CZ286051B6 - Farmaceutický prostředek a způsob jeho použití pro dasažení projímavého účinku - Google Patents

Farmaceutický prostředek a způsob jeho použití pro dasažení projímavého účinku Download PDF

Info

Publication number
CZ286051B6
CZ286051B6 CZ952049A CZ204995A CZ286051B6 CZ 286051 B6 CZ286051 B6 CZ 286051B6 CZ 952049 A CZ952049 A CZ 952049A CZ 204995 A CZ204995 A CZ 204995A CZ 286051 B6 CZ286051 B6 CZ 286051B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bisacodyl
pharmaceutical composition
colon
composition according
compositions
Prior art date
Application number
CZ952049A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ204995A3 (en
Inventor
Paula Denise Davis
Douglas Joseph Dobrozsi
Gary Robert Kelm
Kenneth Gary Mandel
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ204995A3 publication Critical patent/CZ204995A3/cs
Publication of CZ286051B6 publication Critical patent/CZ286051B6/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkové formě pro perorální podávání bisacodylu člověku nebo nižšímu živočichovi s gastrointestinálním traktem, během jeho průchodu tenkým střevem, trakčníkem a spojením mezi nimi. Obsahuje: a) bezpečné a efektivní množství rychle se rozpouštějících biosacodylových prostředků a b) prostředky dodávání, které zabraňují, aby se bisacodyl z dávkové formy uvolňoval do vnitřku střev gastrointestinálního traktu během procházení dávkové formy vnitřkem střev, dokud dávková forma není blízko spojení mezi tenkým střevem a trakčníkem nebo v trakčníku, a které uvolňují bisacodyl do vnitřku střev blízko spojení mezi tenkým střevem a trakčníkem nebo v trakčníku.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkové formě pro perorální podávání bisacodylu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku v jednotkové dávkové formě pro perorální podávání bisacodylu člověku nebo nižšímu živočichovi s gastrintestinálním traktem během jeho průchodu tenkým střevem, tračníkem a spojením mezi nimi.
Dosavadní stav techniky
Bisacodyl, 4,4'-(2-pyridylmethylen)bisfenoldiacetát, je popsán vMerckově indexu, 11. vydání (1989), S. Budavari (red.), č. 1253, str. 193. Enterosolventně potažené bisacodylové tablety indikované pro uvolnění zácpy jsou popsány v Physician's Desk Reference for Non Prescription Drugs, 13. vydání, str. 550 (1992). Uvolňování bisacodylu v tračníku (tlusté střevo) jako výhodný způsob dodávání této léčivé látky, který minimalizuje absorpci bisacodylu, je popsáno Rothem W. aBeschkem K.: Pharmacokinetics and Laxative Effect of Bisacodyl after Administration of Various Dosage Forms, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 38 (I) (4), 570 (1988). Mezi další odkazy, které popisují aktivitu bisacodylu, patří Jauch R., Hankwitz R., Beschke K. a Pelzer H.: Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methane: The Common Laxative Principle of Bisacodyl and Sodium Picosulfate, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 25 (11), 1796 (1975), Kamm M.A., Lennard-Jones J.E., Thompson D.G., Sobnack R., Garvie N.W. a Granowska N.: Dynamic Scanning Defines aColonic Defect in Severe Idiopathic Constipation, Gut 29, 1085 (1988), Preston D.E. a Lennard-Jones J.E.: Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bisacodyl in Slow-Transit Constipation, Digestive Diseases and Sciences 30 (4), 289 (1985), Leng-Peschlow E.: Effect of Sennosides A+B and Bisacodyl on Rat Large Intestine, Pharmacology 38, 310 (1989). Jedním z několika nežádoucích vedlejších účinků, kterými obvykle trpí pacienti používající bisacodyl, je sekundární diarea nebo opakování pohybů střev.
Účelem tohoto vynálezu je poskytnout takovou dávkovou formu bisacodylu, která zajišťuje pacientům účinný projímavý efekt, aniž by se při tom vyskytovaly znatelnější vedlejší účinky, jako je značný sekundární průjem.
Dalším účelem vynálezu je dosáhnout terapeutické projímavé aktivity podstatně nižšími dávkami, než jaké jsou nutné u známých perorálních dávkových forem bisacodylu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek v jednotkové dávkové formě pro perorální podávání bisacodylu člověku nebo nižšímu živočichovi s gastrointestinálním traktem během jeho průchodu tenkým střevem, tračníkem a spojením mezi nimi.
Podstata farmaceutického prostředku podle vynálezu je v tom, že a) jako účinnou látku obsahuje rychle se rozpouštějíc bisacodylové prostředky a b) prostředky zlepšující podávání, jež jsou ve formě povlaku nebo tobolky, které zcela obklopují a uzavírají bisacodyl ve formě dávkové jednotky před orálním podáním a během něho a zabraňují, aby se bisacodyl uvolňoval z dávkové formy do průchodu gastrointestinálním traktem během procházení dávkové formy vnitřkem střeva, až do doby, kdy dávková forma je blízko spojení mezi tenkým střevem a tračníkem nebo v tračníku, kde pak nastává uvolňování bisacodylu.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem 0,1 až 30 mg, s výhodou 0,5 až 15 mg, ještě výhodněji 0,8 až 3 mg, mikrojemného bisacodylu
- 1 CZ 286051 B6 s velikostí částic do 10 pm u více než 90% hmotnostních, s výhodou více než 99% hmotnostních, všech částic.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje v jednom provedení bisacodylové prostředky ve formě lisovaných tablet.
V jiném provedení farmaceutický prostředek, obsahuje bisacodylové prostředky ve formě tuhých látek naplněných do tobolek z tuhé želatiny.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje podávači prostředky s výhodou ve formě pulzní tobolky.
S výhodou farmaceutický prostředek obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem bisacodylu v inkluzním komplexu s cyklodextrinem.
Při dalším provedení farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem bisacodylu v tuhé disperzi v nosiči, který je rozpustný ve vodě aje vybrán ze skupiny zahrnující polyethylenglykol s molekulovou hmotností větší než 1000, poloxamer, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, monohydrát dextrosy a močovinu.
Další možností je, že farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem bisacodylu v roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je mísitelné s vodou aje kapalné při 37 °C.
Jiným provedením je farmaceutický prostředek, který obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem bisacodylu v samoemulgujícím nebo samodispergujícím tukovém rozpouštědle, přičemž bisacodylové prostředky jsou s výhodou uzavřeny v tobolce z měkké želatiny.
S výhodou farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje podávači prostředky s obsahem enterosolventního materiálu citlivého na pH, který se rozpouští při pH 6,5 až 7, s výhodou při pH 7.
Bisacodyl je neaktivní proléčivo, které je hydrolyzováno střevními enzymy a bakteriemi tračníku na desacetylbisacodyl, což je aktivní složka. Kontakt desacetylbisacodylu s mukózou tračníku stimuluje senzorická nervová zakončení, aby produkovala zvýšené propulzivní peristaltické stahy tračníku, které zrychlují pohyb obsahu tračníkem. Bylo ukázáno, že podávání bisacodylu podporuje také akumulaci kapalin a iontů v tračníku, což zvyšuje projímavý účinek. Jak bisacodyl tak desacetylbisacodyl jsou ve vodě špatně rozpustné. Je popsáno, že se absorbují jak v tenkém střevu tak v tračníku. Absorpce v tenkém střevu může být větší než v tračníku.
Jelikož desacetylbisacodyl působí při dotyku s mukózou vnitřku střeva tračníku, jeho projímavý účinek závisí na dosažení dostatečných hladin léčivé látky při průchodu tračníkem. Bylo však zjištěno, že sekundární průjem (diarea)související s perorálním podáváním bisacodylu existuje alespoň zčásti díky biliámí recirkulaci konjugátů absorbovaného desacetylbisacodylu, což indukuje další projímavý účinek, jestliže je štěpen bakteriemi tračníku na desacetylbisacodyl. Bylo tedy zjištěno, že je žádoucí minimalizovat absorpci desacetylbisacodylu z původní perorální dávky bisacodylu v tračníku a dosáhnout terapeuticky efektivních hladin této účinné látky při průchodu tračníkem.
Dodávání suspenzí nebo roztoků bisacodylu do tračníku vede k projímavému účinku. Překvapivě bylo objeveno, že dodávání bisacodylu do tračníku ve formě suspenze velmi jemných, rychle se rozpouštějících částic nebo v solubilizované formě poskytuje maximální projímavý účinek v dávkách, které nevyvolávají sekundární epizody diarey. Naproti tomu dodávání suspenze
-2CZ 286051 B6 pomaleji se rozpouštějícího komerčně dostupného bisacodylu do tračníku vyžaduje významně vyšší dávky pro dosažení maximálního projímavého účinku. Při těchto dávkách, které poskytují maximální projímavý účinek, pomaleji se rozpouštějící komerčně dostupný bisacodyl vyvolává také sekundární epizody diarey. Bylo také zjištěno, že existuje přímá vzájemná souvislost mezi kumulativním bisacodylovým rozpouštěním a urychlením průchodu tračníkem, mírou projímavého účinku.
I když předmět vynálezu není omezen na zvláštní mechanismus, předpokládá se, že odstranění sekundární diarey při dodávání dávek rychle se rozpouštějícího bisacodylu do tračníku, které je maximálně účinné pro projímavý účinek, je dáno významně sníženou absorpcí a následnou biliámí recirkulací sloučenin odvozených od bisacodylu. Zdá se, že ktomu dochází u rychle se rozpouštějícího bisacodylu, i když zvýšení rychlosti rozpouštění špatně rozpustné léčivé látky obvykle zvyšuje absorpci (viz například Fincher J. H.: Particle Size of Drugs and its Relationship to Absorption and Activity, J. Pharm. Sci. 57 (11), 1825 (1968).). Předpokládá se, že snížená absorpce je výsledkem jednoho nebo více podání bisacodylu do tračníku, nižší dávky bisacodylu, rychlého získání terapeutických hladin léčivé látky uvnitř tračníku díky rychlému rozpouštění a projímavému účinku léčivé látky, které slouží k odstraňování neabsorbované léčivé látky z tračníku.
Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují bezpečné a efektivní množství bisacodylu. Pojem bezpečné a efektivní množství bisacodylu tak, jak se zde tento pojem používá, znamená takové množství bisacodylu, které je dostatečně vysoké na to, aby poskytlo významnou positivní úpravu stavu, který má být léčen, ale které je dostatečně nízké na to, aby bylo možné vyhnout se vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru zisku k riziku) podle rozumného lékařského posouzení. Bezpečné a efektivní množství bisacodylu se bude měnit podle příslušných podmínek léčení, podle věku a fyzického stavu pacienta, který je léčen, podle intenzity léčeného stavu, podle doby trvání léčení, podle povahy současně probíhajícího léčení a podle podobných faktorů. Jak bylo shora uvedeno, efektivní dávka bisacodylu v prostředcích podle tohoto vynálezu je s výhodou podstatně nižší než dávka bisacodylu potřebná pro dosažení účinnosti konvenčními bisacodylovými prostředky.
Bezpečná a efektivní dávka bisacodylu v prostředku podle tohoto vynálezu s výhodou dodává od 0,1 mg do 50 mg bisacodylu lokálně do vnitřku střeva dolního gastrointestinálního traktu blízko napojení tenkého střeva s tračníkem nebo do vnitřku tračníku léčeného člověka. Výhodným množstvím bisacodylu dávkovaného léčenému člověku je 0,2 mg až 30 mg, výhodněji od 0,5 do 15 mg, ještě výhodněji od 0,8 do 10 mg, ještě výhodněji od 1 do 5 mg. Výhodnou je také dávka menší než 3 mg, výhodnou je také dávka menší než 1 mg. Forma dávkové jednotky podle vynálezu s výhodou obsahuje jedinou dávku bisacodylu ve shora uvedených množstvích.
Forma dávkové jednotky prostředky podle tohoto vynálezu sestává ze dvou funkčních částí: 1) rychle se rozpouštějících bisacodylových prostředků a 2) dodávacích zařízení, která zpožďují uvolňování bisacodylu dokud dávková forma není dopravena gastrointestinálním traktem do bodu blízkého napojení tenkého střeva s tračníkem nebo do tračníku.
Pojem rychle se rozpouštějící bisacodylové prostředky nebo bisacodylové prostředky tak, jak je zde používán, znamená bisacodyl v takové fyzikální formě nebo v takovém prostředku, který zvyšuje rychlost rozpouštění bisacodylu v žaludečních šťávách uvnitř tračníku při srovnání s konvenčními bisacodylovými prostředky. Pojem konvenční bisacodylové prostředky tak, jak je zde používán, znamená pevné dávkové formy bisacodylu, které jsou vyrobeny s komerčně dostupným bisacodylem o efektivním průměru střední velikosti částic 25 nebo více pm. Komerčně dostupné bisacodylové prostředky jsou typicky potaženy enterosolventním polymerem nebo kombinací polymerů, která je nerozpustná při pH pod 6,5. Příkladem takového produktu je Dulcolax® (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, Kt.).
-3 CZ 286051 B6
Výhodné rychle se rozpouštějící bisacodylové prostředky podle tohoto vynálezu obsahují mikromletý bisacodyl. S výhodou v podstatě veškerý biosacodyl v některých prostředcích podle tohoto vynálezu je mikromletý bisacodyl. Pojem mikromletý bisacodyl tak, jak je zde používán, znamená pevný bisacodyl, který je jemně rozmlet. Distribuce velikosti části mikromletého bisacodylu je s výhodou taková, že více než 90 % všech částic má efektivní průměr menší než 10 pm, výhodněji více než 95 % všech částic má efektivní průměr menší než 10 pm, výhodněji více než 99% všech částic má efektivní průměr menší než 10 pm. Pojem efektivní průměr tak, jak je zde používán, znamená střední průměr, který je ekvivalentní s průměrem kuličky stejného objemu jako měřená částice.
Bylo zjištěno, že mikromletý bisacodyl, jestliže je připraven jako obvyklé dávkové formy, jako jsou tablety a tobolky, se při srovnání s konvenčními bisacodylovými prostředky podobných dávkových forem rychle rozpouští v žaludečních tekutinách tračníku.
Jiné výhodné rychle se rozpouštějící bisacodylové prostředky sestávají z inkluzního komplexu bisacodylu a cyklodextrinu. S výhodou v podstatě veškerý bisacodyl je v některých prostředcích podle vynálezu obsažen ve formě těchto inkluzních prostředků. Pojem cyklodextrin tak, jak je zde používán, znamená cyklickou cukernou molekulu sestávající se šesti, sedmi nebo osmi glukózových monomerů uspořádaných ve tvaru kruhu, který se nazývá α-, β- nebo γ-dextrin, viz Pitha J., Szente L. a Szejti J.: Molecular encapsulation of drugs by cyclodextrins and congeners, Controlled Drug Delivery, díl 1, S. D. Brunk (red.), CRC Press, Inc., Boča Raton, FL, 1983. Tyto molekuly mohou být také modifikovány přidáním substituentů, jako jsou hydroxypropylové skupiny na hydroxylových skupinách glukózových monomerů vně kruhu. Pojem inkluzní komplex tak, jak je zde používán, znamená komplex mezi jednou nebo více bisacodylovými molekulami a jednou nebo více cyklodextrinovými molekulami, v němž všechny nebo část bisacodylové molekuly nebo molekul zůstává v kavitě nebo v kavitách cyklodextrinové molekuly nebo molekul, aniž by tvořily kovalentní vazbu mezi bisacodylovou a cyklodextrinovou molekulou. Molámí poměr cyklodextrinu k bisacodylu je s výhodou v rozmezí od 0,5 do 30. Mohou se používat také směsi cyklodextrinů. Tyto komplexy cyklodextrinu a bisacodylu se mohou připravovat jakýmkoliv z četných způsobů dobře známých odborníkům, jako je solubilizace bisacodylu ve vodném roztoku cyklodextrinu s následujícím vysušením výsledného roztoku rozprašováním nebo lyofilizací za vzniku suchého prášku inkluzního komplexu.
Jiné výhodné rychle se rozpouštějící bisacodylové prostředky sestávají zpěvné disperze bisacodylu v nosiči, který je rozpustný ve vodě, jako je polyethylenglykol (s molekulovou hmotností větší než 1000), poloxamer, kyselina citrónová, kyselina vinná, monohydrát dextrosy nebo močovina. S výhodou v podstatě veškerý bisacodyl v některých prostředcích podle vynálezu je obsažen v těchto pevných disperzích. Typické hmotnostní poměry nosiče rozpustného ve vodě k bisacodylu jsou v rozmezí od 1:1 do 20:1. Pevné disperze se mohou vyrábět četnými způsoby dobře známými odborníkům, jako je odpaření rozpouštědla, tavení, sušení rozprašováním nebo sušení vymrazováním. Mezi způsoby odpařování rozpouštědla patří rozpuštění jak nosiče rozpustného ve vodě tak bisacodylu v těkavém rozpouštědle, které se pak odstraní odpařením nebo vysušením rozprášením. Taviči způsob zahrnuje přípravu taveniny ve vodě rozpustného nosiče a bisacodylu a následující ztuhnutí za vzniku pevné látky, která se pak může granulovat. Mohou se vyrábět také vodné roztoky nebo roztoky vody a s vodou mísitelného rozpouštědla ve vodě rozpustného nosiče a bisacodylu. Ty se pak vysuší buď rozprašováním, nebo Iyofilizováním za vzniku pevné disperze. Výhodnými, ve vodě rozpustnými nosiči jsou ty, které jsou také rozpouštědly bisacodylu, jako je polyethylenglykol. Tyto pevné disperze se s výhodou zahrnují do jednotkových dávkových forem, jako jsou pevné částice, s výhodou menší než 1 mm v průměru.
-4CZ 286051 B6
Jiné výhodné rychle se rozpouštějící bisacodylové prostředky sestávají z roztoku bisacodylu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je mísitelné s vodou a které je kapalné za tělesné teploty (asi 37 °C). S výhodou v podstatě všechen bisacodyl v některých prostředcích podle vynálezu je obsažen v těchto roztocích. Pro tyto roztoky je výhodným rozpouštědlem polyethylenglykol (molekulová hmotnost menší než 1000). Množství bisacodylu v takovém roztoku bude funkcí příslušného rozpouštědla, ale koncentrace se typicky pohybují v rozmezí od 0,5 do 30, s výhodou od 1 do 20, výhodněji od 5 do 15 % hmot.
Jiné výhodné rychle se rozpouštějící bisacodylové prostředky jsou samoemulgující nebo samodispergující kapalné roztoky bisacodylu.
S výhodou v podstatě veškerý bisacodyl v některých prostředcích podle vynálezu je obsažen v těchto kapalných roztocích. Tuk, v němž je bisacodyl rozpuštěn, obsahuje (s výhodou sestává z v podstatě) povrchově aktivní činidlo nebo směs povrchově aktivních činidel. Tento tuk má následující vlastnosti: a) je homogenní kapalinou při 37 °C, b) má HLB od 6 do 18 a c) tvoří stabilní disperzi ve vodě při 20 °C v koncentraci 10%. Výhodné tuky mají také následující vlastnosti: d) jsou rozpustné v isopropanolu při 20 °C na koncentraci 10 % a e) jsou rozpustné v oleji z bavlněných semen při 20 °C na koncentraci 1 % hmot.
HLB tak, jak se zde používá, se týká hydrofilní/lipofilní balance molekuly podle toho, jak popsal Griffin W. C.: Classification of surface-active agents by HLB, Joumal of the Society of Cosmetic Chemistry 1 (5). 311 (1949). HLB tuku je s výhodou od 10 do 16.
Množství bisacodylu v takovém tukovém roztoku je s výhodou od 0,5 do 30, výhodněji od 1 do 20, ještě výhodněji od 5 do 15 % hmot. Mezi výhodné příklady povrchově aktivních činidel, která se mohou používat v prostředcích podle vynálezu, patří následující: monoestery polyoxyethylensorbitanu, jako je polysorbát 80* apolysorbát 81*, dostupné od ICI Americas, lne., Wilmington, Delaware, glyceryltrioleát* PEG-25, dostupný od Goldsmith Chemical Corp., Hopewell, Virginia, blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, jako je poloxamer 182*, poloxamer 183* a poloxamer 184*, dostupné od BASF Corp., Parsippany, New Jersey, ricinový olej** polyoxyl 35, dostupný od BASF Corp., estery polyglycerololeátu, jako je oleát polyglycerolu-3, dostupný od Capitol City Products Company, Columbus, Ohio, ajejich směsi (* Viz: CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, třetí vydání (1984), N.F.Estrin. P.A.Crosely a C.R.Haynes (red.), The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, lne., Washington. D.C. ** Viz: The National Formulary, 17. vydání, The United States Pharmacopeial Convention, lne., Rockville, Maryland, (1990).).
Tuk prostředků podle vynálezu může obsahovat také lipofilní rozpouštědlo pro bisacodyl. Výhodnými lipofilními rozpouštědly jsou triglyceridy nebo směsi triglyceridů, které mají mastné řetězce s2 až 6 atomy uhlíku. Mezi další lipofilní rozpouštědla patří mono-a di-glyceridy s nasycenými přímými mastnými řetězci s2 až 10 atomy uhlíku nebo nenasycenými přímými řetězci s 12 až 18 atomy uhlíku nebo jejich směsi. Ještě jinými výhodnými lipofilními rozpouštědly jsou triestery kyseliny citrónové s mastnými řetězci se 2 až 4 atomy uhlíku.
Výhodné prostředky podle tohoto vynálezu, které mají tuky, které jsou směsí lipofilních rozpouštědel a povrchově aktivních činidel, mají tuky obsahující s výhodou v podstatě 25 až 85% hmot, lipofilního rozpouštědla a od 15 do 75% hmot, povrchově aktivního činidla, výhodněji od 40 do 70% hmot, lipofilního rozpouštědla a od 30 do 60% hmot, povrchově aktivního činidla.
Mezi výhodné příklady tuků, které jsou směsmi lipofilních rozpouštědel a povrchově aktivních činidel, patří následující: komplex kaprylového/kaprinového triglyceridů PEG-4, glycerylkaprylát/kaprinát a PEG-8 kaprylát/kaprinát, dostupné od Gattefosse Corp., Elmsford, NY.
-5CZ 286051 B6
Mezi další tukové roztoky užitečné podle tohoto vynálezu patří prostředky, které mají tuk obsahující triglyceridy interesterifikované polyethylenglykolem. Tyto materiály jsou kapalné při 37 °C a mají HLB v rozmezí od 3 do 7, s výhodou od 5 do 7.
Výhodnými příklady takových materiálů jsou glykosylované ethoxylované glyceridy získané částečnou alkoholýzou přírodních rostlinných olejů, např. těch, které jsou dostupné pod obchodním názvem Labrafil® od Gattefosse Corp., Elmsford, NY. Výhodným příkladem takového materiálu je Labrafil 2609®, glykosylované ethoxylované glyceridy získané částečnou alkoholýzou kukuřičného oleje polyethylenglykolem 400.
Bisacodylové prostředky mohou obsahovat, vedle předcházejících rychle se rozpouštějících prostředků bisacodylu, excipienty, které zlepšují provedení bisacodylových prostředků. Tyto další složky mohou obsahovat například dispergační činidla, která pomáhají dispergovat bisacodyl v gastrointestinálních šťávách a pomáhají tak k rychlému rozpuštění bisacodylu. Mezi příklady těchto dispergačních činidel patří povrchově aktivní činidla s HLB větším než 15. Mezi další případné složky patří ochranná činidla, stabilizační činidla, materiály usnadňující výrobu dávkové formy a další excipienty.
Výhodné bisacodylové prostředky podle tohoto vynálezu, které obsahují bisacodyl ve shora popsané formě pevných částic, např. mikromletý bisacodyl, inkluzní komplexy bisacodyl: cyklodextrin nebo granulované pevné disperze, se připravují ve formě tobolek v tvrdých želatinových tobolkách nebo se lisují ve formě tablet. Tyto bisacodylové pevné částice se mohou smíchat s různými excipienty, jako jsou ředidla (např. laktosa, sacharosa, glukóza, škrob, síran vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza), vazebná činidla (např. polyvinylpyrrolidon, předem želatinovaný škrob, želatina, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza), mazadla (např. kyselina stearová, stearát hořečnatý), dezintegrační činidla (např. sodná sůl glykolátu škrobu, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, zesíťovaná karboxymethylcelulóza), kluzná činidla (např. práškovaný oxid křemičitý) a pufry. Směsi pevných částic se připravují četnými způsoby dobře známými z oblasti farmaceutické vědy, jako je míchání za sucha, granulace za mokra a granulace na fluidním loži. Na konvenčním zařízení a konvenčními postupy se plní do tobolek nebo se lisují do tablet. Jakákoliv lisovaná tableta se s výhodou vyrábí tak, aby se rychle rozpadala (dezintegrovala) ve střevních šťávách.
Výhodné bisacodylové prostředky podle tohoto vynálezu, které obsahují kapalné shora popsané formy bisacodylu, např. bisacodyl v kapalném rozpouštědle mísitelném s vodou, bisacodyl v tukovém rozpouštědle nebo roztavenou pevnou disperzi bisacodylu, se plní do tobolek z tvrdé želatiny nebo elastických tobolek z měkké želatiny (SEG) konvenčním zařízením a postupem.
V prostředcích podle tohoto vynálezu dodávací prostředky brání uvolňování bisacodylu při tom, když dávková forma prochází horním gastrointestinálním traktem, včetně úst, jícnu, žaludku a tenkého střeva, dokud dávková forma není blízko spojení tenkého střeva s tračníkem nebo v tračníku. To vylučuje systémovou absorpci bisacodylu a/nebo desacetylbisacodylu z horního zažívacího traktu (a následně biliámí exkreci metabolických konjugátů) a/nebo zředění uvolněného bisacodylu v obsahu horního gastrointestinálního traktu (což vede k méně koncentrované dávce léčivé látky dosahující místo aktivity v tračníku). Dodávací prostředky tedy v kombinaci s rychle se rozpouštějícími bisacodylovými prostředky poskytují způsob dodávání bisacodylu v koncentrované formě do tračníku. To vede k účinnějšímu projímavému účinku a ke snížení absorpce bisacodylu a/nebo jeho metabolitů a následnému projevu sekundární diarey, ke které dochází biliámí exkreci metabolických konjugátů.
Pojem dodávací prostředky nebo prostředky pro dodávání tak, jak se zde tento pojem používá, znamená materiál nebo materiály, které úplně obklopují a uzavírají bisacodylové
-6CZ 286051 B6 prostředky v jednotkové dávkové formě před orálním podáváním. Dodávací prostředky uvažované pro prostředky podle tohoto vynálezu obsahují nebo sestávají v podstatě z například potahů uzavírajících konvenční tablety nebo tobolky. Dodávací prostředky mohou také obsahovat nebo v podstatě sestávat z částí tobolek.
Dodávací prostředky se vyberou tak, aby se bisacodylové prostředky uvolňovaly v době, kdy dávková forma dosáhne spojení mezi tenkým střevem a tračníkem nebo tračníku. Mezi dodávací prostředky, které se mohou použít pro dosažení tohoto výsledku, patří potahy nebo obaly aplikované na konvenční dávkové formy obsahující bisacodylové prostředky, jako jsou lisované tablety, tobolky z tvrdé želatiny a tobolky z měkké elastické želatiny. Mezi výhodné potahové materiály patří materiály citlivé na pH, které zůstávají neporušeny při nižším pH prostředí žaludku a tenkého střeva, ale které se rozpadají nebo rozpouštějí při pH, které se obvykle nachází v dolní části tenkého střeva nebo na začátku tračníku pacienta. Vhodné potahové materiály lze vyrobit také z materiálů, které jsou málo ovlivňovány změnami pH, ale které se rozpouštějí nebo pomalu erodují, jakmile dávková forma prochází gastrointestinálním traktem. Tloušťka těchto dodávacích prostředků je vybrána tak, aby se dodávací prostředky rozpadaly za uvolňování bisacodylových prostředků po přibližně takové době, které je potřeba pro to, aby dávková forma dosáhla tračník. Vhodné jsou také potahy vyrobené z materiálů nebo směsí materiálů, které kombinují aspekty mechanismu uvolňování závislého na pH a mechanismu uvolňování závislého na čase popsané v tomto odstavci. Výhodnými dodávacími prostředky, které kombinují mechanismus uvolňování závisející na pH a mechanismus uvolňování závisející na čase, obsahují vnější potah materiálu citlivého na pH, který se rozpouští při pH typickém pro homí část tenkého střeva (duodenum), ale nikoliv při nižším pH, a vnitřní potah na pH necitlivého erodovatelného materiálu o takové tloušťce, že se vnitřní potah rozpadá po takové době, která je přibližně potřeba k tomu, aby jednotková dávková forma prošla celou délkou tenkého střeva.
Jiné dodávací prostředky podle tohoto vynálezu obsahují nebo sestávají z v podstatě částí tobolek připravených z materiálů, které mají mechanismus uvolňování závislý na pH, mechanismus uvolňování závislý na čase (oba popsané v předcházejícím odstavci) nebo jejich kombinace. Tyto části tobolek se pak mohou použít pro výrobu tobolek s bisacodylovými prostředky.
Jiné dodávací prostředky podle tohoto vynálezu obsahují nebo sestávají z v podstatě pulzních tobolek. Pojem pulzní tobolky tak, jak je zde používán, zahrnuje tobolky popsané v britských patentových přihláškách č. 2 230 441 A a 2 230 442 A (National Research Development Corporation), publikované 24. října 1990, a v PCT patentové přihlášce WO 91/12795 (National 1 Corporation), publikované 5. září 1991. Všechny tyto spisy mají ekvivalentní USA patentové přihlášky a jsou zde zahrnuty jako odkazy. Výhodné pulzní tobolky obsahují nebo sestávají z v podstatě ve vodě nerozpustné vnitřní části tobolky, ve vodě dispergovatelného nebo bobtnatelného hydrofilního uzávěru a ve vodě rozpustné vnější části tobolky. Obě části tobolky mají s výhodou velikost a tvar, které se shodují s konvenčními do sebe zapadajícími částmi tobolek z tvrdé želatiny.
U výhodných jednotkových dávek prostředků ve formě pulzních tobolek podle tohoto vynálezu jsou bisacodylové prostředky obsaženy ve vnitřní části tobolky s hydrofilním uzávěrem blokujícím úplné otevření této části tobolky. Vnější část tobolky zakrývá vystavenou část uzávěru a překrývá válcovitý povrch vnitřní části.
Při kontaktu s kapalinami gastrointestinálního traktu se vnější část pulzní tobolky rozpustí a hydrofilní uzávěr začne hydratovat. Složení a velikost hydrofilního uzávěru se vybere tak, že hydrofilní uzávěr se odpojí od vnitřní části tobolky, čímž se uvolní bisacodylové prostředky přibližně v době, kdy dávková forma dosáhne tračníku.
-7 CZ 286051 B6
Výhodné pulzní tobolkové dodávací prostředky dále obsahují materiál citlivý na pH, který se rozpustí při pH typicky souvisejícím s horním tenkým střevem (duodenum). To zpozdí rozpouštění vnější části tobolky a iniciaci hydratace hydrofilního uzávěru, dokud jednotková dávková forma neodejde ze žaludku. Tím se eliminuje proměnlivý faktor existující díky době vyprázdnění trávícího traktu, která udává uplynutý čas potřebný mezi rozpuštěním vnější části tobolky a uvolněním bisacodylových prostředků díky uvolnění uzávěru z otvoru vnitřní části tobolky.
Různé shora popsané dodávací prostředky se s výhodou připravují potahováním konvenční tablety, tobolky z tvrdé želatiny, tobolky z měkké želatiny nebo pulzní tobolky obsahující bisacodylové prostředky jedním nebo více materiály, které se rozpustí/dispergují v žádaných místech tenkého střeva nebo tračníku. Do potahovacích prostředků se mohou zahrnout potahovací pomocná činidla, jako jsou změkčovadla a talek. Lisované tablety a tobolky z měkké a tvrdé želatiny se typicky potahují v zařízení s fluidním ložem. Tablety a tobolky se typicky potahují také v perforovaných pánvích. Tablety se mohou potahovat také kompresním potahováním.
Výhodné potahovací materiály užitečné pro přípravu dodávacích prostředků pro prostředky v jednotkové dávkové formě podle vynálezu zahrnují polymery citlivé na pH, jako jsou polymethakryláty (např. Eudragit® typu S nebo kombinace Eudragitu® typů L a S, Rohm Pharma, Darmstadt, Německo), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a šelak. Všechny tyto materiály jsou nerozpustné při pH trávícího prostředí, ale rozpouštějí se při různých pH nad hodnotou 6,5 pH, při kterém se tyto polymery citlivé na pH začnou rozpouštět, a tloušťka potahu budou určovat místo vnitřku střev, v němž se bisacodylové prostředky uvolňují. Typicky platí, že vyšší pH rozpouštění a vyšší množství polymeru citlivého na pH zvětšují vzdálenost, kterou bude jednotková dávková forma cestovat v tenkém střevu a v tračníku před uvolněním bisacodylu. U některých prostředků podle vynálezu se výhodné enterosolventní materiály citlivé na pH rozpouštějí pouze při pH větším než 6,5, výhodněji se enterosolventní materiály rozpouštějí pouze při pH větším než 6,8. Výhodné jsou také takové enterosolventní materiály, které se rozpouštějí pouze při pH větším než 7. Zvláště výhodným materiálem citlivým na pH je polymethakrylátový polymer (Eudragit® S) s pH, při kterém se rozpouští, kolem 7.
Dalšími výhodnými prostředky ve formě jednotkové dávky podle vynálezu jsou konvenční tablety, tobolky z tvrdé želatiny nebo tobolky z měkké elastické želatiny obsahující biosacodylové prostředky, které mají vnitřní potah z potahového materiálu uvolňujícího podle času a vnější potah z enterosolventního materiálu nebo kombinace enterosolventních materiálů, která zůstává neporušena při nízkých pH prostředí žaludku, ale která se rozpadá nebo rozpouští při pH, které je obvyklé v homí části tenkého střeva (duodenum).
Mezi výhodné enterosolventní potahovací materiály vhodné pro prostředky podle vynálezu patří polymery citlivé na pH, jako jsou polymethakryláty (např. Eudragit typů L a L-55, Rohm Pharma, Darmstadt, Německo), ftalátacetát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a polyvinylacetátftalát, které jsou nerozpustné při pH zažívacího prostředí, ale které se rozpouštějí při různých pH nad asi 5 a méně než asi 6,5. Účelem enterosolventních potahů těchto prostředků je zpozdit počátek rozpouštění/erose uvolňování potahu závisející na čase, dokud dávková forma neopustí žaludek.
Mezi výhodné potahovací materiály těchto prostředků, jejichž uvolňování závisí na čase, patří celulózové deriváty, jako je methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. Rychlost rozpouštění těchto a dalších materiálů, jejichž uvolňování závisí na čase, je zvětší části nezávislá na pH a bude funkcí molekulové hmotnosti a stupně substituce substituenty. Tloušťka vrstvy materiálu, jehož uvolňování závisí na čase, podmínky potahování a typ a množství potahového činidla může také
-8CZ 286051 B6 ovlivnit rychlost rozpouštění potahu. Rychlost rozpouštění materiálu, jehož uvolňování závisí na čase, v kombinaci s rychlostí průchodu jednotkové dávkové formy zažívacím traktem bude kontrolovat místo vnitřku střev, v němž se bisacodylové prostředky uvolňují.
Prostředky podle vynálezu mohou popřípadě vedle bisacodylu obsahovat složky účinných léčivých látek. Mezi neomezující příklady činidel jiných léčivých látek a množství typicky přítomná v těchto prostředcích patří následující: dukosát sodný, vápenatý nebo draselný, od 5 mg do 500 mg, s výhodou od 50 mg do 250 mg, lékořicový extrakt obsahující od 5 do 30 %, s výhodou od 10 do 16 % hmot, lékořicové kyseliny, od 2 mg do 200 mg, s výhodou od 20 mg do io 100 mg, aloe, od 50 mg do 500 mg, s výhodou od 195 do 325 mg, mátový olej, od 250 mg do 4000 mg, s výhodou od 500 do 2500 mg, poloxamer 188, od 10 mg do 500 mg, s výhodou od 100 mg do 250 mg, zázvor, od 650 mg do 1300 mg, minerální olej. USP, od 500 mg do 40 g, s výhodou od 800 mg do 20 g, ricinový olej. USP, od 500 mg do 60 g, s výhodou od 1 g do 45 g, a hydroxid hořečnatý, od 500 mg do 5 g, s výhodou od 1 g do 2,8 g.
Jiným aspektem tohoto vynálezu jsou způsoby dosažení projímavého účinku u lidí a nižších živočichů, kteří ho potřebují, perorálním podáváním shora popsaných prostředků. Mezi stavy, při kterých je projímavý účinek užitečný, patří: zácpa, přídavná terapie při syndromu dráždění střev a vyčištění střev před diagnostickými nebo chirurgickými postupy.
Výhodou podávání bisacodylu pacientům v prostředcích podle tohoto vynálezu je to, že průjmový účinek se dosáhne obvykle bez sekundární diarey obvykle doprovázející podávání konvenčních bisacodylových prostředků. Jinou výhodou je to, že průjmový účinek se dosáhne často rychleji než konvenčními bisacodylovými prostředky.
Shora popsané dávky prostředků podle tohoto vynálezu se s výhodou podávají tehdy, jestliže se potřebuje průjmový účinek. Pro dosažení potřebného průjmového účinku je často postačující jedna dávka, jestliže je však potřeba, může se postupně po sobě použít několik dávek. Tyto další dávky se pacientovi s výhodou podávají s časovým odstupem 8 až 24 hodin, maximálně však 4 30 dávky.
Následující neomezující příklady jsou typickými přípravami prostředků podle tohoto vynálezu a typické způsoby léčení poruch člověka těmito prostředky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
bisacodylové prostředky dodávací prostředky
složka dávka (mg/jedn.) složka dávka (mg/jedn.)
mikrojemný bisacodyl 5,0 polymethakryláty (Eudragit S-100®) 8,7
laktosa 0,5 dibutylftalát 1,7
dextráty 25,0 talek 2,3
krospovidon 5,0 oxid železitý 1,3
kroskarmelóza 5,0 (isopropylalkohol) N/A
předem želatinovaný škrob mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý 15,0 48,1 0,4
-9CZ 286051 B6
Bisacodylové prostředky
Mikrojemný bisacodyl se připraví smícháním komerčně dostupného bisacodylu s laktosou a následným mletím ve fluidním mlýnu (např. Micron Master 01-SDG, The Jet Pulverizer Co.) za takových podmínek, které zmenšují velikost více než 99 % částic na efektivní průměr menší než 10 pm. Tento mikrojemný materiál se pak smíchá v konvenčním mísiči pro míšení pevných látek s dextráty. Následuje přidání předem promíchané směsi mikrokrystalické celulózy, krospovidonu, kroskarmelózy, předželatinovaného škrobu ajemně mletého oxidu křemičitého. Ke směsi se za dalšího míchání přidá stearát hořečnatý. Výsledná prachová směs se na konvenčním zařízení vylisuje na tablety.
Dodávací prostředky
Eudragit S-100® a dibutylftalát se rozpustí v isopropylalkoholu. K roztoku se postupně přidá talek a oxid železitý. Následuje homogenizace na zařízení Ultra Turax T25, IKA Labortechnik. Výsledná suspenze se pak nanese na vylisované tablety bisacodylu perforovaným potahovacím zařízením.
Příklad 2
bisacodylové prostředky dodávací prostředky
složka dávka (mg/jedn.) složka dávka (mg/jedn.)
mikrojemný bisacodyl 5,0 polymethakryláty (Eudragit S-100®) 8,7
laktosa 0,2 dibutylftalát 1,7
dextráty 25,0 talek 2,3
oxid železitý (isopropylalkohol) 1,3 N/A
Bisacodylové prostředky
Mikrojemný bisacodyl se připraví smícháním komerčně dostupného bisacodylu s laktosou a následným mletím ve fluidním mlýnu za takových podmínek, které zmenšují velikost více než 99% částic na efektivní průměr menší než 10 pm. Tento mikrojemný materiál se smíchá s dextráty. Na konvenčním zařízení se naplní do tobolek z tvrdé želatiny.
Dodávací prostředky
Eudragit S-100® a dibutylftalát se rozpustí v isopropylalkoholu. K roztoku se postupně přidá talek a oxid železitý. Následuje homogenizace. Výsledná suspenze se pak nanese na tobolky z tvrdé želatiny s bisacodylovými prostředky perforovaným potahovacím zařízením.
Příklad 3
bisacodylové prostředky dodávací prostředky
složka dávka (mg/jedn.) složka dávka (mg/jedn.)
hydroxypropyl-p-cyklodextrin (Encapsin HPB® polymethakiyláty (Eudragit S-100®) 8,7
Američan Maize Products dibutylftalát 1,7
Co., Hammand. In.) 150,0 talek 2,3
bisacodyl 3,0 oxid železitý 1,3
(isopropylalkohol) N/A
- 10CZ 286051 B6
Bisacodylové prostředky
Hydroxypropyl-p-cyklodextrin se rozpustí ve vodě. Přidá se bisacodyl. Výsledný 5 roztok/suspenze se pak vysuší rozprašováním na prášek, který zčásti sestává z inkluzního komplexu bisacodylu v hydroxypropyl-|3-cyk!oedextrinu. Na konvenčním zařízení se tento prášek plní do tobolek z tvrdé želatiny.
Dodávací prostředky o
Eudragit S-100® a dibutylftalát se rozpustí v isopropylalkoholu. K roztoku se postupně přidá talek a oxid železitý. Následuje homogenizace. Výsledná suspenze se pak nanese na tobolky z tvrdé želatiny s bisacodylovými prostředky potahovacím zařízením s fluidním ložem s Wursterovým insertem.
Příklad 4
bisacodylové prostředky dodávací prostředky
složka dávka (mg/jedn.) složka dávka (mg/jedn.)
bisacodyl 1,0 polymethakryláty (Eudragit S-100®) 8,7
polyethylenglykol 400 100,0 dibutylftalát 1,7
talek oxid železitý (isopropylalkohol) 2.3 1.3 N/A
Bisacodylové prostředky
Bisacodyl se rozpustí v polyethylenglykolu 400 za mírného zahřátí. Výsledný roztok se na konvenčním zařízení naplní do tobolek z měkké elastické želatiny.
Dodávací prostředky
Eudragit S-100® a dibutylftalát se rozpustí v isopropylalkoholu. K roztoku se postupně přidá talek a oxid železitý. Následuje homogenizace. Výsledná suspenze se pak nanese na tobolky z měkké elastické želatiny s bisacodylovými prostředky potahovacím zařízením s fluidním ložem 30 s Wursterovým insertem.
Příklad 5
bisacodylové prostředky dodávací prostředky
složka dávka (mg/jedn.) složka dávka (mg/jedn.)
Labrafíl® 2609 (Gattefossé Corp., Westwood, NJ.) 200,0 polymethakryláty (Eudragit S-100®) 8,7
bisacodyl 5,0 talek 2,3
dibutylftalát 1,7 oxid železitý 1,3
(isopropylalkohol) N/A
-11 CZ 286051 B6
Bisacodylové prostředky
Bisacodyl se za mírného zahřátí rozpustí v Labrafilu® 2609. Výsledný roztok se pak plní do tobolek z měkké elastické želatiny.
Dodávací prostředky
Eudragit S-100® a dibutylftalát se rozpustí v isopropylalkoholu. K roztoku se postupně přidá talek a oxid železitý. Následuje homogenizace. Výsledná suspenze se pak nanese na tobolky z měkké elastické želatiny s bisacodylovými prostředky potahovacím zařízením s fluidním ložem s Wursterovým insertem.
Příklad 6
bisacodylové prostředky dodávací prostředky
složka dávka (mg/jedn.) složka dávka (mg/jedn.)
mikrojemný bisacodyl laktosa dextráty 1,0 0,2 25,0 pulzní tobolky N/A
Bisacodylové prostředky
Mikrojemný bisacodyl se připraví smícháním komerčně dostupného bisacodylu s laktosou a následujícím mletím ve fluidním mlýnu za takových podmínek, které zmenšují velikost více než 99 % částic na efektivní průměr menší než 10 pm. Tento mikrojemný materiál se smíchá s dextráty.
Dodávací prostředky
Bisacodylové prostředky se naplní do pulzních tobolek (Pulsincap®, Scherer DDS, Ltd.), které jsou navrženy tak, aby uvolňovaly svůj obsah přibližně 8 hodin po uvedení do kontaktu s obsahem gastrointestinálního traktu.
Příklad 7
bisacodylové prostředky dodávací prostředky
složka dávka (mg/jedn.) složka dávka (mg/jedn.)
Labrafil® 2609 (Gattefossé Corp., Westwood, NJ.) 200,0 pulzní tobolka N/A
bisacodyl 5,0 acetátftalát celulózy ricinový olej (aceton) 5,0 1,2 N/A
Bisacodylové prostředky
Bisacodyl se za mírného zahřátí rozpustí v Labrafilu® 2609.
Dodávací prostředky
Bisacodylové prostředky se naplní do pulzní tobolky (Pulsincap®) navržené tak, aby uvolňovaly svůj obsah přibližně šest hodin po uvedení do kontaktu s obsahem gastrointestinálního traktu.
- 12CZ 286051 B6
Acetát celulózy a ricinový olej se rozpustí v acetonu. Výsledným roztokem se perforovaným pánvovým potahovacím zařízením potahují pulzní tobolky s bisacodylovými prostředky. Získá se tak potah citlivý na pH, který se rozpouští, když jednotková dávková forma dosáhne horního tenkého střeva.
I když jsou zde popsána zvláštní provedení podle vynálezu, odborníkovi v této oblasti techniky bude zřejmé, že lze udělat různé změny a modifikace, aniž by se tyto odchylovaly od ducha a rozsahu tohoto vynálezu. Připojené nároky jsou zamýšleny tak, že pokrývají všechny tyto modifikace, které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkové formě pro perorální podávání bisacodylu člověku nebo nižšímu živočichovi s gastrointestinálním traktem během jeho průchodu tenkým střevem, tračníkem a spojením mezi nimi, vyznačující se tím, že a) jako účinnou látku obsahuje rychle se rozpouštějící bisacodylové prostředky ab) prostředky zlepšující podávání, jež jsou ve formě povlaku nebo tobolky, které zcela obklopují a uzavírají bisacodyl ve formě dávkové jednotky před orálním podáním a během něho a zabraňují, aby se bisacodyl uvolňoval z dávkové formy do průchodu gastrointestinálním traktem během procházení dávkové formy vnitřkem střeva, až do doby, kdy dávková forma je blízko spojení mezi tenkým střevem a tračníkem nebo v tračníku, kde pak nastává uvolňováni bisacodylu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem 0,1 až 30 mg, s výhodou 0,5 až 15 mg, ještě výhodněji 0,8 až 3 mg, mikrojemného bisacodylu s velikosti částic do 10 pm u více než 90 % hmotnostních, s výhodou více než 99 % hmotnostních, všech částic.
3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje bisacodylové prostředky ve formě lisovaných tablet.
4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje bisacodylové prostředky ve formě tuhých látek naplněných do tobolek z tuhé želatiny.
5. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje podávači prostředky ve formě pulzní tobolky.
6. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem bisacodylu v inkluzním komplexu s cyklodextrinem.
7. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem bisacodylu v tuhé disperzi v nosiči, který je rozpustný ve vodě a je vybrán ze skupiny zahrnující polyethylenglykol s molekulovou hmotností větší než 1000, poloxamer, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, monohydrát dextrosy a močovinu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem bisacodylu v roztoku ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, které je mísitelné s vodou a je kapalné při 37 °C.
- 13CZ 286051 B6
9. Farmaceutický prostředek podle nároků la2, vyznačující se t í m , že obsahuje bisacodylové prostředky s obsahem bisacodylu v samoemulgujícím nebo samodispergujícím tukovém rozpouštědle, přičemž bisacodylové prostředky jsou s výhodou uzavřeny v tobolce z měkké želatiny.
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje podávači prostředky s obsahem enterosolventního materiálu citlivého na pH, který se rozpouští při pH 6,5 až 7, s výhodou při pH 7.
10
11. Inkluzní komplex bisacodylu a cyklodextrinu pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 6.
CZ952049A 1993-02-26 1994-02-10 Farmaceutický prostředek a způsob jeho použití pro dasažení projímavého účinku CZ286051B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2341293A 1993-02-26 1993-02-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ204995A3 CZ204995A3 (en) 1996-04-17
CZ286051B6 true CZ286051B6 (cs) 1999-12-15

Family

ID=21814950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952049A CZ286051B6 (cs) 1993-02-26 1994-02-10 Farmaceutický prostředek a způsob jeho použití pro dasažení projímavého účinku

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5670158A (cs)
EP (1) EP0686034B1 (cs)
JP (1) JP3725539B2 (cs)
CN (1) CN1047075C (cs)
AT (1) ATE201991T1 (cs)
AU (1) AU6251094A (cs)
BR (1) BR9405836A (cs)
CA (1) CA2156726C (cs)
CZ (1) CZ286051B6 (cs)
DE (1) DE69427466T2 (cs)
DK (1) DK0686034T3 (cs)
ES (1) ES2157253T3 (cs)
GR (1) GR3036042T3 (cs)
HU (1) HUT72975A (cs)
IL (1) IL108705A (cs)
PL (1) PL176846B1 (cs)
PT (1) PT686034E (cs)
SK (1) SK104895A3 (cs)
WO (1) WO1994018973A1 (cs)
ZA (1) ZA941308B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299181B6 (cs) * 1997-12-17 2008-05-14 Axcan Pharma Inc. Farmaceutická dávková forma obsahující rozpustné soli bismutu, první antibiotikum a druhé antibiotikum

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843479A (en) * 1993-02-26 1998-12-01 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5651983A (en) * 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
US5656290A (en) * 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US6028190A (en) 1994-02-01 2000-02-22 The Regents Of The University Of California Probes labeled with energy transfer coupled dyes
GB9412394D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US6166024A (en) * 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
KR20000053327A (ko) * 1996-11-15 2000-08-25 데이비드 엠 모이어 결장내 운반에 사용되는 약학적 제형
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
DE19913606A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen
ES2688273T3 (es) * 1999-03-31 2018-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada
RU2147878C1 (ru) * 1999-08-12 2000-04-27 Открытое акционерное общество Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция, обладающая энтеральным действием
BRPI0210096B1 (pt) * 2001-05-30 2015-06-30 Euro Celtique Sa Composição farmacêutica compreendendo bissacodil e poloxâmero, processo para a preparação de composição farmacêutica na forma de cápsula cheia e uso de poloxâmero e bissacodil
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US20160184358A9 (en) * 2002-07-15 2016-06-30 George M. Halow Bowel cleansing composition
US7291324B2 (en) * 2002-10-22 2007-11-06 Braintree Laboratories Inc. Method of bowel cleansing
LT2279729T (lt) * 2003-07-17 2016-10-10 Banner Life Sciences, LLC Kontroliuojamo atpalaidavimo preparatas
EP1731151A4 (en) * 2004-03-10 2013-05-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH A HEAVY WATER-SOLUBLE MEDICAMENT
US20070196322A1 (en) * 2005-12-29 2007-08-23 Braintree Laboratories Inc. Method of preparing the colon for virtual colonoscopy
RU2401106C1 (ru) * 2009-04-09 2010-10-10 Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" Твердая лекарственная форма, обладающая слабительной активностью, и способ ее получения (варианты)
US8211417B1 (en) 2009-10-31 2012-07-03 Harry Snady Method of bowel cleansing
TR201904884T4 (tr) 2012-07-27 2019-05-21 Redhill Biopharma Ltd Koloni̇k boşaltmada kullanima yöneli̇k formülasyonlar ve formülasyonlarin üreti̇m yöntemleri̇
DE102014017936A1 (de) 2014-12-05 2016-06-09 Tracto-Technik Gmbh & Co. Kg Erdbohrvorrichtung
WO2017048566A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 C.B. Fleet Company, Incorporated Bisacodyl compositions and delivery apparatus
CN109984993A (zh) * 2018-01-03 2019-07-09 药大制药有限公司 一种提升比沙可啶栓质量的处方及制备方法
EP4013401A4 (en) 2019-08-12 2023-07-12 Massachusetts Institute of Technology Articles and methods for administration of therapeutic agents
WO2022219573A2 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Rolling Pastures Pte. Ltd. Microencapsulation wall material, suspension core capsule, edible capsule with electronics, methods and a production system for producing the same

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE818022C (de) * 1950-05-05 1951-10-22 Otto Hellmann Papierkorb zur Aufnahme von Papier und Abfaellen
US2764590A (en) * 1952-03-17 1956-09-25 Thomae Gmbh Dr K Certain 4, 4'-disubstituted-diphenylpyridyl methanes and process
US3927195A (en) * 1974-01-31 1975-12-16 Lilly Industries Ltd Production of capsules
JPS5799521A (en) * 1980-12-11 1982-06-21 Eisai Co Ltd Solid composition containing bisacodyl
JPS59193816A (ja) * 1983-04-19 1984-11-02 Morishita Jintan Kk 腸溶性軟カプセルの製造法
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPS6320409A (ja) * 1986-07-15 1988-01-28 Nippon Kokan Kk <Nkk> 取鍋精錬方法
US4810707A (en) * 1987-02-25 1989-03-07 Meditech Pharmaceuticals, Inc. Herpes simplex treatment
JPS63258815A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Kiyuushin Seiyaku Kk ビサコジル含有固形組成物
JPH0672106B2 (ja) * 1987-04-22 1994-09-14 花王株式会社 緩下剤組成物
US5068110A (en) * 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
EP0313845A1 (en) * 1987-09-29 1989-05-03 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
DE3818022C2 (de) * 1988-05-24 1994-04-28 Guenter Stephan Weichgelatinekapsel
GB8903564D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Rashid Abdul Drug dispensing device
CA2047738C (en) * 1989-02-16 2000-02-15 Marion Eileen Mcneill Dispensing device
GB9004702D0 (en) * 1990-03-02 1990-04-25 Polysystems Limited Dispensing device

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299181B6 (cs) * 1997-12-17 2008-05-14 Axcan Pharma Inc. Farmaceutická dávková forma obsahující rozpustné soli bismutu, první antibiotikum a druhé antibiotikum

Also Published As

Publication number Publication date
CN1047075C (zh) 1999-12-08
IL108705A0 (en) 1994-05-30
DK0686034T3 (da) 2001-08-27
CA2156726A1 (en) 1994-09-01
BR9405836A (pt) 1996-01-16
PL176846B1 (pl) 1999-08-31
EP0686034A1 (en) 1995-12-13
SK104895A3 (en) 1996-06-05
EP0686034B1 (en) 2001-06-13
HUT72975A (en) 1996-06-28
IL108705A (en) 1998-04-05
GR3036042T3 (en) 2001-09-28
CZ204995A3 (en) 1996-04-17
CA2156726C (en) 2000-10-17
DE69427466T2 (de) 2002-04-25
DE69427466D1 (de) 2001-07-19
ZA941308B (en) 1994-09-30
JP3725539B2 (ja) 2005-12-14
PL310355A1 (en) 1995-12-11
CN1118571A (zh) 1996-03-13
JPH08509958A (ja) 1996-10-22
US5670158A (en) 1997-09-23
WO1994018973A1 (en) 1994-09-01
PT686034E (pt) 2001-10-30
ATE201991T1 (de) 2001-06-15
AU6251094A (en) 1994-09-14
ES2157253T3 (es) 2001-08-16
HU9502492D0 (en) 1995-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0686034B1 (en) Bisacodyl dosage form
JP3930562B2 (ja) 結腸送達のための多重腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態
CA2268868C (en) Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
JP3725542B2 (ja) ピコサルフェート剤形
US10485787B2 (en) Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof
US20110008426A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
US5651983A (en) Bisacodyl dosage form for colonic delivery
BRPI0608853B1 (pt) composições farmacêuticas e processo para a fabricação de microgrânulos de rifaximina gastrorresistentes
ITMI20001603A1 (it) Formulazioni farmaceutiche solide orali a rilascio multifasico ph-dipendente
EP2956149B1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of helicobacter pylori
WO1995011032A1 (en) Senna dosage form
JP2006507298A (ja) 経口持続放出型錠剤、ならびにその製造法および使用法
US20100034887A1 (en) Bursting Pellets
MX2008008167A (en) Bursting pellets

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020210