CN116473923B - 一种奈拉替尼固体分散体组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体和表面活性剂的固体分散体、药物组合物、其制备方法和应用。通过加入合适的高分子载体和表面活性剂,实现了奈拉替尼在中性条件下更好的溶出,增加了药物在肠道局部的浓度,从而提高空腹条件下的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种奈拉替尼固体分散体、奈拉替尼药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
马来酸奈拉替尼是一种抗肿瘤药物,2017年7月17日美国食品药品监督管理局(FDA)批准PUMABIOTECHNOLOGY INC的马来酸奈拉替尼片剂上市,商品名为Nerlynx,适用于早期乳腺癌治疗及强化辅助治疗。
奈拉替尼是首个且唯一一个用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的小分子药物,它的作用机制是作为一种细胞内激酶抑制剂,可与表皮生长因子受体(EGFR)、HER2和HER4不可逆结合。不仅可以减少EGFR和HER2自磷酸化,抑制下游MAPK和AKT信号通路,并在表达EGFR和/或HER2的癌细胞系中显示出抗肿瘤活性。而且奈拉替尼的人体代谢物M3、M6、M7和M11也表现出抑制EGFR、HER2和HER4的活性。
目前上市的奈拉替尼片剂存在空腹服药生物利用度低的问题,而且规定与食物同时服用,食物营养成分包括50%碳水化合物,35%脂肪成分和15%蛋白质,热量需大于3200kcal,否则奈拉替尼的药时曲线下面积(AUC)下降2.2倍,空腹服用药物时的生物利用度低于17%。而该药的服药要求对乳腺癌患者来说比较苛刻,平时正常进食一般不会严格计算热量,并且部分患者会有拒绝进食或食欲下降的症状,如果没有进食足够的食物服药,可能导致该药的生物利用度下降,影响疗效,耽误患者病情。
CN106831710公开了一种来那替尼或来那替尼马来酸盐与不同的高分子载体反应后制备得到来那替尼或来那替尼马来酸盐的固体分散体,但该专利未公开制得的来那替尼固体分散体或来那替尼马来酸盐固体分散体的生物利用度相关数据。
WO2018134843公开了奈拉替尼马来酸盐和聚维酮K30、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等高分子载体制备成的固体分散体。该专利也未表征来那替尼马来酸盐固体分散体的生物利用度。
CN114306245公开了包含奈拉替尼的可药用盐和亲水性高分子材料的无定形固体分散体,包含奈拉替尼或其可药用盐、两种或更多种可药用酸和亲水性高分子材料的无定形固体分散体。其中奈拉替尼游离碱与马来酸与聚合物的重量比为3:1:2时制备得到的固体分散体在pH4.0的邻苯二甲酸缓冲溶液中于120min时的浓度为来那替尼马来酸的2.5-3倍,奈拉替尼游离碱与马来酸与聚合物的重量比为1:1:1时制备得到的固体分散体在pH4.0的邻苯二甲酸缓冲溶液中于120min时的浓度为来那替尼马来酸的1.5-1.7倍,提升倍数相对较小。
WO2022068876公开了一种包含亲脂性API、亲水性聚合物和表面活性剂的固体分散体,其实施例中采用的亲水性聚合物包括PVP K30、PVP/VA64、HP-β-CD、HPMC和HPMC E5,表面活性剂包括卵磷脂、泊洛沙姆188、RH40、VeTPGs或其混合物,其同样未表征来那替尼马来酸盐固体分散体的生物利用度。
上述文献均未公开在中性条件下提升生物利用度的数据或方案,因此,开发一种能够在中性环境下提高溶解度的药物组合物,提高空腹条件的生物利用度,并减少药物剂量而降低胃肠道不良反应,是药物研发者亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的问题,提供一种在中性条件下溶解度好,空腹条件下生物利用度高的奈拉替尼固体分散体、奈拉替尼药物组合物及其制备方法和应用。
本发明的第一方面,公开了一种奈拉替尼固体分散体,其包含奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂和高分子载体,且所述的高分子载体为丙烯酸树脂。
在另一优选例中,所述固体分散体是由奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂和高分子载体组成的,且所述的高分子载体为丙烯酸树脂。
在另一优选例中,所述表面活性剂选自下组:吐温、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、十六烷基三甲基溴化铵、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠,或其组合;优选为吐温80、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188,或其组合。
在另一优选例中,所述丙烯酸树脂选自下组:尤特奇L、尤特奇S、尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇NE、尤特奇FS,或其组合;优选为尤特奇L100、尤特奇L100-55,或其组合;更优选为尤特奇L100。
在另一优选例中,所述奈拉替尼或其药学上可接受的盐和表面活性剂的质量比为1:0.01-1,优选为1:0.15-1,更优选为1:0.2-0.5。
在另一优选例中,所述奈拉替尼或其药学上可接受的盐和高分子载体的质量比为1:1-20,优选为1:1-5,更优选为1:1-4。
在另一优选例中,所述固体分散体中,奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂、高分子载体的质量比为1:0.01-1:1-8,优选为1:0.1-1:1-6,更优选为1:0.2-0.5:1-3。
在另一优选例中,所述固体分散体包括:奈拉替尼或其药学上可接受的盐、Eudragit L100、吐温。
在另一优选例中,所述固体分散体包括:奈拉替尼或其药学上可接受的盐20-40重量份、Eudragit L100 50-70重量份、吐温8-12重量份。
在另一优选例中,所述固体分散体包括:奈拉替尼或其药学上可接受的盐20-40重量份、Eudragit L100 50-75重量份、吐温5-12重量份。
本发明的第二方面,公开了一种奈拉替尼固体分散体的制备方法,其特征在于,所述的方法包括:溶剂挥发,或喷雾干燥;优选为喷雾干燥。
在另一优选例中,所述的喷雾干燥包括如下步骤:
(1)提供一种奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体、表面活性剂在有机溶剂中的分散体系;
(2)用所述的分散体系进行喷雾干燥,从而得到固体分散体。
在另一优选例中,所述的溶剂挥发包括如下步骤:
(1)提供一种奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体以及表面活性剂在有机溶剂中的分散体系;
(2)用所述的分散体系进行真空干燥,从而得到固体分散体。
在另一优选例中,溶剂挥发或喷雾干燥中所用的溶剂选自下组:乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯,或其组合;优选为乙醇。
在另一优选例中,溶剂挥发的真空干燥温度选自35℃-80℃,优选40℃~60℃。
本发明的第三方面,公开了一种奈拉替尼的药物组合物,其包含所述的奈拉替尼固体分散体和药学上可接受的赋形剂;较佳地,所述药物组合物为颗粒剂、片剂、胶囊、溶液剂、注射剂中的一种。
在另一优选例中,所述制剂中,奈拉替尼固体分散体的含量为0.0001-99.9999%,或者可以是在一剂中(例如一个胶囊或片剂)含有0.01-1000mg本发明的固体分散体。
本发明的第四方面,公开了一种本发明第一方面所述奈拉替尼固体分散体或本发明第三方面所述药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1为F1-F19和RLD的马来酸奈拉替尼的体外溶解度-时间关系图。
图2为F1固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图3为F2固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图4为F3固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图5为F4固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图6为F5固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图7为F6固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图8为F7固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图9为F8固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图10为F9固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图11为F10固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图12为F11固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图13为F12固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图14为F13固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图15为F14固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图16为F15固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图17为F16固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图18为F17固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图19为F18固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图20为F19固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图21为F1-F19和RLD在大鼠体内的血药浓度-时间关系图。
具体实施方式
本发明人经过长期研究,意外地发现,采用奈拉替尼或其药学上可接受的盐与丙烯酸树脂和至少一种表面活性剂形成固体分散体,可以有效地改善奈拉替尼在中性环境且空腹条件下生物利用度不佳的问题,且该固体分散体适合被制备形成各类不同剂型。基于上述发现,发明人完成了本发明。
术语
如本文所用,当提及“奈拉替尼或其药学上可接受的盐”时,指奈拉替尼游离碱,或其与任何常见的有机酸或者无机酸所形成的盐型,包括但不限于乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、葡萄酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐。一个优选的实施方式中,所述的奈拉替尼药学上可接受的盐为奈拉替尼马来酸盐。
本发明所述的HPMC是指羟丙基甲基纤维素。
本发明所述的HPMCAS是指醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
本发明所述的Eudragit是指尤特奇。
本发明所述的PEG是指聚乙二醇。
本发明所述的CAP是指醋酸-丙酸纤维素。
本发明所述的PMMA是指丙烯酸树脂。
本发明所述的MCC是指微晶纤维素。
本发明所述的PVP是指聚乙烯吡咯烷酮。
本发明所述的CTAB是指十六烷基三甲基溴化铵。
本发明所述的VeTPGS是指维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明所述的RH40是指聚氧乙烯蓖麻油。
本发明所述的P188是指泊洛沙姆188。
本发明所述的SLS是指十二烷基硫酸钠。
本发明所述的Solutol HS15是指聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯。
本发明所述的RLD是指厂家为德国Excella GmbH&;Co.KG公司生产的商品名为康德乐、规格为40mg的马来酸奈拉替尼片。
本发明所述的AUC是指药时曲线下面积。
奈拉替尼固体分散体及其制备
本发明提供了一种奈拉替尼固体分散体,包含奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体,还包含至少一种表面活性剂,其中高分子载体选自丙烯酸树脂。
马来酸奈拉替尼属于BSC IV类药物,其溶解度具有很强的pH依赖性,pH值越大,其越难溶解,在pH1.2的酸性条件下溶解度可达到32.9mg/mL,而在pH5.0以上的条件下,溶解度仅有0.08mg/mL或更低。因此,在胃中溶解或部分溶解的药物进入小肠的中性(pH6.5)环境后大量析出,仅有少量的药物被体内吸收,从而造成生物利用度低,原研产品Nerlynx中马来酸奈拉替尼的利用度也仅为17%。
本申请人在研究初期发现马来酸奈拉替尼与高分子载体形成二元的固体分散体,能够提升马来酸奈拉替尼在中性条件下的体外溶解度和AUC值,但是只能分别达到马来酸奈拉替尼原料药的17和7倍多,在研究过程中发明人惊喜地发现,当采用马来酸奈拉替尼组合丙烯酸树脂和表面活性剂制备奈拉替尼固体分散体,特别是当丙烯酸树脂是尤特奇L100、表面活性剂为吐温80时,其能够显著提高马来酸奈拉替尼在中性介质中的体外溶解度和AUC值,可分别达到马来酸奈拉替尼原料药的204和106多倍,增加了药物在肠道局部的浓度,从而大幅度地提高空腹时的生物利用度。
同时,本申请人也发现马来酸奈拉替尼、丙烯酸树脂和表面活性剂组成的三元体系固体分散体,其在60-180min的AUC值均远大于在相同中性条件下马来酸奈拉替尼与非丙烯酸树脂的高分子载体、表面活性剂组成的三元体系固体分散体。
在一种优选的实施方式中,所述表面活性剂选自吐温、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、十六烷基三甲基溴化铵、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠,或其组合;优选为吐温80、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188,或其组合。
在一种优选的实施方式中,所述丙烯酸树脂选自尤特奇L、尤特奇S、尤特奇RL、尤特奇RS、尤特奇NE、尤特奇FS,优选为尤特奇L100、尤特奇L100-55,更优选为尤特奇L100。
在一种优选的实施方式中,所述奈拉替尼或其药学上可接受的盐和表面活性剂的质量比为1:0.01-1,优选为1:0.15-1,更优选为1:0.2-0.5。
发明人发现,当药用载体的比例过大时,即奈拉替尼与丙烯酸树脂的比例小于1:20,导致总制剂重量过大,无法满足正常服用要求,造成吞咽困难等问题;当药用载体比例过小,奈拉替尼与丙烯酸树脂的比例大于1:1,导致药物增溶效果较差,从而影响生物利用度。在一种优选的实施方式中,所述奈拉替尼或其药学上可接受的盐和高分子载体的质量比为1:1-20,优选为1:1-5,更优选为1:1-4。
在一种优选的实施例中,所述奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂和高分子载体,其质量比为1:0.01-1:1-8,优选为1:0.1-1:1-6,更优选为1:0.2-0.5:1-3。
将本发明制备得到的奈拉替尼固体分散体与常用的辅料混合,采用常规的制备工艺,可制得奈拉替尼药物组合物,例如颗粒剂、片剂、胶囊、溶液剂、注射剂等形式。在优选的实施方式下,所述的制剂中,奈拉替尼固体分散体的含量为0.0001-99.9999%,或者可以是在一剂中(例如一个胶囊或片剂)含有0.01-1000mg本发明的固体分散体。
本发明的奈拉替尼固体分散体或药物组合物可以用于制备治疗癌症的药物。
奈拉替尼固体分散体的制备
本发明的另一目的是提供上述的奈拉替尼固体分散体的制备方法,当处方确定的情况下,该固体分散体可以通过任意常规方法进行制备,在本发明优选的情况下,所述的固体分散体可以通过包括溶剂挥发或喷雾干燥的工艺进行制备,优选为喷雾干燥。
在一种示例性的实施方式中,所述喷雾干燥包括如下步骤:
(1)提供一种奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体、表面活性剂在有机溶剂中的分散体系;
(2)用所述的分散体系进行喷雾干燥,从而得到固体分散体。
在另一种示例性的实施方式中,所述溶剂挥发包括如下步骤:
(1)提供一种奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体以及表面活性剂在有机溶剂中的分散体系;
(2)用所述的分散体系进行真空干燥,从而得到固体分散体。
在一种优选的实施方式中,溶剂挥发或喷雾干燥中所用的溶剂选自下组:乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯,或其组合;优选为乙醇。
在一种优选的实施方式中,溶剂挥发法的真空干燥温度选自35℃-80℃,优选40℃~60℃。发明人发现,温度低于35℃时,真空干燥时间过长不利于生产,而温度高于80℃时,有机溶剂容易爆沸,不能形成良好的无定型透明薄膜。
应理解,本发明的固体分散体还可采用其他本领域的成熟工艺制备,在采用本发明所述的固体分散体处方的前提下,使用常规工艺制备该固体分散体的各种形式均应落入本发明的保护范围。
与现有技术相比,本发明的主要优点在于:
本发明提供了一种奈拉替尼固体分散体。该固体分散体可实现奈拉替尼在中性环境中具有更好的溶出,增加了药物在肠道局部的浓度,从而提高空腹条件下的生物利用度。同时,本发明提供的奈拉替尼固体分散体制备工艺简单,无需特殊的生产设备,成本低,适用于工业化大规模生产。
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解,下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明,而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明,以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品,或者可以通过已知方法制备。
对比实施例1
马来酸奈拉替尼甲醇溶液与表1的高分子载体溶液混合,在45℃真空干燥箱内干燥过夜制备载药量分别为20%、30%和40%(w/w)的二元固体分散体,采用两步溶出的方法测定15min、40min、60min、120min、180min的药物体外溶解度,计算得到相应的AUC值,其180min的药物体外溶解度C180min(μg/mL)和60-180min的AUC值(μg/mL*min)结果如表示1所示,其中pH在45min时从1.2升高至6.5。
pH为1.2的溶液(即模拟胃液SGF)配制方法:在烧杯中加入2g NaCl后加900mL纯化水调节pH至1.2,再加纯化水至1L。
FaSSIF溶液(即禁食状态模拟肠液)配制方法:在烧杯中分别加入0.42g NaOH、3.44g NaH2PO4和6.19g NaCl,加纯化水900mL,调节pH,加入纯化水至1L,2.24g FaSSIF粉末加入1L缓冲液中。
两步溶出方法:在孔板中每孔固体样品(API的含量为0.5mg)中加入300μLSGF缓冲液,API的目标浓度为1.67mg/mL。样品在37℃,200rpm孵育箱中溶出,在45min时样品加入450μL的FassIF缓冲液继续在孵育箱中溶出,并在取样时间取150μL溶液离心后,取50μL上清液用150μL甲醇水溶液(1:1(V/V))稀释后用UPLC测定各个时间点的API浓度。
表1
由以上结果可知,多数由马来酸奈拉替尼和高分子载体制备得到的二元固体分散体在pH=6.5时相对于马来酸奈拉替尼原料药在180min时的体外溶解度和60-180min的AUC值均有所提升,但提升水平有限,其中当高分子载体为Eudragit L100、奈拉替尼的载药量为30%制备得到的二元固体分散体在pH=6.5条件下于180min时的体外溶解度和60-180min的AUC值均最大,分别为马来酸奈拉替尼原料药的17和7倍多。
实施例1
将马来酸奈拉替尼甲醇溶液、表2的高分子载体溶液和表面活性剂乙醇溶液混合,在40℃真空干燥箱内干燥过夜制备得到载药量20%、30%和40%(w/w)的固体分散体,采用对比实施例1相同的两步溶出方法测定15min、60min、180min的药物体外溶解度,计算出所制备得到的固体分散体的AUC值,其180min的药物体外溶解度C180min(μg/mL)和60-180min的AUC值(μg/mL*min)结果如表2所示,其中pH在30min时从1.2升高至6.5。下表中,序号9、10、11、12、13、14、23、24、25、26、27、28、35、36为对比例,其中高分子载体采用了非丙烯酸树脂体系。
表2
由以上结果可知,当高分子材料为非Eudragit L100或Eudragit L100-55时,其在180min时的体外溶解度均小于160μg/mL,大多小于100μg/mL,60-180min AUC值均小于17500μg/mL*min,大多小于10000μg/mL*min。但是,当高分子载体为Eudragit L100或Eudragit L100-55时,其在180min时的体外溶解度均大于160μg/mL,60-180min AUC值均大于24200μg/mL*min,特别是马来酸奈拉替尼:Eudragit L100:吐温80的质量比为3:6:1的时,其在180min时的体外溶解度是马来酸奈拉替尼的204多倍,在60-180min的AUC值是马来酸奈拉替尼的106多倍,远大于高分子载体为非Eudragit L100或Eudragit L100-55时的最大值21多倍和17多倍。该结果显示,在选用丙烯酸树脂的情况下,可以最大程度地提升马来酸奈拉替尼固体分散体的生物利用度。
实施例2
按表3的重量百分比称取马来酸奈拉替尼、Eudragit L100或Eudragit L100-55和表面活性剂后,加入甲醇使马来酸奈拉替尼的浓度为10mg/mL,热水中超声后喷干收集产物并在45℃真空干燥箱中干燥16h得到表3的三元体系固体分散体,其中喷雾干燥的进口温度为75℃,喷嘴尺寸为0.5mm,流速为8.3mL/min,加压空气压力为1bar。该固体分散体和RLD在30mL玻璃瓶中采用两步溶出方法进行测定,并在30min、60min、120min和180min四个时间点取样并测量药物体外溶解度,其中pH在45min时从1.2升高至6.5。所得到的三元体系的固体分散体和RLD的体外溶解度-时间关系图如图1所示,在180min时的体外溶解度(C180min)μg/mL和120-180min的AUC值(AUC120-180min)μg/mL*min以及分别和RLD相应值的比值结果如表3所示。
两步溶出方法:在固体样品中加入30mLSGF缓冲液,API的目标浓度为1.67mg/mL。样品在37℃,200rpm孵育箱中溶出,在45min时样品加入4mL的FaSSIF缓冲液继续在孵育箱中溶出,并在取样时间取2mL溶液离心后,取0.5mL上清液用4.5mL甲醇水溶液[1:1(V/V)]稀释后用UPLC测定各个时间点的API浓度。
表3
备注:1、RC为180min时制备得到的药物的体外溶解度与RLD的体外溶解度比值;
2、RAUC为120-180min内制备得到的药物的AUC值与RLD的AUC值的比值;
3、RLD在相同条件下180min时的体外溶解度为11μg/mL,120-180min的AUC值为687.8μg/mL*min。
由图1和表3数据可知,由酸性环境转变成中性环境后,所有样品的药物体外溶解度均有所下降,制备得到的三元体系的固体分散体在中性条件下均表现出比RLD更高的体外溶解度,在180min时的体外溶解度为RLD的28倍以上,其中F11-F19的固体分散体在180min时的体外溶解度更是达到了RLD的100倍以上。同时,我们可以发现奈拉替尼的载药量为20%时,在高分子载体为尤特奇L100,表面活性剂为P188、吐温80或RH40时具有更高的AUC值,所得到的三元体系的固体分散体在120-180min的AUC值是RLD相同条件的100倍以上。
实施例3
实施例2制备得到的三元体系奈拉替尼固体分散体以及在75%RH、40℃稳定性试验箱加速两周后的X-射线粉末衍射图分别如图2-20所示,由图可知所有处方的样品均为无定型固体分散体,并且14天的加速稳定性研究表明所有样品均能够保持良好的物理稳定性,其中PXRD检测的条件:2θ检测范围为0-50°,速度为10°/min。
实施例4
实施例2制备得到的三元体系的奈拉替尼固体分散体在大鼠体内的血药浓度与时间的关系如图21所示,在大鼠体内的Cmax和AUClast分别与RLD的比值如表4所示。其方法为:采用体重范围为220到300g、年龄为7-10周的大鼠为实验对象,大鼠在给药前至少禁食12小时,药物的溶媒为0.5% CMC-Na水溶液,涡旋后配置成浓度为1mg/mL均一的混悬液给药制剂,经口灌胃,给药剂量为10mL/kg,在给药后在1h、4h、6h、12h和24h内采集的血液样本进行检测。
表4
处方 | F1 | F2 | F3 | F4 | F5 | F6 | F7 |
Cmax比值(处方/RLD) | 1.29 | 1.41 | 1.04 | 0.90 | 1.38 | 1.45 | 1.67 |
AUClast比值(处方/RLD) | 1.06 | 1.54 | 1.11 | 1.19 | 1.61 | 1.49 | 1.80 |
处方序号 | F8 | F9 | F10 | F11 | F12 | F13 | F14 |
Cmax比值(处方/RLD) | 0.93 | 1.18 | 1.88 | 1.32 | 0.97 | 1.06 | 1.32 |
AUClast比值(处方/RLD) | 1.21 | 1.31 | 1.97 | 1.58 | 1.18 | 1.34 | 1.30 |
处方序号 | F15 | F16 | F17 | F18 | F19 | ||
Cmax比值(处方/RLD) | 1.80 | 1.34 | 1.42 | 1.10 | 1.28 | ||
AUClast比值(处方/RLD) | 2.40 | 1.75 | 1.81 | 1.48 | 1.39 |
由图21和表4的结果可知,实施例2制备的三元体系奈拉替尼固体分散体在大鼠体内比RLD有更多的药物吸收,处方F2、F5、F7、F10、F11、F15、F16、F17的固体分散体AUClast是RLD的1.5倍以上,特别是处方F15的AUClast是RLD的2.4倍,显著地提升了空腹条件下的生物利用度。
需要指出的是,上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明,仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并予以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种奈拉替尼固体分散体,其包含奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂和高分子载体,且所述的高分子载体为丙烯酸树脂;
所述的丙烯酸树脂选自下组:尤特奇L100、尤特奇L100-55;
所述表面活性剂选自下组:吐温、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、十六烷基三甲基溴化铵、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠,或其组合;
奈拉替尼或其药学上可接受的盐和表面活性剂的质量比为1:0.2-0.5;奈拉替尼或其药学上可接受的盐和高分子载体的质量比为1:1-4。
2.如权利要求1所述的固体分散体,其特征在于,所述表面活性剂选自下组:吐温80、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188,或其组合。
3.如权利要求1所述的固体分散体,其特征在于,所述的丙烯酸树脂为尤特奇L100。
4.如权利要求1-3中任一项所述的固体分散体,其特征在于,所述的固体分散体中,奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂、高分子载体的质量比为1:0.2-0.5:1-3。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的奈拉替尼固体分散体的制备方法,其特征在于,所述的方法包括:溶剂挥发,或喷雾干燥。
6.一种如权利要求5所述的奈拉替尼固体分散体的制备方法,其特征在于,所述方法包括喷雾干燥。
7.一种如权利要求5或6所述的制备方法,其特征在于,所述的喷雾干燥包括如下步骤:
(1)提供一种奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体、表面活性剂在有机溶剂中的分散体系;
(2)用所述的分散体系进行喷雾干燥,从而得到固体分散体。
8.一种奈拉替尼的药物组合物,其特征在于,包含权利要求1-4中任一项所述的奈拉替尼固体分散体和药学上可接受的赋形剂。
9.如权利要求8所示的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为颗粒剂、片剂、胶囊、溶液剂、注射剂中的一种。
10.一种如权利要求1-4中任一项所述的奈拉替尼固体分散体或如权利要求8-9中任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
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