実施形態では、遊離塩基としてのプロトン化されたＡＰＩの溶解度対ＡＰＩの溶解度との比は、少なくとも１０：１である。
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８のｐＨで低い溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約６～８の間のｐＨを有する水溶液において、１０ｍｇ／ｍｌ未満、１．０ｍｇ／ｍｌ未満、０．５ｍｇ／ｍｌ未満、０．１ｍｇ／ｍｌ未満、０．０５ｍｇ／ｍｌ未満、０．０４ｍｇ／ｍｌ未満、０．０３ｍｇ／ｍｌ未満、０．０２ｍｇ／ｍｌ未満、０．０１ｍｇ／ｍｌ未満、０．００２ｍｇ／ｍｌ未満、または０．００１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、６より低いｐＨでより高い溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、６より低いｐＨの水溶液において、少なくとも０．０２ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．０５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．２ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．７ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、５以上のｐＨで低い溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、５以上のｐＨを有する水溶液において、１０ｍｇ／ｍｌ未満、１．０ｍｇ／未満、０．５ｍｇ／ｍｌ未満、０．１ｍｇ／ｍｌ未満、０．０５ｍｇ／ｍｌ未満、０．０４ｍｇ／ｍｌ未満、０．０３ｍｇ／ｍｌ未満、０．０２ｍｇ／ｍｌ、０．０１ｍｇ／ｍｌ未満、または０．００１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、４以下のｐＨで高い溶解度を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、４以下のｐＨの水溶液において、少なくとも０．０２ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．０５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．２ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも０．７ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
１つの態様では、非晶質固体分散体が本明細書に記載され、非晶質固体分散体は、
（ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に可能な塩を含む、ＡＰＩ
（式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ニトリル、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＯＲ１０、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ－アリール、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ－ヘテロアリール、または－ＣＲ１０＝ＣＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０ＣＯＲ１１、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４、５、または６であり、ならびに、
ｎは０、１、または２であり、
ここで、ＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されている）と、
（ｂ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、
（ｃ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
（ｄ）親水性高分子量材料と、を含み、第２の酸対第１の酸の重量比は、約０．２：１～約２０：１である。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はさらに、任意選択で吸着剤を含む。
１つの態様では、非晶質固体分散体が本明細書に記載され、非晶質固体分散体は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を含む、医薬品有効成分（ＡＰＩ）あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（ｂ）界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、（ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、（ｄ）任意選択で、吸着剤、を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物は、非晶質固体分散体の総重量の約５％～約７０％を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポロクサマー１８８である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は１つ以上のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、スフィンゴミエリン、およびホスファチジン酸のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、非晶質固体分散体の総重量の約５％～約７０％を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物対界面活性剤の重量比は、約１０：１～約１：１０である。
いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
は二重結合を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ニトリル、ニトロ、－ＣＯＲ１０、またはＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－（ＣＯ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ニトリル、ニトロ、またはＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つまたは２つの環窒素原子を含む６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はピペラジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＡＰＩは、パルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物である。
パルボシクリブはＣＤＫ４／６の選択的阻害剤であり、その化学名は６－アセチル－８－ｃｙｃｉｃ－５－メチル－２－［［５－（ピペラジン－１－ｂａｓｅｄ）ピリジン－２－ｂａｓｅ］－８Ｈ－ピリジン、および、［２，ピリミジン＋ケトン、ピリジンおよびピリミジンに属する］である。選択的阻害剤ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のＩＣ５０（腫瘍細胞が全細胞の５０％を占めるときの濃度）はそれぞれ１１ｎｍｏｌ／Ｌおよび１５ｎｍｏｌ／Ｌである一方で、ＣＤＫ２、ＣＤＫ１、およびＣＤＫ５のＩＣ５０は、１０ｎｍｏｌ／Ｌ超である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、パルボシクリブであるＡＰＩを含む。パルボシクリブの共役酸は、水中で３．９および７．４のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、プロトン化されたパルボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、モノプロトン化されたパルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、ジプロトン化されたパルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、パルボシクリブ遊離塩基、モノプロトン化されたパルボシクリブ、ジプロトン化されたパルボシクリブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、モノプロトン化されたパルボシクリブ、ジプロトン化されたパルボシクリブ、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、平衡状態のパルボシクリブ遊離塩基、モノプロトン化されたパルボシクリブ、および／またはジプロトン化されたパルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、平衡状態のパルボシクリブ遊離塩基およびモノプロトン化されたパルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、二級ピペラジン窒素上でプロトン化される。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、ピリジン窒素、二級ピペラジン窒素、またはその両方でプロトン化される。
１つの態様では、非晶質固体分散体が本明細書に記載され、非晶質固体分散体は、
ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、式（ＩＩ）の化合物
またはその薬学的に可能な塩を含む、ＡＰＩ
（式中、Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２はピリジニル、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、その各々が最大で３つの置換基で任意選択で置換され、
Ｒ３は－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ４はＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はエチルまたはメチルであり、ならびに、
ｎは０または１である）と、
ｂ）１つ以上の酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、を含む。
ＡＰＩが式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むいくつかの実施形態では、Ｒ１は塩素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はエチルである。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はネラチニブまたはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はマレイン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はマレイン酸ネラチニブである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）のＡＰＩは、ネラチニブあるいはその塩または溶媒和物である。
１つの態様では、非晶質固体分散体が本明細書に記載され、非晶質固体分散体は、（ａ）式（ＩＩ）の化合物を含む、医薬品有効成分（ＡＰＩ）あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、（ｂ）界面活性剤であって、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される、界面活性剤、（ｃ）非イオン性親水性ポリマー、および、（ｄ）任意選択で、吸着剤、を含む。
ネラチニブは、アジュバントのトラスツズマブベースの療法に続く、ＨＥＲ２過剰発現／増幅乳癌の早期段階の成人患者の延長したアジュバント療法に適応されるキナーゼ阻害剤である。ネラチニブは、４－アニリノキノリジンクラスのプロテインキナーゼ阻害剤のメンバーである。マレイン酸ネラチニブの分子式は、Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４であり、分子量は６７３．１１ダルトンである。化学名は、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）アニリノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル｝－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エンアミド マレイン酸である。ネラチニブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、およびＨＥＲ４に不可逆的に結合するキナーゼ阻害剤である。インビトロでは、ネラチニブはＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の自己リン酸化、下流のＭＡＰＫおよびＡＫＴシグナル伝達経路を減少させ、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２発現癌細胞株で抗腫瘍活性を示した。ネラチニブのヒト代謝物Ｍ３、Ｍ６、Ｍ７、およびＭ１１は、インビトロでＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を阻害した。インビボでは、ネラチニブの経口投与は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲを発現する腫瘍細胞株を有するマウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害した。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、ネラチニブであるＡＰＩを含む。マレイン酸ネラチニブなどのネラチニブの共役酸は、水中で４．６６と７．６５のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、プロトン化されたＡＰＩは、プロトン化されたネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、モノプロトン化されたネラチニブを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、ジプロトン化されたネラチニブを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、ネラチニブ遊離塩基、モノプロトン化されたネラチニブ、ジプロトン化されたネラチニブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、モノプロトン化されたネラチニブ、ジプロトン化されたネラチニブ、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、平衡状態のネラチニブ遊離塩基、モノプロトン化されたネラチニブ、および／またはジプロトン化されたネラチニブを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、平衡状態のネラチニブ遊離塩基およびモノプロトン化されたネラチニブを含む。
いくつかの実施形態では、記載された非晶質固体分散体は、少なくとも部分的にプロトン化されているＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、プロトン化したＡＰＩ、有機酸または無機酸のアニオン、および高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、記載された非晶質固体分散体は、ＡＰＩの塩を含み、塩のカチオンは、プロトン化されたＡＰＩである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの塩は、ＡＰＩ遊離塩基（またはその塩）と酸との反応生成物である。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ＡＰＩの塩を含み、ここで、塩はインサイチュで形成される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、パルボシクリブの塩を含み、ここで、塩は、パルボシクリブ遊離塩基と酸との反応生成物である。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩは、第１の酸とＡＰＩの遊離塩基との反応生成物である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、第１の酸とパルボシクリブ遊離塩基またはその塩との反応生成物である。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、メシル酸パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）などのＡＰＩのメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩのメシル酸塩（例えば、メシル酸パルボシクリブ）は、インサイチュで形成される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ネラチニブの塩を含み、ここで、塩はネラチニブ遊離塩基と酸との反応生成物である。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩは、第１の酸とＡＰＩの遊離塩基との反応生成物である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されたネラチニブを含む。いくつかの実施形態では、部分的にプロトン化されたネラチニブは、第１の酸とネラチニブの遊離塩基またはその塩との反応生成物である。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、マレイン酸ネラチニブなどのＡＰＩのマレイン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩのマレイン酸塩（例えば、マレイン酸ネラチニブ）は、インサイチュで形成される。
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ＡＰＩの遊離塩基、第１の酸、第２の酸、および親水性高分子量ポリマーを含む。このような非晶質固体分散体は、ＡＰＩの酸性塩、第２の酸、および親水性高分子量ポリマーを含む非晶質固体分散体と交換可能であり、ＡＰＩの酸性塩は、遊離塩基ＡＰＩと第１の酸との反応から形成される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの酸性塩は、インサイチュで生成される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの酸性塩は固体状態であり、非晶質固体分散体の形成中に溶解する。
本明細書に開示される非晶質固体分散体は、ＡＰＩの塩を含むことができる。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、薬学的に許容可能な塩に存在するカチオンを含む、少なくとも部分的にプロトン化されたＡＰＩを含んでいる。薬学的に許容可能な塩としては、限定されないが、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩、アルカリ土類金属、カルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩など、および、アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などを含む。薬学的に許容可能な塩はさらに、限定されないが、酒石酸水素塩、酒石酸水素塩水和物、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸水素ヘミペンタ水和物（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ ｈｅｍｉｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔ）、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、ムチン酸塩、オレイン酸塩、ニ塩基性リン酸塩、一塩基性リン酸塩、酢酸塩三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸塩）、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸塩）、ビス（ピリジンカルボン酸塩）、ビス（トリフルオロ酢酸塩）、塩化水素（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、および硫酸塩五水和物を含む。他の代表的な薬学的に許容可能な塩は、例えば、水溶性および非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二スルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳スルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メチレン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの塩は、ＡＰＩ遊離塩基を本開示に記載される酸などの酸と反応させることにより形成することができる。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、例えば、マレイン酸ネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、表Ａに表記されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、１０ｍｇ～１０００ｍｇの量のＡＰＩ（パルボシクリブまたはネラチニブなど）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、２０ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、２５ｍｇ～２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、または約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、あるいは、それらの間の任意の範囲の量のＡＰＩ（パルボシクリブまたはネラチニブなど）を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇの量のＡＰＩを含む医薬組成物および／または非晶質固体分散体が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約５ｍｇ～約２００ｍｇの量のＡＰＩを含む。いくつかの実施形態では、最大で１０００ｍｇの量のＡＰＩを含む医薬組成物および／または非晶質固体分散体が提供される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、最大で７５０ｍｇ、最大で５００ｍｇ、最大で４００ｍｇ、最大で３００ｍｇ、最大で２５０ｍｇ、最大で２２５ｍｇ、最大で２００ｍｇ、最大で１７５ｍｇ、最大で１５０ｍｇ、最大で１２５ｍｇ、最大で１００ｍｇ、最大で９０ｍｇ、最大で８０ｍｇ、最大で７５ｍｇ、最大で６０ｍｇ、最大で５５ｍｇ、最大で５０ｍｇ、最大で２５ｍｇ、または最大で１０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは遊離塩基形態である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはプロトン化されているか、部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは塩または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、例えば、マレイン酸ネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは表Ａに表記されるもの、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２６．５ｍｇ、３２７ｍｇ、３２７．５ｍｇ、３２８ｍｇ、３２８．５ｍｇ、３２９ｍｇ、３２９．５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３０．５ｍｇ、３３１ｍｇ、３３１．５ｍｇ、３３２ｍｇ、３３２．５ｍｇ、３３３ｍｇ、３３３．５ｍｇ、３３４ｍｇ、３３４．５ｍｇ、３３５ｍｇ、３３５．５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３６．５ｍｇ、３３７ｍｇ、３３７．５ｍｇ、３３８ｍｇ、３３８．５ｍｇ、３３９ｍｇ、３３９．５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４０．５ｍｇ、３４１ｍｇ、３４１．５ｍｇ、３４２ｍｇ、３４２．５ｍｇ、３４３ｍｇ、３４３．５ｍｇ、３４４ｍｇ、３４４．５ｍｇ、３４５ｍｇ、３４５．５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４６．５ｍｇ、３４７ｍｇ、３４７．５ｍｇ、３４８ｍｇ、３４８．５ｍｇ、３４９ｍｇ、３４９．５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５０．５ｍｇ、３５１ｍｇ、３５１．５ｍｇ、３５２ｍｇ、３５２．５ｍｇ、３５３ｍｇ、３５３．５ｍｇ、３５４ｍｇ、３５４．５ｍｇ、３５５ｍｇ、３５５．５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５６．５ｍｇ、３５７ｍｇ、３５７．５ｍｇ、３５８ｍｇ、３５８．５ｍｇ、３５９ｍｇ、３５９．５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６０．５ｍｇ、３６１ｍｇ、３６１．５ｍｇ、３６２ｍｇ、３６２．５ｍｇ、３６３ｍｇ、３６３．５ｍｇ、３６４ｍｇ、３６４．５ｍｇ、３６５ｍｇ、３６５．５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６６．５ｍｇ、３６７ｍｇ、３６７．５ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９．５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７０．５ｍｇ、３７１ｍｇ、３７１．５ｍｇ、３７２ｍｇ、３７２．５ｍｇ、３７３ｍｇ、３７３．５ｍｇ、３７４ｍｇ、３７４．５ｍｇ、３７５ｍｇ、３７５．５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７６．５ｍｇ、３７７ｍｇ、３７７．５ｍｇ、３７８ｍｇ、３７８．５ｍｇ、３７９ｍｇ、３７９．５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０．５ｍｇ、３８１ｍｇ、３８１．５ｍｇ、３８２ｍｇ、３８２．５ｍｇ、３８３ｍｇ、３８３．５ｍｇ、３８４ｍｇ、３８４．５ｍｇ、３８５ｍｇ、３８５．５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８６．５ｍｇ、３８７ｍｇ、３８７．５ｍｇ、３８８ｍｇ、３８８．５ｍｇ、３８９ｍｇ、３８９．５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９０．５ｍｇ、３９１ｍｇ、３９１．５ｍｇ、３９２ｍｇ、３９２．５ｍｇ、３９３ｍｇ、３９３．５ｍｇ、３９４ｍｇ、３９４．５ｍｇ、３９５ｍｇ、３９５．５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９６．５ｍｇ、３９７ｍｇ、３９７．５ｍｇ、３９８ｍｇ、３９８．５ｍｇ、３９９ｍｇ、３９９．５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、９５５ｍｇ、９６０ｍｇ、９６５ｍｇ、９７０ｍｇ、９７５ｍｇ、９８０ｍｇ、９８５ｍｇ、９９０ｍｇ、９９５ｍｇ、または１０００ｍｇを含む約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で存在するＡＰＩ（パルボシクリブまたはネラチニブなど）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは遊離塩基形態である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはプロトン化されているか、部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは塩または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは表Ａに表記されるもの、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、パルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、５０ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量でパルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、７５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量でパルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１００ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量でパルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量でパルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約７５～約１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量でパルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２５～約５００ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基またはその間の任意の範囲と同等の量でパルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は酢酸パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ａｃｅｔａｔｅ）、パルボシクリブ塩化物（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、酒石酸パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ｔａｒｔｒａｔｅ）、メシル酸パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は酒石酸パルボシクリブ、メシル酸パルボシクリブ、またはその両方を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、ネラチニブを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、２０ｍｇのネラチニブ遊離塩基と同等の量でネラチニブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、４０ｍｇのネラチニブ遊離塩基と同等の量でネラチニブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、６０ｍｇのネラチニブ遊離塩基と同等の量でネラチニブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１００ｍｇのネラチニブ遊離塩基と同等の量でネラチニブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０～約１００ｍｇのネラチニブ遊離塩基と同等の量でネラチニブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、約３０～約５０ｍｇのネラチニブ遊離塩基またはその間の任意の範囲と同等の量でネラチニブあるいはその塩または溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、ネラチニブは、少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物はマレイン酸塩ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）、リンゴ酸ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ ｍａｌａｔｅ）、酒石酸ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ ｔａｒｔｒａｔｅ）、メシル酸ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はマレイン酸ネラチニブ、メシル酸ネラチニブ、またはその両方を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、組成物の総重量の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、または約７０％の量でＡＰＩ（パルボシクリブまたはネラチニブなど）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、組成物の総重量の約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、または約５０％の量でＡＰＩ（パルボシクリブまたはネラチニブなど）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、組成物の総重量の約０．１％～約９９％、約０．１％～約８０％、約０．１％～約６０％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約１％、約２０％～約９９％、約２０％～約８０％、約２０％～約６０％、約２０％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約５０％、約２５％～約６０％、約２５％～約７５％、約３０％～約９９％、約３０％～約８０％、約３０％～約６０％、約３０％～約５０％、約３０％～約４０％、約４０％～約９９％、約４０％～約８０％、約４０％～約６０％、約４０％～約５０％、または約４０％～約４５％の量のＡＰＩ（パルボシクリブまたはネラチニブなど）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは遊離塩基形態である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはプロトン化されているか、部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは塩または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、例えば、マレイン酸ネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは表Ａに表記されるもの、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
酸
１つの態様では、ＡＰＩと１つ以上の酸を含む非晶質固体分散体が本明細書に記載されている。さらに、ＡＰＩと１つ以上の酸を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、１つ以上の酸、および親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、第１の酸、第２の酸、および親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される非晶質固体分散体および／または医薬組成物は、１つ以上の有機酸を含む。いくつかの実施形態では、有機酸は１より小さなｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、有機酸は最大で２であるｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、有機酸は最大で１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、４．０、または５．０であるｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、有機酸は完全にイオン化されている。いくつかの実施形態では、有機酸は部分的にイオン化されている。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、炭酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、フッ素化酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、脂肪族スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸）、芳香族スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸）、および尿酸の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸はメタンスルホン酸、酒石酸、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸はメタンスルホン酸および酒石酸を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は酢酸を除外する。
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、１つ以上の酸、および親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の酸は、最大で２のｐＫａを有する第１の酸と、２よりも大きいｐＫａを有する第２の酸とを含む。いくつかの実施形態では、第１の酸は有機酸である。いくつかの実施形態では、第１の酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である。いくつかの実施形態では、脂肪族スルホン酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタスルホン酸、ベンジルスルホン酸である。いくつかの実施形態では、芳香族スルホン酸は、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、第１の酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、第２の酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、または酢酸である。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ＡＰＩ遊離塩基と第１の酸との間で形成されるＡＰＩの塩を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、全組成物の約０．１重量％～約９９重量％の量で、非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、全組成物の約１重量％～約８０重量％、約１重量％～約６０重量％、約１重量％～約５０重量％、約１重量％～約２５重量％、約１重量％～約１０重量％、約１重量％～約５重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約２０重量％～約８０重量％、約２０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約５０重量％、約３０重量％～約８０重量％、約３０重量％～約６０重量％、約３０重量％～約５０重量％、または約３０重量％～約４０重量％の量で非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、全組成物の約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、または約４５重量％の量で、非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は酒石酸を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸はメタンスルホン酸を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、限定されないが、約５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、または３５０ｍｇを含む約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で、医薬組成物および／または非晶質固体分散体中に存在する。
いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、１ｍｇ～５００ｍｇの量で、非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～１２５ｍｇ、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、２５ｍｇ～２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、１５０ｍｇ～２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、５０ｍｇ～１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、７５ｍｇ～１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、７５ｍｇ～１２５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、９０ｍｇ～１２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、１００ｍｇ～１２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、１１０ｍｇ～１２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、１１０ｍｇ～１１５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、１５０ｍｇ～２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、５０ｍｇ～２００ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、０．５：１よりも大きく、１：１よりも大きく、１．５：１よりも大きく、２：１よりも大きく、２．５：１、または３：１よりも大きい、ＡＰＩに対するモル比で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は、約０．５：１～約１：１、約０．５：１～約１．５：１、約０．５：１～約２：１、約０．５：１～約２．５：１、約０．５：１～約３：１、約１：１～約１．５：１、約１：１～約２：１、約１：１～約２．５：１、約１：１～約３：１、約１．５：１～約２：１、約１．５：１～約２．５：１、約１．５：１～約３：１、約２：１～約２．５：１、約２：１～約３：１、または約２．５：１～約３：１のＡＰＩに対するモル比で存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の有機酸は酒石酸およびメタンスルホン酸を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、１つ以上の酸、および親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の酸は、強酸である第１の酸と弱酸である第２の酸とを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の酸は、最大で２のｐＫａを有する第１の酸と、２よりも大きいｐＫａを有する第２の酸とを含む。いくつかの実施形態では、第１の酸対ＡＰＩのモル比は、約１：２０～約２０：１である。いくつかの実施形態では、第１の酸対ＡＰＩのモル比は、約１：１０～約１０：１である。いくつかの実施形態では、第１の酸対ＡＰＩのモル比は、約１：５～約５：１である。いくつかの実施形態では、第１の酸対ＡＰＩのモル比は、約１：３～約３：１である。いくつかの実施形態では、第１の酸対ＡＰＩのモル比は、約１：２～約２：１である。いくつかの実施形態では、第１の酸対ＡＰＩのモル比は、約１：１．５～約１．５：１である。いくつかの実施形態では、第１の酸対ＡＰＩのモル比は、約１である。いくつかの実施形態では、第１の酸対ＡＰＩのモル比は、約０．１：１～約１０：１、約０．５：１～約５：１、約０．５：１～約３：１、約０．５：１～約１：１、約０．５：１～約１．５：１、約０．５：１～約２：１、約０．５：１～約２．５：１、約０．５：１～約３：１、約１：１～約１．５：１、約１：１～約２：１、約１：１～約２．５：１、約１：１～約３：１、約１．５：１～約２：１、約１．５：１～約２．５：１、約１．５：１～約３：１、約２：１～約２．５：１、約２：１～約３：１、または約２．５：１～約３：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの重量比は、約０．１：１～約１０：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの重量比は、約０．２：１～約５：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの重量比は、約０．１：１～約１０：１、約１：１～約８：１、約２：１～約７：１、約４：１～約７：１、約０．５：１～約３：１、約０．５：１～約１：１、約０．５：１～約１．５：１、約０．５：１～約２：１、約０．５：１～約２．５：１、約０．５：１～約３：１、約１：１～約１．５：１、約１：１～約２：１、約１：１～約２．５：１、約１：１～約３：１、約１．５：１～約２：１、約１．５：１～約２．５：１、約１．５：１～約３：１、約２：１～約２．５：１、約２：１～約３：１、または約２．５：１～約３：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの質量比は、約０．１：１～約１０：１、約０．２：１～約５：１、約０．５：１～約３：１、約０．２：１～約１．２：１、約０．４：１～約１：１、約０．５：１～約１：１、約０．５：１～約１．５：１、約０．５：１～約２：１、約０．５：１～約２．５：１、約０．５：１～約３：１、約１：１～約１．５：１、約１：１～約２：１、約１：１～約２．５：１、約１：１～約３：１、約１．５：１～約２：１、約１．５：１～約２．５：１、約１．５：１～約３：１、約２：１～約２．５：１、約２：１～約３：１、または約２．５：１～約３：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの重量比は、約１：２０～約２０：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの重量比は、約１：１０～約１０：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの重量比は、約１：５～約５：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの重量比は、約１：３～約３：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対ＡＰＩの重量比は、約１：２～約２：１である。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される非晶質固体分散体および／または医薬組成物は、１つ以上の無機酸を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の無機酸は塩酸を含む。いくつかの実施形態では、無機酸は完全にイオン化されている。いくつかの実施形態では、無機酸は部分的にイオン化されている。いくつかの実施形態では、部分的なイオン化は、１％以上の無機酸がイオン化されている平衡状態を指す。
いくつかの実施形態では、１つ以上の無機酸は、全組成物の約０．１重量％～約９９重量％の量で、非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の無機酸は、全組成物の約０．１重量％～約８０重量％、１重量％～約８０重量％、約１重量％～約６０重量％、約１重量％～約５０重量％、約１０重量％～約８０重量％、約１０重量％～約６０重量％、約１０重量％～約５０重量％、約２０重量％～約８０重量％、約２０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約５０重量％、約３０重量％～約８０重量％、約３０重量％～約６０重量％、約３０重量％～約５０重量％、または約３０重量％～約４０重量％の量で非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の無機酸は、全組成物の約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、または約４５重量％の量で、非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の無機酸は塩酸を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の無機酸は、限定されないが、約１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、または３５０ｍｇを含む、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、１つ以上の無機酸は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約２ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約７ｍｇ～約２５ｍｇ、約７ｍｇ～約２０ｍｇ、または約１０ｍｇ～約１８ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される非晶質固体分散体は、第１の酸および第２の酸を含む。いくつかの実施形態では、第２の酸対第１の酸のモル比は、約０．０５：１～約２０：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対第１の酸のモル比は、約０．５：１～約１０：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対第１の酸のモル比は、約１：１～約４：１である。いくつかの実施形態では、第２の酸対第１の酸のモル比は、約２：１である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対第１の酸のモル比は、約０．１：１～約１０：１である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対第１の酸のモル比は、約０．２：１～約５：１、または約０．５：１～約２：１である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対第１の酸のモル比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対第２の酸の質量比は、約０．０５：１～約２０：１である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対第２の酸の質量比は、約０．１：１～約５：１または約０．２：１～約１：１である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ対第２の酸の質量比は、約０．５：１である。
いくつかの実施形態では、第１の酸は１より小さなｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、第１の酸は最大で２であるｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、第１の酸は有機酸である。いくつかの実施形態では、第１の酸は無機酸である。いくつかの実施形態では、第２の酸は有機酸である。いくつかの実施形態では、第２の酸は無機酸である。いくつかの実施形態では、第１の酸と第２の酸の両方が有機酸である。いくつかの実施形態では、第１の酸はメタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、第２の酸は酒石酸である。いくつかの実施形態では、第１の酸は、５ｍｇ～２００ｍｇの量で、非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、第１の酸は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、または約２５ｍｇ～約３０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、第２の酸は、５ｍｇ～４００ｍｇの量で、非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、第２の酸は、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２００ｍｇの量で存在する。
親水性高分子量材料
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体および／または医薬組成物は、親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）（例えば、ＰＶＰ－Ｋ３０）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドンまたはＰＶＰ－ＶＡ６４、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＶＡ ６４という商品名で販売されている）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース、例えば、ＨＰＭＣ－Ｅ５）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ－ＨＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ、例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓという商品名で販売されている）、多糖類、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、クロスポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料はＨＰＭＣとクロスポビドンを含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料はＨＰＭＣとＰＶＰを含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料はＨＰＭＣとコポビドンを含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料はコポビドンとクロスポビドンを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）（例えば、ＰＶＰ－Ｋ３０）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドンまたはＰＶＰ－ＶＡ６４）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース、例えば、ＨＰＭＣ－Ｅ５）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ－ＨＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓという商品名で販売されている）、多糖類、またはそれらの組み合わせの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はＰＶＰ、ＨＰＭＣ、クロスポビドン、クロスポビドン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はＰＶＰを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はクロスポビドンを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体はクロスポビドンを含む。
いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇの量で、開示された非晶質固体分散体および／または開示された医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、最大で３０ｍｇ、最大で４０ｍｇ、最大で５０ｍｇ、最大で６０ｍｇ、最大で７０ｍｇ、最大で７５ｍｇ、最大で８０ｍｇ、最大で９０ｍｇ、最大で１００ｍｇ、最大で１１０ｍｇ、最大で１２０ｍｇ、最大で１２５ｍｇ、最大で１３０ｍｇ、最大で１４０ｍｇ、最大で１５０ｍｇ、最大で１６０ｍｇ、最大で１７０ｍｇ、最大で１７５ｍｇ、最大で１８０ｍｇ、最大で１９０ｍｇ、最大で２００ｍｇ、最大で２５０ｍｇ、または最大で３００ｍｇの量で、開示された非晶質固体分散体および／または開示された医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇの量で、開示された非晶質固体分散体および／または開示された医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、１０ｍｇ～１０００ｍｇの量で、開示された非晶質固体分散体および／または開示された医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約６５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約８５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約９５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１０５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１１５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１３５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１４５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１４５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１３５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１１５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１１０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約９５ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５０ｍｇ～約８５ｍｇ、約５０ｍｇ～約８０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６５ｍｇ、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、または約５０ｍｇ～約５５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、２０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～４００ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２５ｍｇ～２５０ｍｇ、３０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１２５ｍｇ、７５ｍｇ～２００ｍｇ、７５ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１２５ｍｇ、または１００ｍｇ～１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、コポビドン、クロスポビドン、、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は約１００ｍｇのＨＰＭＣを含む。
いくつかの実施形態では、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３２６ｍｇ、３２６．５ｍｇ、３２７ｍｇ、３２７．５ｍｇ、３２８ｍｇ、３２８．５ｍｇ、３２９ｍｇ、３２９．５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３０．５ｍｇ、３３１ｍｇ、３３１．５ｍｇ、３３２ｍｇ、３３２．５ｍｇ、３３３ｍｇ、３３３．５ｍｇ、３３４ｍｇ、３３４．５ｍｇ、３３５ｍｇ、３３５．５ｍｇ、３３６ｍｇ、３３６．５ｍｇ、３３７ｍｇ、３３７．５ｍｇ、３３８ｍｇ、３３８．５ｍｇ、３３９ｍｇ、３３９．５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４０．５ｍｇ、３４１ｍｇ、３４１．５ｍｇ、３４２ｍｇ、３４２．５ｍｇ、３４３ｍｇ、３４３．５ｍｇ、３４４ｍｇ、３４４．５ｍｇ、３４５ｍｇ、３４５．５ｍｇ、３４６ｍｇ、３４６．５ｍｇ、３４７ｍｇ、３４７．５ｍｇ、３４８ｍｇ、３４８．５ｍｇ、３４９ｍｇ、３４９．５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５０．５ｍｇ、３５１ｍｇ、３５１．５ｍｇ、３５２ｍｇ、３５２．５ｍｇ、３５３ｍｇ、３５３．５ｍｇ、３５４ｍｇ、３５４．５ｍｇ、３５５ｍｇ、３５５．５ｍｇ、３５６ｍｇ、３５６．５ｍｇ、３５７ｍｇ、３５７．５ｍｇ、３５８ｍｇ、３５８．５ｍｇ、３５９ｍｇ、３５９．５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６０．５ｍｇ、３６１ｍｇ、３６１．５ｍｇ、３６２ｍｇ、３６２．５ｍｇ、３６３ｍｇ、３６３．５ｍｇ、３６４ｍｇ、３６４．５ｍｇ、３６５ｍｇ、３６５．５ｍｇ、３６６ｍｇ、３６６．５ｍｇ、３６７ｍｇ、３６７．５ｍｇ、３６８ｍｇ、３６９．５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７０．５ｍｇ、３７１ｍｇ、３７１．５ｍｇ、３７２ｍｇ、３７２．５ｍｇ、３７３ｍｇ、３７３．５ｍｇ、３７４ｍｇ、３７４．５ｍｇ、３７５ｍｇ、３７５．５ｍｇ、３７６ｍｇ、３７６．５ｍｇ、３７７ｍｇ、３７７．５ｍｇ、３７８ｍｇ、３７８．５ｍｇ、３７９ｍｇ、３７９．５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８０．５ｍｇ、３８１ｍｇ、３８１．５ｍｇ、３８２ｍｇ、３８２．５ｍｇ、３８３ｍｇ、３８３．５ｍｇ、３８４ｍｇ、３８４．５ｍｇ、３８５ｍｇ、３８５．５ｍｇ、３８６ｍｇ、３８６．５ｍｇ、３８７ｍｇ、３８７．５ｍｇ、３８８ｍｇ、３８８．５ｍｇ、３８９ｍｇ、３８９．５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９０．５ｍｇ、３９１ｍｇ、３９１．５ｍｇ、３９２ｍｇ、３９２．５ｍｇ、３９３ｍｇ、３９３．５ｍｇ、３９４ｍｇ、３９４．５ｍｇ、３９５ｍｇ、３９５．５ｍｇ、３９６ｍｇ、３９６．５ｍｇ、３９７ｍｇ、３９７．５ｍｇ、３９８ｍｇ、３９８．５ｍｇ、３９９ｍｇ、３９９．５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、９５５ｍｇ、９６０ｍｇ、９６５ｍｇ、９７０ｍｇ、９７５ｍｇ、９８０ｍｇ、９８５ｍｇ、９９０ｍｇ、９９５ｍｇ、または１０００ｍｇを含む約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で存在する親水性高分子量材料（ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、コポビドン、またはそれらの混合物）を含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の５％～８０％の量で、開示された非晶質固体分散体に存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約６０％、約３０％～約５０％、約５％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約２５％～約３５％、約２８％～約３２％、約２５％～約３０％、または約２０％～約３０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約５０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約２８％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、医薬組成物の総重量の５％～８０％の量で、開示された医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、医薬組成物の総重量の約１０％～約６０％、約３０％～約５０％、約５％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約２５％～約３５％、約２８％～約３２％、約２５％～約３０％、または約２０％～約３０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、医薬組成物の総重量の約２０％～約５０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、医薬組成物の総重量の約２０％～約４０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、医薬組成物の総重量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、開示された医薬組成物中に賦形剤として存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、医薬組成物の約０．１重量％～約１０重量％、約３重量％～約８重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％を含む、約０．１重量％～約２０重量％の量で非晶質固体分散体の賦形剤として、開示された医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料は、開示された医薬組成物の５重量％の量で非晶質固体分散体の賦形剤として医薬組成物中に存在する。
親水性高分子量材料は低い、中程度の、または高い粘度を有することができる。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料の粘度は、２０℃の水中で２％で測定したときに約４．０～６．０ｃＰである。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料の粘度は、２０℃の水中で２％で測定したときに約４．０～６．０ｃＰである。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料の粘度は、２０℃の水中で２％で測定したときに約１２０ｃＰ未満である。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料の粘度は、２０℃の水中で２％で測定したときに約１００～約２００００ｃＰである。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料の粘度は、２０℃の水中で２％で測定したときに約４０００ｃＰ未満である。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料の粘度は、２０℃の水中で２％で測定したときに約４０００～約１０００００ｃＰである。
親水性高分子量材料は粒度分布を有することができる。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料のメジアン径は、５００μｍ未満、２５０μｍ未満、１５０μｍ未満、１２５μｍ未満、１００μｍ未満、７５μｍ未満、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２０μｍ未満、または１０μｍ未満である。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料のメジアン径は、少なくとも１００ｎｍ、少なくとも５００ｎｍ、少なくとも１μｍ、少なくとも５μｍ、少なくとも１０μｍ、少なくとも２０μｍ、少なくとも２５μｍ、少なくとも５０μｍ、少なくとも７５μｍ、少なくとも１００μｍ、少なくとも１２５μｍ、または少なくとも１５０μｍである。いくつかの実施形態では、親水性高分子量材料のメジアン径は、約５０ｎｍ～約１０００μｍ、約１００ｎｍ～約５００μｍ、約１μｍ～約２５０μｍ、約１μｍ～約２００μｍ、約１μｍ～約１５０μｍ、または約５０μｍ～約１５０μｍである。
他の賦形剤および添加剤
本開示は、医薬組成物およびその投与方法に関し、医薬組成物は、ＡＰＩを含む非晶質固体分散体を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の賦形剤または添加剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＡＰＩ、１つ以上の酸、および、第１の酸であって、有機的である、第１の酸、第２の酸、親水性高分子量材料、を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは塩または溶媒和物の形態である。いくつかの実施形態では、１つ以上の酸は２つの有機酸を含む。
記載された医薬組成物中で使用することができる賦形剤および添加剤は、当技術分野において周知の添加剤を含む。そのような添加剤としては、限定されないが、付着防止剤（粘着防止剤、滑剤、流動促進剤、潤滑剤）（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ（Ｃａｒｂｏｓｉｌ， Ａｅｒｏｓｉｌ）、微粉化シリカ（Ｓｙｌｏｉｄ Ｎｏ．ＦＰ ２４４、Ｇｒａｃｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ワックス、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、デンプン、水素化植物油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ロイシン、ＰＥＧ－４０００、およびラウリル硫酸マグネシウム）、抗凝固剤（例えば、アセチル化モノグリセリド）、消泡剤（例えば、長鎖アルコールおよびシリコン誘導体）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、４－ヒドロキシメチル－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、トコフェロールなど）、結合剤（接着剤）、すなわち、粒子と粒子の結合を介して粉末材料に粘着特性を付与する薬剤（例えば、マトリックスバインダー（乾燥デンプン、乾燥糖類）、フィルムバインダー（ＰＶＰ、デンプンペースト、セルロース、ベントナイト、スクロース））、化学バインダー（例えば、高分子セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン（すなわち、架橋ポリビニルＮ－ピロリドン）、ＨＰＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）など、糖シロップ、コーンシロップ、水溶性多糖類（例えば、アカシア、トラガント、グアー、アルギン酸塩など）、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、寒天、スクロース、デキストロース、非セルロース性結合剤（例えば、ＰＶＰ、ＰＥＧ、ビニルピロリドンコポリマー、α化デンプン、ソルビトール、グルコースなど）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡ塩）、血液凝固薬（例えば、アルギン酸）着色料または不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）、（例えば、二酸化チタン、食用色素、レーキ、天然植物着色料、酸化鉄、ケイ酸、硫酸、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム）、冷却剤、（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ジクロロメタン、フルオロトリクロロメタン）、ジエチルエーテル、および液体窒素）、凍結保護物質（例えば、トレハロース、リン酸塩、、ゼラチン、デキストラン、マンニトールなど）、希釈剤または充填剤、（例えば、ラクトース、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥ラクトース、加水分解デンプン、直接圧縮デンプン、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロース由来のもの（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ）、ソルビトール、スクロース、スクロース系材料、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびデキストロース崩壊剤または超崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、粘土、ガム、セルロース、セルロース誘導体、アルギン酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、および微結晶性セルロース）、水素結合剤（例えば、酸化マグネシウム）、旨味成分（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）または減感剤、（例えば、噴霧乾燥香料、精油、およびエチルバニリン）、イオン交換樹脂（例えば、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー、および４級アンモニウム化合物）、可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル）、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、ヒマシ油、ソルビトール、および、ジブチルセッケート）、防腐剤、パラベン、フェノール、ベンジルアルコール、および四級アンモニウム化合物）、溶媒（例えば、アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素、および水）、天然甘味料（例えば、マルトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、グリセリン、およびデキストリン）および人工甘味料（例えば、アスパルテーム、サッカリン、およびサッカリン塩）を含む甘味料、ならびに増粘剤（粘性調整剤、増粘化剤）（例えば、糖類、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、高分子、およびアルギン酸塩）が挙げられる。
添加剤はさらに、タンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ムール貝タンパク質、リポタンパク質）、炭水化物（例えば、アルギン酸、カラギーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン、キトサン）、ゴム（例えば、キサンタンガム、アラビアゴム）、鯨蝋、天然または合成のワックス、カルナバワックス、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）、脂肪族アルコール、糖類、シェラック、例えば、糖（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース）、またはデンプン、多糖類ベースのポリマー（例えば、マルトデキストリンおよびマルトデキストリン誘導体、デキストレート、シクロデキストリン、およびシクロデキストリン誘導体）、セルロースベースのポリマー（例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル、酢酸セルロース、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、トリメリト酸、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、無機物、（例えば、リン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、タルク、およびチタニア）、ポリオール（例えば、マンニトール、キシリトール、およびソルビトールポリエチレングリコールエステル）、ならびに、ポリマー（例えば、アルギン酸、ポリ（ラクチドコグリコリド）、ゼラチン、架橋ゼラチン、および寒天）などの材料を含むことができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の防腐剤を含む。防腐剤は、抗菌薬、抗酸化剤、および無菌状態を増強する薬剤を含むことができる。典型的な防腐剤としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、クエン酸、ＥＤＴＡおよびその塩、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびそれらの塩など）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、バニリンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された非晶質固体分散体組成物あるいは医薬組成物は、抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、抗酸化剤としては、酢酸αトコフェロール、アセトン重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、システイン、塩酸システイン、ｄ－αトコフェロール（天然または合成）、ジチオトレイトール、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアヤレト酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、またはトコフェロールが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗酸化剤または抗酸化剤の混合物は、固体分散体の一部として含まれる。例示的な抗酸化剤としては、限定されないが、ＢＨＴ、ＢＨＡ、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、４ヒドロキシメチル－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール、およびトコフェロールが挙げられる。いくつかの実施形態では、約０．００１重量％～約１０重量％の防腐剤（例えば、抗酸化剤）を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、防腐剤または抗酸化剤のパーセント重量は、約０．００１％～約０．０１％、約０．００１％～約０．１％、約０．００１％～約１％、約０．００１％～約５％、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約１％、約０．０１％～約５％、約０．０１％～約１０％、約０．１％～約１％、約０．１％～約２％、約０．１％～約３％、約０．１％～約４％、約０．１％～約５％、約０．１％～約６％、約０．１％～約７％、約０．１％～約８％、約０．１％～約１０％、約１％～約２％、約１％～約５％、約１％～約６％、約１％～約７％、約１％～約８％、または約１％～約１０％である。
いくつかの実施形態では、賦形剤または添加剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、吸着剤、酸、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、充填剤および／または結合剤は、微結晶性セルロース、クロスポビドン、ラクトース、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、微結晶性セルロースを含む。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム（略称：ＭｇＳｔ）を含む。いくつかの実施形態では、酸は酒石酸などの有機酸を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤はシリカである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、有機酸、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、賦形剤対ＡＰＩの重量比は、約０．１：１～約１０：１である。いくつかの実施形態では、賦形剤対ＡＰＩの重量比は、約０．５：１～約５：１、約０．５：１～約４：１、約０．５：１～約３：１、約０．６：１～約４：１、約０．７：１～約３：１、約０．８：１～約２：１、約０．９：１～約１．１：１、約１：１～約３：１、約１：１～約４：１、約１：１～約５：１、または約１：１～約６：１である。
所定の成分はしばしば、当該分野の異なる実務者によって異なるように分類されるか、いくつかの異なる機能のいずれかに共通して使用されるか、組成物中のレベルに応じて異なる機能を有することがあるため、一般的に使用される上記の列挙された成分の間にかなりの重複があることを理解されたい。したがって、上記の列挙された成分は、本発明の組成物に含まれ得る成分のタイプの単なる例示に過ぎず、限定的なものではないと解釈されなければならない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、界面活性剤、非イオン性親水性ポリマー、および任意選択で、吸着剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤はポロクサマー１８８である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は１つ以上のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラズマローゲン、スフィンゴミエリン、およびホスファチジン酸のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンを含む。
非イオン性親水性ポリマー
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、非イオン性親水性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、オリゴ糖、多糖類、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、ＨＰＭＣ、コポビドン、ＰＶＰ、ＨＰ－β－ＣＤ、ＰＶＡ、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、非晶質固体分散体の総重量の約５％～約７０％を含む。いくつかの実施形態では、非イオン性親水性ポリマーは、非晶質固体分散体の総重量の約５％～約６０％、約５％～約５０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約４０％、または約２０％～約３０％を含む。
吸着剤
本明細書に記載される非晶質固体分散体は吸着剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、開示された非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、１つ以上の酸、吸着剤、および親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、記載された医薬組成物の賦形剤または添加剤は吸着剤を含む。吸着剤は固体、多孔質、または超多孔質の吸着材料であり得る。吸着剤は、その構造内に多数のマイクロ孔またはナノ孔を有し、結果として、例えば、５００ｍ２／ｇを超えるような非常に大きな表面積を有する。例示的な吸着剤としては、限定されないが、二酸化ケイ素、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、架橋ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびに糖類または糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、シクロデキストリン、およびマルトデキストリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、吸着剤は二酸化ケイ素である。
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの吸着剤は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、または２００ｍｇの量で本明細書に記載される医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、吸着剤は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、または２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、吸着剤は、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１７５ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、または２５ｍｇ以下の量で存在する。いくつかの実施形態では、吸着剤は約０．１ｍｇ～約５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、吸着剤は約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、または２ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、吸着剤は、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、または約１ｍｇ～約５ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、顆粒化され、余分な顆粒状の添加剤とともに医薬組成物に組み込まれる。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、余分な顆粒状の添加剤として非晶質固体分散体の外側に存在する。いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素は、非晶質固体分散体中に存在すると同時に、余分な顆粒状の添加剤である。
いくつかの実施形態では、二酸化ケイ素などの吸着剤は開示された非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、吸着剤は、非晶質固体分散体の総重量の約１％～約５０％を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤は、非晶質固体分散体の総重量の約１％～約４０％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約５％～約４０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、または約５％～約１０％を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される吸着剤は、１～１０００ｎｍのメジアン径を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される吸着剤は、約１ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１ｎｍ～約５００ｎｍ、約１ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１ｎｍ～約１５０ｎｍ、約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約５０ｎｍ、約１ｎｍ～約２５ｎｍ、約１０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約１００ｎｍ、約１０ｎｍ～約５０ｎｍ、約１０ｎｍ～約２５ｎｍ、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約５０ｎｍ～約２５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、または約２５ｎｍ～約５０ｎｍのメジアン径を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される吸着剤は、約１００ｎｍ～約１０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約２００ｎｍ～約１０００ｎｍ、約２００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約５００ｎｍ～約１０００ｎｍ、または約５００ｎｍ～約７５０ｎｍのメジアン径を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される吸着剤は、１０００ｎｍよりも大きなメジアン径を有する。
界面活性剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、ＡＰＩ（パルボシクリブまたはネラチニブ、あるいはそれらの塩または溶媒和物など）、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤は、非晶質固体分散体として製剤化される。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリマー性非イオン性界面活性剤およびリン脂質から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、化合物、または、疎水基（通常は炭化水素鎖）および親水基を含む化合物の混合物である。界面活性剤は、溶解性エンハンサー、バイオアベイラビリティエンハンサー、安定性エンハンサー、抗酸化剤、および乳剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む１つ以上の役割を果たすことがある。界面活性剤の例としては、限定されないが、リン脂質、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールＡｒｌａｓｏｌｖｅ、ポロクサマー、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｗｅｅｎ ８０、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（単にＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示で使用される界面活性剤は非イオン性界面活性剤であり得る。非イオン性界面活性剤はその頭部に荷電基を有していない。例示的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、脂肪族アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびオレイルアルコールが挙げられる。例示的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ポリエチレングリコールアルキルエーテル（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテルなど）、ポリプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシドなど）、ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテル（トリトンＸ－１００など）、ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（ノノキシノール－９など）、グリセロールアルキルエステル（ラウリン酸グリセリルなど）、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベートなど）、ソルビタンアルキルエステル（Ｓｐａｎｓなど）、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＭＥＡ、コカミド（ｃｏｃａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ポロクサマーなど）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（単にＴＰＧＳまたはビタミンＥ ＴＰＧＳ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシアルキレン単位などの２つ以上の反復単位を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリエチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、ポリマー性非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマーである。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロクサマー１８８などのポロクサマーである。
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約１０００～約１００，０００Ｄａ、２０００～約２０，０００Ｄａ、約４０００～約１５，０００Ｄａ、約６０００～約１２，０００Ｄａ、または約７０００～約１０，０００Ｄａの数平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約７，０００～約１０，０００Ｄａの数平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は、約３０ｗｔ％～約９９ｗｔ％、約５０ｗｔ％～約９５ｗｔ％、約６０ｗｔ％～約９５ｗｔ％、約７５ｗｔ％～約９０ｗｔ％、または約８０ｗｔ％～約８５ｗｔ％のエチレングリコール含量を有する。いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤は約８０ｗｔ％～約８５ｗｔ％のエチレングリコール含量を有する。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、脂肪酸、リン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、ポリケチド、ステロール脂質、プレノール脂質などから選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、リン酸基が結合したグリセロールと、２つの脂肪酸で構成される。リン脂質に関する当該技術分野における他の用語としては、グリセロリン脂質、ホスホグリセリド、ジアシルグリセリドなどが挙げられる。リン酸基は、修飾されていないか（すなわち、以下のＲ＝Ｈの構造）、あるいは、限定されないが、コリン、エタノールアミン、またはセリンなどの単純な有機分子への結合（すなわち、以下のＲ≠Ｈの構造）によって修飾され得る。リン脂質は、炭化水素鎖について１つ以上に置換することによってさらに修飾され得る。
いくつかの実施形態では、リン脂質は、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、および／またはリン脂質誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、グリセロリン脂質としては、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびこれらの混合物が挙げられる。本発明のリン脂質誘導体としては、限定されないが、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデアノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン（ｄｉｌａｕｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｉｎｅ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドニルホスファチジルコリン（ｄｉａｒａｃｈｉｄｏｎｙｉｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＡＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ホスファチジルイノシトール、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）など、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、リン脂質は、少なくとも４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、または９５重量％のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、８０％を超えるホスファチジルコリンを含む。
いくつかの実施形態では、リン脂質は約２５ｍｇ～約２００ｍｇの量で医薬組成物および／または非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は約５０ｍｇ～１５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の２．５％～２０％を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は医薬組成物の総重量の５％～１７％を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、８０％を超えるホスファチジルコリンを含む。
ホスファチジルコリンは、コリン基（Ｍｅ３Ｎ＋ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）がリン酸基に結合しているリン脂質を指すことができる。
ホスファチジルコリンの非限定的な例は、以下に示すように、１－オレオイル－２－パルミトイル－ホスファチジルコリンである。
いくつかの実施形態では、界面活性剤はリン脂質である。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリンを含む混合物である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンである。いくつかの実施形態では、レシチンはホスファチジルコリンで構成される。いくつかの実施形態では、レシチンは２５％超のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態では、レシチンは８０％超のホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリンは卵起源に由来する。いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリンは大豆起原に由来する。
いくつかの実施形態では、界面活性剤はレシチンである。レシチンのＵＳＰ４０の定義は、「粗植物油源から分離された、トリグリセリド、脂肪酸、および炭水化物などの様々な量の他の物質と一緒に存在する、主にホファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチリノシトール、およびホスファチジン酸からなるアセトン不溶性のリン脂質の複合体混合物」である。いくつかの実施形態では、レシチンはリン脂質の混合物である。レシチンは、限定されないが、卵、大豆、牛乳、海洋資源、菜種、綿実、およびヒマワリを含む様々な供給源から単離され得る。いくつかの実施形態では、開示された非晶質固体分散体および／または医薬組成物に使用されるレシチンは、卵黄から単離される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、ＡＰＩ、親水性ポリマー、およびリン脂質またはポロクサマーを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブの薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、例えば、マレイン酸ネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはマレイン酸ネラチニブである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、１５ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、２５ｍｇ以上、３０ｍｇ以上、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上、６０ｍｇ以上、７０ｍｇ以上、７５ｍｇ以上、８０ｍｇ以上、９０ｍｇ以上、１００ｍｇ以上、１１０ｍｇ以上、１２０ｍｇ以上、１２５ｍｇ以上、１３０ｍｇ以上、１４０ｍｇ以上、１５０ｍｇ以上、１６０ｍｇ以上、１７０ｍｇ以上、１７５ｍｇ以上、１８０ｍｇ以上、１９０ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、２２５ｍｇ以上、または２５０ｍｇ以上の量で、本明細書で開示される非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は２５ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、４０ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、６０ｍｇ以下、７０ｍｇ以下、７５ｍｇ以下、８０ｍｇ以下、９０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、１１０ｍｇ以下、１２０ｍｇ以下、１２５ｍｇ以下、１３０ｍｇ以下、１４０ｍｇ以下、１５０ｍｇ以下、１６０ｍｇ以下、１７０ｍｇ以下、１７５ｍｇ以下、１８０ｍｇ以下、１９０ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、２２５ｍｇ以下、２５０ｍｇ以下、３００ｍｇ以下、または５００ｍｇ以下の量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、または２５０ｍｇの量で、本明細書で開示される非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は５０ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は７５ｍｇ～３００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は１００ｍｇ～２００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は１２５ｍｇ～１７５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロクサマーまたはリン脂質、例えば、レシチンを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロクサマーなどのポリマー性非イオン性界面活性剤である。いくつかの実施形態では、界面活性剤はリン脂質、例えば、レシチンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つ以上の吸着剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は１つ以上の他の添加剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は、有機酸および無機酸を含む。いくつかの実施形態では、他の添加剤は抗酸化剤を含む。
いくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリマー性非イオン性界面活性剤またはリン脂質）は、限定されないが、約１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０．０、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇを含む約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの量で、本明細書に開示される非晶質固体分散体および／または医薬組成物中に存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物および／または非晶質固体分散体は、ＡＰＩ、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリマー性非イオン性界面活性剤またはリン脂質）は、本明細書に記載される組成物の総重量の０．１％～５０％を含む。いくつかの実施形態では、組成物は非晶質固体分散体である。いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は医薬組成物の総重量の１％～３０％を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は医薬組成物の総重量の５％～２０％を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は医薬組成物の総重量の１０％～１７％を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、組成物の総重量の約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマー対界面活性剤（例えば、ポリマー性非イオン性界面活性剤またはリン脂質）の重量比は、少なくとも０．７５：１、少なくとも１：１、少なくとも１．１：１、少なくとも１．２：１、少なくとも１．３：１、少なくとも１．４：１、少なくとも１．５：１、または少なくとも２：１である。
本明細書で提供された組成物は、単位用量剤形または複数回用量剤形であり得る。本明細書で使用されるように、単位用量剤形とは、ヒトまたは非ヒト動物への投与に適し、個別に包装された物理的に別々の単位を指す。それぞれの単位用量は、必要とされる医薬担体または賦形剤を伴って、所望の治療効果を生み出すのに十分なあらかじめ決められた量の有効成分を含むことができる。単位投与剤形の例としては、限定されないが、個々に包装された錠剤およびカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物はカプセルとして投与される。
医薬組成物はさらに、即時放出、遅延放出、持続放出、長期放出、徐放、パルス放出、制御放出、延長放出、加速度的放出、および迅速放出、標的放出、プログラム放出を含む、改変放出剤形、および胃貯留の剤形として製剤され得る。これらの剤形は、既知の方法と技術に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ｓｕｐｒａ； Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， ２００２； Ｖｏｌ． １２６を参照。当該技術文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる）。
医薬組成物
ＡＰＩを含む非晶質固体分散体を含む医薬組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブあるいはその薬学的に可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブであり、パルボシクリブは陽子が少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブあるいはその塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブであり、ネラチニブは陽子が少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは表Ａで列挙されるものである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、最大で９９重量％、最大で９０重量％、最大で８５重量％、最大で８０重量％、最大で７５重量％、最大で７０重量％、最大で６５重量％、最大で６０重量％、最大で５５重量％、最大で５０重量％、最大で４５重量％、または最大で４０重量％の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、１０重量％～９０重量％、２０重量％～９０重量％、３０重量％～９０重量％、４０重量％～９０重量％、５０重量％～９０重量％、６０重量％～９０重量％、７０重量％～９０重量％、８０重量％～９０重量％、３０重量％～８０重量％、４０重量％～８０重量％、５０重量％～８０重量％、６０重量％～８０重量％、２０重量％～９０重量％、２０重量％～８０重量％、２０重量％～７０重量％、２０重量％～６０重量％、または２０重量％～５０重量％の医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量の約５０％～約９５％の量の非晶質固体分散体、医薬組成物の総重量の約１％～約１２％の量の微結晶性セルロース、医薬組成物の総重量の約０．２％～約５％のステアリン酸マグネシウム、医薬組成物の総重量の約０．２％～約５％の量のシリカ、および、医薬組成物の総重量の約５％～約２０％の量の有機酸を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物の総重量の約７０％～約８０％を含む非晶質固体分散体、医薬組成物の総重量の約５％～約６％の量の微結晶性セルロース、医薬組成物の総重量の約４．５％～約５．５％の量のクロスポビドン、医薬組成物の総重量の約０．５％～約１．５％のステアリン酸マグネシウム、医薬組成物の総重量の約０．５％～約１．５％の量のシリカ、および、医薬組成物の総重量の約１１％～約１３％の量の有機酸を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、パルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物、メタンスルホン酸、酒石酸を含む非晶質固体分散体と、ＨＰＭＣ、微結晶性セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、シリカ、および、酸（酒石酸など）から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、パルボシクリブは、少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、パルボシクリブの塩はメシル酸パルボシクリブである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、医薬組成物の総重量の約６０％～約９０％を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、医薬組成物の総重量の約７５．７％を含む。いくつかの実施形態では、パルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物は、非晶質固体分散体の総重量の約３０％～約４０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、パルボシクリブあるいはその塩または溶媒和物は、非晶質固体分散体の総重量の約３５．５％の量で存在する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、パルボシクリブのメシル酸塩を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、非晶質分散体の総重量の約５％～約１５％、約２％～約１０％、または約２％～約１５％の量のメタンスルホン酸を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、非晶質分散体の総重量の約７．６％の量のメタンスルホン酸を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、非晶質分散体の総重量の約２０％～約４０％、または約２５％～約３０％の量の酒石酸を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、非晶質分散体の総重量の約２８．４％の量の酒石酸を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、非晶質分散体の総重量の約２０％～約４０％、または約２５％～約３０％の量の親水性高分子量材料を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、非晶質分散体の総重量の約２８．４％の量のＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、医薬組成物の総重量の約１％～約１０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、医薬組成物の総重量の約５．５％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、医薬組成物の総重量の約１％～約１０％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロスポビドンは、医薬組成物の総重量の約５％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の総重量の約０．１％～約５％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の総重量の約１％の量で存在する。いくつかの実施形態では、シリカは、医薬組成物の総重量の約０．１％～約５％の量で存在する。いくつかの実施形態では、シリカは、医薬組成物の総重量の約１％の量で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、パルボシクリブ、メタンスルホン酸、酒石酸、ＨＰＭＣ、微結晶性セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、シリカ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量でパルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約２０ｍｇ～３０ｍｇのメタンスルホン酸、約１２５ｍｇ～１７５ｍｇの酒石酸、約７５ｍｇ～１００ｍｇのＨＰＭＣ、約２０ｍｇ～３０ｍｇの微結晶性セルロース、約２０ｍｇ～３０ｍｇのクロスポビドン、約１ｍｇ～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約１ｍｇ～１０ｍｇのシリカをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、約２６．７ｍｇのメタンスルホン酸、約１５５ｍｇの酒石酸、約１００ｍｇのＨＰＭＣ、約２５．５ｍｇの微結晶性セルロース、約２３．３ｍｇのクロスポビドン、約４．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約４．７ｍｇのシリカを含む。
本明細書に記載される医薬組成物は、任意選択で、ＡＰＩの非晶質固体分散体を含む内部マトリックス、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む外部マトリックスを含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはパルボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩはネラチニブまたはその薬学的に許容可能な塩、例えば、マレイン酸ネラチニブである。いくつかの実施形態では、ＡＰＩは表Ａで列挙されるものである。いくつかの実施形態では、内部マトリックスは、非晶質固体分散体および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、内部マトリックスは、約１０００、９００、８００、７００、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２００、または１００ミクロン未満のサイズの微粒子を生成するために、非晶質固体分散体と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを混合し、混合物を圧縮し、圧縮混合物を粉砕し、粉砕した圧縮混合物を選別することによって形成される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を内部マトリックスの微粒子と混合することによって、外部マトリックスが添加される。いくつかの実施形態では、外部マトリックスは、内部マトリックスの微粒子をカプセル化する。いくつかの実施形態では、外部マトリックスは、内部マトリックスの微粒子を部分的にカプセル化する。いくつかの実施形態では、外部マトリックスは、内部マトリックス微粒子の大部分の間に薄い境界を形成する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの濃度は、外部マトリックスと比較して内部マトリックスにおいてより高い。いくつかの実施形態では、内部マトリックスと外部マトリックスは、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を共有する。いくつかの実施形態では、内部マトリックスおよび外部マトリックスにおける少なくとも１つの共有された薬学的に許容可能な賦形剤の濃度は、等しくはない。いくつかの実施形態では、組成物中のＡＰＩの２０％未満が、外部マトリックスに存在する。いくつかの実施形態では、組成物中のＡＰＩの１０％未満が、外部マトリックスに存在する。いくつかの実施形態では、組成物中のＡＰＩの５％未満が、外部マトリックスに存在する。いくつかの実施形態では、組成物中のＡＰＩの１％未満が、外部マトリックスに存在する。
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、坐剤、エマルジョン、懸濁液の形態、または使用に適した他の任意の形態をとることができる。好ましい医薬組成物は、経口送達のために製剤化される。１つの実施形態では、薬学的に許容可能なビヒクルはカプセルである。カプセルは、ハードカプセルまたはソフトカプセル、ゼラチン製の押し出し型カプセル、ならびにゼラチン製のソフトな密封カプセル、および可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）であり得る。いくつかの実施形態では、カプセルは約１０００ｍｇの医薬組成物を含有する。いくつかの実施形態では、カプセルは１０００ｍｇ未満の医薬組成物を含有する。カプセルは任意の大きさであり得る。標準的なサイズの例としては、限定されないが、表Ｂに記載されているもの（＃０００、＃００、＃０、＃１、＃２、＃３、＃４、および＃５）が挙げられる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ｐａｇｅ １６５８－１６５９ （Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．， １８ｔｈ ｅｄ．， １９９０）を参照。いくつかの実施形態では、本明細書に使用されるカプセルはサイズ＃００または＃０である。
本明細書に記載される非晶質固体分散体は、例えば、図１に示されたように、ＡＰＩの溶解速度を増大させることができる。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上は約１０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約７０％以上は約１０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約６０％以上は約１０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約５０％以上は約１０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上は約２０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約７０％以上は約２０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約６０％以上は約２０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約５０％以上は約２０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上は約３０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約７０％以上は約３０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約６０％以上は約３０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約５０％以上は約３０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約８０％以上は約６０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約７０％以上は約６０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約６０％以上は約６０分以下で溶解する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの約５０％以上は約６０分以下で溶解する。
処置方法
１つの態様では、疾患を処置する方法が本明細書に開示され、方法は、本明細書に記載される医薬組成物または非晶質固体分散体を投与する工程を含む。本明細書に記載される医薬組成物は、疾患の処置または予防のために投与することができる。疾患または障害を処置または予防するために使用される場合、医薬組成物は単独で、または他の薬剤と組み合わせて、投与または適用することができる。医薬組成物は単独で、または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、投与または適用することができる。治療有効量の本発明の医薬組成物のそのような処置を必要としている対象への投与による治療および予防の方法が本明細書に提供される。対象は、動物、例えば、ヒトなどの哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は経口で投与される。
本明細書に記載される医薬組成物は、規定のレジメンで投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日３回、１日２回、１日１回、２日１回、３日１回、４日１回、５日１回、６日１回、毎週１回、毎月２回、または１ヶ月に１回、投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの用量は５０ｍｇであり、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの用量は７５ｍｇであり、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの用量は１００ｍｇであり、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの用量は１２５ｍｇであり、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの用量は１５０ｍｇであり、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの用量は２００ｍｇであり、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＩの用量は２４０ｍｇであり、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量で対象に毎日投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１００ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量で対象に毎日投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量で対象に毎日投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、開始用量として１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量で対象に毎日２１日間投与され、その後、７日間処置をしない。いくつかの実施形態では、２４０ｍｇのマレイン酸ネラチニブが毎日投与される。いくつかの実施形態では、マレイン酸ネラチニブははトラスツズマブベースの治療の後に投与される。いくつかの実施形態では、マレイン酸ネラチニブは１年間毎日投与される。いくつかの実施形態では、ロペラミドは第１の用量のマレイン酸ネラチニブを投与され、投与は５０日を超えて継続する。いくつかの実施形態では、２４０ｍｇのマレイン酸ネラチニブが最大で１年間投与される。いくつかの実施形態では、２４０ｍｇのマレイン酸ネラチニブは、１日目～１４日目にカペシタビンと組み合わせて２１日間毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、２４０ｍｇの用量は６つの４０ｍｇ錠剤に分割される。いくつかの実施形態では、用量は２４０ｍｇ未満である。
本明細書に記載される医薬組成物は、食物と、または食物なしで投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は食物とともに対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は食物なしで対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２１日間、食物とともに対象に経口投与され、その後、７日間、処置は行われない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２１日間、食物と、または食物なしで、対象に経口投与され、その後、７日間、処置は行われない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１～７週間の期間、対象に投与され、その後、１～２週間、処置は行われない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１日～１年の期間、対象に投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は毎日ほぼ同じ時間に投与される。
本明細書に記載される医薬組成物は、１週間～５６週間のサイクルで投与することができる。いくつかの実施形態では、サイクルは、医薬組成物を投与する２１日間の連続した日と、７日間の処置中止を含む２８日間を含む。いくつかの実施形態では、方法は、５００ｍｇのフルベストラントを１日目、１５日目、および２９日目に投与し、その後、毎月１回投与することを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の用量は調整される。いくつかの実施形態では、医薬組成物の開始用量は、１日１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の開始用量は、１日１００ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の開始用量は、１日５０ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等である。いくつかの実施形態では、疾患を処置する方法は、個々の安全性および耐容性に基づく投与の中断および／または用量減少を含む。いくつかの実施形態では、第１の用量減少は、１日１００ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、第２の用量減少は、１日７５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量の医薬組成物を投与することを含む。
本明細書に記載される医薬組成物は、対象の疾患または疾病を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態では、対象は癌であると診断される。いくつかの実施形態では、対象は癌の成人患者である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、乳癌、肝臓癌、卵巣上皮癌、白血病、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、大腸癌、脂肪肉腫、黒色腫、メラノーマ細胞リンパ腫、または固形腫瘍を処置または予防するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、固形癌を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、癌はホルモン受容体（ＨＲ）－陰性、プロゲステロン受容体（ＰＲ）－陽性、および／またはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）－陽性の乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌はホルモン受容体（ＨＲ）－陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）－陰性の、進行性または転移性の乳癌である。いくつかの実施形態では、癌はホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性または転移性の乳癌である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用され、ここで、アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性における初期の内分泌腺ベースの治療である。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、またはレトロゾールである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、フルベストラントと組み合わせて使用され、ここで、対象は、内分泌療法後に疾患が進行した女性である。いくつかの実施形態では、男性または閉経後の女性について、本明細書に記載される組成物は、初期の内分泌腺ベースの治療としてアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、転移性設定において２つ以上の先行する抗ＨＥＲ２ベースのレジメンを受けた進行性または転移性のＨＥＲ２陽性乳癌の成人患者の処置のために、カペシタビンと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、トラスツズマブベースのアジュバント療法に続く、早期ＨＥＲ２陽性乳癌の成人患者の拡張アジュバント療法に使用される。いくつかの実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、対象は男性である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は乳癌からなる群から選択される癌を処置するために使用され、癌は急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、例えば、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路および視床下部の神経膠腫、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、胚細胞性腫瘍、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔癌および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨の骨肉腫／悪性線維性組織球腫、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、膵島細胞癌、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂および尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、皮膚癌メルケル細胞、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、咽頭癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発不明部位の癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
１つの態様では、対象のＣＤＫ４／６を阻害する方法であって、阻害を必要としている対象に、本明細書に記載される医薬組成物または非晶質固体分散体を投与する工程を含む、方法が本明細書で開示されている。１つの態様では、対象のＣＤＫ４／６を調節する方法であって、調節を必要としている対象に、本明細書に記載される医薬組成物または非晶質固体分散体を投与する工程を含む、方法が本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、対象は癌を患っている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、第２の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、またはレトロゾールである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、閉経後の女性における初期の内分泌腺ベースの治療としてアロマターゼ阻害薬と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤はエストロゲン受容体分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤はフルベストラントである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、フルベストラントと組み合わせて使用される。フルベストラント、または、７α－［９－［（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）－スルフィニル］ノニル］エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１７β－ジオールは、選択的なエストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘで販売されており、フルベストラントの代替名としては、ＩＣＩ－１８２７８０、ＺＤ－１８２７８０、およびＺＤ－９２３８が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、内分泌療法後に疾患が進行した患者において、フルベストラントと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、食物とともに経口摂取される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、アロマターゼ阻害剤またはフルベストラントと組み合わせて、食物とともに経口摂取される。いくつかの実施形態では、開始用量は、１日１回、２１日間、食物と一緒に摂取するパルボシクリブ１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、開始用量は、２１日間、食物とともに１日１回摂取され、その後、７日間、処置は行われない。いくつかの実施形態では、開始用量は、７日～３０日間摂取され、その後、少なくとも１日処置は行われない。
製造方法
一態様では、非晶質固体分散体を含む医薬組成物を製造する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体を製造する方法は、本明細書に開示されるように、（ｉ）溶媒、親水性高分子量材料、およびＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物を組み合わせる工程であって、それによって、組み合わせた混合物を生成する、工程と、（ｉｉ）混合物から溶媒の少なくとも一部を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、から選択される１つ以上の工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるように、非晶質固体分散体を製造する方法は、（ｉ）溶媒、親水性高分子量材料、およびＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物を組み合わせる工程であって、それによって、組み合わせた混合物を生成する、工程と、（ｉｉ）組み合わせた混合物を吸着剤と接触させる工程と、（ｉｉｉ）混合物から溶媒の少なくとも一部を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、から選択される１つ以上の工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるように、非晶質固体分散体を含む医薬組成物を製造する方法は、（ｉ）溶媒、親水性高分子量材料、およびＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物を組み合わせる工程であって、それによって、組み合わせた混合物を生成する、工程と、（ｉｉ）組み合わせた混合物を吸着剤と接触させる工程と、（ｉｉｉ）混合物から溶媒の少なくとも一部を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、（ｉｖ）非晶質固体分散体を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と混合する工程と、から選択される１つ以上の工程を含む。いくつかの実施形態では、ＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物は、少なくとも部分的にプロトン化されている。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体を含む医薬組成物を製造する方法が本明細書に開示され、ＡＰＩはパルボシクリブである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、パルボシクリブの塩を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、メシル酸パルボシクリブを含む。いくつかの実施形態では、パルボシクリブの塩は、混合物中でインサイチュで形成される。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体を含む医薬組成物を製造する方法が本明細書に開示され、ＡＰＩはネラチニブである。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、ネラチニブの塩を含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、マレイン酸ネラチニブを含む。いくつかの実施形態では、ネラチニブの塩は、混合物中でインサイチュで形成される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を製造する方法は、溶媒、親水性高分子量材料、およびＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物を同時に組み合わせる工程と、組み合わせた混合物を吸着剤と接触させる工程と、その後、混合物から溶媒（またはその一部）を取り除く工程を含む。吸着剤は、ＡＰＩまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、親水性高分子量材料、および溶媒のいずれか１つの前、同時、または後に、混合物に添加され得る。いくつかの実施形態では、吸着剤は溶媒中に添加される。いくつかの実施形態では、医薬組成物の製造方法は、まず、溶媒、親水性高分子量材料、およびＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物を組み合わせ、その後、得られた混合物を吸着剤と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような非晶質固体分散体を含む医薬組成物を製造する方法は、溶媒、親水性高分子量材料、およびＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物を組み合わせる工程、組み合わせた混合物を吸着剤と接触させる工程、混合物から溶媒（またはその一部）を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程、非晶質固体分散体を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と混合する工程、を含む。いくつかの実施形態では、吸着剤はシリカである。いくつかの実施形態では、１つ以上の酸は、混合物においてＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物と組み合わされる。いくつかの実施形態では、混合物中の１つ以上の酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物を製造する方法は、溶媒、親水性高分子量材料、およびＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物を組み合わせる工程を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせる工程は、溶媒においてＡＰＩあるいはその塩または溶媒、および親水性高分子量材料を溶解することを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は１つ以上の有機溶媒、水、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水を含み、水対ＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物の比率は、２０：１を超える。いくつかの実施形態では、溶媒は水を含み、水対ＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物の比率は、１５：１または１０：１を超える。いくつかの実施形態では、溶媒はアルコール、例えば、エタノールを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせる工程は、３０℃、４５℃、５０℃、または６０℃などの特定の温度に混合物を加熱することを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせる工程は、混合物においてＡＰＩを他の成分と混合することを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタン、水、アルコール、またはアセトンを含む。いくつかの実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、任意の異性体またはプロパノール、あるいは任意の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は水と１つ以上のアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水とアセトンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンと１つ以上のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンとアセトンを含む。
いくつかの実施形態では、製造方法は、非晶質固体分散体を生成するために、溶媒またはその一部を取り除く工程を含む。いくつかの実施形態では、混合物またはその一部から溶媒を取り除く工程は、噴霧乾燥またはローター蒸発を含む。いくつかの実施形態では、混合物は噴霧乾燥の間、４０℃などの高温で維持される。いくつかの実施形態では、混合物は噴霧乾燥の間、室温に保たれ、すなわち、いかなる加熱も必要としない。いくつかの実施形態では、溶媒は２時間～９６時間の期間にわたって取り除かれる。いくつかの実施形態では、溶媒は２４時間～７２時間の期間にわたって取り除かれる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥用の溶液または混合物中の全固体含有量は、５％（ｗ／ｖ）またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥用の溶液または混合物中の全固体含有量は、２％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）、１５％（ｗ／ｖ）、２０％（ｗ／ｖ）、２５％（ｗ／ｖ）、または３０％（ｗ／ｖ）もしくはそれ以上である。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥中に噴霧乾燥機内のサンプル容器に採取された非晶質固体分散体は、５０％（ｗ／ｗ）よりも多い。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥中に噴霧乾燥機内のサンプル容器に採取された非晶質固体分散体は、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、溶媒またはその一部を取り除く工程は、噴霧乾燥機を用いて混合物を噴霧することを含む。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥機は１．５バールを超える圧力で噴霧乾燥するように構成される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥機は２．０～２．５バールを超える圧力で噴霧乾燥するように構成される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥機は１ｍＬ／分を超える供給量で噴霧乾燥するように構成される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥機は約５～１２ｍＬ／分を超える供給量で噴霧乾燥するように構成される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥機は５．８～９．８ｍＬ／分を超える供給量で噴霧乾燥するように構成される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥機は、１０％未満の水分含有量を有する非晶質固体分散体の微粒子を生成するように構成される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥機は、８％未満の水分含有量を有する非晶質固体分散体の微粒子を生成するように構成される。
いくつかの実施形態では、溶媒またはその一部を取り除く工程は、吸着剤に混合物を噴霧することを含む。いくつかの実施形態では、取り除く工程は流動床装置で乾燥させることを含む。いくつかの実施形態では、方法はさらに、微粒子を生成するために、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに、非晶質固体分散体を圧縮し、粉砕し、または選別する工程を含む。
いくつかの実施形態では、非晶質の分散体の成分は溶媒中で混合および加熱され、溶媒は非晶質固体分散体を形成するために取り除かれる。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は極性有機溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は水、ｎ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、ニトロメタン、エタノール、メタノール、酢酸、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水、ｎ－ブタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ギ酸、ニトロメタン、エタノール、メタノール、酢酸、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は水、エタノール、およびイソプロパノールから選択される。
例示的な製造ワークフローでは、非晶質固体分散体は、まず、透明な溶液を形成するために、酒石酸と塩酸を水中で混合することによって形成される。図２を参照。次に、ＡＰＩおよびコポビドンを酸性の透明な溶液に添加し、混合物を混合し、透明な溶液が形成されるまで４５℃に加熱する。次に、ＡＰＩ、酸、およびコポビドンを含む透明な溶液を噴霧乾燥して非晶質固体分散体を形成する。非晶質固体分散体の形成後、非晶質固体分散体を、微結晶性セルロース、ラクトース、製剤に用いられる全クロスポビドンの約５０％、製剤に用いられる全ステアリン酸マグネシウムの約５０％、および製剤に用いられる全二酸化ケイ素の約５０％と混合する。次に、この混合物をプレスして錠剤にする。その後、錠剤を粉砕して選別することで、粒子が形成される。この粒子を、製剤に使用される全クロスポビドンの約５０％、製剤に使用される全ステアリン酸マグネシウムの約５０％、および全二酸化ケイ素の約２５％と混合する。その後、この混合物を使用してカプセルを充填する。いくつかの実施形態では、塩酸はメタンスルホン酸と取り替えられる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ａ）非晶質固体分散体であって、（ｉ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）１つ以上の内部酸、（ｉｉｉ）親水性高分子量材料、および、（ｉｖ）任意選択で、吸着剤、を含む、非晶質固体分散体と、ｂ）１つ以上の外部酸と、ｃ）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含み、１つ以上の外部酸対ＡＰＩの質量比が約０．１～約１：１である。非晶質固体分散体（ＡＳＤ）は、１つ以上の外部酸と接触することなく、１つ以上の内部酸で形成される。ＡＳＤの形成後、カプセルを充填するために、ＡＳＤ、１つ以上の外部酸、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を混合して使用する。
いくつかの実施形態では、内部マトリックスおよび外部マトリックスの複数の構成が本明細書に開示される。第１の例示的な構成では、内部マトリックス３０２および外部マトリックス３０３を有するカプセルまたは錠剤３０１であって、内部マトリックス３０２は、本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む、カプセルまたは錠剤３０１が挙げられる。外部マトリックス３０３は、内部マトリックス粒子間の空間内にある。図３を参照。いくつかの実施形態では、特に内部マトリックス３０２のパーセント重量は外部マトリックスのパーセント重量よりも大きく、外部マトリックス３０３は、内部マトリックスの微粒子間の境界を形成し得る。内部マトリックス３０２のパーセント重量が外部マトリックス３０３のパーセント重量よりも大きいいくつかの実施形態では、外部マトリックス３０３は、内部マトリックス３０２の微粒子間の空間を充填するか、またはポケットを形成することができる。内部マトリックスのパーセント重量が外部マトリックスのパーセント重量よりも小さいいくつかの実施形態では、外部マトリックスは、内部マトリックス３０２の粒子の大部分を包むことができる。第２の構成では、内部マトリックス４０２および外部マトリックス４０３を有するカプセル４０１であって、内部マトリックスは、本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む、カプセル４０１が挙げられる。外部マトリックス（４０３）は、内部マトリックスを全体的または部分的にカプセル化して、カプセル内に大きな微粒子を形成する。図４において、４０１がカプセルであり、カプセルは、組成物の成分で部分的に充填され得、空気または窒素などのガス４０４で部分的に充填され得る。図３および図４に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される他の形態の中でも、カプセルまたは錠剤の形態であってよい。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
追加の実施形態
実施形態１．非晶質固体分散体であって、
ａ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、
ｂ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、
ｄ）パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせと、を含み、第１の酸対パルボシクリブのモル比が０．５：１～５：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が０．１：１～１０：１である、非晶質固体分散体。
実施形態２．パルボシクリブの塩は第１の酸を含む、実施形態１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態３．非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、
ａ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、
ｂ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、
ｄ）パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせと、を含み、
パルボシクリブの塩はパルボシクリブおよび第１の酸を含み、
第１の酸対パルボシクリブのモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．１：１～約１０：１である、非晶質固体分散体。
実施形態４．パルボシクリブは、少なくとも部分的にプロトン化されている、実施形態１～３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５．パルボシクリブの塩は一価パルボシクリブ塩または二価パルボシクリブ塩である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態６．パルボシクリブの塩は、
ａ）モノプロトン化されたパルボシクリブ、ジプロトン化されたパルボシクリブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
ｂ）第１の酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７．少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、約１％以上のプロトン化されたパルボシクリブを含む、実施形態６に記載の非晶質固体分散体。
実施形態８．少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、約１０％以上のプロトン化されたパルボシクリブを含む、実施形態６に記載の非晶質固体分散体。
実施形態９．少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、約５０％以上のプロトン化されたパルボシクリブを含む、実施形態８に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０．第１の酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１．第１の酸は最大で１のｐＫａを有する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２．第１の酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３．第１の酸は脂肪族スルホン酸である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４．第１の酸はメタンスルホン酸である、実施形態１３に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５．第１の酸はマレイン酸である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１６．第２の酸が３よりも大きなｐＫａを有する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７．第２の酸は約２～約６のｐＫａを有する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８．第２の酸は無機酸である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９．第２の酸は有機酸である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０．第２の酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、または酢酸である、実施形態１９に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１．第２の酸は酒石酸である、実施形態２０に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２２．第１の酸対パルボシクリブのモル比が約０．５：１～約３：１である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２３．第１の酸対パルボシクリブのモル比が約１：１～約１．５：１である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２４．第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．２：１～約５：１である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２５．第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．２：１～約１．２：１である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２６．パルボシクリブは、ピリジン窒素、二級ピペラジン窒素、またはその両方でプロトン化される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２７．少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、第１の酸とパルボシクリブ遊離塩基またはその塩との反応生成物である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２８．非晶質固体分散体はパルボシクリブの塩を含み、塩はパルボシクリブ遊離塩基と第１の酸との反応生成物である、実施形態１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２９．パルボシクリブの塩はインサイチュ形成される、実施形態２３に記載の非晶質固体分散体。
実施形態３０．非晶質固体分散体は、メシル酸パルボシクリブ、酒石酸、親水性高分子量材料、および任意選択の吸着剤からなる、実施形態１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態３１．親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態３２．親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、実施形態３１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態３３．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約８０％を含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態３４．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約５０％を含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態３５．パルボシクリブの塩が、非晶質固体分散体の総重量の２０％～６０％の量で存在するメシル酸パルボシクリブであり、
第２の酸が、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量で存在する酒石酸を含み、
親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量で存在し、
親水性高分子量材料は、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、およびコポビドンから選択される、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態３６．パルボシクリブの塩が、非晶質固体分散体の総重量の４０％～４５％の量で存在するメシル酸パルボシクリブであり、
第２の酸が、非晶質固体分散体の総重量の２５％～３０％の量で存在する酒石酸を含み、
親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の２５％～３０％の量で存在し、
親水性高分子量材料は、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、およびコポビドンから選択される、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態３７．パルボシクリブの塩が、非晶質固体分散体の総重量の２５％～４５％の量で存在するメシル酸パルボシクリブであり、
第１の酸が、非晶質固体分散体の総重量の１％～１５％の量で存在するメタンスルホン酸を含み、
第２の酸が、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量で存在する酒石酸を含み、
親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量であり、
親水性高分子量材料は、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、およびコポビドンから選択される、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態３８．非晶質固体分散体の総重量の約５％～約５０％の量で非晶質固体分散体中に存在する吸着剤をさらに含む、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態３９．シリカ、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、糖類、および糖アルコールから選択される吸着剤をさらに含む、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態４０．吸着剤はシリカである、実施形態３９に記載の非晶質固体分散体。
実施形態４１．約３０～４０ｗｔ％のパルボシクリブ、約５～１０ｗｔ％のメタンスルホン酸、約２５～３５ｗｔ％の酒石酸、および約２５～３５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態４２．３５．５ｗｔ％のパルボシクリブ、７．６ｗｔ％のメタンスルホン酸、２８．４ｗｔ％の酒石酸、および２８．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態４３．非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、
ａ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する酸である、第１の酸と、
ｂ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、
ｄ）パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせと、
を含み、パルボシクリブの塩はパルボシクリブおよび第１の酸を含み、第１の酸対パルボシクリブのモル比が約０．５：１～約３：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．２：１～約１．５：１である、非晶質固体分散体。
実施形態４４．パルボシクリブは、少なくとも部分的にプロトン化されている、実施形態４３に記載の非晶質固体分散体。
実施形態４５．パルボシクリブの塩は一価パルボシクリブ塩または二価パルボシクリブ塩である、実施形態４３または４４に記載の非晶質固体分散体。
実施形態４６．パルボシクリブの塩は、
ａ）モノプロトン化されたパルボシクリブ、ジプロトン化されたパルボシクリブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
ｂ）第１の酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、実施形態４３～４５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態４７．少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、約１％以上のプロトン化されたパルボシクリブを含む、実施形態４４に記載の非晶質固体分散体。
実施形態４８．少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、約１０％以上のプロトン化されたパルボシクリブを含む、実施形態４４に記載の非晶質固体分散体。
実施形態４９．少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、約５０％以上のプロトン化されたパルボシクリブを含む、実施形態４４に記載の非晶質固体分散体。
実施形態５０．第１の酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、実施形態４３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５１．第１の酸は最大で１のｐＫａを有する、実施形態４３～５０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５２．第１の酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸である、実施形態４３～５１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５３．第１の酸は脂肪族スルホン酸である、実施形態４３～５２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５４．第１の酸はメタンスルホン酸である、実施形態５３に記載の非晶質固体分散体。
実施形態５５．第１の酸はマレイン酸である、実施形態４３～５２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５６．第１の酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、および硝酸から選択される、実施形態４３～５５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５７．第２の酸が３よりも大きなｐＫａを有する、実施形態４３～５６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５８．第２の酸は約２～約６のｐＫａを有する、実施形態４３～５６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態５９．第２の酸は無機酸である、実施形態４３～５８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態６０．第２の酸は有機酸である、実施形態４３～５８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態６１．第２の酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、および酢酸である、実施形態６０に記載の非晶質固体分散体。
実施形態６２．第２の酸は酒石酸である、実施形態６１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態６３．第１の酸対パルボシクリブのモル比が約１：１～約１．５：１である、実施形態４３～６２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態６４．第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．２：１～約１．２：１である、実施形態４３～６３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態６５．パルボシクリブは、ピリジン窒素、二級ピペラジン窒素、またはその両方でプロトン化される、実施形態４３～６４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態６６．少なくとも部分的にプロトン化されたパルボシクリブは、第１の酸とパルボシクリブ遊離塩基またはその塩との反応生成物である、実施形態４３～６５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態６７．非晶質固体分散体はパルボシクリブの塩を含み、塩はパルボシクリブ遊離塩基と第１の酸との反応生成物である、実施形態４３～６６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態６８．パルボシクリブの塩はインサイチュ形成される、実施形態６７に記載の非晶質固体分散体。
実施形態６９．非晶質固体分散体は、メシル酸パルボシクリブ、酒石酸、親水性高分子量材料、および任意選択の吸着剤からなる、実施形態４３～６８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７０．親水性高分子量材料は、、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態４３～６９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７１．親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、実施形態７０に記載の非晶質固体分散体。
実施形態７２．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約８０％で存在する、実施形態４３～７１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７３．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約５０％で存在する、実施形態４３～７２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７４．パルボシクリブの塩が、非晶質固体分散体の総重量の２０％～６０％の量で存在するメシル酸パルボシクリブであり、
第２の酸が、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量で存在する酒石酸を含み、
親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％で存在し、
親水性高分子量材料は、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、およびコポビドンから選択される、実施形態４３～７３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７５．
非晶質固体分散体の総重量の約４０％～約４５％の量のメシル酸パルボシクリブ、
非晶質固体分散体の総重量の約２５％～約３０％の量の酒石酸、
非晶質固体分散体の総重量の約２５％～約３０％の量の親水性高分子量材料を含み、
親水性高分子量材料は、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、およびコポビドンから選択される、実施形態４３～７４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７６．非晶質固体分散体の総重量の約５％～約５０％の量で非晶質固体分散体中に存在する吸着剤をさらに含む、実施形態４３～７５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７７．シリカ、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、糖類、および糖アルコールから選択される吸着剤をさらに含む、実施形態４３～７６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態７８．吸着剤はシリカである、実施形態７７に記載の非晶質固体分散体。
実施形態７９．約３０～４０ｗｔ％のパルボシクリブ、約５～１０ｗｔ％のメタンスルホン酸、約２５～３５ｗｔ％の酒石酸、および約２５～３５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態４３～７８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態８０．３５．５ｗｔ％のパルボシクリブ、７．６ｗｔ％のメタンスルホン酸、２８．４ｗｔ％の酒石酸、および２８．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態４３～７９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態８１．非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、
ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に可能な塩を含む、ＡＰＩ
（式中、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ニトリル、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＯＲ１０、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ－アリール、（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ－ヘテロアリール、または－ＣＲ１０＝ＣＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、－Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０ＣＯＲ１１、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍは０、１、２、３、４、５、または６であり、ならびに、
ｎは０、１、または２である）と、
ｂ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、
ｃ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
ｄ）親水性高分子量材料と、
を含み、第１の酸対式（Ｉ）のモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対式（Ｉ）の重量比が約０．１：１～約１０：１である、非晶質固体分散体。
実施形態８２．式（Ｉ）の塩は式（Ｉ）および第１の酸を含む、実施形態８１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態８３．
は二重結合を表わす、実施形態８１または８２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態８４．Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、水素である、実施形態８１～８３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態８５．Ｒ１はメチルである、実施形態８１～８４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態８６．Ｒ２は－（ＣＯ）ＣＨ３である、実施形態８１～８５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態８７．Ｒ３はＣ３－Ｃ７シクロアルキルである、実施形態８１～８６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態８８．Ｒ３はシクロペンチルである、実施形態８１～８７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態８９．Ｒ４はＣ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、実施形態８１～８８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９０．Ｒ４は１つまたは２つの環窒素原子を含む６員のヘテロシクロアルキルである、実施形態８１～８９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９１．Ｒ４はピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである、実施形態８１～９０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９２．Ｒ４はピペラジニルである、実施形態９１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態９３．ＡＰＩは式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩を含み、式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩は一価の塩または二価の塩である、実施形態６９～９２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９４．ＡＰＩは式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩を含み、式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩は、
ａ）モノプロトン化されたＡＰＩ、ジプロトン化されたＡＰＩ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
ｂ）第１の酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、実施形態６９～９３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９５．第１の酸は、シュウ酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、実施形態６９～９４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９６．第１の酸が１よりも小さなｐＫａを有する、実施形態６９～９５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９７．第１の酸はメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸である、実施形態６９～９６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９８．ＡＰＩはモノプロトン化されたＡＰＩ、ジプロトン化されたＡＰＩ、またはその両方を含む、実施形態６９～９７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態９９．第２の酸が１よりも大きなｐＫａを有する、実施形態６９～９８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１００．第２の酸は無機酸である、実施形態６９～９９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０１．第２の酸は有機酸である、実施形態６９～９９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０２．第２の酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、脂肪族スルホン酸、および芳香族スルホン酸から選択される、実施形態１０１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０３．第２の酸は酒石酸である、実施形態１０２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０４．第１の酸対ＡＰＩのモル比が約０．５：１～約３：１である、実施形態６９～１０３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０５．第１の酸対ＡＰＩのモル比が約１：１～約１．５：１である、実施形態６９～１０４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０６．第２の酸対ＡＰＩの重量比が約０．２：１～約５：１である、実施形態６９～１０５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０７．第２の酸対ＡＰＩの重量比が約０．２：１～約１．２：１である、実施形態６９～１０６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０８．親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態６９～１０７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１０９．親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、実施形態１０８に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１０．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約８０％を含む、実施形態６９～１０９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１１．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約３０％～約５０％を含む、実施形態６９～１１０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１２． ＡＰＩが、非晶質固体分散体の総重量の２０％～６０％の量のメシル酸塩であり、
第２の酸が、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量で存在する酒石酸を含み、
親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量であり、
親水性高分子量材料は、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、およびコポビドンから選択される、実施形態６９～１１１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１３．ＡＰＩは非晶質固体分散体の総重量の２５％～４５％で存在し、
第１の酸が、非晶質固体分散体の総重量の１％～１５％の量で存在するメタンスルホン酸を含み、
第２の酸が、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量で存在する酒石酸を含み、
親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の２０％～４０％の量であり、
親水性高分子量材料は、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ、およびコポビドンから選択される、実施形態６９～１１２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１４．非晶質固体分散体の総重量の約５％～約５０％の量で非晶質固体分散体中に存在する吸着剤をさらに含む、実施形態６９～１１３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１５．シリカ、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、糖類、および糖アルコールから選択される吸着剤をさらに含む、実施形態６９～１１４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１６．吸着剤はシリカである、実施形態１１４に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１７．約３０～４０ｗｔ％のパルボシクリブ、約５～１０ｗｔ％のメタンスルホン酸、約２５～３５ｗｔ％の酒石酸、および約２５～３５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態６９～１１６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１８．３５．５ｗｔ％のパルボシクリブ、７．６ｗｔ％のメタンスルホン酸、２８．４ｗｔ％の酒石酸、および２８．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、実施形態６９～１１７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１１９．非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、
ａ）ネラチニブの薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）親水性高分子量材料と、を含む、非晶質固体分散体。
実施形態１２０．ネラチニブの薬学的に許容可能な塩は一価ネラチニブ塩または二価ネラチニブ塩である、実施形態１１９に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２１．ネラチニブの薬学的に許容可能な塩は、
ａ）モノプロトン化されたネラチニブ、ジプロトン化されたネラチニブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
ｂ）酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、実施形態１２０に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２２．親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態１１９または１２０に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２３．親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、実施形態１２２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２４．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約６０％で存在する、実施形態１１９～１２３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２５．非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、
ａ）ネラチニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｂ）２つ以上の薬学的に許容可能な酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、を含み、１つ以上の酸対ＡＰＩのモル比は、約０．１：１～約２０：１である、非晶質固体分散体。
実施形態１２６．ネラチニブの薬学的に許容可能な塩は一価ネラチニブ塩または二価ネラチニブ塩である、実施形態１２５に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２７．ネラチニブの薬学的に許容可能な塩は、
ａ）モノプロトン化されたネラチニブ、ジプロトン化されたネラチニブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
ｂ）２つ以上の薬学的に許容可能な酸の少なくとも１つの共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、実施形態１２６に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２８．２つ以上の薬学的に許容可能な酸は有機酸である、実施形態１２５～１２７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１２９．有機酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、脂肪族スルホン酸、および芳香族スルホン酸から選択される、実施形態１２５～１２８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３０．脂肪族スルホン酸または芳香族スルホン酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸である、実施形態１２９に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３１．第１の酸は脂肪族スルホン酸である、実施形態１２５～１３０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３２．第１の酸はメタンスルホン酸である、実施形態１３１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３３．第１の酸はマレイン酸である、実施形態１２５～１３２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３４．２つ以上の薬学的に許容可能な酸対ネラチニブのモル比が約２：１～約１０：１である、実施形態１２５～１３３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３５．酸対ネラチニブのモル比が約２：１～約５：１である、実施形態１２５～１３４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３６．２つ以上の薬学的に許容可能な酸対ネラチニブのモル比が約３：１～約４：１である、実施形態１２５～１３５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３７．ネラチニブの塩は、２つ以上の薬学的に許容可能な酸の少なくとも１つでインサイチュで形成される、実施形態１２５～１３６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３８．非晶質固体分散体はマレイン酸ネラチニブ、メシル酸ネラチニブ、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態１２５～１３７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１３９．親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態１２５～１３８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４０．親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、実施形態１３９に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４１．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約６０％で存在する、実施形態１２５～１４０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４２．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約５０％で存在する、実施形態１２５～１４１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４３．
非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約６０％の量のメシル酸ネラチニブ、
非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約４０％の量の酸、および、
非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量のＨＰＭＣ、ＰＶＰ、またはコポビドン、実施形態１２５～１４１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４４．非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、
ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、式（ＩＩ）の化合物
またはその薬学的に可能な塩を含む、ＡＰＩ
（式中、
Ｒ１はハロゲンであり、
Ｒ２はピリジニル、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、その各々が最大で３つの置換基で任意選択で置換され、
Ｒ３は－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ４はＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ヘテロアルキルであり、
Ｒ５はエチルまたはメチルであり、ならびに、
ｎは０または１である）と、
ｂ）１つ以上の酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、を含む、非晶質固体分散体。
実施形態１４５．Ｒ１は塩素である、実施形態１４４に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４６．Ｒ２はピリジニルである、実施形態１４４または１４５に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４７．Ｒ３は－Ｏ－である、実施形態１４４～１４６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４８．Ｒ４はメチルである、実施形態１４４～１４７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１４９．Ｒ５はエチルである、実施形態１４４～１４８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５０．ｎは１である、実施形態１４４～１４９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５１．式（ＩＩ）の化合物はマレイン酸塩である、実施形態１４４～１５０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５２．１つ以上の酸は第１の酸および第２の酸を含む、実施形態１４４～１５１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５３．第１の酸は最大で２のｐＫａを有し、第２の酸は２よりも大きなｐＫａを有する、実施形態１５２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５４．第１の酸は最大で１のｐＫａを有し、第２の酸は１よりも大きなｐＫａを有する、実施形態１５２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５５．第１の酸対ＡＰＩのモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対ＡＰＩの重量比が約０．１：１～約１０：１である、実施形態１５２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５６．ＡＰＩは式（ＩＩ）の薬学的に許容可能な塩であり、式（ＩＩ）の薬学的に許容可能な塩は一価の塩または二価の塩である、実施形態１５２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５７．ＡＰＩは式（ＩＩ）の薬学的に許容可能な塩であり、式（ＩＩ）の薬学的に許容可能な塩は、ａ）モノプロトン化されたＡＰＩ、ジプロトン化されたＡＰＩ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、ｂ）第１の酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、実施形態１５６に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１５８．非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、
ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、少なくとも部分的にプロトン化され、少なくとも２のｌｏｇＰを有する、ＡＰＩと、
ｂ）１つ以上の酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、を含み、１つ以上の酸対ＡＰＩのモル比は、約０．１：１～約２０：１である、非晶質固体分散体。
実施形態１５９．実施形態１５８に記載の非晶質固体分散体。ＡＰＩは、ネラチニブ、エルロチニブ、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファグアニジン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メクロサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎｅ）、ペフロキサシン、ピペミド酸、オフロキサシン、サラフロキサシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、チロシン、アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＧ、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、オメプラゾール、オクスプレノロール、ピンドロール、プラクトロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カプロフェン、ジクロフェナク、フェンブフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピペラジン、プロカイン、トリメトプリム、ゲフィチニブ、アレクチニブ、エンザルタミド、およびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択され得る。
実施形態１６０．プロトン化されたＡＰＩは約２～約１０のｐＫａを有する、実施形態１５８または１５９に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１６１．プロトン化されたＡＰＩは約３～約９のｐＫａを有する、実施形態１５８～１６０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１６２．未プロトン化されたＡＰＩは０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、実施形態１５８～１６１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１６３．未プロトン化されたＡＰＩは０．０５ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、実施形態１５８～１６２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１６４．未プロトン化されたＡＰＩは０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、実施形態１５８～１６３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１６５．ＡＰＩはゲフィチニブ、エルロチニブ、またはネラチニブ、あるいはそれらの塩または溶媒和物である、実施形態１５８～１６４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１６６．実施形態１５８～１６５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。遊離塩基としてのプロトン化されたＡＰＩの溶解度対ＡＰＩの溶解度の比は、水中で少なくとも１０：１である。
実施形態１６７．実施形態１５８～１６６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。遊離塩基としてのプロトン化されたＡＰＩの溶解度対ＡＰＩの溶解度の比は、水中で少なくとも１００１である。
実施形態１６８．実施形態１５８～１６７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。ＡＰＩはモノプロトン化されたＡＰＩ、ジプロトン化されたＡＰＩ、またはその両方を含む。
実施形態１６９．１つ以上の酸は部分的にまたは完全にイオン化された酸である、実施形態１５８～１６８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７０．１つ以上の酸は有機酸を含む、実施形態１５８～１６９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７１．有機酸はシュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、および酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、実施形態１７０に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７２．脂肪族スルホン酸または芳香族スルホン酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸である、実施形態１７１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７３．実施形態１５８に記載の非晶質固体分散体。１つ以上の酸は無機酸を含む。
実施形態１７４．無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸から選択される、実施形態１７３に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７５．１つ以上の酸はＨＣｌを含む、実施形態１７４に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７６．１つ以上の酸は酒石酸を含む、実施形態１７１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７７．１つ以上の酸は第１の酸および第２の酸を含む、実施形態１５８～１７６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７８．第１の酸は最大で２のｐＫａを有し、第２の酸は２よりも大きなｐＫａを有する、実施形態１７７に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１７９．第１の酸は最大で１のｐＫａを有し、第２の酸は１よりも大きなｐＫａを有する、実施形態１７７に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８０．第１の酸はＨＣｌであり、第２の酸は酒石酸である、実施形態１７７に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８１．実施形態１７７に記載の非晶質固体分散体。第１の酸はメタンスルホン酸であり、第２の酸は酒石酸である。
実施形態１８２．第１の酸は有機酸または無機酸であり、第２の酸は有機酸である、実施形態１７７に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８３．第１の酸は１以下のｐＫａを有し、第２の酸は１よりも大きなｐＫａを有する、実施形態１７７に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８４．ＡＰＩは少なくとも部分的にプロトン化され、第１の酸とＡＰＩの遊離塩基との反応生成物である、実施形態１７７～１８３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８５．非晶質固体分散体はＡＰＩの塩を含み、ここで、塩はインサイチュで形成される、実施形態１５８～１８４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８６．非晶質固体分散体はＡＰＩのメシレート塩またはＡＰＩの塩酸塩を含む、実施形態１５８～１８５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８７．１つ以上の酸対ＡＰＩのモル比が約１：１～約４：１である、実施形態１５８～１８６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１８８．実施形態１５８～１８７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む。
実施形態１８９．親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、実施形態１８８に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９０．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約８０％で存在する、実施形態１５８～１８９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９１．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約３０％～約５０％で存在する、実施形態１５８～１９０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９２．
ＡＰＩが、非晶質固体分散体の総重量の約２５％～約４５％の量で存在し、
１つ以上の酸が、非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量で存在する酒石酸を含み、
コポビドンが非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量である、実施形態１５８～１９１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９３．
ＡＰＩの塩は、非晶質固体分散体の総重量の約４０％～約６０％を含み、ＡＰＩの塩は、プロトン化されたＡＰＩであるカチオンと、１つ以上の酸からのアニオンとを含み、１つ以上の酸がイオン化されており、コポビドンが非晶質固体分散体の総重量の約４０％～約６０％の量である、実施形態１５８～１９２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９４．１つ以上の酸はイオン化されたＨＣｌを含む、実施形態１５８～１９３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９５．非晶質固体分散体の総重量の約５％～約５０％の量で非晶質固体分散体中に存在する吸着剤をさらに含む、実施形態１５８～１９４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９６．シリカ、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、糖類、および糖アルコールから選択される吸着剤をさらに含む、実施形態１５８～１９５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９７．吸着剤はシリカである、実施形態１９６に記載の非晶質固体分散体。
実施形態１９８．非晶質固体分散体であって、非晶質固体分散体は、
ａ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、
ｂ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
ｃ）親水性高分子量材料と、
ｄ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）、ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組み合わせであって、ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩はＡＰＩと第１の酸を含む、ＡＰＩ、ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組み合わせと、を含み、
第１の酸対ＡＰＩのモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対ＡＰＩの重量比が約０．１：１～約１０：１である、非晶質固体分散体。
実施形態１９９．ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩は一価の塩または二価の塩である、実施形態１９８に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２００．ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩は、
ａ）モノプロトン化されたＡＰＩ、ジプロトン化されたＡＰＩ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
ｂ）第１の酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、実施形態１９９に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０１．第１の酸対ＡＰＩのモル比が約０．５：１～約３：１であり、第２の酸対ＡＰＩの重量比が約０．２：１～約１．５：１である、実施形態１９８～２００のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０２．第１の酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、実施形態１９８～２０１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０３．第１の酸は脂肪族スルホン酸である、実施形態２０２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０４．第１の酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸である、実施形態２０２または２０３に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０５．第１の酸はメタンスルホン酸である、実施形態２０４に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０６．第１の酸はマレイン酸である、実施形態１９８～２０２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０７．第２の酸は無機酸である、実施形態１９８～２０１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０８．第２の酸は有機酸である、実施形態１９８～２０１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２０９．第２の酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、および酢酸である、実施形態２０８に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１０．第１の酸対ＡＰＩのモル比が約０．８：１～約２：１である、実施形態１９８～２０２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１１．第１の酸対ＡＰＩのモル比が約１：１～約１．５：１である、実施形態１９８～２１０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１２．第２の酸対ＡＰＩの重量比が約０．２：１～約１．２：１である、実施形態１９８～２１１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１３．非晶質固体分散体はＡＰＩの塩を含み、塩はＡＰＩ遊離塩基と第１の酸との反応生成物である、実施形態１９８～２１２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１４．ＡＰＩの塩はインサイチュ形成される、実施形態２１３に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１５．親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態１９８～２１４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１６．親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、実施形態２１５に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１７．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約１０％～約８０％で存在する、実施形態１９８～２１６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１８．親水性高分子量材料は、非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約５０％で存在する、実施形態１９８～２１７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２１９．
非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約６０％の量のＡＰＩ、
非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量の酸、
非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量の親水性高分子量材料を含む、実施形態１９８～２１８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２２０．
非晶質固体分散体の総重量の約４０％～約４５％の量のＡＰＩ、
非晶質固体分散体の総重量の約２５％～約３０％の量の酸、
非晶質固体分散体の総重量の約２５％～約３０％の量の親水性高分子量材料を含む、実施形態１９８～２１９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２２１．非晶質固体分散体の総重量の約５％～約５０％の量で非晶質固体分散体中に存在する吸着剤をさらに含む、実施形態１９８～２２０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
実施形態２２２．吸着剤は、シリカ、活性炭、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、珪藻土、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）、タルク、糖類、および糖アルコールから選択される、実施形態２２１に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２２３．吸着剤はシリカである、実施形態２２２に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２２４．医薬組成物であって、医薬組成物は、
ａ）実施形態１～２２３のいずれか１つの非晶質固体分散体、および
ｂ）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
実施形態２２５．１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、吸着剤、酸、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２２４に記載の医薬組成物。
実施形態２２６．１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、有機酸、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２２４または２２５に記載の医薬組成物。
実施形態２２７．
ａ）非晶質固体分散体は、医薬組成物の総重量の約５０％～約９５％の量で存在し、
ｂ）微結晶性セルロースは医薬組成物の総重量の約１％～約１２％の量で存在し、
ｃ）クロスポビドンは医薬組成物の総重量の約１％～約１０％の量で存在し、
ｄ）ステアリン酸マグネシウムは医薬組成物の総重量の約０．２％～約５％の量で存在し、
ｅ）シリカは医薬組成物の総重量の約０．２％～約５％の量で存在し、および、
ｆ）有機酸は医薬組成物の総重量の約５％～約２０％の量で存在する実施形態２２４～２２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２２８．
ａ）非晶質固体分散体は、医薬組成物の総重量の約７０％～約８０％の量で存在し、
非晶質固体分散体は、
ｉ．非晶質固体分散体の総重量の約２５％～約４５％の量のパルボシクリブ、
ｉｉ．非晶質固体分散体の総重量の約１％～約１５％の量の第１の酸、
ｉｉｉ．非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量の第２の酸、および、
ｉｖ．非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量の親水性高分子量材料を含み、
ｂ）微結晶性セルロースは医薬組成物の総重量の約５％～約６％の量で存在し、
ｃ）クロスポビドンは医薬組成物の総重量の約４．５％～約５．５％の量で存在し、
ｄ）ステアリン酸マグネシウムは医薬組成物の総重量の約０．５％～約１．５％の量で存在し、
ｅ）シリカは医薬組成物の総重量の約０．５％～約１．５％の量で存在し、および、
ｆ）有機酸は医薬組成物の総重量の約１１％～約１３％の量で存在する、実施形態２２４～２２７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２２９．
ａ）非晶質固体分散体は、医薬組成物の総重量の約７５．７％の量で存在し、
非晶質固体分散体は、
ｉ．非晶質固体分散体の総重量の約３５．５％の量のパルボシクリブ、
ｉｉ．非晶質固体分散体の総重量の約７．６％の量のメタンスルホン酸、
ｉｉｉ．非晶質固体分散体の総重量の約２８．４％の量の酒石酸、および、
ｉｖ．非晶質固体分散体の総重量の約２８．４％の量のＨＰＭＣを含み、
ｂ）微結晶性セルロースは医薬組成物の総重量の約５．５％の量で存在し、
ｃ）クロスポビドンは医薬組成物の総重量の約５％の量で存在し、
ｄ）ステアリン酸マグネシウムは医薬組成物の総重量の約１％の量で存在し、
ｅ）シリカは医薬組成物の総重量の約１％の量で存在し、および、
ｆ）酒石酸は医薬組成物の総重量の約１１．８％の量で存在する、実施形態２２４～２２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３０．
ａ）パルボシクリブは、１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量で存在し、
ｂ）メタンスルホン酸は約２６．７ｍｇの量で存在し、
ｃ）酒石酸は約１５５ｍｇの量で存在し、
ｄ）ＨＰＭＣは約１００ｍｇの量で存在し、
ｅ）微結晶性セルロースは約２５．５ｍｇの量で存在し、
ｆ）クロスポビドンは約２３．３ｍｇの量で存在し、
ｇ）ステアリン酸マグネシウムは約４．７ｍｇの量で存在し、および、
ｈ）シリカは約４．７ｍｇの量で存在する、実施形態２２４～２２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３１．パルボシクリブは、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量で存在する、実施形態２２４～２２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３２．医薬組成物であって、医薬組成物は、
ａ）非晶質固体分散体であって、
ｉ．医薬品有効成分（ＡＰＩ）、その薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組み合わせ、
ｉｉ．１つ以上の内部酸、
ｉｉｉ．親水性高分子量材料、および、
ｉｖ．任意選択で、吸着剤、
を含む、非晶質固体分散体と、
ｂ）１つ以上の外部酸と、
ｃ）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含み、１つ以上の外部酸対ＡＰＩの質量比が約０．１～約１：１である、医薬組成物。
実施形態２３３．ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩は一価の塩または二価の塩である、実施形態２３２に記載の医薬組成物。
実施形態２３４．ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩は、
ａ）モノプロトン化されたＡＰＩ、ジプロトン化されたＡＰＩ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
ｂ）外部酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、実施形態２３３に記載の非晶質固体分散体。
実施形態２３５．１つ以上の外部酸対ＡＰＩの質量比が約０．２～約０．７：１である、実施形態２３２～２３４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３６．１つ以上の外部酸対ＡＰＩの質量比が約０．３～約０．５：１である、実施形態２３２～２３５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３７．１つ以上の内部酸対ＡＰＩのモル比が約０．１：１～約２０：１である、実施形態２３２～２３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３８．１つ以上の内部酸対ＡＰＩのモル比が約０．１：１～約１０：１である、実施形態２３２～２３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２３９．１つ以上の内部酸対ＡＰＩのモル比が約１：１～約５：１である、実施形態２３２～２３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２４０．１つ以上の外部酸は１つ以上の有機酸を含む、実施形態２３２～２３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２４１．１つ以上の外部酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、および酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、実施形態２３２～２４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２４２．脂肪族スルホン酸または芳香族スルホン酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸である、実施形態２４１に記載の医薬組成物。
実施形態２４３．１つ以上の外部酸は第１の酸および第２の酸を含む、実施形態２３２～２４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２４４．第１の酸は脂肪族スルホン酸である、実施形態２４３に記載の医薬組成物。
実施形態２４５．第１の酸はメタンスルホン酸である、実施形態２４４に記載の医薬組成物。
実施形態２４６．第１の酸はマレイン酸である、実施形態２４３に記載の医薬組成物。
実施形態２４７．１つ以上の外部酸は酒石酸である、実施形態２３２～２４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２４８．１つ以上の外部酸は１つ以上の無機酸を含む、実施形態２３２～２３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２４９．無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸から選択される、実施形態２４８に記載の医薬組成物。
実施形態２５０．プロトン化されたＡＰＩは約２～約１０のｐＫａを有する、実施形態２３２～２４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２５１．プロトン化されたＡＰＩは約３～約９のｐＫａを有する、実施形態２３２～２５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２５２．未プロトン化されたＡＰＩは０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、実施形態２３２～２５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２５３．未プロトン化されたＡＰＩは０．０５ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、実施形態２３２～２５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２５４．未プロトン化されたＡＰＩは０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する、実施形態２３２～２５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２５５．ＡＰＩはパルボシクリブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはネラチニブ、あるいはそれらの塩または溶媒和物である、実施形態２３２～２５４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２５６．非晶質固体分散体の１つ以上の内部酸は、有機酸を含む、実施形態２３２～２５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２５７．有機酸はシュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、および酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、実施形態２５６に記載の医薬組成物。
実施形態２５８．脂肪族スルホン酸または芳香族スルホン酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸である、実施形態２５７に記載の医薬組成物。
実施形態２５９．１つ以上の内部酸は酒石酸を含む、実施形態２３２～２５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２６０．１つ以上の内部酸はマレイン酸を含む、実施形態２３２～２５７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２６１．非晶質固体分散体の１つ以上の内部酸は無機酸を含む、実施形態２３２～２５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２６２．無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、およびリン酸から選択される、実施形態２６１に記載の医薬組成物。
実施形態２６３．１つ以上の内部酸は塩酸を含む、実施形態２３２～２５５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２６４．１つ以上の内部酸は第１の酸および第２の酸を含む、実施形態２３２～２６３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２６５．第１の酸は最大で２のｐＫａを有し、第２の酸は２よりも大きなｐＫａを有する、実施形態２６４に記載の医薬組成物。
実施形態２６６．第１の酸は最大で１のｐＫａを有し、第２の酸は１よりも大きなｐＫａを有する、実施形態２６５に記載の医薬組成物。
実施形態２６７．第１の酸はＨＣｌであり、第２の酸は酒石酸である、実施形態２６５に記載の医薬組成物。
実施形態２６８．第１の酸は有機酸または無機酸であり、第２の酸は有機酸である、実施形態２６５に記載の医薬組成物。
実施形態２６９．第１の酸は脂肪族スルホン酸である、実施形態２６４に記載の医薬組成物。
実施形態２７０．第１の酸はメタンスルホン酸である、実施形態２６９に記載の医薬組成物。
実施形態２７１．第１の酸はマレイン酸である、実施形態２６４に記載の医薬組成物。
実施形態２７２．第１の酸はメタンスルホン酸であり、第２の酸は酒石酸である、実施形態２６４～２７０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２７３．親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態２３２～２７２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２７４．親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、実施形態２７３に記載の医薬組成物。
実施形態２７５．非晶質固体分散体を含む医薬組成物を製造する方法であって、方法は、
（ａ）
（ｉ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）あるいはその塩または溶媒和物、
（ｉｉ）親水性高分子量材料、および、
（ｉｉｉ）溶媒、を組み合わせる工程であって、それによって混合物を生成する、工程と、
（ｂ）混合物を吸着剤と接触させる工程と、
（ｃ）混合物から溶媒の少なくとも一部を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、を含む、方法。
実施形態２７６．取り除く工程は、スプレー乾燥またはローター蒸発（ｒｏｔｏｒ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む、実施形態２７５の方法。
実施形態２７７．吸着剤はシリカである、実施形態２７５または２７６に記載の方法。 実施形態２７８．取り除く工程は流動床装置で乾燥させることを含む、実施形態２７５－２７７のいずれか１つの方法。
実施形態２７９．組み合わせる工程は、溶媒においてＡＰＩあるいはその塩または溶媒、および親水性高分子量材料を溶解することを含む、実施形態２７５－２７８のいずれか１つの方法。
実施形態２８０．溶媒は１つ以上の有機溶媒、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２７５－２７９のいずれか１つの方法。
実施形態２８１．溶媒はアルコールを含む、実施形態２７５－２８０のいずれか１つの方法。
実施形態２８２．溶媒は水である、実施形態２７５－２８１のいずれか１つの方法。
実施形態２８３．溶媒対ＡＰＩあるいはその塩または溶媒和物の重量比は、１０：１よりも大きい、実施形態２７５－２８２のいずれか１つの方法。
実施形態２８４．非晶質固体分散体を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と混合する工程をさらに含む、実施形態２７５－２８３のいずれか１つの方法。
実施形態２８５．微粒子を生成するために、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに、非晶質固体分散体を圧縮し、粉砕し、または選別する工程をさらに含む、実施形態２７５－２８４のいずれか１つの方法。
実施形態２８６．非晶質固体分散体を含む非晶質固体分散体を製造する方法であって、方法は、
（ａ）
（ｉ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸、
（ｉｉ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸、
（ｉｉｉ）親水性高分子量材料、
（ｉｖ）パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせであって、パルボシクリブの塩はパルボシクリブおよび第１の酸を含み、第１の酸対パルボシクリブのモル比が約０．５：１～約５：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．１：１～約１０：１である、パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせ、
（ｖ）溶媒、を組み合わせる工程であって、それによって混合物を生成する、工程と、
（ｂ）混合物から溶媒の少なくとも一部を取り除く工程であって、それによって、非晶質固体分散体を生成する、工程と、を含む、方法。
実施形態２８７．混合物へ吸着剤を添加する工程をさらに含む、実施形態２８６の方法。
実施形態２８８．取り除く工程は、スプレー乾燥またはローター蒸発（ｒｏｔｏｒ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む、実施形態２８６または２８７に記載の方法。
実施形態２８９．取り除く工程は吸着剤上に混合物を噴霧することを含む、実施形態２８６～２８８のいずれか１つの方法。
実施形態２９０．吸着剤はシリカである、実施形態２８９の方法。
実施形態２９１．取り除く工程は流動床装置で乾燥させることを含む、実施形態２８６～２９０のいずれか１つの方法。
実施形態２９２．組み合わせる工程は、溶媒においてＡＰＩあるいはその塩または溶媒、および親水性高分子量材料を溶解することを含む、実施形態２８６～２９１のいずれか１つの方法。
実施形態２９３．溶媒は１つ以上の有機溶媒、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態２８６～２９２のいずれか１つの方法。
実施形態２９４．溶媒はアルコールを含む、実施形態２８６～２９３のいずれか１つの方法。
実施形態２９５．溶媒は水である、実施形態２８６～２９４のいずれか１つの方法。
実施形態２９６．溶媒対第１の酸、第２の酸、親水性高分子量材料、およびパルボシクリブまたはパルボシクリブの塩の総重量の重量比は、２０：１未満である、実施形態２８６～２９５のいずれか１つの方法。
実施形態２９７．非晶質固体分散体を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と混合する工程をさらに含む、実施形態２８６～２９６のいずれか１つの方法。
実施形態２９８．微粒子を生成するために、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに、非晶質固体分散体を圧縮し、粉砕し、または選別する工程をさらに含む、実施形態２８６～２９７のいずれか１つの方法。
実施形態２９９．疾患または疾病を処置する方法であって、実施形態１～２７４のいずれか１つに記載の医薬組成物または非晶質固体分散体を、処置を必要としている対象に投与する工程を含み、好ましくは、疾患または疾病は癌である、方法。
実施形態３００．非晶質固体分散体または医薬組成物は、パルボシクリブまたはその塩を含む、実施形態２９９の方法。
実施形態３０１．パルボシクリブまたはその塩は、食物とともに、または食物なしで投与される、実施形態３００の方法。
実施形態３０２．方法は、２１日間１日当たり１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量で、パルボシクリブを毎日１回投与する工程を含む、実施形態２９９の方法。
実施形態３０３．癌は固形癌である、実施形態２９９～３０２のいずれか１つの方法。
実施形態３０４．癌は乳癌である、実施形態２９９～３０２のいずれか１つの方法。
実施形態３０５．癌は転移性乳癌である、実施形態３０４の方法。
実施形態３０６．癌はホルモン受容体（ＨＲ）－陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）－陰性の、進行性または転移性の乳癌である、実施形態３０５の方法。
実施形態３０７．閉経後の女性における初期の内分泌腺ベースの治療としてアロマターゼ阻害薬を投与する工程をさらに含む、実施形態３００～３０６のいずれか１つの方法。
実施形態３０８．アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、またはレトロゾールである、実施形態３０７の方法。
実施形態３０９．フルベストラントを投与する工程をさらに含み、対象は内分泌療法後に疾患が進行した女性である、実施形態３００～３０６のいずれか１つの方法。
実施形態３１０．対象の癌の処置のための実施形態１～２７４のうちのいずれか１つの医薬組成物または非晶質固体分散体の使用。
実施形態３１１．非晶質固体分散体または医薬組成物は、パルボシクリブまたはその塩を含む、実施形態３１０に記載の使用。
実施形態３１２．パルボシクリブまたはその塩は、食物とともに、または食物なしで投与される、実施形態３１１に記載の使用。
実施形態３１３．パルボシクリブは、２１日間１日当たり１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基と同等の量で、毎日１回投与される、実施形態３１１に記載の使用。
実施形態３１４．癌は固形癌である、実施形態３１１に記載の使用。
実施形態３１５．癌は乳癌である、実施形態３１１に記載の使用。
実施形態３１６．癌は転移性乳癌である、実施形態３１５に記載の使用。
実施形態３１７．癌はホルモン受容体（ＨＲ）－陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）－陰性の、進行性または転移性の乳癌である、実施形態３１６に記載の使用。
実施形態３１８．医薬組成物または非晶質固体分散体は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用され、ここで、アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性における初期の内分泌腺ベースの治療である、実施形態３１１に記載の使用。
実施形態３１９．アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール、エキセメスタン、またはレトロゾールである、実施形態３１１に記載の使用。
実施形態３２０．実施形態３１１に記載の使用。医薬組成物または非晶質固体分散体はフルベストラントと組み合わせて使用され、対象は内分泌療法後に疾患が進行した女性である。
実施形態３２１．医薬組成物が摂食または絶食状態で投与される場合、ＡＰＩのＣｍａｘ値は５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、または５０％を超えて変化しない、実施形態２９９～３０９の実施形態いずれか１つの方法。
医薬品有効成分、１つ以上の酸、および親水性高分子量材料を含む非晶質固体分散体が本明細書で開示される。非晶質固体分散体は、噴霧乾燥または真空乾燥によって調製された。真空乾燥による調製は通常、小規模なベンチスケールの調製に利用された。噴霧乾燥技術は、中規模および大規模な調製に利用された。
実施例１：パルボシクリブ非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の小規模な組成物の製剤
真空乾燥プロセス
医薬品有効成分（パルボシクリブ）、１つ以上の酸、任意選択の賦形剤、および親水性高分子量ポリマーを、室温で溶媒または溶媒混合物に溶解させ、任意選択で、加熱および／または超音波処理することで、透明な溶液が形成された。この溶液を撹拌しながら二窒素ガスを注入し、３５℃以上に加熱して余分な水を除去した。溶液がゲル状になった時点で、加熱、注入、および攪拌を停止した。ゲルの入った容器を真空乾燥機に入れ、４０℃で一晩乾燥させ、翌日取り出して、非晶質固体分散体を得た。
酸およびポリマーを有するパルボシクリブ非晶質固体分散体の組成
以下の表の表１～表２は、上記のベンチトップ噴霧乾燥技術によって調製された非晶質固体分散体のいくつかの組成を列挙している。非晶質固体分散系ＳＤ－１～ＳＤ－８の溶解を図１に示す。
実施例２：パルボシクリブ非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の中規模および大規模組成物の製剤
ベンチトップ噴霧乾燥機を使用する噴霧乾燥プロセス
医薬品有効成分（パルボシクリブ）、酸性医薬品賦形剤、およびポリマーを、室温から最大４５℃までの溶媒または溶媒混合物に溶解させ、透明な溶液が形成された。ベンチトップ噴霧乾燥機（ブランド：ＬａｂＰｌａｎｔ、モデル番号：ＳＤ－０６ＡＧ、メーカー：Ｌａｂ－Ｐｌａｎｔ ＵＫ．Ｌｔｄ．）を、定常状態になるまで予熱した。その後、溶液を、供給速度約３～１０ｒｐｍ、入口乾燥ガス温度約１２０～２００℃と出口温度約６３～９３℃、および圧力約２～３バールで、フラッシュ噴霧により噴霧乾燥機に導入した。回収後、粒子を、６０℃で作動する真空トレー乾燥機に入れた。
ラボスケールの噴霧乾燥機を使用する噴霧乾燥プロセス
医薬品有効成分（パルボシクリブ）、酸医薬賦形剤、およびポリマーを、室温および最大４５℃で溶媒または溶媒混合物に溶解させて、透明な溶液が形成された。パイロットスケールの噴霧乾燥機（Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ、ＧＥＡ）を、定常状態になるまで予熱した。次に、溶液を、供給速度約３５～５０ｒｐｍ、入口乾燥ガス温度約１８０～２００℃と出口温度約８０～８５℃、および圧力約４～６バールで、フラッシュ噴霧により噴霧乾燥機に導入した。回収後、粒子を、６０℃で作動する真空トレー乾燥機に入れた。
強酸およびポリマーを有するパルボシクリブ非晶質固体分散体の組成
以下の表の表３～表４は、噴霧乾燥によって調製された非晶質固体分散体のいくつかの組成を列挙している。
上記２つの表のこれら３つの製剤の非晶質固体分散粉末は、ＸＲＰＤによって図５において非晶質であることが示された。これら３つの製剤の噴霧乾燥プロセスでは、３０％を超えるものが得られた。
有機酸およびポリマーを有するパルボシクリブ非晶質固体分散体の組成
以下の表の表５～表６は、実施例２に示した調製プロセスにより、水系溶媒に可溶化したパルボシクリブ、有機酸、およびポリマーを噴霧乾燥することによって調製された非晶質固体分散体の一部の組成を列挙している。
噴霧乾燥溶液中の溶質の総量の割合である固形分は、製剤４で１０．０％であり、製剤５で５．７％であり、製剤６で３．０％であった。
これら３つの製剤の非晶質固体分散粉末は、ＸＲＰＤによって図６において非晶質であることが示された。製剤４の噴霧乾燥プロセスでの収率は３０％未満であった。製剤５および製剤６の収率は３０％を超えていた。
製剤６の非晶質固体分散体粉末に存在する抗酸化剤は任意選択である。
強酸およびポリマーを有するパルボシクリブ非晶質固体分散体の組成
以下の表の表７～表１０は、噴霧乾燥によって調製された非晶質固体分散体のいくつかの組成を列挙している。これらの例では、第１の酸としてＨＣｌまたはメタンスルホン酸を用いて、水性溶媒（水または水アルコール混合物）にパルボシクリブ遊離塩基を溶解させた。さらに第２の酸およびポリマーを室温または４５℃まで加熱して溶液に溶解させた。この溶液を、実施例２に記載した噴霧乾燥プロセスに従って、ベンチトップ噴霧乾燥機（製剤７～製剤１０）またはラボスケール噴霧乾燥機（製剤１１～製剤１３）のいずれかを用いて噴霧乾燥させた。
表１０（製剤１３）に示されるように、抗酸化剤はパルボシクリブの非晶質固体分散体に任意選択で添加される。
上記の表の製剤の非晶質固体分散粉末は、ＸＲＰＤによって図７と図８において非晶質であることが示された。これらの製剤の噴霧乾燥プロセスの収率は、３０％を超えていた。加えて、製剤１１、製剤１２、および製剤１３は、ラボスケールの噴霧乾燥機によって、より大きなバッチスケールで調製され、噴霧乾燥プロセスがスケーラブルであることを示している。
パルボシクリブ塩の非晶質固体分散体の組成
パルボシクリブメシル酸塩は、まず、以下のプロセスによって調製された。
アセトニトリル１２７５．２グラムと精製水２８３．２グラムの混合物を入れたビーカーに、パルボシクリブ遊離塩基５００グラムを加え、溶媒中でよく混合した。さらに、メタンスルホン酸１０８．３グラムを加え、懸濁液を２４時間攪拌した。固形物を濾過によって集め、その後、真空下で６０℃にて１５時間乾燥させた。最終的な固形物をＮＭＲおよび硫黄元素分析で試験し、その結果、パルボシクリブメシル酸の構造と化学量論的に一致することが判明した。
さらにパルボシクリブメシル酸塩を用いて、表１１の製剤１４の組成と、ベンチトップ噴霧乾燥機によって実施例２に示したプロセスに従って、非晶質固体分散体を調製した。
上記の表の製剤の非晶質固体分散粉末は、ＸＲＰＤによって図９において非晶質であることが示された。この例は、製剤１２に示されるように、第１の酸が、薬物物質の塩の一部として使用され得るか、または非晶質固体分散体の調製中に使用され得ることを示している。
実施例３：パルボシクリブ非晶質固体分散体のカプセル製剤
実施例２に示したパルボシクリブの非晶質固体分散体の一部を、表１２および表１３に従って、カプセル製剤へとさらに加工した。
乾式造粒のために相対量の非晶質固体分散体を他の賦形剤と混合することにより、表１２の製剤を調製した。乾式造粒をスラッギング、粉砕、および選別によって行うことで、乾式顆粒を形成し、その後、サイズ０のゼラチンカプセルに手充填した。採用した製造ワークフローは一般的に図２に要約されている。これらのカプセル製剤は、後の実施例５および６に示すように、イヌとヒトにおけるそのインビトロ溶解およびインビボ曝露の評価に使用された。
乾式造粒のために、相対量の非晶質固体分散体を「追加の乾式造粒材料」と混合することにより、表１３の製剤を調製した。乾式造粒をローラー圧縮、粉砕、および選別によって行うことで、乾燥顆粒を形成し、さらに追加の潤滑剤と混合して、カプセル化機械によりサイズ０のＨＰＭＣカプセルへと充填した。これらのカプセル製剤は、後の実施例６に示すように、ヒトにおけるそのインビトロ溶解およびインビボ曝露の評価に使用された。
界面活性剤を有するパルボシクリブの非晶質固体分散体の組成
表１４の製剤２１の組成と、ベンチトップ噴霧乾燥機によって実施例１に示されたプロセスにより、界面活性剤を含むパルボシクリブの非晶質固体分散体を調製した。この例では、界面活性剤としてレシチンを使用した。レシチンは製剤表に示す組成では水に溶けないことから、事前噴霧乾燥溶液は実際にはエマルジョンである。
上記の表の製剤の非晶質固体分散粉末は、ＸＲＰＤによって図１０において完全に非晶質であることが示された。この例は、上記の製剤で示されるように、非晶質固体分散体の一部としてレシチンなどの界面活性剤を添加することができることを示している。
実施例４：パルボシクリブＡＳＤ製剤のインビトロパフォーマンスおよび比較
パルボシクリブ非晶質固体分散体およびカプセル製剤の物理的安定性
パルボシクリブ非晶質固体分散体（ＡＳＤ）（製剤７および製剤１２）を、その長期的な物理的安定性について評価した。ＡＳＤ製剤を４％未満の水分になるまで乾燥させ、ＨＰＭＣカプセルに封入し、４０℃および７５％のＲＨ下で乾燥剤とともに密閉したＨＤＰＥボトルで保管したところ、ＡＳＤ製剤は、図１１に示すように、６ヶ月後にＸＲＰＤにより非晶質であることが示された。
パルボシクリブＡＳＤのカプセル製剤（製剤１９および製剤２０）は、その長期的な物理的安定性について評価された。カプセル製剤を６％未満の水分になるまで制御し、ＨＰＭＣカプセルに封入し、乾燥剤とともに密封したＨＤＰＥボトルで４０℃および７５％のＲＨ下で保管したところ、図１２に示すように、６ヶ月後に追加のＸＲＰＤピークは示されず、カプセル製剤が物理的に安定していることを示している。
パルボシクリブＡＳＤ粉末の動力学的溶解度プロファイル
異なる組成のパルボシクリブＡＳＤ粉末の動力学的溶解度プロファイルを評価した。動力学的溶解度プロファイルは、パルボシクリブＡＳＤ粉末（１２５ｍｇのパルボシクリブ遊離塩基を含む）を、３７℃の溶解浴中の３００ｍｌのｐＨ６．５リン酸緩衝液に加え、２００ｒｐｍで撹拌することによって行われた。異なる時点の溶液中のパルボシクリブの濃度をＨＰＬＣ法により測定した。
酸性賦形剤およびポリマーを有するパルボシクリブのＡＳＤ製剤の動力学的溶解度プロファイルを、酸性賦形剤を含まないパルボシクリブの基準ＡＳＤ製剤と比較した。この基準ＡＳＤは、パルボシクリブ遊離塩基ＡＰＩとポリマーＰＶＰ／ＶＡ ６４（ＡＰＩとポリマーの重量比は１２５：１００）を酢酸水溶液（ＡＰＩと酢酸の重量比は１２５：３３．５であり、１：２のモル比に相当）に溶解することにより、調製された。この溶液中の全固形分は約１６％である。実施例２に示した処理条件を適用して、この基準物を調製した。溶液中の酢酸は、噴霧乾燥プロセス中に乾燥除去された。したがって、この材料はＡＰＩとポリマーの単純な非晶質固体分散体である。このＡＳＤは、ＸＲＰＤによって決定されるように、非晶質であった。
動力学的溶解度プロファイルの比較を図１３に示す。パルボシクリブ結晶性遊離塩基の溶解度は、０．０１ｍｇ／ｍＬ未満である。結晶性パルボシクリブと比較して、基準ＡＳＤの動力学的溶解度は改善された。しかしながら、ＡＳＤ基準は、酸性賦形剤を含むＡＳＤよりも、有意に低かった。溶解実験は、製剤７のＡＳＤが製剤１０よりも優れていることも示した。製剤１０は製剤７の酒石酸の半分を有していた。
図１３のデータは、溶解したパルボシクリブの濃度という観点で提示されている。これらのデータはまた、溶解したパルボシクリブのパーセントという観点でも提示され得る。製剤７は約８８％の溶解パーセントを有することが示された。
パルボシクリブカプセル製剤のインビトロ溶解度
いくつかのパルボシクリブ製剤を、それらのインビトロ溶解プロファイルについて評価した。この研究では、酸性賦形剤を有するパルボシクリブの非晶質固体分散体を表すために、製剤１８を使用した。この製剤のインビトロ溶解プロファイルを以下の３つの基準製剤と比較した。
基準１は、いかなる酸性成分も含まない基準ＡＳＤのカプセル製剤である。基準１は、１２５ｍｇのパルボシクリブと１００ｍｇのＰＶＰ／ＶＡ ６４のＡＳＤであった。表１２と同様の追加の賦形剤を使用して乾燥顆粒を形成し、その後、顆粒をカプセルに充填した。この製剤は、パルボシクリブと親水性ポリマーの単純なＡＳＤ製剤を表すように調製された。
基準２は、パルボシクリブと酸性賦形剤との従来の湿式造粒製剤である。結晶性パルボシクリブ遊離塩基ＡＰＩおよび酒石酸（ＡＰＩとポリマーの重量比は１２５：１００）を、他の従来の賦形剤と組み合わせて湿式造粒し、カプセル化した。この製剤は、酸性賦形剤の単純な混合物とパルボシクリブの単純な従来の製剤を表すように調製された。
基準３はＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）であり、これは現在市場で承認されている製品である。
溶解は、溶解媒体中にカプセルを保持するために、５０ｒｐｍでパドル法とシンカーを使用して、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液９００ｍｌ中で３７℃にて実施された。
図１４に示すように、酸性賦形剤を有するパルボシクリブＡＳＤのカプセル製剤である製剤１９は、３つの基準製剤のプロファイルと比較して、著しく高い溶解を示した。
実施例５：パルボシクリブＡＳＤ製剤のイヌにおけるインビボパフォーマンスおよび比較
異なる投与前処置下でのＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）のイヌ薬物動態試験
基準製品であるＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）カプセルを、３方向クロスオーバーデザインを用いて、３つの異なる投与前処置下で６匹のビーグル犬において経口的に試験した。これらの３つの投与前処置は、投与４５分前に６μｇ／ｋｇのペンタガストリンを筋肉注射すること（結果では酸性化群（Ａｃｉｄｉｆｉｅｄ Ｇｒｏｕｐ）と標識）、投与６０分前に５０ｍｇの塩酸ラニチジンを静脈注射すること（結果では制酸剤群（Ａｎｔａｃｉｄ Ｇｒｏｕｐ）と標識）、１６．４ｇの熱いバター（約５００カロリー）と均一に混合した１００ｇのドッグフードを与えること（結果では摂食群（Ｆｅｄ Ｇｒｏｕｐ）と標識）を含んでいた。試験中、イヌには自由に水を飲ませ、投与前に１２時間絶食させた。摂食群を除いて、すべてのイヌに薬物投与の４時間後に食事を与えている。ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）１２５ｍｇカプセル１個を各イヌに与え、５０ｍｌの水と一緒に投与した。
血液サンプルは、以下の時点：０時間（試験薬投与前）、ならびに、試験薬投与後０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０、１２、２４、３２、および４８時間で各群の動物から採取した。パルボシクリブ血漿濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析した。ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎのノンコンパートメントモデルを用いて、各イヌの薬物動態パラメータ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆを算出した。各パラメータの幾何平均を、異なる投与前処理下でのインビボ吸収の比較のために使用した。
表１５は、３つの投与群の薬物動態パラメータの幾何平均値ならびに変動係数（ＣＶ）を示し、表１６は、これら３つの投与群の薬物動態パラメータの幾何平均比を示す。
これら２つの表の結果は、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）が制酸剤生成物と共投与された場合、そのインビボ曝露が著しく減少することを示している。これら３つの群のパルボシクリブ濃度の平均血漿プロファイルを、図１５に示す。
異なる投与前処置の下でのパルボシクリブＡＳＤ製剤（製剤１８）のイヌ薬物動態試験
パルボシクリブＡＳＤカプセル製剤である製剤１８を、３方向クロスオーバーデザインを用いて、３つの異なる投与前処置下で６匹のビーグル犬において経口的に試験した。実験計画は、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）のイヌ試験用に記載されたものと正確に同じであった。
表１７は、３つの投与群の薬物動態パラメータの幾何平均値ならびに変動係数（ＣＶ）を示し、表１８は、これら３つの投与群の薬物動態パラメータの幾何平均比を示す。
これら２つの表の結果は、パルボシクリブＡＳＤカプセル製剤である製剤１８が制酸剤生成物と共投与された場合、そのインビボ曝露が著しい影響を受けていないことを示している。これら３つの群のパルボシクリブ濃度の平均血漿プロファイルは、図１６において互いに等しいことが示されている。
酒石酸のレベルが異なるパルボシクリブＡＳＤ製剤のイヌ薬物動態パラメータの比較
有機酸賦形剤のレベルが異なるパルボシクリブＡＳＤ製剤は、ＡＳＤ製剤中の酸性賦形剤のレベルによって影響を受けるインビボ曝露を評価するために、３方向クロスオーバーデザインによるイヌ試験でも試験された。この試験は、上記で設計されたものと同じデザインに従い、すべてのイヌに制酸剤の共投与により事前処置を行った。３つのパルボシクリブＡＳＤ製剤はいずれも１．５Ｍの塩酸を含むが、０、５０ｍｇ、および１００ｍｇの酒石酸を含む（製剤１５、製剤１７、および製剤１８）。結果は表１９と表２０に示されている。
表は、追加の酒石酸を有するＡＳＤ製剤（製剤１７またはＴ２、製剤１８またはＴ１）と比較して、１．５ＭのＨＣｌのみで、酒石酸を含まないＡＳＤ製剤（上記表の製剤１５またはＴ３）のインビボ暴露の顕著であるが小さい（多かれ少なかれ１０％）減少があることを示す。酒石酸を５０ｍｇ添加したＡＳＤ製剤と１００ｍｇ添加したＡＳＤ製剤の間では、より小さな差が観察された。制酸剤と共投与した場合のＩＢＲＡＮＣＥのインビボ曝露の有意な減少（表１６に示す）と比較して、この結果は、パルボシクリブＡＳＤ製剤に含まれる少量の酸でも、制酸剤と共投与した場合にパルボシクリブのインビボ曝露を改善することを示す。
パルボシクリブ従来製剤とパルボシクリブＡＳＤ製剤のイヌ薬物動態パラメータの比較
酒石酸を有するパルボシクリブ結晶性遊離塩基ＡＰＩの単純湿式造粒製剤、実施例４に記載される基準２製剤のインビボ曝露は、表２１と表２２に示すように、酒石酸を有するパルボシクリブＡＳＤ製剤と比較して、制酸剤と共投与すると減少することが示された。このイヌでの試験は、上記と同じクロスオーバーデザインで実施された。
この結果は、酸性賦形剤を有するパルボシクリブＡＳＤ製剤のインビボ曝露が、酸性賦形剤を有する従来のＡＰＩ製剤のインビボ曝露を凌駕していることを示している。
酸性賦形剤を有するパルボシクリブＡＳＤ製剤と有していないパルボシクリブＡＳＤ製剤のイヌ薬物動態パラメータの比較
実施例４に記載される基準１として示されるように、いかなる酸性賦形剤も有していない単純なパルボシクリブＡＳＤ製剤のインビボ曝露は、表２３と表２４に示すように、酒石酸を有するパルボシクリブＡＳＤ製剤と比較して、制酸剤と共投与すると有意な減少を示した。このイヌでの試験は、上記と同じクロスオーバーデザインで実施された。
この結果は、酸性賦形剤を有するパルボシクリブＡＳＤ製剤のインビボ曝露が、親水性ポリマーのみを有する単純なＡＳＤ製剤ＡＰＩのインビボ曝露を凌駕していることを示している。
スケーラブルなパルボシクリブＡＳＤカプセルのイヌの薬物動態パラメータの比較
２つのスケーラブルなパルボシクリブＡＳＤカプセル製剤のイヌの試験結果を、表２５と表２６に示す。製剤１９と製剤２０の両方が、キロスケールでラボスケール装置によって調製されており、スケーラブルな製剤であることを表している。
上記のイヌの試験デザインに従って、これら２つのカプセル製剤の薬物動態パラメータを評価および比較するために、３方向クロスオーバーのイヌ試験を実施した。この試験では、製剤１９と製剤２０はすべて、一晩の絶食後に投与された。さらに、製剤２０は制酸剤（ラニチジン）と共投与された。
上記２つの表の結果は、これら２つの製剤のインビボでの挙動が同じであることを示した。加えて、製剤２０のインビボでの挙動は、抗酸共投与によって影響されない。
実施例６：パルボシクリブＡＳＤ製剤の臨床パフォーマンスおよび比較
ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）カプセルとパルボシクリブＡＳＤ製剤カプセルの臨床的比較
製剤１８に類似する１２５ｍｇのパルボシクリブを含むカプセル製剤を、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）１２５ｍｇカプセルを用いてヒトにおけるインビボでのパフォーマンスを比較するために臨床試験で試験した。摂食条件下と絶食条件下で健康なボランティアにおいて両製品の薬物動態パラメータを比較するため、２つのクロスオーバー試験を行った。絶食条件については、対象は薬物投与前に一晩絶食させた。摂食条件については、高脂肪、高カロリーの朝食（タンパク質、炭水化物、および脂肪からそれぞれ１５０、２５０、５００～６００キロカロリーで、約８００～１０００キロカロリー）を投与前に終了させた。血液サンプルを以下の時点：０時間（試験薬投与前）、および、試験薬投与後１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、１０．０、１１．０、１２．０、１４．０、１６．０、２４、４８、７２、９６、１２０、および１４４時間に各群の対象から採取した。合計１４名の健康なボランティアが試験を完了した。パルボシクリブ血漿濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析した。ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）のノンコンパートメントモデルを用いて、各対象の薬物動態パラメータ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆを算出した。パラメータの幾何最小二乗平均は、異なる製品のインビボ吸収の比較に使用された。絶食試験の結果を表２７に、摂食試験の結果を表２８に示す。幾何最小二乗平均比の９０％の信頼区間を計算し、両製品のヒトのインビボ曝露の比較に使用した。一般に、試験製品を基準製品と比較する場合、２つの製品が生物学的に同等であるとみなされるためには、パラメータの９０％信頼区間が８０．００％～１２５．００％の範囲内でなければならない。
上記２つの表の結果は、現在の技術で開発されたパルボシクリブＡＳＤ製品が、摂食条件下でＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）と生物学的に同等であり、絶食条件下でＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）を凌駕することを示す。
ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）カプセル製品のラベルには、一晩絶食条件下で投与した場合の製品のＣｍａｘとＡＵＣｉｎｆの薬物動態パラメータが、高脂肪、高カロリーの食事とともに投与した場合の製品のパラメータよりも、それぞれ約３８％と２１％高いことが記載されている。絶食状態で投与された場合のこの低いインビボ曝露ゆえに、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）カプセル製品は、食事と共に摂取されることが要求される。
本試験におけるパルボシクリブＡＳＤカプセル製品は、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）カプセル製品のパラメータと比較して、それぞれ約３２％および１９％という高いＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆを示した。したがって、この結果は、パルボシクリブＡＳＤカプセル製品の食物効果が低いか、まったくないことを示している。
パルボシクリブＡＳＤカプセル製品の臨床的薬物間相互作用試験
パルボシクリブＡＳＤカプセル製品である製剤１９（パルボシクリブ１２５ｍｇを含んでいる）を、臨床試験においてプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）との薬物間相互作用（ＤＤＩ）について試験した。本試験は、絶食条件下の健康な成人対象において、パルボシクリブＡＳＤカプセル製品１２５ｍｇに対するオメプラゾール遅延放出カプセル４０ｍｇの影響を評価するための、非盲検、非ランダム化、２治療、２期間、単回投与、薬物間相互作用試験である。
少なくとも１０．０時間の一晩の絶食後、単回経口用量の試験製品１カプセルが、１日目の絶食条件下で約２４０ｍＬの室温の水とともに投与された（期間１の投薬）。８日目～１４日目に約２４０ｍＬの室温の水と一緒に毎朝食の前に１回、単回経口用量のオメプラゾール４０ｍｇ遅延放出カプセルを投与した。少なくとも１０．０時間の一晩絶食後、１４日目の絶食条件下で、単回経口用量の試験製品１カプセルを約２４０ｍＬの室温の水とともに投与した（期間２の投薬）。それぞれの投薬後、以下の時点：０時間（試験薬投与前）および試験薬投与後１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、１０．０、１１．０、１２．０、１４．０、１６．０、２４、４８、７２、９６、１２０、および１４４時間で対象から血液サンプルを採取した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを用いて、試験製品のみの、および、複数回用量のオメプラゾール遅延放出カプセル４０ｍｇの投与後の吸収速度と吸収範囲を算出し、比較した。結果を表２９に示す。
上記の表は、パルボシクリブＡＳＤ製品である製剤１９の吸収速度および吸収範囲が、強い制酸剤であるプロトンポンプ阻害剤によって影響を受けないことを示している。この製品は、単独で、またはＰＰＩとともに共投与される場合に、生物学的に同等であると考えられる。しかしながら、対照的に、ＩＢＲＡＮＣＥカプセル製品のラベルには、絶食条件下で単回用量のＩＢＲＡＮＣＥと複数回用量のＰＰＩの共投与が、単回用量のＩＢＲＡＮＣＥのみの投与と比較して、パルボシクリブのＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆをそれぞれ８０％および６２％低下させたことが記載されている。
パルボシクリブＡＳＤカプセル製品の臨床食品効果試験
１２５ｍｇのパルボシクリブを含むパルボシクリブＡＳＤカプセル製品である製剤１９を、臨床試験においてその食物効果について試験した。この試験は、絶食および摂食条件下の健康な成人の対象における試験製品の非盲検、ランダム化、１治療、２期間、単回投与、経口バイオアベイラビリティ試験である。
絶食条件下で投薬された対象については、少なくとも１０．０時間の一晩の絶食後、単回経口用量の試験製品１カプセルを絶食条件下で約２４０ｍＬの室温の水とともに投与した。摂食条件下で投薬された対象については、少なくとも１０．０時間の一晩の絶食後、かつ、高脂肪高カロリー朝食から正確に３０分後に、単回経口用量の試験製品１カプセルを、摂食条件下で約２４０ｍＬの室温の水と一緒に投与した。絶食条件と摂食条件下の単回用量の試験製品の吸収速度および吸収範囲を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを用いて算出し、比較した。結果を表３０に示す。
上記表から、パルボシクリブＡＳＤ製品である製剤１９の吸収速度および吸収範囲は、食物による最小限の影響しか受けないことを示す。この製品は高脂肪・高カロリーの食事と共に／上記食事なしで投与した場合に、生物学的に同等であると考えられる。しかしながら、対照的に、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）カプセル製品のラベルには、一晩の絶食条件下で与えられたＩＢＲＡＮＣＥと比較して、高脂肪、高カロリーの食事とともに投与した場合、本製品のＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆの薬物動態パラメータはそれぞれ約３８％および２１％増加すると記載されている。
実施例７：パルボシクリブＡＳＤ製剤２０の臨床パフォーマンスおよび比較
ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）カプセルとパルボシクリブＡＳＤ製剤カプセルの臨床的比較
製剤２０に類似する１２５ｍｇのパルボシクリブを含むカプセル製剤を、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）１２５ｍｇカプセルを用いてヒトにおけるインビボでのパフォーマンスを比較するために臨床試験で試験した。摂食条件下と絶食条件下で健康なボランティアにおいて両製品の薬物動態パラメータを比較するため、２つのクロスオーバー試験を行う。絶食条件については、対象は薬物投与前に一晩絶食させる。摂食条件については、高脂肪、高カロリーの朝食（タンパク質、炭水化物、および脂肪からそれぞれ１５０、２５０、５００～６００キロカロリーで、約８００～１０００キロカロリー）を投与前に終了させる。血液サンプルを以下の時点：０時間（試験薬投与前）、および、試験薬投与後１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、１０．０、１１．０、１２．０、１４．０、１６．０、２４、４８、７２、９６、１２０、および１４４時間に各群の対象から採取する。パルボシクリブ血漿濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により分析する。ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）のノンコンパートメントモデルを用いて、各対象の薬物動態パラメータ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆを算出する。パラメータの幾何最小二乗平均は、異なる製品のインビボ吸収の比較に使用される。
パルボシクリブＡＳＤカプセル製品の臨床的薬物間相互作用試験
パルボシクリブＡＳＤカプセル製品である製剤２０（パルボシクリブ１２５ｍｇを含んでいる）を、臨床試験においてプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）との薬物間相互作用（ＤＤＩ）について試験する。本試験は、絶食条件下の健康な成人対象において、パルボシクリブＡＳＤカプセル製品１２５ｍｇに対するオメプラゾール遅延放出カプセル４０ｍｇの影響を評価するための、非盲検、非ランダム化、２治療、２期間、単回投与、薬物間相互作用試験である。
少なくとも１０．０時間の一晩の絶食後、単回経口用量の試験製品１カプセルが、１日目の絶食条件下で約２４０ｍＬの室温の水とともに投与される（期間１の投薬）。８日目～１４日目に約２４０ｍＬの室温の水と一緒に毎朝食の前に１回、単回経口用量のオメプラゾール４０ｍｇ遅延放出カプセルを投与する。少なくとも１０．０時間の一晩絶食後、１４日目の絶食条件下で、単回経口用量の試験製品１カプセルを約２４０ｍＬの室温の水とともに投与する（期間２の投薬）。それぞれの投薬後、以下の時点：０時間（試験薬投与前）および試験薬投与後１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、１０．０、１１．０、１２．０、１４．０、１６．０、２４、４８、７２、９６、１２０、および１４４時間で対象から血液サンプルを採取する。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを用いて、試験製品のみの、および、複数回用量のオメプラゾール遅延放出カプセル４０ｍｇの投与後の吸収速度と吸収範囲を算出し、比較する。
パルボシクリブＡＳＤカプセル製品の臨床食品効果試験
１２５ｍｇのパルボシクリブを含むパルボシクリブＡＳＤカプセル製品である製剤２０を、臨床試験においてその食物効果について試験する。この試験は、絶食および摂食条件下の健康な成人の対象における試験製品の非盲検、ランダム化、１治療、２期間、単回投与、経口バイオアベイラビリティ試験である。
絶食条件下で投薬された対象については、少なくとも１０．０時間の一晩の絶食後、単回経口用量の試験製品１カプセルを絶食条件下で約２４０ｍＬの室温の水とともに投与する。摂食条件下で投薬された対象については、少なくとも１０．０時間の一晩の絶食後、かつ、高脂肪高カロリー朝食から正確に３０分後に、単回経口用量の試験製品１カプセルを、摂食条件下で約２４０ｍＬの室温の水と一緒に投与する。絶食条件と摂食条件下の単回用量の試験製品の吸収速度および吸収範囲を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェアを用いて算出し、比較する。
実施例８：マレイン酸ネラチニブ非晶質固体分散体の噴霧乾燥プロセス
ベンチトップ噴霧乾燥機を使用する噴霧乾燥プロセス
医薬品有効成分（マレイン酸ネラチニブ）、酸医薬賦形剤、およびポリマーを、室温で溶媒または溶媒混合物に溶解させて、透明な溶液が形成された。ベンチトップ噴霧乾燥機（ブランド：ＬａｂＰｌａｎｔ、モデル番号：ＳＤ－０６ＡＧ、メーカー：Ｌａｂ－Ｐｌａｎｔ ＵＫ．Ｌｔｄ．）を、定常状態になるまで予熱した。その後、溶液を、供給速度約３～１０ｒｐｍ、使用される溶媒に応じて入口乾燥ガス温度約５０～８０℃と出口温度約３５～６０℃、および圧力約２～３バールで、フラッシュ噴霧により噴霧乾燥機に導入した。回収後、粒子を、４０℃で作動する真空トレー乾燥機に入れた。
実施例９：マレイン酸ネラチニブ非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の製剤組成
有機酸およびポリマーを有するマレイン酸ネラチニブ非晶質固体分散体の組成
以下の表の表３１と表３２は、実施例８に示した調製プロセスにより、ＤＣＭとメタノールの混合物溶媒に可溶化したマレイン酸ネラチニブ、有機酸、およびポリマーを噴霧乾燥することによって調製された非晶質固体分散体の一部の組成を列挙している。
製剤２２～２４の固形分、噴霧乾燥溶液中の溶質の総量の割合は、１０．０％であった。これら３つの製剤の非晶質固体分散粉末は、ＸＲＰＤによって図１７において非晶質であることが示された。
強酸、有機酸、およびポリマーを有するマレイン酸ネラチニブ非晶質固体分散体の組成
以下の表は噴霧乾燥により調製された非晶質固体分散体の組成を列挙している。本実施例では、第１の酸としてメタンスルホン酸を使用し、第２の酸とポリマーを室温でさらに溶解させることで完全な溶解を達成した。実施例８に記載した噴霧乾燥プロセスに従って、この溶液をさらにベンチトップ噴霧乾燥機で噴霧乾燥させた。
上記の表の製剤の非晶質固体分散粉末は、ＸＲＰＤによって図１８において非晶質であることが示された。
有機酸、界面活性剤、およびポリマーを有するマレイン酸ネラチニブ非晶質固体分散体の組成
以下の表は噴霧乾燥により調製された非晶質固体分散体の組成を列挙している。この例では、有機酸、界面活性剤、および高分子を室温で溶解させることで溶液が形成された。実施例８に記載した噴霧乾燥プロセスに従って、この溶液をさらにベンチトップ噴霧乾燥機で噴霧乾燥させた。
表３４の製剤の非晶質固体分散粉末は、ＸＲＰＤによって図１９において非晶質であることが示された。
実施例１０：マレイン酸ネラチニブ非晶質固体分散体の錠剤製剤
実施例９において示されるマレイン酸ネラチニブの非晶質固体分散体のうちのいくつかはさらに、錠剤製剤へと処理された。
錠剤のプレス加工のために相対量の非晶質固体分散体を他の賦形剤と混合することにより、表３５の製剤を調製した。インビトロ溶解について評価するために、これらの錠剤製剤を使用した。
実施例１１：マレイン酸ネラチニブＡＳＤ製剤のインビトロパフォーマンスおよび比較
マレイン酸ネラチニブＡＳＤ粉末の動力学的溶解度プロファイル
異なる組成のマレイン酸ネラチニブＡＳＤ粉末の動力学的溶解度プロファイルを評価した。動力学的溶解度プロファイルは、マレイン酸ネラチニブＡＳＤ粉末（２４０ｍｇのネラチニブ遊離塩基を含む）を、３７℃の溶解浴中の２５０ｍｌのｐＨ４．０フタル酸緩衝溶液に加え、１００ｒｐｍで撹拌することによって行った。異なる時点の溶液中のマレイン酸ネラチニブの濃度をＨＰＬＣ法により測定した。
本試験では、酸性賦形剤およびポリマーを有するマレイン酸ネラチニブＡＳＤ製剤の動力学的溶解度プロファイルを、基準マレイン酸ネラチニブと比較した。製剤Ａおよび製剤Ｂは、マレイン酸ネラチニブ、マレイン酸、およびポリマーを異なる比率で調製したＡＳＤ粉末である。ネラチニブ遊離塩基対マレイン酸対ポリマーの重量比は、製剤Ａでは３：１：２であり、製剤Ｂでは１：１：１である。
動力学的溶解度プロファイルの比較を図２０に示す。マレイン酸ネラチニブ結晶性遊離塩基の溶解度は、０．３ｍｇ／ｍＬ未満である。結晶性マレイン酸ネラチニブと比較して、ＡＳＤの動力学的溶解度は改善される。
マレイン酸ネラチニブ錠剤製剤のインビトロ溶解
いくつかのマレイン酸ネラチニブ製剤を、それらのインビトロ溶解プロファイルについて評価した。この試験では、酸性賦形剤を有するマレイン酸ネラチニブの非晶質固体分散体を表すために、製剤２７と２８を使用した。これらの製剤のインビトロ溶解プロファイルを以下の基準製剤と比較した。
基準１は、湿式造粒によるマレイン酸ネラチニブ結晶性ＡＰＩの従来製剤の錠剤製剤である。この製剤は、マレイン酸ネラチニブの簡単な基準製剤を表すために調製された。
基準２は、マレイン酸ネラチニブ結晶性ＡＰＩと酸性賦形剤との従来の湿式造粒製剤である。結晶性マレイン酸ネラチニブＡＰＩとマレイン酸（遊離塩基としてのＡＰＩと酸の重量比は４０：２０である）を、他の従来の賦形剤と組み合わせて湿式造粒して、錠剤に圧縮した。この製剤は、酸性賦形剤の単純な混合物を有するマレイン酸ネラチニブの単純な従来の製剤を表すように調製された。
溶解は、５０ｒｐｍでパドル法を用いて、ｐＨ４．０のフタル酸緩衝液５００ｍｌで３７℃において行った。
図２１に示すように、酸性賦形剤を有するマレイン酸ネラチニブＡＳＤのカプセル製剤である製剤２７と製剤２８は、２つの基準製剤のプロファイルと比較して、著しく高い溶解を示した。基準２の溶解プロファイルも改善され、酸性賦形剤の有用性を実証している。この結果は、酸性賦形剤、ＡＰＩ、および親水性ポリマーを組み合わせて非晶質固体分散体を形成することの複合的な利点を示している。
実施例１２：エルロチニブの非晶質固体分散体の調製
メタノール３．２０ｇを容器に加え、その後、ジクロロメタン７．９５ｇを加えて溶媒が形成された（噴霧乾燥後に除去）。これをよく混合し、エルロチニブ塩酸塩１００ｍｇを添加し、その後、コポビドン１００ｍｇを添加した。製剤が表３６に示されている溶液を調製し、室温で維持し、完全に溶解するまで連続的に混合した。次に、この溶液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥機を７５℃の入口乾燥ガス温度で予熱した。噴霧乾燥機が定常状態に達すると、あらかじめ混合した溶液を、２．０～２．５バールの圧力および１０ｒｐｍ（２０ｇ／分）の供給速度で噴霧乾燥機に導入した。４４℃の温度に設定された噴霧乾燥機の出口で粒子を回収した。この噴霧乾燥させた分散体のＸＲＰＤプロファイルは、それが非晶質であり、検出可能な結晶性がないことを示した。
実施例１３：エルロチニブの非晶質固体分散体の調製
メタノール３．２０ｇを容器に加え、その後、ジクロロメタン７．９５ｇを加えて溶媒が形成された（噴霧乾燥後に除去）。これをよく混合し、１００ｍｇのエルロチニブ塩酸塩を添加し、その後に、１００ｍｇの酒石酸、そして１００ｍｇのＰＶＰ－ＶＡ６４を添加した。製剤が表３７に示されている溶液を調製し、室温で維持し、完全に溶解するまで連続的に混合した。次に、この溶液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥機を７３℃の入口乾燥ガス温度で予熱した。噴霧乾燥機が定常状態に達すると、あらかじめ混合した溶液を、２．０～２．５バールの圧力および１０ｒｐｍ（２０ｇ／分）の供給速度で噴霧乾燥機に導入した。４３℃の温度に設定された噴霧乾燥機の出口で粒子を回収した。この噴霧乾燥させた分散体のＸＲＰＤプロファイルは、それが非晶質であり、検出可能な結晶性がないことを示した。
実施例１４：ゲフィチニブの非晶質固体分散体の調製
メタノール７．５０ｇを容器に加え、その後、水２．５ｇを加えて溶媒が形成された（噴霧乾燥後に除去）。これをよく混合し、１００ｍｇのゲフィチニブを添加し、その後に、１００ｍｇの酒石酸、そして１００ｍｇのＰＶＰ－ＶＡ６４を添加した。製剤が表３８に示されている溶液を調製し、室温で維持し、完全に溶解するまで連続的に混合した。次に、この溶液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥機を１４８℃の入口乾燥ガス温度で予熱した。噴霧乾燥機が定常状態に達すると、あらかじめ混合した溶液を、２．０～２．５バールの圧力および１０ｒｐｍ（２０ｇ／分）の供給速度で噴霧乾燥機に導入した。７３℃の温度に設定された噴霧乾燥機の出口で粒子を回収した。この噴霧乾燥させた分散体のＸＲＰＤプロファイルは、それが非晶質であり、検出可能な結晶性がないことを示した。
実施例１５：パルボシクリブの非晶質固体分散体の安定性試験
実施例１に示された２つのパルボシクリブの非晶質固体分散体（ＡＳＤ）の安定性を比較した：（ａ）酒石酸と塩酸を含む製剤（表９、製剤１１）、および、酒石酸とメタンスルホン酸を含む製剤（表９、製剤１２）。安定性を比較するために、本明細書に記載されるＨＰＬＣ法または任意の等価な方法により同定可能な酸化不純物（ＲＲＴ０．９２）を使用した。
１．安定性試験デザイン
製剤１９（ＨＣｌベースのＡＳＤ）および製剤２０（メタンスルホン酸ベースのＡＳＤ）を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに封入して、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに入れた。各ボトルには２１個のカプセルと４グラムの乾燥剤が入っていた。ボトルを、４０℃および７５％（ＲＨ）の相対湿度に設定した保管条件の安定性チャンバーで保管した。指定された時点で、カプセルサンプルを以下のＨＰＬＣ法によって不純物について分析した。
２．分析法
以下のＨＰＬＣ条件を使用した：
－波長：２３０ｎｍ、
－注入量：２０μＬ、
－流量：１ｍＬ／分、
－カラム温度：４０℃、
－カラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｗｏｎｄａｌ Ｓｉｌ Ｃ１８ ５μ ４．６×２５０ｍｍ、
－移動相Ａ：アセトニトリル、
－移動相Ｂ：ｐＨ６．０の０．１％トリエチルアミン
－流量は表３９に表記される。
結果
サンプルの主要な不純物は、ＨＰＬＣダイアグラム上で、相対保持時間０．９２で現れた。この不純物の仕様は０．２％以下である。安定性結果（すなわち、ＲＲＴ０．９２の不純物の出現率）を表４０に示す。
さらに、噴霧乾燥プロセスは製造中に数日間続くため、噴霧乾燥溶液の安定性を評価した。その結果、ＨＣｌ製剤（製剤１１）の噴霧乾燥液はあまり安定しないことがわかった。抗酸化剤（製剤１３）は、噴霧乾燥溶液を安定化させ、溶液の保管中に不純物のレベルを下げるために必要である。しかしながら、メタンスルホン酸を含む製剤（製剤１２）の噴霧乾燥溶液について、溶液は非常に安定しており、抗酸化剤は不要であった。
結論
結果は、最大で２のｐＫａを有する第２の有機酸（メタンスルホン酸）を含むパルボシクリブの非晶質固体分散体が、無機酸（ＨＣｌ）を含む製剤と比較して安定性をさらに高めることを示す。具体的には、ＨＣｌを含む製剤と比較して、メタンスルホン酸を含む製剤では、不純物パーセントで測定される劣化が著しく減少した。さらに、パルボシクリブとｐＫａが最大で２の有機酸（メタンスルホン酸）を含む噴霧乾燥溶液は、無機酸（ＨＣｌ）を含む噴霧乾燥溶液と比較して、より安定している。

Claims (104)

  1. 非晶質固体分散体であって、前記非晶質固体分散体は、
    ａ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、
    ｂ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
    ｃ）親水性高分子量材料と、
    ｄ）パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせと、
    を含み、
    第１の酸対パルボシクリブのモル比が０．５：１～５：１であり、第２の酸対パルボシクリブの重量比が０．１：１～１０：１である、
    非晶質固体分散体。
  2. 前記パルボシクリブの塩は第１の酸を含む、請求項１に記載の非晶質固体分散体。
  3. パルボシクリブは、少なくとも部分的にプロトン化されている、請求項１に記載の非晶質固体分散体。
  4. 前記パルボシクリブの塩は一価パルボシクリブ塩または二価パルボシクリブ塩である、請求項１～３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  5. 前記パルボシクリブの塩は、
    ａ）モノプロトン化されたパルボシクリブ、ジプロトン化されたパルボシクリブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
    ｂ）第１の酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオン、
    を含む、請求項１～４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  6. 前記第１の酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、請求項１～５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  7. 前記第１の酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸である、請求項６に記載の非晶質固体分散体。
  8. 前記第２の酸は２～６を超えるｐＫａを有する、請求項１～７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  9. 前記第２の酸は有機酸である、請求項１～８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  10. 前記第２の酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、または酢酸である、請求項１～９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  11. 前記第１の酸はメタンスルホン酸であり、第２の酸は酒石酸である、請求項１～１０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  12. 前記第１の酸対パルボシクリブのモル比が０．５：１～３：１であり、好ましくは１：１から１．５：１である、請求項１～１１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  13. 前記第２の酸対パルボシクリブの重量比が約０．２：１～約５：１であり、好ましくは約０．２：１～約１．５：１であり、より好ましくは約０．２：１～約１．２：１である、請求項１～１２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  14. 前記親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項１～１３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  15. 前記親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、請求項１４に記載の非晶質固体分散体。
  16. パルボシクリブ、メタンスルホン酸、酒石酸、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１～１５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  17. 約３０～４０ｗｔ％のパルボシクリブ、約５～１０ｗｔ％のメタンスルホン酸、約２５～３５ｗｔ％の酒石酸、および約２５～３５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１～１６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  18. 非晶質固体分散体であって、
    ｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２５％～約４５％の量のパルボシクリブ、
    ｉｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約１％～約１５％の量の第１の酸、
    ｉｉｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量の第２の酸、および、
    ｉｖ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量の親水性高分子量材料、
    を含む、非晶質固体分散体。
  19. 非晶質固体分散体であって、
    ｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約３５．５％の量のパルボシクリブ、
    ｉｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約７．６％の量のメタンスルホン酸、
    ｉｉｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２８．４％の量の酒石酸、および、
    ｉｖ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２８．４％の量のＨＰＭＣ、
    を含む、非晶質固体分散体。
  20. 医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
    １）非晶質固体分散体であって、
    ａ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸、
    ｂ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸、
    ｃ）親水性高分子量材料、
    ｄ）パルボシクリブ、パルボシクリブの塩、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
    前記第１の酸対パルボシクリブのモル比が０．５：１～５：１であり、前記第２の酸対パルボシクリブの重量比が０．１：１～１０：１である、非晶質固体分散体と、
    ２）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
    を含む、医薬組成物。
  21. 前記パルボシクリブの塩は第１の酸を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、吸着剤、酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記酸はシュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、および酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸から選択される外部有機酸である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 前記１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、有機酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２０～２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  25. 前記医薬組成物は、４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも３ヶ月間保管された後に、パルボシクリブの少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、およびより好ましくは少なくとも９９．８％を維持する、請求項２０～２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  26. 前記医薬組成物は、４０℃および７５％の相対湿度で少なくとも３ヶ月間保管された後に、約２％未満、好ましくは１％未満、およびより好ましくは０．２％未満のパルボシクリブ分解産物（初期のパルボシクリブの重量に基づく）を含む、請求項２０～２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  27. ａ）前記非晶質固体分散体は、医薬組成物の総重量の約７０％～約８０％の量で存在し、前記非晶質固体分散体は、
    ｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２５％～約４５％の量のパルボシクリブ、
    ｉｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約１％～約１５％の量の第１の酸、
    ｉｉｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量の第２の酸、および、
    ｉｖ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２０％～約４０％の量の親水性高分子量材料を含み、
    ｂ）微結晶性セルロースは前記医薬組成物の総重量の約５％～約６％の量で存在し、
    ｃ）クロスポビドンは前記医薬組成物の総重量の約４．５％～約５．５％の量で存在し、
    ｄ）ステアリン酸マグネシウムは前記医薬組成物の総重量の約０．５％～約１．５％の量で存在し、
    ｅ）シリカは前記医薬組成物の総重量の約０．５％～約１．５％の量で存在し、および、
    ｆ）外部有機酸は前記医薬組成物の総重量の約１１％～約１３％の量で存在する、請求項２０～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  28. ａ）前記非晶質固体分散体は、前記医薬組成物の総重量の約７５．７％の量で存在し、前記非晶質固体分散体は、
    ｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約３５．５％の量のパルボシクリブ、
    ｉｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約７．６％の量のメタンスルホン酸、
    ｉｉｉ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２８．４％の量の酒石酸、および、
    ｉｖ．前記非晶質固体分散体の総重量の約２８．４％の量のＨＰＭＣを含み、
    ｂ）微結晶性セルロースは前記医薬組成物の総重量の約５．５％の量で存在し、
    ｃ）クロスポビドンは前記医薬組成物の総重量の約５％の量で存在し、
    ｄ）ステアリン酸マグネシウムは前記医薬組成物の総重量の約１％の量で存在し、
    ｅ）シリカは前記医薬組成物の総重量の約１％の量で存在し、および、
    ｆ）酒石酸は前記医薬組成物の総重量の約１１．８％の量で存在する、請求項２０～２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  29. 疾患または疾病を処置する方法であって、請求項１～１９のいずれか１つの非晶質固体分散体または請求項２０～２８のいずれか１つの医薬組成物を、処置を必要としている対象に投与する工程を含む、方法。
  30. 前記疾患または疾病は癌である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記癌は乳癌である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記癌は転移性乳癌である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記乳癌はホルモン受容体（ＨＲ）－陽性乳癌である、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. 前記乳癌はヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）－陰性の進行性乳癌である、請求項３１～３２、３３のいずれか１つに記載の方法。
  35. 前記医薬組成物は食物とともに投与される、請求項２９～３４のいずれか１つに記載の方法。
  36. 前記医薬組成物は食物のない状態で投与される、請求項２９～３４のいずれか１つに記載の方法。
  37. 非晶質固体分散体であって、前記非晶質固体分散体は、
    ａ）第１の酸であって、最大で２のｐＫａを有する有機酸である、第１の酸と、
    ｂ）第２の酸であって、２よりも大きなｐＫａを有する、第２の酸と、
    ｃ）親水性高分子量材料と、
    ｄ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）、ＡＰＩの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの任意の組み合わせと、を含み、前記第１の酸対前記ＡＰＩのモル比が０．５：１～５：１であり、前記第２の酸対前記ＡＰＩの重量比が０．１：１～１０：１である、非晶質固体分散体。
  38. 前記ＡＰＩの塩は前記第１の酸を含む、請求項３７に記載の非晶質固体分散体。
  39. 前記ＡＰＩは、式（Ｉ）の化合物
    （式中、
    は、単結合または二重結合であり、
    Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３はＣ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクリルであり、
    Ｒ２とＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ニトリル、ニトロ、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｎ（Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－（ＣＲ１０Ｒ１１） ｍＮＲ１２Ｒ１３、－ＣＯＲ１０、－（ＣＲ１０Ｒ１１） ｍＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、－（ＣＲ１０Ｒ１１） ｍＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）、－（ＣＲ１０Ｒ１１） ｍ－アリール、（ＣＲ１０Ｒ１１） ｍ－ヘテロアリール、または－ＣＲ１０＝ＣＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ、Ｃ１－Ｃ８アルコキシアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、ＯＲ１０、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯ２Ｒ１０、－ＣＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０ＣＯＲ１１、－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）であり、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    ｍは０、１、２、３、４、５、または６であり、ならびに、
    ｎは０、１、または２である）、あるいは、
    式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含み、前記薬学的に許容可能な塩は、前記式（Ｉ）の化合物および前記第１の酸を含む、請求項３７に記載の非晶質固体分散体。
  40. 前記式（Ｉ）の化合物は、パルボシクリブ、
    または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項３７～３９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  41. 前記パルボシクリブの塩は、
    ａ）モノプロトン化されたパルボシクリブ、ジプロトン化されたパルボシクリブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
    ｂ）前記第１の酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオンを含む、請求項４０に記載の非晶質固体分散体。
  42. 前記ＡＰＩは、式（ＩＩ）の化合物
    またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
    Ｒ１はハロゲンであり、
    Ｒ２はピリジニル、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、その各々が最大で３つの置換基で任意選択で置換され、
    Ｒ３は－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｒ４はＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ヘテロアルキルであり、
    Ｒ５はエチルまたはメチルであり、および、
    ｎは０または１である、請求項３７に記載の非晶質固体分散体。
  43. 前記式（ＩＩ）の化合物はネラチニブ、
    または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項４２に記載の非晶質固体分散体。
  44. 前記式（ＩＩ）の化合物はマレイン酸ネラチニブ、
    である、請求項４３に記載の非晶質固体分散体。
  45. ネラチニブは、少なくとも部分的にプロトン化されている、請求項４３または４４に記載の非晶質固体分散体。
  46. ネラチニブの塩は一価ネラチニブ塩または二価ネラチニブ塩である、請求項４３または４４に記載の非晶質固体分散体。
  47. 前記ネラチニブの塩は、
    ａ）モノプロトン化されたネラチニブ、ジプロトン化されたネラチニブ、またはそれらの任意の組み合わせを含む１つ以上のカチオン、および、
    ｂ）前記第１の酸の共役塩基を含む１つ以上のアニオン、
    を含む、請求項４３～４６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  48. 前記ＡＰＩは２を超えるｌｏｇＰを有する、請求項３７に記載の非晶質固体分散体。
  49. 前記第１の酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、請求項３７～４８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  50. 前記第１の酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸である、請求項４９に記載の非晶質固体分散体。
  51. 前記第１の酸はメタンスルホン酸である、請求項５０に記載の非晶質固体分散体。
  52. 前記第１の酸はマレイン酸である、請求項４９に記載の非晶質固体分散体。
  53. 前記第２の酸は２～６を超えるｐＫａを有する、請求項３７～５２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  54. 前記第２の酸は有機酸である、請求項３７～５３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  55. 前記第２の酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、または酢酸である、請求項３７～５４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  56. 前記第１の酸はメタンスルホン酸であり、前記第２の酸は酒石酸である、請求項３７～５５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  57. 前記第１の酸対前記ＡＰＩのモル比が０．５：１～３：１である、請求項３７～５６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  58. 前記第２の酸対前記ＡＰＩの重量比が約０．２：１～約１．５：１である、請求項３７～５７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  59. 前記親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項３７～５８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  60. 前記親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、請求項５９に記載の非晶質固体分散体。
  61. １）請求項３７～６０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体と、
    ２）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  62. 前記１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、吸着剤、酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
  63. 前記酸はシュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、および酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸から選択される外部有機酸である、請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. 前記１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、有機酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６１～６３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  65. 疾患または疾病を処置する方法であって、請求項６１～６４のいずれか１つに記載の医薬組成物を、処置を必要としている対象に投与する工程を含む、方法。
  66. 前記疾患または疾病は癌である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記癌は乳癌である、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記癌は転移性乳癌である、請求項６７、６５に記載の方法。
  69. 前記乳癌はホルモン受容体（ＨＲ）－陽性乳癌である、請求項６７または６８に記載の方法。
  70. 前記乳癌はヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）－陰性の進行性乳癌である、請求項６７～６９、６５、６８のいずれか１つに記載の方法。
  71. 前記医薬組成物は食物とともに投与される、請求項６５～７０のいずれか１つに記載の方法。
  72. 前記医薬組成物は食物のない状態で投与される、請求項６５～７０のいずれか１つに記載の方法。
  73. 非晶質固体分散体であって、前記非晶質固体分散体は、
    ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、ＡＰＩが、式（ＩＩ）の化合物
    またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ＡＰＩ
    （式中、
    Ｒ１はハロゲンであり、
    Ｒ２はピリジニル、チオフェン、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、その各々が最大で３つの置換基で任意選択で置換され、
    Ｒ３は－Ｏ－または－Ｓ－であり、
    Ｒ４はＣ１－３アルキルまたはＣ１－３ヘテロアルキルであり、
    Ｒ５はエチルまたはメチルであり、ならびに、
    ｎは０または１である）と、
    ｂ）１つ以上の酸と、
    ｃ）親水性高分子量材料と、
    を含む、非晶質固体分散体。
  74. 前記式（ＩＩ）の化合物がネラチニブ、
    または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項７３に記載の非晶質固体分散体。
  75. 前記式（ＩＩ）の化合物がマレイン酸ネラチニブ、
    である、請求項７３または７４に記載の非晶質固体分散体。
  76. 非晶質固体分散体であって、前記非晶質固体分散体は、
    ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）であって、ＡＰＩが少なくとも２のｌｏｇＰを有する、ＡＰＩと、
    ｂ）１つ以上の酸と、
    ｃ）親水性高分子量材料と、
    を含む、非晶質固体分散体。
  77. 前記ＡＰＩは、少なくとも部分的にプロトン化されている、請求項７３～７６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  78. 前記１つ以上の酸は第１の酸および第２の酸を含む、請求項７３～７７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  79. 前記第１の酸は、シュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸である、請求項７８、７７に記載の非晶質固体分散体。
  80. 前記第１の酸は、メタンスルホン酸、メタンジスルホン酸、トリフリン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリルスルホン酸、または、ナフタレンスルホン酸である、請求項７８、７７、または７９に記載の非晶質固体分散体。
  81. 前記第１の酸はメタンスルホン酸である、請求項８０に記載の非晶質固体分散体。
  82. 前記第２の酸は２～６を超えるｐＫａを有する、請求項７８、７７～８１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  83. 前記第２の酸は有機酸である、請求項７８、７７～８２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  84. 前記第２の酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、または酢酸である、請求項７８、７７～８３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  85. 前記第１の酸はメタンスルホン酸であり、前記第２の酸は酒石酸である、請求項７８、７７～８４のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  86. 前記第１の酸対前記ＡＰＩのモル比が０．５：１～３：１である、請求項７８、７７～８５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  87. 前記第２の酸対前記ＡＰＩの重量比が約０．２：１～約１．５：１である、請求項７８～８６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  88. 前記親水性高分子量材料は、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、多糖類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項７３～８７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体。
  89. 前記親水性高分子量材料は、ＰＶＰ、コポビドン、ＨＰＭＣ、またはそれらの組み合わせである、請求項８８に記載の非晶質固体分散体。
  90. 医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
    １）請求項７３～８９のいずれか１つの非晶質固体分散体と、
    ２）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
    を含む、医薬組成物。
  91. 前記１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、吸着剤、酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９０に記載の医薬組成物。
  92. 前記酸はシュウ酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、および酢酸、脂肪族スルホン酸、または芳香族スルホン酸から選択される外部有機酸である、請求項９１に記載の医薬組成物。
  93. 前記１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、有機酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９０～９２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  94. 疾患または疾病を処置する方法であって、請求項９０～９３のいずれか１つに記載の医薬組成物を、処置を必要としている対象に投与する工程を含む、方法。
  95. 前記疾患または疾病は癌である、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記癌は乳癌である、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記癌は転移性乳癌である、請求項９６、９４に記載の方法。
  98. 前記乳癌はホルモン受容体（ＨＲ）－陽性乳癌である、請求項９６または９７に記載の方法。
  99. 前記乳癌はヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）－陰性の進行性乳癌である、請求項９６～９８、９４、９７のいずれか１つに記載の方法。
  100. 前記医薬組成物は食物とともに投与される、請求項９４～９９のいずれか１つに記載の方法。
  101. 前記医薬組成物は食物のない状態で投与される、請求項９４～９９のいずれか１つに記載の方法。
  102. 非晶質固体分散体であって、前記非晶質固体分散体は、
    ａ）ネラチニブの薬学的に許容可能な塩と、
    ｂ）親水性高分子量材料と、
    を含む、非晶質固体分散体。
  103. 医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
    １）請求項１０２に記載の非晶質固体分散体と、
    ２）１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、
    を含む、医薬組成物。
  104. 対象のＣＤＫ４／６を阻害する方法であって、請求項２０～２８および請求項６１～６４のいずれか１つに記載の医薬組成物、または請求項１～１９および請求項３７～６０のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体を、対象に投与する工程を含む、方法。
JP2023519416A 2020-09-29 2021-09-29 非晶質固体分散体の医薬組成物およびその調製方法 Pending JP2023543814A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011046895.4 2020-09-29
CN202011046895.4A CN114306245A (zh) 2020-09-29 2020-09-29 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
PCT/CN2021/121696 WO2022068877A1 (en) 2020-09-29 2021-09-29 Pharmaceutical compositions of amorphous solid dispersions and methods of preperation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023543814A true JP2023543814A (ja) 2023-10-18
JPWO2022068877A5 JPWO2022068877A5 (ja) 2024-10-04

Family

ID=80822203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023519416A Pending JP2023543814A (ja) 2020-09-29 2021-09-29 非晶質固体分散体の医薬組成物およびその調製方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11471418B2 (ja)
EP (1) EP4221691A4 (ja)
JP (1) JP2023543814A (ja)
KR (1) KR20230097027A (ja)
CN (2) CN114306245A (ja)
AU (1) AU2021351818A1 (ja)
CA (1) CA3194010A1 (ja)
MX (1) MX2023003689A (ja)
WO (1) WO2022068877A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023239337A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2023239336A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising palbociclib
EP4302832A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
WO2024186765A1 (en) * 2023-03-03 2024-09-12 Aems Corp. Amorphous solid composition, methods and uses thereof
CN116473923B (zh) * 2023-05-29 2024-05-14 杭州剂泰医药科技有限责任公司 一种奈拉替尼固体分散体组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US745168A (en) 1903-07-16 1903-11-24 Arthur C Eastwood System for control of electric motors.
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
EP0198395A3 (en) 1985-04-09 1989-04-12 Mitsubishi Kasei Corporation Separating agent for mixed solution
US4847092A (en) 1985-11-12 1989-07-11 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations
DE59808063D1 (de) 1998-06-03 2003-05-28 Gergely Dr & Co Mit Alkali- bzw. Erdalkali-Ionen dotierte Zitronensäure
JP2000309588A (ja) 1999-04-28 2000-11-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd 固体分散体
EA003052B1 (ru) 1999-07-27 2002-12-26 Балканфарма Холдинг АД Антиаритмическое лекарственное средство
SK10772002A3 (sk) 2000-01-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení
WO2002012238A2 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Warner-Lambert Company 2-(4-PYRIDYL)AMINO-6-DIALKOXYPHENYL-PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES
US20050019399A1 (en) 2001-09-21 2005-01-27 Gina Fischer Controlled release solid dispersions
AP1767A (en) 2002-01-22 2007-08-13 Warner Lambert Co 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones.
RS52088B (sr) 2002-03-07 2012-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Oblik za oralnu primenu etilestra 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]propionske kiseline i njegovih soli
DE10209985A1 (de) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US7884127B2 (en) 2002-07-08 2011-02-08 Pirimal Life Sciences Ltd. Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use
MXPA06000484A (es) 2003-07-11 2006-04-05 Warner Lambert Co Sal de isetionato de un inhibidor selectivo de la quinasa 4 dependiente de ciclina.
GB0317663D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE102004062864A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Folienbehälter
CN113975393A (zh) 2005-02-03 2022-01-28 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
KR100627687B1 (ko) 2005-04-20 2006-09-25 주식회사 씨티씨바이오 시부트라민 유리염기 함유 조성물 및 이의 제조방법
EP1871346A4 (en) 2005-04-20 2012-07-18 Ctc Bio Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH FREE BASE FROM SIBUTRAMIN AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
RU2442574C2 (ru) 2005-08-22 2012-02-20 Новартис Аг ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ pН-ЗАВИСИМОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, МОДИФИКАТОР pН И ЗАМЕДЛЯЮЩИЙ АГЕНТ
WO2007090091A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
WO2009014642A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Amgen Inc. Combination of a de novo purine biosynthesis inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP2200613B1 (en) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
CN102231984A (zh) 2008-10-01 2011-11-02 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对抗化疗化合物的造血防护
WO2010055119A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising pimobendan
DE102009028354B4 (de) 2009-08-07 2013-05-29 Mtu Friedrichshafen Gmbh Gasführungssystem für eine Peripherie einer Brennkraftmaschine zur Führung von Gas der Brennkraftmaschine, Brennkraftsystem und Verfahren zum Betrieb der Brennkraftmaschine
EP2502078A1 (en) 2009-11-20 2012-09-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hedgehog-associated cancers
CN102106807B (zh) 2009-12-29 2013-03-27 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
CN102106806B (zh) 2009-12-29 2013-04-17 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
TWI513466B (zh) 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
MX2012014387A (es) 2010-06-09 2013-05-01 Abbvie Inc Dispersiones solidas que contienen inhibidores de cinasa.
AR086913A1 (es) 2011-06-14 2014-01-29 Novartis Ag 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas
AU2012340759C1 (en) 2011-11-23 2019-11-28 Array Biopharma Inc. Pharmaceutical formulations
EP2870261B1 (en) 2012-07-09 2017-12-06 Novartis AG Biomarkers associated with cdk inhibitors
US20140220112A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
SI2958916T1 (sl) 2013-02-21 2018-11-30 Pfizer Inc. Trdne oblike selektivnih zaviralcev CDK4/6
ES2782003T3 (es) 2013-04-16 2020-09-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compañero de diagnóstico para inhibidores de CDK4
CN111012756B (zh) 2013-06-21 2023-06-13 四川海思科制药有限公司 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法
CN105828822B (zh) 2013-08-14 2019-10-18 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
CN105899232A (zh) 2013-11-13 2016-08-24 诺华股份有限公司 用于增强免疫应答的mTOR抑制剂
US20170067116A1 (en) 2014-03-04 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Biomarkers of Response to Cyclin D-CDK4/6 Targeted Therapies in Cancer
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
PL3154512T3 (pl) 2014-05-01 2019-12-31 Hermes Arzneimittel Gmbh Stałe preparaty do podawania doustnego zawierające stałe stopione dyspersje kwasów organicznych w ksylitolu
CN105294681B (zh) 2014-07-26 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途
CN105616419A (zh) 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂固体分散体的药物组合物及其制备方法
CN105616418A (zh) 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
CN104434809B (zh) 2014-12-10 2018-10-16 北京科莱博医药开发有限责任公司 一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法
AU2016214897B9 (en) 2015-02-03 2020-06-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Hydroxyethyl sulfonate of cyclin-dependent protein kinase inhibitor, crystalline form thereof and preparation method therefor
CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
CN104887641B (zh) 2015-04-08 2017-12-01 上海鲁源医药科技有限公司 帕布昔利布胃漂浮片及其制备方法
KR102068423B1 (ko) * 2015-06-04 2020-01-20 화이자 인코포레이티드 팔보시클립의 고체 투여 형태
CN105085517B (zh) 2015-08-06 2016-11-23 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
CN106474129A (zh) 2015-09-01 2017-03-08 上海方楠生物科技有限公司 一种帕博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法
CN107510847A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 常州方楠医药技术有限公司 一种含有无定型帕博西林固体分散体的药用组合物及其制备方法
WO2017036390A1 (zh) 2015-09-01 2017-03-09 上海方楠生物科技有限公司 帕博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法
CN105213322A (zh) 2015-10-30 2016-01-06 南京正大天晴制药有限公司 一种干法制粒工艺制备的药物组合物
CN106831710A (zh) 2015-12-07 2017-06-13 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型来那替尼或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法
WO2017115315A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of palbociclib
CN106967061A (zh) 2016-01-13 2017-07-21 常州方楠医药技术有限公司 帕博西林的盐、晶型及其制备方法
WO2017130219A1 (en) * 2016-01-25 2017-08-03 Mylan Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of palbociclib
WO2017160990A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody
US10449195B2 (en) * 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
US10690673B2 (en) 2016-03-29 2020-06-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method of treating cancer metastasis by CDK 4/6 inhibitors
CN105816437B (zh) 2016-03-29 2018-08-03 深圳市药欣生物科技有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
CN105748435B (zh) 2016-04-21 2019-03-29 石家庄海瑞药物科技有限公司 一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法
US20190345558A1 (en) 2016-05-18 2019-11-14 Université Libre de Bruxelles Method for determining sensitivity to a cdk4/6 inhibitor
EP3255048A1 (en) 2016-06-07 2017-12-13 K.H.S. Pharma Holding GmbH Non-crystalline form of palbociclib
US20180098963A1 (en) 2016-10-11 2018-04-12 Duke University Lasofoxifene treatment of breast cancer
CN108017629A (zh) 2016-11-04 2018-05-11 上海奥博生物医药技术有限公司 一种帕博西尼无定形态
CN106667952A (zh) 2016-12-12 2017-05-17 河南润弘制药股份有限公司 一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法
WO2018191950A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Alnova Pharmaceuticals, Ltd. Palbociclib compositions and methods thereof
CN108864078B (zh) 2017-05-10 2021-10-15 江苏豪森药业集团有限公司 帕博西尼晶型b的制备方法
CN110997666A (zh) 2017-09-19 2020-04-10 浙江华海药业股份有限公司 N-甲酰基帕博西尼及其制备方法和用途以及帕博西尼制剂及其质量控制方法
CN108014343A (zh) 2017-12-21 2018-05-11 孟斯琴 一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法
CN108066312B (zh) 2017-12-29 2020-03-20 山东裕欣药业有限公司 一种帕博西尼药物组合物及其制备方法
CN108066303A (zh) 2017-12-31 2018-05-25 湖南博隽生物医药有限公司 一种抗癌药物组合物及其制备方法
KR20200132902A (ko) 2018-03-13 2020-11-25 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Egfr 활성화 돌연변이를 갖는 암의 치료 방법
CN108272754A (zh) 2018-04-11 2018-07-13 吴小戈 一种抗癌药物固体分散体组合物及其制备方法
PL3793609T3 (pl) 2018-05-14 2024-05-13 Pfizer Inc. Preparat w postaci doustnego roztworu
CN108653222A (zh) 2018-07-03 2018-10-16 威海贯标信息科技有限公司 一种帕博西尼片剂组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US11471418B2 (en) 2022-10-18
EP4221691A1 (en) 2023-08-09
US20240148731A1 (en) 2024-05-09
WO2022068877A1 (en) 2022-04-07
EP4221691A4 (en) 2024-10-30
US20220096389A1 (en) 2022-03-31
AU2021351818A9 (en) 2024-02-08
US20240335390A9 (en) 2024-10-10
AU2021351818A1 (en) 2023-06-08
MX2023003689A (es) 2023-06-14
CN114306245A (zh) 2022-04-12
CA3194010A1 (en) 2022-04-07
CN116847831A (zh) 2023-10-03
KR20230097027A (ko) 2023-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023543814A (ja) 非晶質固体分散体の医薬組成物およびその調製方法
CN101528716B (zh) 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法
CA2851996C (en) Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones
ES2623926T3 (es) Formulaciones orales y sales lipófilas de metilnaltrexona
WO2022068876A1 (en) Pharmaceutical compositions
EP1660043A2 (en) Immediate-release formulation of acid-labile pharmaceutical compositions
ES2957495T3 (es) Formulaciones de comprimidos de liberación modificada que contienen inhibidores de fosfodiesterasa
KR20110115592A (ko) 피리도피리미디논의 고체 경구 제제
ES2390136T3 (es) Una composición farmacéutica sólida que comprende al tiazolil metil ester del ácido [5S-(5R*,8R,10R*,11R*)]-10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico y a un procedimiento para prepararla
EP2665477A1 (en) Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same
KR102206104B1 (ko) 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형
TW202216117A (zh) 經口用醫藥組成物及其製造方法
WO2023179777A1 (en) Pharmaceutical compositions of protac compounds and uses thereof
KR20210096162A (ko) 의약 조성물
AU2023239642A1 (en) Pharmaceutical compositions of protac compounds and uses thereof
WO2023074785A1 (ja) シロップ剤
JP2023516358A (ja) キナーゼ阻害剤の医薬組成物
WO2014046129A1 (ja) 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物
CN114831955A (zh) 药物组合物在制备用于治疗、预防细菌感染，或降低细菌感染的风险的药物中的用途
KR101652332B1 (ko) 관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법
TW202320759A (zh) 一種rock2抑制劑的奈米晶製劑及其製備方法
EA044361B1 (ru) Составная капсула, содержащая эзомепразол, и способ ее получения

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230526

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240926

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240926