HUT72975A - Bisacodyl dosage form - Google Patents

Bisacodyl dosage form Download PDF

Info

Publication number
HUT72975A
HUT72975A HU9502492A HU9502492A HUT72975A HU T72975 A HUT72975 A HU T72975A HU 9502492 A HU9502492 A HU 9502492A HU 9502492 A HU9502492 A HU 9502492A HU T72975 A HUT72975 A HU T72975A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bisacodyl
bisacodil
mixture
colon
composition according
Prior art date
Application number
HU9502492A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502492D0 (en
Inventor
Paula Denise Davis
Douglas Joseph Dobrozsi
Gary Robert Kelm
Kenneth Gary Mandel
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of HU9502492D0 publication Critical patent/HU9502492D0/hu
Publication of HUT72975A publication Critical patent/HUT72975A/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát a biszakodilnak a vastagbél hashajtását eredményező új adagolási formája képezi.
A biszakodilt — bisz (4-acetoxi-fenil)-(2-piridil)-metán — a Merek Indexben [ llth ed., S. Budavári, ed. No. 1253, p.193 (1989) leírják.
A székrekedés enyhítésére alkalmasnak jelzett, bélben oldódó bevonattal ellátott biszakodil tablettákat a Physician's Desk Reference fór Non Prescription Drugs 13. kiadásának 550. oldalán (19992) említenek. A biszakodilnak a vastagbélben (colonban) való felszabadulását, mint a gyógyszernek, a biszakodil egész szervezetre kiterjedő felszívódását minimálisra csökkentő előnyös alkalmazási módját W. Roth és K. Beschke írták le a „Pharmacokinetics and Laxative Effect of Bisacodyl after Administration of Various Dosage Forms című cikkben [ Arzneim. Forsch./Drug Rés., 38 (I) , (No. 4.) 570-574 (1988)] . Egyéb, a biszakodil aktivitását leíró hivatkozások közül megemlítjük a következőket: R.Jauch, R. Hankwitz, K.Beschke, H.Pelzer „Bis-(p-hydroxyphenyl)-pyridyl-2-methane: The Common Laxative Principle of Bisacodyl and Sodium Picosulfate [ Arzneim.-Forsch. Drug Rés. 25(11), 1796-1800 (1975)]; M.A.Kamm, J.E.Lennard-Jones,
D.G.Thompson, R.Sobnack, N.W.Garvie, N.Granowska ,,Dynamic Scanning Defines a Colonic Defect in Severe Idiopathic Constipation, [ Gut, 29, 1085-1092 (1988)] ; D.E.Preston, J. E . Lennard-Jones, „Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bisacodyl in SlowTransit Constipation [ Digestive Diseases and Sciences, 30 (4), 289-294 (1985)] ; E. Leng-Peschlow, „Effect of Sennosides A 4- B and Bisacodyl on Rat Large Intestine, [ Pharmacology, 38, 3103
318 (1989)) . A szekunder hasmenés vagy ismétlődő bélmozgások említhetők meg a biszakodilt használó betegek által általában tapasztalt néhány nemkívánatos mellékhatás közül.
A találmány egyik tárgyát a biszakodil olyan adagolási formája képezi, amely hashajtó hatást eredményez a betegeknél, lényeges mellékhatások, így komoly mérvű szekunder hasmenés előfordulása nélkül.
A találmány további tárgyát terápiás hashajtó aktivitás biztosítása képezi, a biszakodil ismert perorális adagolási formáinál megkívántaknál lényegesen kisebb adagokban.
A találmány tárgyát a biszakodil perorális alkalmazásra szánt, egységadag formájú gyógyszerkészítményei képezik embernél vagy olyan alacsonyabb rendű állatnál való felhasználásra, amelynek van gasztrointesztinális (gyomor-bél-) csatornája, így lumene, vékonybéllel és vastagbéllel, és a közöttük lévő szakasszal, amely készítmények tartalmaznak:
(a) egy gyorsan oldódó biszakodil-keverékrészből (bisacodyl means) biztonságos és hatásos mennyiséget; és (b) hordozó keverékrészt (delivery means), amely megadadályozza a biszakodil kijutását az adagolási formából a gasztrointesztinális csatorna lumenébe az adagolási formának a lumenen való áthaladása közben, amíg az adagolási forma a vékonybél és a vastagbél közötti csatlakozó szakaszhoz közel nem jut, vagy a vastagbélbe nem ér, és amely azután felszabadítja a biszakodilt a vékonybél és vastagbél közötti csatlakozó szakaszhoz közel a lumenbe vagy a vastagbélbe.
A biszakodil egy inaktív gyógyszer-előanyag, amelyet a bélbolyhok enzimei és a vastagbélben tenyésző baktériumok az aktív formájú dezacetil-biszakodillá hidrolizálnak. A dezacetil-biszakodilnak a vastagbél nyálkahártyájával való érintkezése stimulálja az érző idegvégződéseket, ami a vastagbél fokozott előrehajtő perisztaltikus összehúzódásait eredményezi, és így gyorsítja a vastagbél tartalmának előrehaladását. A biszakodil alkalmazásáról azt is kimutatták, hogy elősegíti a folyadék és az ionok felhalmozódását a vastagbélben, ami növeli annak hashajtó hatását. Mind a biszakodil, mind a dezacetil-biszakodil rosszul oldódik vízben; a felszívódásról leírták, hogy az végbemegy mind a vékonybélből, mind a vastagbélből. A felszívódás a vékonybélből nagyobb lehet, mint a vastagbélből.
Minthogy a dezacetil-biszakodil a vastagbélből lumenének nyálkahártyájával való érintkezés utján hat, hashajtó hatása a gyógyszer elégséges mennyiségének a vastagbél lumenében való generálásától függ. Azt találták azonban, hogy a biszakodil perorális alkalmazásához társuló szekunder hasmenés, legalábbis részben, a felszívódott dezacetil-biszakodil-konjugátumoknak az epén keresztül történő recirkulációjára vezethető vissza, ami további hashajtást eredményez, amikor a vastagbél baktériumai dezacetil-biszakodilra hasítják le. Ezért kívánatosnak találtuk minimálsra csökkenteni a biszakodil eredeti perorális adagjából a dezacetil-biszakodil vastagbélből történő felszívódását, miközben a gyógyszernek terápiásán hatásos mennyiségét biztosítjuk a vastagbél lumenében.
A biszakodil szuszpenzióinak vagy oldatainak a vastagbélbe való juttatása hashajtást okoz. Meglepő módon azt találtuk, hogy a biszakodilnak nagyon finom, gyorsan oldódó részecskéket tartalmazó szuszpenzió vagy oldat formájában a vastagbélbe való juttatása maximális hashajtást eredményez, olyan adagokban, amelyek nem idézik elő a szekunder hasmenés jelenségét. Ezzel szemben, lassabban oldódó, kereskedelmileg elérhető biszakodil szuszpenziójának a vastagbélbe való juttatása a maximális hashajtáshoz lényegesen nagyobb adagokat igényel; és a maximális hashajtást kiváltó adagoknál a lassabban oldódó, kereskedelmileg kapható biszakodil előidézi a szekunder hasmenés jelenségét is. Azt is megállapítottuk, hogy közvetlen összefüggés van a kumulatív biszakodil-oldódás és a vastagbélen való áthaladás meggyorsítása között, amely utóbbi a hashajtó hatásosság mértéke .
Bár a találmány nem korlátozódik egy speciális mechanizmusra, úgy véljük, hogy a vastagbélbe juttatott, hashajtás szempontjából maximálisan hatásos, gyorsan oldódó biszakodil adagok által a szekunder hasmenés kiküszöbölése a biszakodil-származékvegyületek felszívódásának és azt követően az epe útján történő recirkulációjának lényeges csökkentése révén válik lehetővé. Úgy tűnik, ez történik a gyorsan oldódó biszakodillal, még akkor is, ha valamilyen rosszul oldódó gyógyszer oldódási sebességének növelése általában növeli a felszívódást; lásd például J.H. Fincher „Partiele Size of Drugs and its Relationship to Absorption and Activity című cikkét [ J.Pharm.Sci., 57(11), 1825 (1968)] . A csökkent felszívódásról úgy véljük, hogy az következménye a biszakodilnak a vastagbélbe való egy vagy többszöri juttatásának, alacsonyabb biszakodil-adagoknak, a terápiás • ·
gyógyszerszinteknek a gyors oldódásnak köszönhetően a vastagbél lumenében való gyors elérésének, és a gyógyszer hashajtó hatásának, ami arra szolgál, hogy a fel nem szívódott gyógyszert a vastagbélből kiürítse.
A találmány tárgyát a biszakodil perorális alkalmazásra szánt, egységadag formájú gyógyszerkészítményei képezik, embernél vagy olyan alacsonyabb rendű állatnál való felhasználásra, amelynek van gasztrointesztinális csatornája, így lumene, vékonybéllel és vastagbéllel, és a közöttük lévő csatlakozó szakasszal, amely készítmények tartalmaznak:
(a) egy gyorsan oldódó biszakodil-keverékrészből biztonságos és hatásos mennyiségét; és (b) olyan hordozó keverékrészt, amely megadkadályozza a biszakodil kijutását az adagolási formából a gasztro-intesztinális csatorna lumenébe az adagolási formának a lumenen való áthaladása közben, amíg az a vastagbélhez közel nem ér, vagy a vastagbélben nem ér, és amely azután felszabadítja a biszakodilkeverékrészt a vékonybél és vastagbél közötti csatlakozószakaszhoz közel a lumenbe vagy a vastagbélben.
A találmány szerinti módszerek és készítmények a biszakodil biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák. A „biztonságos és hatásos mennyiség kifejezés, az itt használt értelemben, a biszakodil olyan mennyiségét jelenti, amely elég nagy ahhoz, hogy a kezelendő állapot jelentősen pozitív irányú változását előidézze, de józan orvosi megítélés szerint elég kicsiny ahhoz, hogy (értelmes előny/kockázat viszony mellett) elkerüljük a komolyabb mellékhatásokat. A biszakodil biztonságos és hatásos • · · • · « mennyisége változik az adott kezelendő állapottal, a kezelendő beteg korával és fizikai állapotával, az állapot súlyosságával, a kezelés időtartamával, az egyidejűleg alkalmazott terápia természetével és hasonló tényezőkkel. Miként a fentiekben jeleztük, a találmány szerinti készítményekben a biszakodil hatásos adagja előnyöse módon lényegesen alacsonyabb, mint a szokásos biszakodil készítményekkel a hatásosság eléréshez szükséges biszakodil adag.
Egy találmány szerinti készítményben a biszakodil biztonságos és hatásos adagja körülbelül 0,1 mg és körülbelül 50 mg közötti mennyiségű biszakodilt juttat helyileg a humán beteg alsó gasztrointesztinális csatornájának lumenébe, a vékonybél és vastagbél közötti összekötő szakaszhoz közel vagy a vastagbélbe. Humán betegnek adott biszakodil előnyös adagja körülbelül 0,2 mg és körülbelül 30 mg között van; előnyösebb a körülbelül 0,5 mg és 15 mg közötti; még előnyösebb a körülbelül 0,8 mg és 10 mg közötti; sőt még előnyösebb a körülbelül 1 mg és 5 mg közötti adag; úgyszintén előnyös a körülbelül 3 mg-nál kisebb, és ugyancsak előnyös a körülbelül 1 mg-nál kisebb adag. Egy találmány szerinti egységadag forma előnyösen a biszakodil egyetlen adagját tartalmazza a fenti mennyiségekben.
A találmány szerinti készítmény egységadag formája két funkcionális részből áll: (1) egy gyorsan oldódó biszakodil keverékrészből; és (2) olyan hordozó keverékrészből, amely késlelteti a biszakodil felszabadulását, amit az adagolási forma át nem jut a gasztrointesztinális csatornán egy, a vékonybél és vastagbél közötti csatlakozó szakaszhoz közeli vagy a vas
tagbélen belüli ponthoz.
A „gyorsan oldódó biszakodil keverékrészt vagy „biszakodil keverékrész az itt használt értelemben biszakodilt olyan fizikai formában vagy készítményben jelent, amely növeli a biszakodilnak a vastagbél lumenében lévő bélnedvekben való oldódási sebességét a szokásos biszakodil készítményekhez képest. „Szokásos biszakodil készítmények alatt, az itt használt értelemben, olyan szilárd biszakodil adagolási formákat értünk, amelyek körülbelül 25 pm vagy annál nagyobb tényleges átmérővel rendelkező átlagos részecskeméretű, a kereskedelemben kapható biszakodilból készültek. A kereskedelemben kapható biszakodil készítmények tipikusan be vannak vonva valamilyen bélben oldódó polimerrel vagy polimerek kommbinációjával, amely körülbelül 6,5-es pH alatt oldhatatlan. Egy ilyen termékre példa a Dulcolax (Boehringer Ingleheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT).
Egy találmány szerinti előnyös gyorsan oldódó biszakodil keverékrész mikronizált biszakodilt tartalmaz. Bizonyos találmány szerinti készítményekben előnyösen a biszakodil lényegileg teljes mennyisége mikronizált biszakodil. „Mikronizált biszakodil az itt használt értelemben finoman elosztott állapotú szilárd biszakodilt jelent. A mikronizált biszakodil részecskeméret-megolszlása előnyösen olyan, hogy a részecskék több, mint 90 %-ának tényleges átmérője 10 pm-nél kisebb, előnyösebben több, mint 95 %-ának tényleges átmérője 10 pm-nél kisebb; még előnyösebben több mint 99 %-ának tényleges átmérője kisebb 10 pm-nél. „Tényleges átmérő az itt használt értelemben jelenti a mért részecskével azonos térfogatú gömb átmérőjével ekvivalens
átlagos térfogat átmérőjét.
Azt találtuk, hogy a mikronizált biszakodil, ha a szokásos adagolási formákká, így tablettákká vagy kapszulákká formázzuk, a vastagbél bélnedveiben gyorsabban oldódik, mint a hasonló adagolási formák szokásos biszakodil készítményei.
Egy másik előnyös, gyorsan oldódó biszakodil keverékrész a biszakodil és egy ciklodextrin zárványkomplexéből áll. A találmány szerinti egyes készítményekben előnyösen a biszakodilnak lényegileg teljes mennyisége ilyen zárványkomplexben van jelen. „Ciklodextrin, az itt használt értelemben olyan gyűrű alakakban elhelyezkedő hat, hét vagy nyolc glükóz monomerből álló ciklusos szénhidrátmolekulát jelent, amelyeket α-, β-, illetve γ-ciklodextrinnek nevezünk. Lásd J.Pitha, L.Szente és J.Szejtli, „Molecular Encapsulation of Drugs by Cyclodextrins and Congeners című tanulmányát [ controlled Drug Delivery, Vol.l, S.D.
Brunk, ed. CRC Press, Inc.,
Boca Raton, FL 1983] . Ezeket a molekulákat módosíthatjuk is szubsztituenseknek, így hidroxipropil-csoportoknak a gyűrű külső részén a glükóz-monomerek hidroxicsoportjaihoz való kapcsolásával. „Zárványkomplex (inkluziós komplex) az itt használt értelemben egy vagy több biszakodil molekula és egy vagy több ciklodextrinmolekula közötti olyan komplexet jelent, amelyben a biszakodilmolekula vagy -molekulák egésze vagy egy része a ciklodextrinmolekula vagy -molekulák által alkotott üregben vagy üregekben van, anélkül, hogy a biszakodil- és ciklodextrinmolekulák között kovalens kötés jönne létre. A ciklodextrin és biszakodil közötti molekulaarány előnyösen körülbelül 0,5 és körülbelül 30 között
van. Ciklodextrinek keverékeit is alkalmazhatjuk. A ciklodextrin és biszakodil ilyen komplexeit a szakterületen járatosak előtt ismert számos mód közül bármelyikkel előállíthatjuk; így a biszakodilnak ciklodextrin vizes oldatában való feloldásával, majd a kapott oldat porlasztva szárításával vagy liofilizálásával, hogy így a zárványkomplex száraz porát kapjuk.
Szintén egy másik gyorsan oldódó előnyös biszakodil keverékrész a biszakodilnak valamilyen vízoldható hordozójában, így poli(etilén-glikol)-bán (molekulatömeg nagyobb, mint körülbelül 1000 dalton), poloxamerben, citromsavban, savban, glükóz-monohidrátban vagy karbamidban való szilárd diszperziójából áll. A találmány szerinti bizonyos készítményekben a biszakodilnak lényegileg teljes mennyisége előnyösen szilárd diszperziók formájában van jelen.
A vízoldható hordozó és biszakodil tipikus tömeg : tömeg aránya körülbelül 1 és körülbelül 20 között van.
A szilárd diszperziókat a szakterületen járatosak előtt ismert számos technikával előállíthatjuk, így az oldószer lepárlásával, olvadék-technikával, porlasztva szárítással vagy fagyasztva szárítással. Az oldószer lepárlásának technikájánál mind a vízoldékony hordozót, mind a biszakodilt feloldjuk valamilyen illékony oldószerben, amelyet azután lepárlással vagy porlasztva szárítással eltávolítunk. Az olvadék-technikánál olvadékot képezünk a vízoldható hordozóból és a biszakodilból, majd azt hagyjuk megdermedni, hogy így szilárd anyagot kapjunk, amelyet azután granulálhatunk. Készíthetünk vizes vagy vizes/vízzel elegyedő oldószeres oldatokat is a vízoldható hordozóból és bisz akodilból, és azokat vagy porlasztva szárítjuk, vagy liofilizáljuk, hogy így szilárd diszperziót kapjunk. Előnyös vízoldható hordozók azok, amelyek egyúttal a biszakodilnak is oldószerei, így a poli(etilén-glikol). Ezeket a szilárd diszperziókat előnyösen körülbelül 1 mm-nél kisebb átmérőjű szilárd szemcsék alakjában dolgozzuk be az egységadag formába.
Egy további előnyös, gyorsan oldódó biszakodil keverékrész a biszakodilnak egy vízoldható, a testhőmérsékleten (körülbelül 37 °C) folyékony, gyógyászatilag elfogadható oldószerével készült oldatából áll. A találmány szerinti egyes ilyen készítményekben a biszakodilnak előnyösen lényegileg teljes egésze ilyen oldatokba van bedolgozva. Az ilyen oldatok egy előnyös oldószere a körülbelül 1000 daltonnál kisebb molekulatömegű poli(etilén-glikol) . A biszakodilnak az ilyen oldatokban jelen lévő mennyisége függ az adott oldószertől, de a koncentrációk tipikusan körülbelül 0,5 % és körülbelül 30 % között, előnyösen körülbelül 1% és körülbelül 20 % között, előnyösebben körülbelül 5 % és körülbelül 15 % között vannak.
Úgyszintén előnyös, gyorsan oldódó biszakodil keverékrész a biszakodilnak valamilyen önemulgeáló vagy öndiszpergáló lipides oldata. A találmány szerinti egyes készítményekben a biszakodilnak előnyösen lényegileg teljes mennyisége ilyen lipides oldatba van bedolgozva. A lipid, amelyben a biszakodil oldva van, előnyösen lényegileg olyan felületaktív anyagból vagy felületaktív anyagok elegyéből áll, amely(ek)nél a lipidnek a következő tulajdonságai vannak: (a) 37°C-on homogén folyadék, (b) HLB-értéke körülbelül 6 és körülbelül 18 között van, és (c) • * · «
20°C-on, 10 %-os koncentrációban vízben stabilis diszperziót képez. Az előnyös lipideknek még a következő tulajdonságaik is vannak: (d) 20°C-on, 10 %-os koncentrációban oldódnak izopropil-alkoholban, és (e) 20°C-on, 10 %-os koncentrációban oldhatók gyapotmagolajban.
„HLB az itt használt értelemben a molekulának a W.C.Griffin által a „Classification of Surface-Active Agents by HLB című cikkében [Journal of the Society of Cosmetic Chemistry, ^(5), 311 (1949)] leírt hidrofil/lipofil egyensúlyát (hydrophilic(lipophilic balance) jelenti. A lipid HLP-je előnyösen 10 és 16 között van.
A biszakodil koncentrációja az ilyen lipid oldatokban
előnyösen körülbelül 0,5 % és körülbelül 30 % között, elő-
nyösebben körülbelül 1 % és körülbelül 20 % között, még elő-
nyösebben körülbelül 5 % és körülbelül 15 % között van. A ta-
lálmány szerinti készítményekben használható felületaktív anyagok előnyös példái közé tartoznak a következők: poli(oxi-etilén)-szorbitán-monoészterek, így az ICI Americas, Inc.-tői (Wilmington, Delaware) beszerezhető poliszorbát 80 es poliszorbat 81*; a Goldschmidt Chemical Corp.-tól (Hopewell, Virginia) beszerezhető PEG-25 gliceril-trioleát ; etilén-oxid és propilén-oxid blokk-kopolimerjei, így a BASF Corp.-tól (Parsippani, New Jersey) beszerezhető poloxamer 182*, poloxamer 183 és poloxamer 184 ; a BASF Corp.-tól beszerezhető polioxil 35 ricinusolaj ; és poli(glicerin-oleát)-észterek, így a Capitol City Products Company-tól (Columbus, Ohio) besszerezhető poli(glicerin-3-oleat) ; és ezek elegyei. [ lásd CTFA Cosmetic Ingredient Dic13
tionary, Third Edition (1984), N.F.Estrin, P.A.Crosely & C.R.Haynes, Editors, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C.; Lásd The National Formulary, 17th Edition (1990), The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockwille, Marylandi .
A találmány szerinti készítményekben lévő lipid tartalmazhatja a biszakodilnak egy lipofil oldószerét is. Előnyös lipofil oldószerek a zsírsavláncban körülbelül 2 és 6 közötti számú szénatomot tartalmazó trigliceridek vagy triglicerid-elegyek. Az egyéb előnyös lipofil oldószerek közül megemlítjük a telített, egyenes zsírsavláncban körülbelül 2 és 10 közötti számú szénatomot, vagy a telítetlen, egyenes zsírsavláncban körülbelül 12 és 18 közötti számú szénatomot tartalmazó mono- és diglicerideket és azok elegyeit. További előnyös lipofil oldószerek a zsírláncban körülbelül 2 és 4 közötti számú szénatomot tartalmazó citromsav-triészterek.
A találmány szerinti lipideket tartalmazó előnyös készítmények, amelyekben a lipidek lipofil oldószerek és felületaktív anyagok keverékei, olyan lipideket tartalmaznak, amelyek lényegileg körülbelül 25 % és körülbelül 85 % közötti mennyiségű lipofil oldószerből, és körülbelül 15 % és körülbelül 75 % közötti mennyiségű felületaktív anyagból; előnyösebben körülbelül 40 % és körülbelül 70 % közötti mennyiségű lipofil oldószerből, és körülbelül 30 % és körülbelül 60 % közötti mennyiségű felületaktív anyagból állnak.
A lipofil oldószerek és felületaktív anyagok keverékéből álló lipidek előnyös példái közé tartoznak a következők: a • « • · · · ··· * .· ··♦* ·*«·
Gattefosse Corp.-tól (Elmsford, NY) beszerezhető kaprilsav/kaprinsav-triglicerid PEG-4 komplex, valamint a glicerin-kaprilát/-kaprinát és PEG-8-kaprilát/-kaprinát.
A találmány szerinti készítményekben felhasználható további lipid oldat olyan lipidet tartalmaz, amely poli(etilén-glikollal) átészterezett trigliceridekből áll. Ezek az anyagok 37°C-on folyékonyak, és HLB-értékük körülbelül 3 és körülbelül 7 között, előnyösen 5 és 7 között van.
Az ilyen anyagok előnyös példáiként szolgálhatnak a természetes növényolajok részleges alkoholzisével nyert glikolizált etoxilezett gliceridek, például a Gattefosse Corp.-tól (Elmsford, NY) beszerezhető és Labrafil® kereskedelmi néven kapható terméke. Ezen anyagok előnyös példájaként megemlítjük a Labrafil 2609®-et, ami kukoricacsíraolaj poli (etilén-glikol) 400-al történő részleges alkohol!zisével nyert glikolizált etoxilált gliceridekből áll.
A biszakodil keverékrész a biszakodil fenti, gyorsan oldódó készítményein kívül tartalmazhat még segédanyagokat is, amelyek javítják a biszakodil keverékrész teljesítményét. Az ilyen további komponensek közé tartozhatnak például diszpergálószerek, amelyek elősegítik a biszakodilnak a gasztrointesztinális csatorna nedveiben való diszpergálódását, hogy így javítsák a biszakodil gyors oldódását. Az ilyen diszpergálószerek példái között szerepelnek a körülbelül 15 feletti HLB-értékű felületaktív anyagok. Az adott esetben alkalmazott egyéb komponensek közé sorolhatjuk a tartósítószereket, stabilizátorokat, az adagolási forma előállítását megkönnyítő anyagokat és egyéb segéd15 ··»· .· ··· • ·»·’ ·..· anyagokat.
A találmány szerinti előnyös biszakodil keverékrész a biszakodilnak a fent leírt szilárd formáit, így keményzselatin kapszulákba kapszulázott vagy tablettákká sajtolt mikronizált biszakodilt, biszakodil:ciklodextrin zárványkomplexeket vagy granulált szilárd diszperziókat tartalmazza. Az ilyen szemcsés szilárd biszakodilt elegyíthetjük különböző segédanyagokká, így higítószerekkel (például laktózzal, szacharózzal, glükózzal, keményítővel, kalcium-szulfáttal, dikalcium-difoszfáttal, mikrokristályos cellulózzal); kötőanyagokkal [például poli (vinil-pirrolidonnal), előcsirizesített keményítővel, zselatinnal, (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal, metil-cellulózzal, (hidroxi-etil)-cellulózzal, (hidroxi-propil)-cellulózzal]; sikosító anyagokkal (például sztearinsavval, magnézium-sztearáttal); a szétesést elősegítő szerekkel [például nátrium-keményítő-glikoláttal, térhálósított poli(vinil-pirrolidonnal), térhálósított (karboxi-metil)-cellulózzal] ; siklatókkal (például finom eloszlású szilikagéllel) és pufferekkel. A szilárd elegyek a gyógyszerészeti tudományban jól ismert számos technikával, így szárazon történő összekeveréssel, nedves granulálással, fluid ágyas granulálással előállíthatok, és kapszulákba tölthetők, vagy a szokásos berendezések és eljárások felhasználásával tablettákká sajtolhatok. Komprimált tablettát előnyösen úgy készítünk, hogy az gyorsan szétessen a bélnedvekben.
A biszakodilnak a fent leírt folyékony formáiból álló, így a biszakodilt valamilyen vízzel elegyedő folyékony oldószerben, a biszakodilt valamilyen lipides oldatban vagy a biszakodilt megolvasztott szilárd diszperzióban tartalmazó, találmány szerinti előnyös biszakodil keverékrészt kemény vagy elasztikus lágyzselatin (soft elastic gelatin = SEG) kapszulákba töltjük, a szokásos készülékek és eljárások segítségével.
A találmány szerinti készítményekben a hordozó keverékrész megakadályozza a biszakodil kijutását, amíg az adagolási forma át nem jut a gasztrointesztinális csatornán, ebbe beleértve a szájat, nyelőcsövet, gyomrot és vékonybelet, és amit az adagolási forma közel nem jut a vékonybél és vastagbél közötti csatlakozószakaszhoz, vagy a vastagbélbe nem ér. Ez kizárja a biszakodilnak és/vagy a dezacetil-biszakodilnak a gasztrointesztinális csatorna felső szakaszából való szisztémás felszívódását (és a metabolikus konjugátumoknak az epén keresztül ezt követően történő kiválasztását), és/vagy a felszabadul biszakodilnak a gasztrointesztinális csatorna felső szakaszának nedveiben való meghígulását (ami a gyógyszernek a vastagbélben az aktivitás helyét elérő kisebb koncentrációjkát eredményezné), így a hordozó keverékrész a gyorsan oldódó biszakodil keverékrésszel kombinálva olyan eljárást biztosít, amely a biszakodilt koncentrált formában juttatja a vastagbélbe. Ez hatásosabb hashajtást és a biszakodilnak és/vagy metabolitjainak kisebb mértékű felszívódását, és ezzel a metabolikus konjugátumoknak az epe útján történő kiválasztásával létrjövő szekunder hasmenés ezt követő megjelenésének csökkenését eredményezi .
A „hordozó keverékrész az itt használt értelemben olyan anyagot vagy anyagokat jelent, amely(ek) teljesen körülveszi(k) • · · és beburkolja/beburkolják a biszakodil keverékrészt az adagolási formában a perorális alkalmazás előtt. A találmány szerinti készítmények céljaira szánt hordozó keverékrész például a szokásos tablettákat vagy kapszulákat beburkoló bevonatból áll, vagy lényegileg azt tartalmazza. A hordozó keverékrész állhat a kapszulák hüvelyéből is, vagy lényegileg tartalmazhatja azt. A hordozó keverékrész állhat adagoló kapszulákból (pulse capsules) is, vagy lényegileg tartalmazhatja azokat.
A hordozó keverékrészt úgy választjuk meg, hogy a biszakodil keverékrész körülbelül akkorra szabaduljon fel, amikor az adagolási forma eléri a vékonybél és vastagbél közötti összekötő szakaszt vagy az után már a vastagbélben. Ezen eredmény eléréséhez felhasználható hordozó keverékrész állhat a biszakodil keverékrészt, így a sajtolt tablettákat, keményzselatin kapszulákat és elasztikus lágyzselatin kapszulákat tartalmazó szokásos adagolási formákhoz alkalmazott bevonatokból vagy burkolatokból. Az előnyös bevonó anyagok közé számítanak azok a pHérzékeny anyagok, amelyek épek maradnak a gyomor és a vékonybél alacsonyabb pH-tartományában, de amelyek szétesnek vagy oldódnak a beteg vékonybelének utolsó szakaszában vagy a vastagbél kezdeti szakaszában általában észlelhető pH-nál. Alkalmas bevonatokat olyan anyagokból is készíthetünk, amelyeket kevéssé befolyásolnak a pH változásai, de amelyek lassan oldódnak vagy erodálódnak, miközben az egységadag forma átjut a gasztrointesztinálsi csatornán; az ilyen adagolási formák vastagságát úgy választjuk meg, hogy a hordozó keverékrész hozzávetőleg az adagolási formának a vastagbél eléréséhez szükséges • · · • · idő eltelte után lágyuljon meg, így felszabadítva a biszakodil keverékrészt. Az ilyen anyagokból vagy anyagkeverékekből készült bevonatok, amelyek az e pontban leírt, pH-tól függő felszabadulás és az időtől függő felszabadulás mechanizmusának szempontjait kombinálják, szintén alkalmazhatók. A pH-tól függő felszabadulás és az időtől függő felszabadulás mechanizmusát kombináló egyik előnyös hordozó keverékrész tartalmaz egy pH-érzékeny külső bevonatot, amely a vékonybél felső szakaszára (duodenum) jellemző pH-nál oldódik, de alacsonyabb pH-nál nem, és egy pH-ra nem érzékeny belső bevonatot, amelyet olyan vastagságú erodálódó anyag képez, hogy ez a belső bevonatot, amelyet olyan vastagságú erodálódó anyag képez, hogy ez a belső bevonat körülbelül annyi idő elteltével olvadjon meg, amelyhez az egységadag formának szüksége van a vékonybél hosszának megtételéhez .
A találmány szerinti további hordozó keverékrész olyan kapszulahéjakból áll, vagy lényegileg azokat tartalmazza, amelyek az előző bekezdésben leírt, pH-tól függő felszabadulás és időtől függő felszabadulás mechanizmusát vagy azok kombinációit mutató anyagokból készültek. Az ilyen kapszulahéjak azután felhasználhatók a biszakodil keverékrész bekapszulázására.
A találmány szerinti más alkalmazási hordozó keverékrész adagoló kapszulákból áll, vagy lényegileg azokat tartalmazza. „Adagoló kapszulák közé tartoznak, az itt használt értelemben a National Research Development Corporation által, a U.K. 2,230,441 A és 2,230,442 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben, valamint a National Research Corporation által a WO • · ·
91/12795 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt kapszulák, amely bejelentések mindegyikének van amerikai egyesül államokbeli szabadalmi bejelentés-párja és amelyeket itt referenciaként megemlítünk. Az előnyös adagoló kapszulák tartalmaznak egy vízben nem oldódó kisebb átmérőjű kapszulahüvelyt, ennek egy vízben diszpergálódó vagy duzzadó hidrofil dugóját, és egy, az előbbire ráhúzható vízoldékony kapszulahüvelyt, vagy lényegileg ezekből állnak. A kisebb átmérőjű és erre ráhúzható hüvelyek mérete, alakja és illesztése előnyösen megegyezik az egymásba illő, szokásos keményzselatin kisebb átmérőjű és erre ráhúzható kapszulákéval.
A találmány szerinti adagoló kapszulákat tartalmazó előnyös egységadag formájú készítményeknél a biszakodil keverékrész a kisebb átmérőjű kapszulahüvelyben van elhelyezve úgy, hogy a hidrofil dugó ennek a hüvelynek a teljes nyílását elzárja. A ráhúzható hüvely fedi a dugó kiálló részét és a kisebb átmérőjű hüvely külső hengeres felületét végig.
A gasztrointesztinális csatorna nedveivel való érintkezésre az adagoló kapszula ráhúzható hüvelye oldódik, és a hidrofil dugó hidratálódni kezd. A hidrofil dugó összetételét és méretét úgy választjuk meg, hogy a hidrofil dugó a kisebb átmérőjű kapszulahüvelyről akkor váljon le és a biszakodil keverékrészt hozzávetőleg arra az időre szabadítsa fel, amikor az adagolási forma eléri a vastagbelet.
Az előnyös adagoló kapszulát tartalmazó hordozó keverékrész tartalmaz továbbá valamilyen olyan pH-érzékeny anyagot is, amely oldódik a vékonybél felső szakaszára (duodenum) tipikusan jellemző pH-nál. Ez késlelteti a nagyobb átmérőjű kapszulahéj oldódását és a hidrofil dugó hidratálódásának kezdetét, amíg az egységadag forma ki nem ürült a gyomorból. Ez kiküszöböli a gyomorból való kiürülési idő miatti változékonyságot, amikor a nagyobb átmérőjű kapszulahüvely oldódása és a kisebb átmérőjű kapszulahüvelyről a dugó leválása következtében a biszakodil keverékrésznek a kiszabadulása közötti kívánt időt határozzuk meg.
Előnyösen különböző fent leírt hordozó keverékrészt készíthetünk a biszakodil keverékrészt és egy vagy több, a vékonybél vagy vastagbél kívánt pontjain oldódó/diszpergálódó anyagot tartalmazó szokásos tabletták, keményzselatin kapszulák, lágyzselatin kapszulák vagy adagoló kapszulák bevonattal való ellátásával. Bevonat-segédanyagokat, így lágyítószereket és talkumot is bedolgozhatunk a bevonatkészítményekbe. A sajtolt tablettákat és lágy- és keményzselatin kapszulákat tipikusan fluidágyas készülékekben vonunk be. A tablettákat és kapszulákat tipikusan perforált edényzetben is bevonunk. Tablettákat kompressziós bevonással is bevonhatunk.
A találmány szerinti egységadag formájú készítmények céljaira szolgáló hordozó keverékrész készítésében felhasználható előnyös bevonóanyagok közé tartoznak a pH-érzékeny polimerek, így a polimetakrilátok [ például a Rohm Pharma cég (Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) által gyártott S-típusú Eudragit® vagy az L és S típusú Eudragit® kombinációi, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftálát és sellak, amelyek mindegyike oldhatatlan a gyomorban uralkodó pH-nál, de amelyek oldódnak a körülbelül 6,5 feletti különböző pH-értékeknél. Az a • · · pH, amelynél az ilyen pH-érzékeny polimerek oldódni kezdenek, és a bevonat vastagsága határozza meg a bél-lumennek azt a helyét, amelynél a biszakodil keverékrész felszabadul. Tipikusan a magasabb pH-nál történő oldódás és a pH-érzékeny polimer nagyobb mennyiségei növelik azt a távolságot, amelyet az egységadag forma megtesz a vékonybélben és a vastagbélben a biszakodil keverékrész kiszabadulása előtt. A találmány szerinti egyes készítményeknél az előnyös pH-érzékeny, bélben oldódó anyagok csupán körülbelül 6,5 fölötti pH-nál oldódnak, az előnyösebb, bélben oldódó anyagok csak körülbelül 6, 8 feletti pH-nál oldódnak; úgyszintén előnyösek azok a bélben oldódó anyagok, amelyek csak körülbelül 7 feletti pH-nál oldódnak. Egy különösen előnyös pH-érzékeny anyag egy polimetakrilát polimer (Eudragit S), amely körülbelül 7 pH-értéknél oldódik.
További előnyös, találmány szerinti egységadag formájú készítmények a biszakodil keverékrészt tartalmazó olyan szokásos tabletták, keményzselatin kapszulák vagy elasztikus lágyzselatin kapszulák, amelyek egy időtől függő kiszabadulást biztosító belső bevonattal, és egy bélben oldódó anyagból vagy bélben oldódó anyagok kombinációjából álló külső bevonattal rendelkeznek, amelyek épek maradnak a gyomor alacsonyabb pH-értékeinél, de szétesnek vagy oldódnak a vékonybél felsőbb szakaszában (a duodenumban) általában található pH-nál.
A készítmények céljaira alkalmas előnyös, bélben oldódó bevonatanyagok közé tartoznak a pH-érzékeny polimerek, így a polimetakrilátok [ például a Rohm Pharma cég (Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) által forgalmazott L és L-55 típusú
Eudragit, cellulóz-acetát-ftálát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát és poli(vinil-acetát)-italát, amelyek oldhatatlanok a gyomorban uralkodó pH-nál, de oldódnak a körülbelül 5 fölötti és körülbelül 6,5 alatti különböző pH-értékeknél. Ezen készítmények bélben oldódó bevonatának az a célja, hogy késleltesse az időtől függő felszabadulást biztosító bevonat oldódását /erózió j át , amíg az adagolási forma ki nem jut a gyomorból .
Az ilyen készítmények céljaira szolgáló, időtől függő felszabadulást biztosító előnyös bevonatanyagok közé tartoznak a cellulózszármazékok, így a metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-etil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz és (hidroxi-propil)-metil-cellulóz. Az ilyen és más időtől függő felszabadulást biztosító anyagok oldódási sebessége nagyjából független a pH-tól, és a molekulatömeg és a szubsztituciós fok függvénye. Az időtől függő felszabadulást biztosító anyag rétegvastagsága, a bevonás körülményei és a bevonó segédanyagok típusa és mennyisége szintén befolyásolhatják a bevonat oldódási sebességét. Az időtől függő felszabadulást biztosító anyag oldódási sebessége, az egységadag forma bélben való áthaladási sebességével együtt határozza meg azt, hogy a biszakodil keverékrész a bél lumenének melyik helyén szabadul fel.
A találmány szerinti készítmények adott esetben tartalmazhatnak a biszakodilon kívül még más gyógyszer-hatóanyagokat is. Az ilyen készítményekben tipikusan jelen lévő egyéb gyógyszer-hatóanyagok és azok mennyiségének korlátozást nem jelentő példáiként megemlítjük a következőket: nátrium-, • ·
500 kalcium- vagy kálium-dukozát (ducosate), körülbelül 5 mg és körülbelül mg közötti, előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül
250 mg közötti mennyiségben; gliciriza-extraktum, körülbelül és körülbelül %
közötti, előnyösen körülbelül % és körülbelül 16 % közötti mennyiségben; glicirizinsav, körülbelül mg és körülbelül
200 mg közötti, előnyösen körülbelül
0 mg é s körülbelül
100 mg közötti mennyiségben;
aloeolaj, körülbelül
0 mg é s körülbelül 500 mg előnyösen körülbelül
195 mg és mennyiségben; mentaolaj , körülbelül közötti, előnyösen körülbelül 500 közötti mennyiségben; poloxamer körülbelül
500 mg közötti, előnyösen körülbelül
250 mg közötti mennyiségben;
mg köri
250 közötti,
ilbelül 325 mg közötti
mg és körülbelül 4000 mg
és körülbelül 2500 mg
körülbelül 10 mg és
körülbelül 100 mg és
gyömbérolaj, körülbelül
szerinti
USP
650 mg és körülbelül 1300 mg közötti mennyiségben;
ásványolaj , körülbelül 500 mg és körülbelül 40 közötti, előnyösen körülbelül 800 mmg és körülbelül 20 közötti mennyiségben; USP szerinti ricinusolaj, körülbelül
0 0 mg és körülbelül 60 g közötti, előnyösen körülbelül 1 g és körülbelül g közötti mennyiségben; magnézium-hidroxid, körülbelül 500 mg és körülbelül 5 g közötti, előnyösen körülbelül 1 g és kő rülbelül 2,8 g közötti mennyiségben.
A találmány egy másik szempontja szerint módszerekkel szol gálunk embernél vagy alacsonyabb rendű állatoknál hashajtás biztosítására, annak szükségessége esetén, a fent leírt készítmények perorális alkalmazásával. Azon állapotok közé, amelyek esetén az ilyen hashajtás jótékonyan befolyásolható, sorolhatjuk bél tünetegyüttes kiegészítő terápiája, valamint a beleknek diagnosztikus vagy sebészeti beavatkozás előtti kitisztítása.
Betegeknek a biszakodil találmány szerinti készítmények formájában való adásának egyik előnye az, hogy a hashajtást álfalában elérjük szokásos biszakodil készítmények használatát rendszerint kísérő szekunder hasmenés nélkül. Egy másik előny az, hogy az ilyen hashajtás gyakran gyorsabban bekövetkezik, mint a szokásos biszakodil készítményekkel.
A találmány szerinti, fent leírt készítmények adagjait előnyösen akkor alkalmazzuk, amikor a hashajtás szükséges.
szükséges hashajtás kiváltására egy adag gyakran elégséges, de szükség esetén egymás után néhány adagot is lehet alkalmazni.
Az ilyen egymás utáni adagokat a betegnek előnyösen körülbelül órától körülbelül 24 óráig terjedő időközönként adjuk, egészen maximálisan körülbelül 4 ilyen adagot.
A következő, a találmány oltalmi körét nem korlátozó példák a találmány szerinti készítmények tipikus formáit, és a humán rendellenességek ilyen készítményekkel való kezelésének tipikus módjait mutatják be.
1. példa
Biszakodil keverékrész
Komponens
Mikronizált biszakodil mg/egységadag
5,0
Laktóz
0,5 • ·· ··« szakodil keverékrész (folytatás)
Bi
Komponens
Dextrátok
Kroszpovidon
Kroszkarmellóz
Előcsirízesitett keményítő
Mikrokristályos cellulóz
Magnézium-sztearát
Hordozó keverékrész
Komponens
Polimetakrilátok (Eudragit S-100®)
Dibutil-ftálát
Talkum
Vas(III)-oxid
Izopropil-alkohol
Biszakodil keverékrész mg/egységadag
25, 0
5,0
5, 0
15, 0
48,1
0,4 mg/egységadag
8.7
1.7
2.3
1.3 a szükséges mennyiség elkészítése:
A mikronizált biszakodilt úgy készítjük, hogy a kereskedelemben kapható biszakodilt a laktózzal összekeverjük, és azután folyadékenergiás malomban (például a The Jet Pulverizer Co. által gyártott Micron Master 01-SDG típusúban) megőröljük, olyan körülményeket alkalmazva, amelyek a részecskéknek több, mint 99 %-át körülbelül 10 pm-nél kisebb tényleges átmérőjűre csökkenti. Ezt a mikronizált anyagot azután szokásos szilárdanyag keverőben összekeverjük a dextrátokkal, majd ehhez hozzáadjuk a mikrokristályos cellulóz, kroszpovidon, kroszkarmellóz, előcsirizesített keményítő és finom eloszlású szilikagél előzetesen összekevert elegyét. A keverékhez ezután további keverés közben hozzáadjuk a magnézium-szilikátot. Az így kapott porszerű keveréket a szokásos készülékkel tablettákká saj toljuk.
Hordozó keverékrész elkészítése:
Az Eudragit S-100® -et és a dibutil-ftalátot oldjuk izopropil-alkoholban. Ezután az oldathoz hozzáadjuk a talkumot és vas(III)-oxidot, és az IKA Labortechnik cég által gyártott Ultra Turax T25 készülékkel homogenizáljuk az elegyet. Az így kapott szuszpenziót azután perforált edényes bevonó segítségével a biszakodil keverékrészből sajtolt tabletták bevonására használjuk.
2. példa
Biszakodil keverékrész
Komponens mg/egységadag
Mikronizált biszakodil 5, 0
Laktóz 0, 2
Dextrátok (dextrates) 25, 0
Hordozó keverékrész
Komponens mg/egységadag
Polimetakrilátok
(Eudragit S-100®) 8,7
Dibutil-ftálát 1,7
Talkum 2,3
Vas(III)-oxid 1,3
• · «
Izopropil-alkohol szükség szerint
Biszakodil keverékrész elkészítése:
A mikronizált biszakodilt úgy készíthetjük, hogy a kereskedelemben kapható biszakodilt azután folyadékenergiával működő olyan körülményeket alkalmazva, összekeverjük a laktózzal, és malomban megőröljük az elegyet, amelyek a részecskéknek több, mint 99 %-át körülbelül 10 pm-nél kisebb tényleges átmérőjűre csökkentik.
A mikronizált anyagot azután összekeverjük a dextrátokkal, és szokásos berendezés alkalmazásával keményzselatin kapszulákba töltjük.
Hordozó keverékrész elkészítése:
Eudragit S-100®-at és a dibutil-ffalatot oldjuk izopropilalkoholban. Ezután az oldathoz hozzáadjuk a talkumot és a vas(III)-oxidot, majd homogenizáljuk az elegyet. Az így kapott szuszpenziót azután perforált edényes bevonó alkalmazásával a biszakodil keverékrészből készült keményzselatin kapszulák bevonására használjuk.
3. példa
Biszakodil keverékrész
Komponens (Hidroxi-propil)-β-ciklodextrin (Encapsin HPB , American Maize
Products Co., Hammand IN)
Biszakodil mg/egységadag
150,0
3, 0 ··
Hordozó keverékrész
Komponens mg/egységadag
Polimetakrilátok (Eudragit S-100®)
8,7
Dibutil-italát
1,7
Talkum
2,3
Vas(III)-oxid
1,3
Izopropil-alkohol szükség szerint
Biszakodil keverékrész elkészítése:
A (hidroxi-propil-p-ciklodextrint oldjuk vízben, majd hozzáadjuk a biszakodilt. Az így kapott oldatot/szuszpenziót azután porlasztva szárítjuk; így olyan port kapunk, amely részben a biszakodilnak (hidroxi-propil)-β-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexéből áll. Ezt a port azután szokásos készülék segítségével keményzselatin kapszulákba töltjük.
Hordozó keverékrész elkészítése:
Eudragit S-100®-at és a dibutil-ftalátot oldjuk izopropilalkoholban. Az oldathoz egymás után hozzáadjuk a talkumot és a vas(III)-oxidot, majd az elegyet homogenizáljuk. Az így kapott szuszpenziót azután Wurster-betéttel ellátott folyadékágyas bevonókészülék segítségével felhordjuk a biszakodil keverékrész keményzselatin kapszuláira.
4, példa
Biszakodil keverékrész
Komponens
Biszakodil
Poli (etilén-glikol) 400
Hordozó keverékrész
Komponens
Polimetakrilátok (Eudragit S-100®)
Dibutil-ftálát
Talkum
Vas(III)-oxid
Izopropil-alkohol mg/egységadag
1,0
0,0 mg/egységadag
8.7
1.7
2.3
1.3 szükség szerint
Biszakodil keverékrész elkészítése:
A biszakodilt enyhe melegítés közben oldjuk a poli (etilénglikor) 400-ban. Az így kapott oldatot azután a szokásos készülék alkalmazásával lágyzselatin kapszulákba töltjük.
Hordozó keverékrész elkészítése:
Az Eudragit S-100®-at és a dibutil-ftalátot oldjuk izopropil-alkoholban. Az oldathoz egymás után hozzáadjuk a talkumot és a vas(III)-oxidot, majd az elegyet homogenizáljuk. Az így kapott szuszpenziót azután Wurster-betéttel ellátott folyadékágyas bevonókészülék segítségével a biszakodil keverékrész elasztikus lágyzselatin kapszuláira felhordjuk.
5. példa
Biszakodil keverékrész
Komponens
Labrafil® 2609 (Gattefossé Corp., Westwood, NJ)
Biszakodil
Hordozó keverékrész
Komponens
Polimetakrilátok (Eudragit S-100®)
Dibutil-ftálát
Talkum
Vas(III)-oxid
Izopropil-alkohol mg/egységadag
200, 0
5,0 mg/egységadag
8.7
1.7
2.3
1.3 szükség szerint
Biszakodil keverékrész elkészítése:
A biszakodilt enyhe melegítés közben oldjuk a Librafil®
2609-ben. Az így kapott oldatot azután elasztikus lágyzselatin kapszulákba töltjük.
Hordozó keverékrész elkészítése:
Az Eudragit S-100®-at és a dibutil-ftalátot oldjuk az izopropil-alkoholban. A talkumot és a vas (III)-oxidot egymás után hozzáadjuk az oldathoz, majd az elegyet homogenizáljuk. Az így kapott szuszpenziót azután Wurster-betéttel ellátott folyadékágyas bevonókészülék használatával a biszakodil keverékrész elasztikus lágyzselatin kapszuláinak bevonására al kalmazzuk .
* · ·
6. példa
Biszakodil keverékrész
Komponens mg/egységadag
Mikronizált biszakodil
5, 0
Laktóz
0,2
Dextrátok
25, 0
Hordozó keverékrész
Komponens mg/egységadag
Adagoló kapszula szükség szerint
Biszakodil keverékrész elkészítése:
A mikronizált biszakodilt úgy készíthetjük, hogy a kereskedelemben kapható biszakodilt összekeverjük a laktózzal, majd folyadékenergiás malomban megőröljük az elegyet, olyan körülmények alkalmazásával, amelyek a részecskék több, mint 99 %-át körülbelül 10 pm-nél kisebb tényleges átmérőjűre csökkentik. A mikronizált anyagot összekeverjük a dextrátokkal.
Hordozó keverékrész elkészítése:
A biszakodil keverékrészt olyan adagoló kapszulákba (Pulsincap®, Scherer DDS, Ltd.) töltjük, amelyeket úgy konstruáltak, hogy tartalmuk a gasztorintesztinális csatorna tartalmával való érintkezés után körülbelül nyolc órával szabaduljon ki.
7, példa ·*·
Biszakodil keverékrész
Komponens (Gattefossé Corp., Westwood, NJ)
Biszakodil
200,0
5, 0
Hordozó keverékrész
Komponens mg/egységadag
Adagoló kapszula szükség szerint
Cellulóz-acetát-ftálát
5,0
Ricinus olaj
1,2
Aceton szükség szerint
Biszakodil keverékrész elkészítése:
A biszakodilt enyhe melegítés közben oldjuk a Labrafil 2609-ben.
Hordozó keverékrész elkészítése:
A biszakodil keverékrészt olyan adagoló kapszulákba töltjük (Pulsincap®) , amelyeket úgy terveztek, hogy tartalmuk a gasztrointesztinális csatorna tartalmával való érintkezés után körülbelül hat órával szabaduljon ki. A cellulóz-acetát-ftalátot és a ricinusolajat oldjuk acetonban, és az így kapott oldattal, perforált edényes bevonó segítségével, bevonjuk a biszakodil keverékrész adagoló kapszuláit olyan pH-érzékeny bevonatot biztosítva, amely akkor oldódik, amikor az egységadag forma eléri a vékonybél felső szakaszát.
Bár leírtuk a találmány speciális megvalósításait, a szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló, hogy a találmányon különböző változtatásokat és módos!tásokat hajthatunk végre anélkül, hogy a találmány szellemét és oltalmi körét túllépnénk. A mellékelt igénypontokat ki szándékozunk terjeszteni mindazon módosításokra, amelyek a találmány oltalmi körén belül esnek.

Claims (11)

1. Egységadag formájú gyógyszerkészítmény a biszakodil perorális alkalmazására embernél vagy olyan alacsonyabb rendű állatnál, amelynek van gyomor-bél-csatornája, így lumene, vékonybéllel és vastagbéllel, és a közöttük lévő összekötő szakasszal, azzal jellemezve, hogy a készítmény tartalmaz: (a) egy gyorsan oldódó biszakodil-keverékrészből biztonságos és hatásos mennyiséget; és (b) hordozó kijutását az keverékrészt, amely megadadályozza a biszakodil adagolási formából a gyomor-bél-csatorna lumenébe az adagolási formának a lumenen való áthaladása közben, amíg az adagolási forma a vékonybél és a vastagbél közötti összekötőszakaszhoz közel nem jut, vagy a vastagbélbe nem ér, és amely azután felszabadítja á biszakodilt a vékonybél és vasvas tagbélbe .
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal j
1le m e zve, hogy a a biszakodil keverékrész 0,1 mg és mg közötti, előnyösen 0,5 mg és 15 mg közötti, előnyösebben 0,8 mg és
3 mg közötti mennyiségű mikronizált biszakodilt tartalmaz, amelynél mikronizált biszakodil részecskeméret-eloszlása olyan, hogy a részecskék több, mint 90 %-nak, előnyösen több, mint 99 %-ának
Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biszakodil keverékrész
• · • • ·♦· • ··· • • • ♦ ·· • 99 ····
sajtolt tabletták formájában van jelen.
4. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biszakodil keverékrész szilárd anyaggal töltött keményzselatin kapszulák formájában van jelen.
5. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozó keverékrész adagoló kapszulákból áll.
6. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biszakodil keverékrész a biszakodilt ciklodextrinnel alkotott zárványkomplex formájában tartalmazza.
7. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biszakodil keverékrész az 1000 daltonnái nagyobb molekulatömegű poli(etilén-glikol), poloxamer, citromsav, borkősav, glükóz-monohidrát és karbamid közül választott vízoldható hordozó valamelyikével alkotott szilárd diszperzió formájában van jelen.
8. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biszakodil keverékrész a biszakodilt valamilyen vízzel elegyedő, gyógyászatilag elfogadható és 37°C-on folyékony oldószerrel készült oldat formájában tartalmazza.
9. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a biszakodil keverékrész a biszakodilt valamilyen önemulgeáló vagy öndiszpergáló lipidoldatban tartalmazza, ahol a biszakodil keverékrész előnyösen r · • · «a « » ··. ··«, • · · · • «····· lágyzselatin kapszulába van bezárva.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, a zzal jellemezve, hogy a hordozó keverékrész valamilyen pH-érzékeny, bélben oldódó anyagot tartalmaz, amely 6,5 és 7 közötti, előnyösen 7-es pH-nál oldódik.
11. Biszakodilból és ciklodextrinből álló zárványkomplex, amelyben előnyösen a ciklodextrin : biszakodil arány 0,5 és 30 között van.
HU9502492A 1993-02-26 1994-02-10 Bisacodyl dosage form HUT72975A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2341293A 1993-02-26 1993-02-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502492D0 HU9502492D0 (en) 1995-10-30
HUT72975A true HUT72975A (en) 1996-06-28

Family

ID=21814950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502492A HUT72975A (en) 1993-02-26 1994-02-10 Bisacodyl dosage form

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5670158A (hu)
EP (1) EP0686034B1 (hu)
JP (1) JP3725539B2 (hu)
CN (1) CN1047075C (hu)
AT (1) ATE201991T1 (hu)
AU (1) AU6251094A (hu)
BR (1) BR9405836A (hu)
CA (1) CA2156726C (hu)
CZ (1) CZ286051B6 (hu)
DE (1) DE69427466T2 (hu)
DK (1) DK0686034T3 (hu)
ES (1) ES2157253T3 (hu)
GR (1) GR3036042T3 (hu)
HU (1) HUT72975A (hu)
IL (1) IL108705A (hu)
PL (1) PL176846B1 (hu)
PT (1) PT686034E (hu)
SK (1) SK104895A3 (hu)
WO (1) WO1994018973A1 (hu)
ZA (1) ZA941308B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5656290A (en) * 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5651983A (en) * 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
US5843479A (en) * 1993-02-26 1998-12-01 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US6028190A (en) 1994-02-01 2000-02-22 The Regents Of The University Of California Probes labeled with energy transfer coupled dyes
GB9412394D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US6166024A (en) * 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
CA2271560C (en) * 1996-11-15 2003-09-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
IT1296980B1 (it) * 1997-12-17 1999-08-03 Istituto Pirri S R L Capsula doppia come forma farmaceutica per la somministrazione di principi attivi in terapie multiple
DE19913606A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
CN1529587B (zh) * 2001-05-30 2010-05-12 欧洲凯尔特公司 含有粪便软化剂泊洛沙姆和包有肠溶衣的比沙可定颗粒的药物组合物
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US20160184358A9 (en) * 2002-07-15 2016-06-30 George M. Halow Bowel cleansing composition
US7291324B2 (en) * 2002-10-22 2007-11-06 Braintree Laboratories Inc. Method of bowel cleansing
PT2279729T (pt) * 2003-07-17 2016-09-22 Banner Life Sciences Llc Preparações de libertação controlada
KR101323478B1 (ko) * 2004-03-10 2013-10-31 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 수난용성 약물 배합 고형 제제
DK1976520T3 (da) * 2005-12-29 2011-06-27 Braintree Lab Et sæt omfattende et osmotisk laksativ og et stimulerende laksativ til forberedelse af kolon til virtuel kolonskopi
US8211417B1 (en) 2009-10-31 2012-07-03 Harry Snady Method of bowel cleansing
WO2014016671A2 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Redhill Biopharma Ltd. Formulations and methods of manufacturing formulations for use in colonic evacuation
DE102014017936A1 (de) 2014-12-05 2016-06-09 Tracto-Technik Gmbh & Co. Kg Erdbohrvorrichtung
WO2017048566A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 C.B. Fleet Company, Incorporated Bisacodyl compositions and delivery apparatus
CN109984993A (zh) * 2018-01-03 2019-07-09 药大制药有限公司 一种提升比沙可啶栓质量的处方及制备方法
WO2022219573A2 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Rolling Pastures Pte. Ltd. Microencapsulation wall material, suspension core capsule, edible capsule with electronics, methods and a production system for producing the same

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE818022C (de) * 1950-05-05 1951-10-22 Otto Hellmann Papierkorb zur Aufnahme von Papier und Abfaellen
US2764590A (en) * 1952-03-17 1956-09-25 Thomae Gmbh Dr K Certain 4, 4'-disubstituted-diphenylpyridyl methanes and process
US3927195A (en) * 1974-01-31 1975-12-16 Lilly Industries Ltd Production of capsules
JPS5799521A (en) * 1980-12-11 1982-06-21 Eisai Co Ltd Solid composition containing bisacodyl
JPS59193816A (ja) * 1983-04-19 1984-11-02 Morishita Jintan Kk 腸溶性軟カプセルの製造法
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPS6320409A (ja) * 1986-07-15 1988-01-28 Nippon Kokan Kk <Nkk> 取鍋精錬方法
US4810707A (en) * 1987-02-25 1989-03-07 Meditech Pharmaceuticals, Inc. Herpes simplex treatment
JPS63258815A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Kiyuushin Seiyaku Kk ビサコジル含有固形組成物
JPH0672106B2 (ja) * 1987-04-22 1994-09-14 花王株式会社 緩下剤組成物
JP2782691B2 (ja) * 1987-09-29 1998-08-06 ワーナー−ランバート・コンパニー 腸溶製剤の安定化
US5068110A (en) * 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
DE3818022C2 (de) * 1988-05-24 1994-04-28 Guenter Stephan Weichgelatinekapsel
JPH0818971B2 (ja) * 1989-02-16 1996-02-28 ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド 投与製剤
GB8903564D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Rashid Abdul Drug dispensing device
GB9004702D0 (en) * 1990-03-02 1990-04-25 Polysystems Limited Dispensing device

Also Published As

Publication number Publication date
CA2156726C (en) 2000-10-17
GR3036042T3 (en) 2001-09-28
ZA941308B (en) 1994-09-30
DK0686034T3 (da) 2001-08-27
JP3725539B2 (ja) 2005-12-14
US5670158A (en) 1997-09-23
PL310355A1 (en) 1995-12-11
CN1047075C (zh) 1999-12-08
SK104895A3 (en) 1996-06-05
BR9405836A (pt) 1996-01-16
HU9502492D0 (en) 1995-10-30
CZ286051B6 (cs) 1999-12-15
WO1994018973A1 (en) 1994-09-01
DE69427466D1 (de) 2001-07-19
EP0686034B1 (en) 2001-06-13
IL108705A (en) 1998-04-05
JPH08509958A (ja) 1996-10-22
PT686034E (pt) 2001-10-30
CA2156726A1 (en) 1994-09-01
DE69427466T2 (de) 2002-04-25
ATE201991T1 (de) 2001-06-15
CN1118571A (zh) 1996-03-13
EP0686034A1 (en) 1995-12-13
ES2157253T3 (es) 2001-08-16
PL176846B1 (pl) 1999-08-31
IL108705A0 (en) 1994-05-30
AU6251094A (en) 1994-09-14
CZ204995A3 (en) 1996-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0686034B1 (en) Bisacodyl dosage form
JP3930562B2 (ja) 結腸送達のための多重腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態
US5843479A (en) Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5651983A (en) Bisacodyl dosage form for colonic delivery
JP3725542B2 (ja) ピコサルフェート剤形
EP2262483A2 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
HUE029299T2 (hu) Készítmények adszorbensek bélbe szállítására szájon át
WO1995011032A1 (en) Senna dosage form
EP1802304A1 (en) Cilostazol-containing pharmaceutical composition based on particles of less than 50 micrometers
JP2006507298A (ja) 経口持続放出型錠剤、ならびにその製造法および使用法
US20100034887A1 (en) Bursting Pellets
MX2008008167A (en) Bursting pellets

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee