CN114746094A - 图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗her2阳性乳腺癌的方法 - Google Patents

图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗her2阳性乳腺癌的方法 Download PDF

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Abstract

在一个方面，本公开涉及一种通过施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合来治疗或改善受试者中HER2阳性乳腺癌的作用的方法。在一些实施方案中，本文提供的方法可用于通过施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合来治疗或改善受试者中HER2阳性乳腺癌相关脑转移的影响。

Description

图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月21日提交的美国临时申请US 62/923,659的权益。该在先申请的公开内容通过引用整体并入。
背景技术
乳腺癌是全球女性最常见的癌症形式，也是美国癌症相关死亡的第二大原因。大约20％的乳腺癌过表达人表皮生长因子受体2(HER2)。HER2是介导细胞生长、分化和存活的跨膜酪氨酸激酶受体。与HER2阴性癌症相比，过度表达HER2的肿瘤更具侵袭性，并且在历史上与较差的总生存期(OS)相关。以HER2过表达为特征的癌症(称为HER2阳性癌症)通常与预后不良相关和/或对许多标准疗法有抵抗力。
使用基于抗体的疗法或小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的HER2靶向疗法的引入导致了辅助和转移性设置中无病生存期(DFS)、无进展生存期(PFS)和OS的改善。曲妥珠单抗是一种人源化抗HER2抗体，仍然是辅助和一线转移设置中的支柱，通常与紫杉烷联合使用。抗HER2疗法与细胞毒性化学疗法相结合，可以同时使用具有两种不同作用机制的药物进行治疗，从而比单独使用任何一种药物具有更高的疗效。
尽管早期HER2+乳腺癌的结果有所改善，但在辅助设置中接受抗HER2治疗的所有患者中，多达四分之一复发。针对转移性HER2+乳腺癌的新HER2靶向疗法例如帕妥珠单抗和T-DM1(ado-曲妥珠单抗美坦新(trastuzumab emtansine)或曲妥珠单抗美坦新)的开发已导致这些患者的中位生存期显著延长；然而，基本上所有转移设置中的患者最终都会进展。治疗失败可能是由于对HER2阻断的原发性或获得性耐药性所致。有证据表明，通过组合2种不同的HER2靶向抗体或通过使用基于抗体的疗法(如曲妥珠单抗和TKI)来双重靶向HER2可以导致进一步提高转移性疾病的疗效。特别地，小分子TKI与基于抗体的治疗相结合可能是有效的，因为它可以通过利用受体抑制的替代机制来帮助克服对抗体介导的抑制的抗性。与单独使用拉帕替尼相比，拉帕替尼(一种双重表皮生长因子受体(EGFR)/HER2口服TKI)与曲妥珠单抗联合已显示具有更高的活性，即使给予先前接受过基于曲妥珠单抗治疗后进展的患者也是如此。然而，拉帕替尼的使用受到药物的抗EGFR/人表皮生长因子受体1(HER1)活性的限制，这导致皮疹、腹泻和疲劳等毒性。
目前对HER2+转移性疾病患者的护理标准包括使用帕妥珠单抗加曲妥珠单抗和紫杉烷的治疗作为转移性疾病的一线治疗，其次是T-DM1作为二线治疗。帕妥珠单抗和T-DM1治疗后疾病进展的患者的治疗选择仍然相对有限。患者通常接受抗HER2治疗(以曲妥珠单抗或拉帕替尼的形式)与细胞毒性化学疗法(如卡培他滨)相结合的持续治疗。也可以考虑HER2治疗与曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合。然而，在这种情况下，没有单一的方案被认为是护理标准，需要为这些患者提供更好的选择。
脑转移瘤的治疗和预防代表了曲妥珠单抗后时代未满足的医疗需求。最近的数据表明，在接受基于曲妥珠单抗的辅助治疗的患者中，脑部首次复发的发生率正在增加，并且大约30-50％的HER2+转移性疾病患者会发生脑转移。HER2+乳腺癌患者脑转移的患病率增加可能是由于几个因素。首先，HER2+乳腺癌似乎表现出对大脑的嗜性。其次，随着对非CNS疾病的更好控制，患者的寿命可能会更长，从而使脑转移成为更重要的临床问题。最后，大脑可能代表HER2+疾病的避难所，因为大分子(如曲妥珠单抗)不会穿透血脑屏障。脑转移瘤的治疗选择有限。没有批准用于脑转移的特定全身治疗方案，目前治疗严重依赖于局部治疗的使用，例如全脑放射治疗(WBRT)、立体定向放射(SRS)或手术。患者也可以单独接受化疗，或卡培他滨和拉帕替尼或曲妥珠单抗，尽管大脑应答率通常适中。通过改善整体PFS和OS以及避免或延迟放射治疗的使用及其相关毒性，包括神经认知障碍，开发在疾病的大脑和非CNS部位二者中具有临床益处的HER2靶向全身疗法可导致临床结果的改善。
因此，需要有效治疗HER2阳性乳腺癌患者(例如，具有不可切除、局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，包括脑转移患者)的新疗法。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和科学文献，都通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献都具体和单独地表明通过引用并入。
发明内容
本文提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少7.5个月的无进展生存期。例如，其中受试者表现出在施用联合疗法后至少八个月、至少九个月或至少十个月的无进展生存期。
本文也提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少十八个月的总生存期。例如，其中受试者表现出在施用联合疗法后至少十九个月、至少二十二个月、至少二十六个月或至少三十个月的总生存期。
在本文提供的一些实施方案中，受试者患有脑转移瘤。
因此，本文提供了在患有HER2阳性乳腺癌的受试者中治疗或改善脑转移的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法。在一些实施方案中，增加了用于治疗受试者脑转移的额外干预(例如，放射、手术或其组合)之前的时间。在一些实施方案中，已经防止了对治疗受试者脑转移的额外干预(例如，放射、手术或其组合)的需要。在一些实施方案中，已促进了受试者中现有脑转移瘤的消退。在一些实施方案中，已减小了受试者中现有脑转移瘤的尺寸。
本公开还提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少6个月的无进展生存期。例如，所述受试者在施用联合疗法后可以表现出至少七个月或至少九个月的无进展生存期。
还提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于40％的疾病进展或死亡的风险降低。例如，与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者可以表现出大于45％的疾病进展或死亡的风险降低。
本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于30％的死亡的风险降低。
本文还提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于50％的疾病进展或死亡的风险降低。
本文进一步提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法九个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于40％。例如，其中在施用所述联合疗法九个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于45％。
本公开还提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十二个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于25％。例如，其中在施用所述联合疗法十二个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于30％。
本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十五个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于20％。例如，其中在施用所述联合疗法十五个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于25％。
本文提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法二十四个月之后，所述受试者的估计总生存率大于35％。例如，其中在施用所述联合疗法二十四个月后，所述受试者的估计总生存率大于40％。
本文也提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法三十个月之后，所述受试者的估计总生存率大于30％。例如，其中在施用所述联合疗法三十个月后，所述受试者的估计总生存率大于40％。
本文进一步提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法九个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于30％。例如，其中在施用所述联合疗法九个月后，所述受试者的估计无进展生存率大于40％。
本公开内容还提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中该受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十二个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于15％。例如，其中在施用所述联合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于20％。
本文提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法和有效量的止泻药。本文还提供了在患有HER2阳性乳腺癌并正在接受有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法治疗的受试者中降低腹泻的严重程度或发生率或预防腹泻的方法，所述方法包括预防性施用有效量的止泻药。本公开还提供了降低受试者发生腹泻的可能性的方法，其中受试者患有HER2阳性乳腺癌并且正在用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法进行治疗，所述方法包括预防性施用有效量的止泻药。在一些这样的方法中，可以同时施用联合疗法和止泻药。在一些这样的方法中，在施用联合疗法之前施用止泻剂。在一些实施方案中，受试者表现出腹泻症状。在其他实施方案中，受试者没有表现出腹泻症状。
具体实施方式
I.定义
为了更容易理解本公开，首先定义某些术语。如在本申请中使用的，除非本文另有明确规定，否则以下每个术语应具有下文所述的含义。在整个申请中阐述了附加定义。
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语的含义与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的含义相同。例如the Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology，Juo,Pei-Show，第2版，2002，CRC出版社；TheDictionary of Cell and Molecular Biology，第3版，1999，学术出版社；和the OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology，修订版，2000，牛津大学出版社为技术人员提供了本公开中使用的许多术语的通用词典。出于本公开的目的，定义了以下术语。
单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)接受的形式表示。数字范围包括限定范围的数字。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，其可以通过参考整个说明书来获得。因此，以下紧接定义的术语通过参考整个说明书来更充分地定义。
如本文所用的术语“一个”、“一种”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有多于一个成员的方面。例如，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括多个这样的细胞，对“试剂”的提及包括对本领域技术人员已知的一种或多种试剂的提及，等等。
如本文所用，术语“或”通常应被解释为非排他性的。例如，“包含A或B的组合物”的权利要求通常会呈现包含A和B两者的组合物的一个方面。然而，“或”应被解释为排除那些不能在没有矛盾的情况下组合的出现的方面(例如，在9和10之间或7和8之间的组合物pH值)。
“A或B”组通常等同于“选自A和B”的组。
此处使用的术语“和/或”将被视为对具有或不具有另一个的两个特定特征或组件中的每一个的具体公开。因此，本文中诸如“A和/或B”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下各个方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
应当理解，本文描述的本公开的方面和实施方案包括“包括”、“由……组成”和“基本上由……组成”的方面和实施方案。应当理解，本文描述的实施方案的方面和变型包括“由……组成”和/或“基本上由……组成”方面和变型。在一些实施方案中，基本上由如本文公开的施用步骤组成的方法包括其中患者在先前的治疗(在一段时间之前施用给患者)中失败的或对这种先前的治疗已经耐受的方法，和/或其中癌症已转移或复发的方法。在一些实施方案中，基本上由如本文所公开的施用步骤组成的方法包括其中患者在如本文所公开的此类施用步骤之前、基本上同时或之后经历手术、放射和/或其他方案的方法，和/或在本文公开的这样的施用步骤之后向患者施用其他化学和/或生物治疗剂的方法。
如本文所用，术语“约”和“大约”一般应指给定测量的性质或精度下测量的量的可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的百分之20(％)以内，优选在10％以内，更优选在5％以内。任何提及“约X”具体表示至少值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”旨在教导和提供对权利要求限制的书面描述支持，例如“0.98X”。术语“约”和“大约”特别在提及给定数量时涵盖并描述了给定数量本身。
或者，在生物系统中，术语“约”和“大约”可以表示在一个数量级内的值，优选地在给定值的5倍内，更优选地在2倍内。除非另有说明，否则本文给出的数值是近似的，意思是当没有明确说明时，可以推断出术语“约”或“大约”。
当“约”应用于数值范围的开头时，它适用于范围的两端。因此，“约5％至20％”相当于“约5％至约20％”。当“约”应用于一组值的第一个值时，它适用于该组中的所有值。因此，“约7、9或11mg/kg”等同于“约7、约9或约11mg/kg”。
如本文所用，术语“包含”通常应解释为不排除附加成分。例如，“包含A的组合物”的权利要求将涵盖包含A和B；A、B和C；A、B、C和D；A、B、C、D和E等等的组合物。
如本文所用，术语“共同施用”包括依次或同时施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗。例如，共同施用的化合物通过相同的途径施用。在其他情况下，共同施用的化合物通过不同的途径施用。例如，一种或两种化合物可以口服施用，而其他化合物可以例如依次或同时通过静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射施用。可以施用同时或顺序施用的化合物或组合物，使得曲妥珠单抗、卡培他滨和图卡替尼以有效浓度同时存在于受试者或细胞中。
“癌症”是指以体内异常细胞不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。“癌症”或“癌组织”可以包括肿瘤。
在癌症的上下文中，术语“期”是指癌症程度的分类。对癌症进行分期时考虑的因素包括但不限于肿瘤大小、肿瘤对附近组织的侵袭以及肿瘤是否已转移到其他部位。区分一期与另一期的具体标准和参数可能因癌症类型而异。例如，癌症分期用于帮助确定预后或确定最合适的治疗选择。
癌症分期系统的一个非限制性实例被称为“TNM”系统。在TNM系统中，“T”是指主要肿瘤的大小和范围，“N”是指癌症已经扩散到的附近淋巴结的数量，“M”是指癌症是否已经转移。“TX”表示无法测量主要肿瘤，“T0”表示无法找到主要肿瘤，“T1”、“T2”、“T3”和“T4”表示主要肿瘤的大小或范围，其中较大的数字对应于较大的肿瘤或已长入附近组织的肿瘤。“NX”表示无法测量附近淋巴结的癌症，“N0”表示附近淋巴结没有癌症，“N1”、“N2”、“N3”和“N4”表示癌症已经扩散到的淋巴结的数量和位置，其中较大的数量对应于较大数量的包含癌症的淋巴结。“MX”表示无法测量转移，“M0”表示未发生转移，“M1”表示癌症已转移到身体其他部分。
作为癌症分期系统的另一个非限制性实例，癌症被分类或分级为具有五个期之一：“0期”、“I期”、“II期”、“III期”或“IV期”。0期表示存在异常细胞，但尚未扩散到附近的组织。这通常也称为原位癌(CIS)。CIS不是癌症，但可能随后发展为癌症。I、II和III期表示存在癌症。较高的数字对应于较大的肿瘤大小或已扩散到附近组织的肿瘤。IV期表示癌症已经转移。本领域技术人员将熟悉不同的癌症分期系统并且能够容易地应用或解释它们。
术语“HER2”(也称为HER2/neu、ERBB2、CD340、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2、原癌基因Neu和人表皮生长因子受体2)是指受体酪氨酸激酶的人表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的成员。HER2的扩增或过表达在某些侵袭性癌症的发展和进展中起重要作用，包括大肠癌、胃癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、胆道癌(例如，胆管癌、胆囊癌)、膀胱癌、食道癌、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、小肠癌、头颈癌、子宫癌、宫颈癌和乳腺癌。HER2核苷酸序列的非限制性实例在GenBank参考号NP_001005862、NP_001289936、NP_001289937、NP_001289938和NP_004448中列出。HER2肽序列的非限制性实例在GenBank参考号NP_001005862、NP_001276865、NP_001276866、NP_001276867和NP_004439中列出。
当HER2在细胞中或细胞上扩增或过表达时，该细胞被称为“HER2阳性”。HER2阳性细胞中HER2扩增或过表达的水平通常表示为0到3的分数(即HER2 0、HER2 1+、HER22+或HER2 3+)，分数越高对应的表达程度越高。
如本文所用，关于疾病或病症的术语“HER2阳性相关”是指与HER2的扩增或过表达相关的疾病或病症。HER2阳性相关疾病或病症的非限制性实例包括，例如，HER2阳性乳腺癌(例如，“HER2阳性乳腺癌相关”)。
术语“转移”是本领域已知的术语，指癌细胞从它们最初形成的地方(原发部位)扩散到受试者体内的一个或多个其他部位(一个或多个继发部位)。在转移过程中，癌细胞脱离原始(原发性)肿瘤，穿过血液或淋巴系统，并在身体的其他器官或组织中形成新的肿瘤(转移性肿瘤)。新的转移性肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。在继发部位，肿瘤细胞可能会增殖并开始在该远处部位产生继发性肿瘤的生长或定植。
如本文所用，术语“转移性癌症”(也称为“继发性癌症”)是指一种癌症，其起源于一种组织类型，但随后扩散到(原发性)癌症起源之外的一个或多个组织。转移后，远侧肿瘤可以说是“源自”转移前肿瘤。例如，“源自”乳腺癌的“肿瘤”是指由转移性乳腺癌引起的肿瘤。转移性脑癌是指脑中的癌症，即起源于脑以外的组织并已转移至脑的癌症。
术语“图卡替尼(tucatinib)”，也称为ONT-380和ARRY-380，是指抑制或阻断HER2活化的小分子酪氨酸激酶抑制剂。图卡替尼具有以下结构：
Figure BDA0003634440120000091
在一些情况下，图卡替尼可以是药学上可接受的盐的形式。
术语“抗HER2抗体”是指与HER2蛋白结合的抗体。用于治疗癌症的抗HER2抗体通常是单克隆抗体，尽管该术语不排除多克隆抗体。抗HER2抗体通过各种机制抑制HER2活化或下游信号传导。作为非限制性实例，抗HER2抗体可以防止配体结合、受体激活或受体信号传播，导致HER2表达减少或定位到细胞表面，抑制HER2切割，或诱导抗体介导的细胞毒性。适用于本公开的方法和组合物的抗HER2抗体的非限制性实例包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ado-曲妥珠单抗美坦新(也称为T-DM1)、玛格妥昔单抗(margetuximab)及其组合或生物类似物。
术语“曲妥珠单抗(trastuzumab)”是指用于治疗乳腺癌的抗HER2单克隆抗体，以Herceptin、Ogivri和Herzuma的商品名销售。如本文所用，“曲妥珠单抗”还包括生物类似物，例如Kanjinti(曲妥珠单抗-anns)。
如本文所用，“生物类似物”是指与参考抗体(例如曲妥珠单抗)相比具有相同一级氨基酸序列并且任选地与参考抗体(例如，不同的糖型)相比在翻译后修饰(例如，糖基化和/或磷酸化)方面可具有可检测的差异。
在一些实施方案中，生物类似物是具有与参考抗体(例如曲妥珠单抗)相比具有相同一级氨基酸序列的轻链和与参考抗体相比的序列具有相同一级氨基酸的重链的抗体或其抗原结合片段。在一些实例中，生物类似物是这样的抗体或其抗原结合片段，其轻链包含与参考抗体(例如，曲妥珠单抗)相同的轻链可变结构域序列和其重链包含与参考抗体相同的重链可变结构域序列。在一些实施方案中，与参考抗体(例如曲妥珠单抗)相比，生物类似物可以具有相似的糖基化模式。在其他实施方案中，与参考抗体(例如曲妥珠单抗)相比，生物类似物可以具有不同的糖基化模式。
术语“卡培他滨(capecitabine)”是指具有以下结构的氟尿嘧啶前药：
Figure BDA0003634440120000101
卡培他滨在肝脏和组织中水解，形成是活性部分的氟尿嘧啶。氟尿嘧啶是一种氟化嘧啶抗代谢物，其抑制胸苷酸合成酶，阻断脱氧尿苷酸甲基化为胸苷酸，干扰DNA，并在较小程度上干扰RNA合成。
术语“肿瘤生长抑制(TGI)指数”是指用于表示药剂(例如图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或其组合)与未治疗的对照相比抑制肿瘤的生长的程度。根据以下公式计算特定时间点(例如进入实验或临床试验的特定天数)的TGI指数：
Figure BDA0003634440120000102
其中“Tx第0天”表示施用治疗的第一天(即施用实验性治疗或对照治疗(例如，仅载体)的第一天)，“Tx第X天”表示第0天后的天数X。通常，使用治疗组和对照组的平均体积。作为非限制性实例，在研究第0天对应于“Tx第0天”并且TGI指数在研究第28天(即“Tx第28天”)计算的实验中，如果两组中研究第0天的平均肿瘤体积为250mm3，实验组和对照组的平均肿瘤体积分别为125mm3和750mm3，则第28天的TGI指数为125％。
如本文所用，术语“协同的”或“协同作用”是指在施用组分或药剂(例如，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗)的组合产生的效果(例如，抑制肿瘤生长、延长存活时间)大于基于单个组分的相加特性或效果预期的效果。在一些实施方案中，协同作用通过进行Bliss分析来确定(参见例如Foucquier et al.Pharmacol.Res.Perspect.(2015)3(3):e00149；出于所有目的，通过引用将其全部并入本文)。Bliss独立性模型假设药物作用是概率过程的结果，并假设药物完全独立地起作用(即药物不会相互干扰(例如，药物具有不同的作用位点)，但每种药物贡献共同的结果)。
观察到的药物组合的效果可以基于例如TGI指数、肿瘤大小(例如，体积、质量)、两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天和首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的绝对变化、两个或更多个时间点之间(例如，在施用治疗的第一天和首次施用治疗后的特定天数之间)肿瘤大小(例如，体积、质量)的变化率，或受试者或受试者群体的存活时间。当TGI指数作为药物组合的观察到的效果的量度时，TGI指数可以在一个或多个时间点确定。当在两个或多个时间点确定TGI指数时，在某些情况下，多个TGI指数的平均值或中值可用作观察到的效果的量度。此外，可以在单个受试者或受试者群体中确定TGI指数。当在群体中确定TGI指数时，群体中的平均值或中值TGI指数(例如，在一个或多个时间点)可以用作观察到的效果的量度。当使用肿瘤大小或肿瘤生长速率作为观察到的效果的量度时，可以在受试者或受试者群体中测量肿瘤大小或肿瘤生长速率。在一些情况下，在两个或多个时间点，或在一个或多个时间点在受试者群体中，确定受试者的平均或中值肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量生存时间时，可以使用平均或中值生存时间作为观察到的效果的量度。
当TGI指数作为观察到的效果的量度时，TGI指数可以在一个或多个时间点确定。当在两个或多个时间点确定TGI指数时，在某些情况下，平均值或中值可用作观察到的效果的量度。此外，可以在单个受试者或每个治疗组中的受试者群体中确定TGI指数。当在受试者群体中确定TGI指数时，每个群体(例如，在一个或多个时间点)的平均或中值TGI指数可以用作观察到的效果的量度。当使用肿瘤大小或肿瘤生长速率作为观察到的效果的量度时，可以在每个治疗组中的受试者或受试者群体中测量肿瘤大小或肿瘤生长速率。在一些情况下，在两个或多个时间点，或在一个或多个时间点在受试者群体中，确定受试者的平均或中值肿瘤大小或肿瘤生长速率。当在群体中测量生存时间时，可以使用平均或中值生存时间作为观察到的效果的量度。
在一些实施方案中，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合当该组合产生的观察到的TGI指数大于药物组合的预测TGI指数时(例如，当预测的TGI指数基于药物产生相加的组合效应的假设时)，被认为是协同的。在一些情况下，当观察到的TGI指数比药物组合的预测TGI指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％时，该组合被认为是协同的。
在一些实施方案中，肿瘤生长速率(例如，肿瘤大小(例如，体积、质量)的变化速率)用于确定药物组合是否具有协同作用(例如，当肿瘤生长速率低于当药物组合产生累加效应时预期的速率时药物组合是协同的)。在其他实施方案中，存活时间用于确定药物组合是否具有协同作用(例如，当受试者或受试者群体的存活时间长于当药物组合产生累加效应时预期的存活时间时药物组合是协同的)。
受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者施用活性剂，目的是逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防与疾病相关的症状、并发症、状况或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。如本文所用，当提及例如癌症的治疗时，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”不旨在是绝对术语。例如，在临床环境中使用的“癌症的治疗”和“治疗癌症”旨在包括获得有益的或期望的临床结果，并且可以包括改善患有癌症的受试者的状况。有益或期望的临床结果包括但不限于以下一项或多项：减少赘生性或癌性细胞的增殖(或破坏之)、抑制赘生性细胞的转移、受试者中转移的减少、缩小或减少肿瘤的大小、受试者中一种或多种肿瘤的生长速率的变化、受试者缓解期的增加(例如，与未接受治疗或接受不同治疗的患有类似癌症的受试者中的一种或多种指标相比，或与治疗前同一受试者的一个或多个指标相比)、减少由疾病引起的症状、提高患有疾病的人的生活质量(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30评估)、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、延缓疾病的进展和/或延长患有疾病的受试者的生存期。
术语“预防性”或“预防性地”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者施用活性剂，其目的是保护或预防疾病或病症发展或至少不完全发展(例如，为了减轻疾病或病症的症状或严重程度)，例如在副作用(例如，腹泻)的发展中。
“受试者”包括任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括但不限于脊椎动物如非人类灵长类动物、羊、狗和啮齿动物如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，受试者是人类。术语“受试者”和“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
药物或治疗剂的“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免受疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，其通过疾病症状的严重性减轻、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或由于疾病折磨引起的损伤或残疾的预防来证明。可以使用本领域技术人员已知的多种方法评估治疗剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间在人类受试者中，在预测人类中功效的动物模型系统中，或通过在体外试验中测定药剂的活性。
举例来说，对于肿瘤的治疗，相对于未治疗的受试者(例如，一名或多名未治疗的受试者)，在治疗的受试者(例如，一名或多名治疗的受试者)中，治疗有效量的抗癌剂抑制细胞生长或肿瘤生长至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％。在一些实施方案中，相对于未治疗的受试者(例如，一名或多名未治疗的受试者)，在治疗的受试者(例如，一名或多名治疗的受试者)中，治疗有效量的抗癌剂抑制细胞生长或肿瘤生长100％。
在本公开的其他实施方案中，可以观察到肿瘤消退(例如，脑转移消退)并持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天、或至少约60天的期间。
如本文所用，“亚治疗剂量”是指治疗化合物(例如图卡替尼)的一种剂量，当单独施用以治疗过度增殖性疾病(例如癌症)时，该剂量低于治疗化合物的通常或典型剂量。
如本文所用，“同时施用”是指两种或更多种疗法(例如，在联合疗法中)以不超过约15分钟的时间间隔施用，例如不超过约10、5、1分钟中的任何一个。当两种或更多种疗法同时施用时，两种或更多种疗法可以包含在相同的组合物中(例如，包含第一种和第二种疗法两者的组合物)或在不同的组合物中(例如，第一种疗法在一种组合物中和第二种疗法包含在另一种组合物中)。
如本文所用，术语“顺序施用”是指两种或更多种疗法(例如，在联合疗法中)以超过约15分钟的时间间隔施用，例如超过约20、30、40、50、60分钟或更长时间中的任何一个。可以首先施用两种或更多种疗法中的任何一种。两种或更多种疗法包含在不同的组合物中，这些组合物可以包含在相同或不同的包装或试剂盒中。
如本文所用，术语“并行施用”是指两种或更多种疗法的施用(例如，在联合疗法中)彼此重叠。例如，两种或更多种疗法可以在同一天施用，或者时间间隔在一天之内、在两天之内、在三天之内、在四天之内、在五天之内、在六天之内、在七天之内、在十天之内、在十四天之内或在二十一天之内。
例如，“抗癌剂”促进受试者的癌症消退。在一些实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退到消除癌症的程度。“促进癌症消退”是指单独或与抗癌剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小减小、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加或对由于疾病折磨造成的损伤或残疾的预防。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理安全性两者。药理有效性是指药物促进患者癌症消退的能力。生理安全性是指由于施用药物引起的细胞、器官和/或生物体水平的毒性或其他不良生理效应(不良作用)的水平。
“持续应答”是指在停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持相同或更小。在一些实施方案中，持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同，或者比治疗持续时间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。
如本文所用，“完全应答”或“CR”是指所有目标病变消失；“部分应答”或“PR”是指以基线最长直径总和(SLD)为参考，目标病变的SLD至少减少30％；而“疾病稳定”或“SD”是指以自治疗开始以来最小SLD作为参考，既没有足够缩小的目标病变符合PR，也没有足够的增加符合PD。
如本文所用，“无进展生存期”或“PFS”是指在治疗的疾病(例如，乳腺癌)没有恶化的治疗期间和治疗后的时间长度。无进展生存期可包括患者经历完全应答或部分应答的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间量。
如本文所用，“总体响应率”或“ORR”是指完全响应(CR)率和部分响应(PR)率的总和。
如本文所用，“总体生存率”或“OS”是指在特定持续时间后可能存活的群组中个体的百分比。
如本文所提及的，术语“基于体重的剂量”是指施用给受试者的剂量是基于受试者的体重计算的。例如，当体重为60kg的受试者需要6.0mg/kg的药剂例如曲妥珠单抗时，可以计算并使用适当量的药剂(即360mg)来施用于所述受试者。
关于本公开方法的术语“固定剂量”的使用是指两种或更多种不同的药剂(例如图卡替尼、卡培他滨、和曲妥珠单抗的两种或更多种)以特定(固定)的相互比例施用于受试者。在一些实施方案中，固定剂量基于药剂的量(例如mg)。在某些实施方案中，固定剂量基于药剂的浓度(例如mg/ml)。例如，向受试者施用的图卡替尼与曲妥珠单抗的比例1:2可以意味着向受试者施用约300mg的图卡替尼和约600mg的曲妥珠单抗或约3mg/ml的图卡替尼和约6mg/ml的曲妥珠单抗。
就本公开的方法和剂量而言，术语“平剂量(flat dose)”的使用是指施用给受试者而不考虑受试者的体重或体表面积(BSA)的剂量。因此，平剂量不以mg/kg剂量提供，而是以药剂的绝对量(例如，图卡替尼、卡培他滨或曲妥珠单抗)提供。例如，体重为60kg的受试者和体重为100kg的受试者将接受相同剂量的图卡替尼(例如300mg)。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指有助于将活性剂施用于细胞、生物体或受试者的物质。“药学上可接受的载体”是指可以包含在本公开的组合物中并且不会对受试者造成显著不利毒理学影响的载体或赋形剂。药学上可接受的载体的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和色素、脂质体、分散介质、微胶囊、阳离子脂质载体、等渗剂和吸收延迟剂等。载体也可以是这类物质，其用于为制剂提供稳定性、无菌性和等渗性(例如，抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂)，用于防止微生物的作用(例如抗微生物和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸等)，或用于为制剂提供食用风味等。在一些情况下，载体是促进小分子药物或抗体向靶细胞或组织递送的试剂。本领域技术人员将认识到其他药物载体可用于本公开。
如本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即，4,4'-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐、碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一种或多种带电原子和/或一种或多种抗衡离子。
如本文所用，术语“固体分散体”是指包含至少两种组分的固态体系，其中一种组分分散在另一种组分中。例如，如本文所述的固体分散体可以包括分散在另一组分例如分散聚合物中的图卡替尼的一种组分。
如本文所用，术语“无定形”是指处于为非晶态的固态的固体。无定形固体通常具有晶体状的短程分子排列，但没有结晶固体中发现的分子堆积的长程有序。固体的固态形式可以通过偏振光显微镜、X射线粉末衍射(“XRPD”)、差示扫描量热法(“DSC”)或本领域技术人员已知的其他标准技术来确定。
如本文所用，术语“无定形固体分散体”是指包含药物物质和分散聚合物的固体。本文讨论的无定形固体分散体包含无定形图卡替尼和分散聚合物，其中无定形固体分散体包含基本上无定形固态形式的图卡替尼。在某些实施方案中，基本上无定形固态形式是指无定形固体分散体中的图卡替尼组分是至少80％的无定形图卡替尼。在某些实施方案中，基本上无定形固态形式是指无定形固体分散体中的图卡替尼组分是至少85％的无定形图卡替尼。在某些实施方案中，基本上无定形固态形式是指无定形固体分散体中的图卡替尼组分是至少90％的图卡替尼。在某些实施方案中，基本上无定形固态形式是指无定形固体分散体中的图卡替尼组分是至少95％的无定形图卡替尼。
如本文所用，术语“分散聚合物”是指允许图卡替尼分散在各处从而可以形成固体分散体的聚合物。分散聚合物优选为中性或碱性。分散聚合物可以包含两种或更多种聚合物的混合物。分散聚合物的实例包括但不限于乙烯基聚合物和共聚物，乙烯基吡咯烷乙酸乙烯酯共聚物(“PVP-VA”)，聚乙烯醇，聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯吡咯烷(“PVP”)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(如
Figure BDA0003634440120000161
)，聚乙烯聚乙烯醇共聚物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(也称为泊洛沙姆)，由聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物(如
Figure BDA0003634440120000162
)，纤维素聚合物，例如乙酸羟丙基甲基纤维素(“HPMCA”)、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、羟丙基纤维素(“HPC”)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙酸羟乙基纤维素和羟乙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(“HPMCAS”)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(“HPMCP”)、羧甲基乙基纤维素(“CMEC”)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(“CAP”)、乙酸琥珀酸纤维素(“CAS”)、乙酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(“HPMCAP”)、乙酸偏苯三酸纤维素(“CAT”)、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(“HPMCAT”)和乙酸丁酸羧甲基纤维素(“CMCAB”)等。
如本文所用，术语“喷雾干燥”是指涉及将液体混合物破碎成小液滴(雾化)并在喷雾干燥设备中从混合物中快速去除溶剂的过程，其中溶剂从液滴中蒸发的驱动力很强。短语喷雾干燥是常规和广泛使用的。喷雾干燥过程和喷雾干燥设备一般性描述在Perry、Robert H.和Don W.Green(编辑).Perry's Chemical Engineers'Handbook.New York:McGraw-Hill,2007(第8版)中。
如本文所用，“多晶型物”是指具有相同分子式的不同固体，但每种多晶型物可具有不同的固态物理性质。单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同且有别的固态物理性质，例如不同的溶解度曲线、熔点温度、流动性、溶解速率和/或不同的X射线衍射峰。这些实际的物理特性受到晶胞中分子的构象和取向的影响，晶胞定义了物质的特定多晶型形式。化合物的多晶型可以在实验室中通过X射线衍射光谱法例如X射线粉末衍射(“XRPD”)和其他方法例如红外光谱法来区分。此外，相同药物物质或活性药物成分的多晶型形式可以单独施用或配制成药物产品(药物组合物)，并且在制药领域中众所周知会影响例如药物物质的溶解度、稳定性、流动性、易处理性和可压缩性以及药品的安全性和有效性。更多信息，参见Hilfiker,Rolf(编辑),Polymorphism in the PharmaceuticalIndustry.Weinheim,Germany:Wiley-VCH 2006。
“施用(administering)”或“施用(administration)”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将治疗剂物理引入受试者。示例性的施用途径包括口服、静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其他非肠道施用途径，例如通过注射或输注(例如，静脉内输注)。如本文所使用的，短语“肠胃外施用”意指除了肠内施用和局部施用之外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包含但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外以及胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。治疗剂可以通过非肠胃外途径或口服施用。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部。施用也可以进行例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内施用。
本文可互换使用的术语“基线”或“基线值”可以指在施用疗法之前或在疗法施用开始时症状的测量或表征。可以将基线值与参考值进行比较以确定本文所考虑的疾病(例如，乳腺癌)的症状的减轻或改善。本文可互换使用的术语“参考”或“参考值”可以指在施用疗法后症状的测量或表征。参考值可以在给药方案或治疗周期期间或在给药方案或治疗周期完成时测量一次或多次。“参考值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；值的范围；平均值；中值：均值；或与基线值相比的值。
类似地，“基线值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；值的范围；平均值；中值：均值；或与参考值相比的值。参考值和/或基线值可以从一个个体、两个不同个体或一组个体(例如，两个、三个、四个、五个或更多个个体的组)获得。
如本文所用，“不良事件”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。医学治疗可以具有一个或多个相关的AE，并且每个AE可以具有相同或不同的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
如本文使用的“严重不良事件”或“SAE”是符合以下标准之一的不良事件：
·是致命的或危及生命的(如在严重不良事件的定义中使用的，“危及生命”是指患者在事件发生时有死亡风险的事件；它不是指假设如果更严重可能导致死亡的事件。
·导致持续或严重的残疾/丧失能力
·构成先天性异常/出生缺陷
·具有医学意义，即定义为危害患者或可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一的事件。在确定AE是否“具有医学意义”时，必须进行医学和科学判断
·需要住院或延长现有住院时间，不包括以下情况：1)基础疾病的常规治疗或监测，与任何病情恶化无关；2)对与所研究适应症无关且自签署知情同意书后未恶化的既往病况进行选择性或预先计划的治疗；和3)社会原因和在患者一般状况没有任何恶化的情况下的临时护理。
本文使用的术语“大约每周一次”、“大约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语是指近似数字。“大约每周一次”可以包括每七天±一天，即每六天至每八天。“大约每两周一次”可以包括每十四天±两天，即每十二天到每十六天。“大约每三周一次”可以包括每二十一天±三天，即每十八天到每二十四天。例如，类似的近似适用于大约每四周一次、大约每五周一次、大约每六周一次和大约每十二周一次。在一些实施方案中，大约每六周一次或大约每十二周一次的给药间隔意味着可以在第一周的任何一天施用第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任何一天施用下一剂。在其他实施方案中，大约每六周一次或大约每十二周一次的给药间隔意味着在第一周的特定天(例如周一)施用第一剂，然后分别在第六周或第十二周的相同天(即周一)施用下一剂。
如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
在以下小节中更详细地描述了本公开的各个方面。
II.实施方案的描述
A.图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗乳腺癌的方法
WHO(世界卫生组织)的2014年世界癌症报告报道，乳腺癌是全球第二大常见癌症，每年新增病例刚超过100万例。它指出，2000年约有400,000名妇女死于乳腺癌，占所有女性死亡人数的1.6％。富裕国家的乳腺癌死亡比例(占所有女性死亡人数的2％)远高于经济贫困地区(0.5％)。因此，乳腺癌与西方生活方式密切相关。随着发展中国家成功实现与欧洲、北美、澳大利亚、新西兰和日本相似的生活方式，它们也将面临更高的癌症发病率，尤其是乳腺癌。近期数据支持这一预测并且显示从2008年到2012年，乳腺癌发病率增加了20％。(Carter D."New global survey shows an increasing cancer burden".Am JNurs.2014Mar；114(3):17)。
在一些方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的乳腺癌的方法，包括如本文所述施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合。在一些实施方案中，乳腺癌是HER2阳性乳腺癌。在一些实施方案中，使用原位杂交、荧光原位杂交或免疫组织化学确定癌症为HER2阳性。在一些实施方案中，乳腺癌是转移性的。在一些实施方案中，乳腺癌已转移至脑。在一些实施方案中，乳腺癌是局部晚期的。在一些实施方案中，乳腺癌是不可切除的。
在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种额外的乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种额外的乳腺癌治疗剂治疗并且对治疗没有应答。在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种额外的乳腺癌治疗剂治疗并且在治疗后复发。在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种额外的乳腺癌治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展。在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂是抗HER2抗体或抗HER2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂是抗HER2抗体。在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂是抗HER2抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和/或T-DM1治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用帕妥珠单抗治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用T-DM1治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗和T-DM1治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经用帕妥珠单抗和T-DM1治疗。在一些实施方案中，受试者先前已用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自化疗剂如多柔比星和环磷酰胺(例如ACTH方案)；紫杉烷(如紫杉醇)；多西他赛；多西他赛和卡铂(例如，TCH方案)；顺铂；氟尿嘧啶(5-FU)；表柔比星；蒽环类(例如多柔比星)；环磷酰胺；卡培他滨；长春瑞滨；吉西他滨；激酶抑制剂，例如拉帕替尼；来那替尼；吡罗替尼；阿法替尼；波齐替尼；玻玛西林(abemaciclib)；和帕唑帕尼；抗HER2抗体和/或抗体-药物缀合物，例如曲妥珠单抗；帕妥珠单抗；MGAH22；MCLA-128；ZW25；GBR1302；PRS-343；T-DM1；或ado-曲妥珠单抗美坦新；曲妥珠单抗德鲁替康；SYD985；XMT-1522；ARX788；DHES0815A；MEDI4276；ADCT-502；和厄妥昔单抗；激素疗法，包括例如他莫昔芬；托瑞米芬；氟维司群；芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑)；和卵巢抑制(例如，使用戈舍瑞林或亮丙瑞林)；nelipepimut-S或E75肽联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等疫苗；和ETBX-021；联合疗法，例如化疗剂和曲妥珠单抗(以及可选的帕妥珠单抗)；紫杉烷(例如紫杉醇)与曲妥珠单抗；紫杉烷(如紫杉醇)与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；顺铂和氟嘧啶与曲妥珠单抗；多西他赛和卡铂与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；多西他赛和卡铂与曲妥珠单抗；多西他赛与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；多西他赛与曲妥珠单抗；多西他赛和环磷酰胺与曲妥珠单抗；蒽环类和/或环磷酰胺，然后是紫杉醇和曲妥珠单抗；帕妥珠单抗与多西他赛；氟尿嘧啶(5-FU)、表柔比星和环磷酰胺联合曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗；长春瑞滨或吉西他滨与曲妥珠单抗；蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗；多柔比星与曲妥珠单抗；拉帕替尼与卡培他滨；拉帕替尼与曲妥珠单抗；用拉帕替尼和/或曲妥珠单抗进行内分泌治疗；帕唑帕尼与拉帕替尼；抗HER2药物(例如曲妥珠单抗)和CDK4/6抑制剂(例如玻玛西林或帕博西尼)，例如玻玛西林和曲妥珠单抗；帕博西尼与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和芳香酶抑制剂；帕博西尼、曲妥珠单抗(和可选的来曲唑)；帕博西尼和T-DM1；帕博西尼与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和阿那曲唑；瑞博西林(ribociclib)与曲妥珠单抗或T-DM1；帕博西尼与图卡替尼和来曲唑；抗HER2药物(例如，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1)与免疫疗法(例如，与派姆单抗、阿替利珠单抗或纳武单抗)；抗HER2药物(例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1)与PI3K/AKT/mTOR抑制剂，例如依维莫司与曲妥珠单抗和紫杉醇；依维莫司与曲妥珠单抗和长春瑞滨；阿培利司(alpelisib)与LJM716和曲妥珠单抗；阿培利司和T-DM1；他塞利司(taselisib)与抗HER2药物(例如曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦新、帕妥珠单抗(和可选的紫杉醇))；和库潘尼西(copanlisib)与曲妥珠单抗；
在一些实施方案中，受试者先前已经用一种或多种额外的乳腺癌疗法治疗过。例如，放射(例如，外束放射；近距离放射治疗)、手术(例如，乳房肿瘤切除术；乳房切除术)，以及它们的组合。
在一些实施方案中，受试者对先前的治疗无效。在一些实施方案中，受试者在之前的治疗中发生了一次或多次脑转移。
在一些实施方案中，在施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物之前，受试者在过去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2周、3周、4周、6周、2个月、3个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、15个月、18个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年内没有用另一种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，在施用治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物之前，受试者在过去12个月内没有用另一种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用另一种乳腺癌治疗剂治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或卡培他滨治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用拉帕替尼治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用来那替尼治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用阿法替尼治疗过。在一些实施方案中，受试者先前未用卡培他滨治疗过。
在一些实施方案中，确定样品细胞的HER2状态。可以在治疗(即施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合)开始之前、治疗期间或治疗完成之后进行所述确定。在某些情况下，确定HER2状态导致决定改变治疗(例如，在治疗方案中添加抗HER2抗体，停止使用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合，完全停止治疗，或从另一种治疗方法转换到本公开的方法)。
在一些实施方案中，样品细胞被确定为过表达或不过表达HER2。在特定实施方案中，细胞被确定为HER2 3+、HER2 2+、HER2 1+或HER2 0(即HER未过表达)。
在一些实施方案中，样品细胞是癌细胞。在一些情况下，样品细胞获自患有癌症的受试者。样品细胞可以作为活检标本、通过手术切除或作为细针抽吸物(FNA)获得。在一些实施方案中，样品细胞是循环肿瘤细胞(CTC)。
可以将HER2表达与参考细胞进行比较。在一些实施方案中，参考细胞是从与样品细胞相同的受试者获得的非癌细胞。在其他实施方案中，参考细胞是从不同受试者或受试者群体获得的非癌细胞。在一些实施方案中，测量HER2的表达包括例如确定HER2基因拷贝数或扩增、核酸测序(例如基因组DNA或cDNA的测序)、测量mRNA表达、测量蛋白质丰度或其组合。HER2测试方法包括免疫组织化学(IHC)、原位杂交、荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)、ELISA和使用RT-PCR和微阵列分析等技术的RNA定量(例如，HER2表达)。
在一些实施方案中，当与参考细胞相比，样品细胞中HER2以更高水平表达时，样品细胞被确定为HER2阳性。在一些实施方案中，当与参考细胞相比HER2过表达至少约1.5倍(例如约1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多)时细胞被确定为HER2阳性。在特定实施方案中，当与参考细胞相比HER2过表达至少约1.5倍时，细胞被确定为HER2阳性。
在一些实施方案中，当FISH或CISH信号比大于2时，样品细胞被确定为HER2阳性。在其他实施方案中，当HER2基因拷贝数大于6时，样品细胞被确定为HER2阳性。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对本文描述的用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答是通过测量施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后的无进展存活时间来评估的。在一些实施方案中，在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后，受试者表现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约6个月的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约一年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约两年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约三年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约四年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约五年的无进展生存。在一些实施方案中，在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后，受试者表现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少6个月的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少一年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少两年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少三年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少四年的无进展生存。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少五年的无进展生存。
在一个方面，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少7.5个月的无进展生存期。例如，受试者可表现出在施用联合疗法后至少八个月、至少九个月或至少十个月的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用联合疗法后，受试者可以表现出7.5个月、7.6个月、7.7个月、7.8个月、7.9个月、8个月、8.2个月、8.5个月、8.8个月、9.6个月、9.8个月和10个月的无进展生存期。
还提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于40％的疾病进展或死亡的风险降低。例如，与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，施用包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法的受试者表现出大于45％的疾病进展或死亡风险降低。在一些实施方案中，受试者表现出46％的疾病进展或死亡风险降低。
在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法九个月后，受试者的估计无进展生存率大于40％。例如，受试者的估计无进展生存率为40.5％、41％、42％、43％、43.6％、44％、44.4％、45％、45.8％、46％、46.8％、47％、47.9％、48％、48.2％、48.8％、49％、49.7％、50％、50.5％、51％、52.4％、52％、52.9％、53％、54％或55％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法九个月后，受试者的估计无进展生存率大于45％、大于50％或大于55％。
在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于25％。例如，受试者的估计无进展生存率为25.4％、26％、26.6％、27％、27.4％、28％、28.6％、29％、29.3％、30％、30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.1％、34％、34.4％、35％、35.5％、36％、36.8％、37％、37.3％、38％、38.6％、39.7％或40％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于30％、大于33％、大于35％。
在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法十五个月后，受试者的估计无进展生存率大于20％。例如，受试者的估计无进展生存率为20.2％、20.5％、21％、21.3％、22％、22.6％、23％、23.7％、24％、24.4％、25％、25.6％、26％、26.2％、27％、27.4％、28％、28.6％、29％、29.3％、30％、30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.8％或34％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法十五个月后，受试者的估计无进展生存率大于25％、大于27％、大于30％或大于33％。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对本文描述的用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答是通过测量施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后的总存活时间来评估的。在一些实施方案中，在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后，受试者表现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约6个月的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约一年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约两年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约三年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约四年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少约五年的总生存期。在一些实施方案中，在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后，受试者表现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少约12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少6个月的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少一年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少两年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少三年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少四年的总生存期。在一些实施方案中，受试者在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后表现出至少五年的总生存期。
在一个方面，本公开提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少十八个月的总生存期。例如，在施用联合疗法后，受试者可以表现出至少十九个月的总生存期。在一些实施方案中，受试者可以表现出18.2个月、18.3个月、18.5个月、18.8个月、19个月、19.2个月、19.5个月、19.8个月、20个月、20.3个月、20.6个月、20.8个月、21个月、21.2个月、21.5个月、21.9个月、22个月、22.4个月、22.6个月、22.8个月、23个月、23.3个月、23.6个月、24个月、25个月、26个月、27个月、27.5个月、28个月、28.5个月、29个月、29.5个月、30个月、30.5个月或31个月的总生存期。
还提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于30％的死亡风险降低。在一些实施方案中，受试者表现出34％的死亡风险降低。
在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法二十四个月后，受试者的估计总生存率大于35％。例如，受试者的估计总生存率为35.4％、35.5％、36％、36.6％、37％、37.3％、38％、38.6％、39.7％、40％、40.5％、41％、42％、43％、43.6％、44％、44.4％、45％、45.8％、46％、46.8％、47％、47.9％、48％、48.2％、48.8％、49％、49.7％、50％、50.5％、51％、52.4％、52％、52.8％或53％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法二十四个月后，受试者的估计总生存率大于40％、大于44％、大于50％或大于52％。
在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法三十个月后，受试者的估计总生存率大于30％。例如，受试者的估计总生存率为30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.8％、34％、34.6％、35.4％、35.5％、36％、36.6％、37％、37.3％、38％、38.6％、39.7％、40％、40.5％、41％、42％、42.8％、43％、43.6％、44％、44.4％、45％、45.8％、46％、46.8％、47％、47.9％、48％、48.2％、48.8％、49％、49.7％、50％、50.5％、51％、51.3％或52％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法三十个月后，受试者的估计总生存率大于35％、大于40％、大于42％或大于50％。
本文还提供了在患有HER2阳性乳腺癌的受试者中治疗或改善脑转移的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法。在一些实施方案中，增加了用于治疗受试者脑转移的额外干预(例如，放射、手术或其组合)之前的时间。在一些实施方案中，额外干预之前的时间增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％和至少99％。在一些实施方案中，额外干预之前的时间增加至少一周、两周、三周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少七个月、至少八个月、至少九个月、至少十个月、至少十一个月、至少十二个月、至少十八个月和至少二十四个月。在一些实施方案中，已经防止了对治疗受试者脑转移的额外干预的需要。在一些实施方案中，将额外干预之前的时间的增加与在相同时间段内单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨(即曲妥珠单抗和卡培他滨的组合)的受试者进行比较。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方案中，对用如本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答导致预防了受试者中脑转移的发展(例如，在以前没有发生脑转移的受试者中)。在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方案中，对用如本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答防止了新脑转移的发展(例如，在先前确定为患有脑转移中)。在一些实施方案中，已促进了受试者中现有脑转移瘤的消退。在一些实施方案中，已减小了受试者中现有脑转移瘤的尺寸。
本文还提供了在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于50％的疾病进展或死亡的风险降低。在一些实施方案中，受试者表现出52％的疾病进展或死亡风险降低。
在一个方面，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，受试者表现出在施用所述联合疗法后至少六个月的无进展生存期。例如，受试者可表现出在施用联合疗法后至少七个月、至少八个月、至少九个月或至少十个月的无进展生存期。在一些实施方案中，在施用联合疗法后，受试者可以表现出6.2个月、6.4个月、6.9个月、7个月、7.5个月、7.6个月、7.7个月、7.8个月、7.9个月、8个月、8.2个月、8.5个月、8.8个月、9.5个月、9.8个月和10个月的无进展生存期。
在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法九个月后，患有脑转移的受试者的估计无进展生存率大于30％。例如，受试者的估计无进展生存率为30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.1％、34％、34.9％、35％、35.5％、36％、36.8％、37％、37.3％、38％、38.6％、39.7％、40％、40.5％、41％、42％、43％、43.4％、44％、44.4％、45％、45.8％、46％、46.8％、47％、47.9％、48％、48.2％、48.8％、49％、49.7％、50％、50.5％、51％、51.5％或52％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法九个月后，受试者的估计无进展生存率大于40％、大于45％或大于50％。
在如本文所述的一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法十二个月后，患有脑转移的受试者的估计无进展生存率大于15％。例如，受试者的估计无进展生存率为15.8％、16％、16.5％、17％、18％、18.8％、19％、20％、22％、23.3％、24.9％、25％、25.4％、26％、26.6％、27％、27.4％、28％、28.6％、29％、29.3％、30％、30.7％、31％、31.5％、32％、32.8％、33％、33.1％、34％、34.3％或35％。在一些实施方案中，在施用包括图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法十二个月后，受试者的估计无进展生存率大于20％、大于25％、大于30％、或大于34％。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在患有HER2阳性乳腺癌并正在接受有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法的治疗的受试者中施用止泻药。例如，止泻药可以预防性地施用(例如，在施用包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法之前或同时，和/或在受试者出现腹泻症状之前)、反应性地施用(例如，在施用包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法之后并且在至少一次腹泻发作之后)，或其组合。在一些实施方案中，施用止泻药以降低腹泻的严重性或发生率，或预防腹泻。在一些实施方案中，止泻药用于降低受试者发生腹泻的可能性。
在一些实施方案中，联合疗法和止泻药顺序施用。在一些实施方案中，联合疗法和止泻药并行施用。在一些实施方案中，在施用联合疗法之前施用止泻药。例如，在一小时前、两小时前、四小时前、六小时前、十二小时前、一天前、两天前、三天前、四天前、五天前或一周前。在一些情况下，受试者在施用止泻药之前表现出腹泻症状。在其他情况下，受试者在施用止泻药之前没有表现出腹泻症状。
止泻药的非限制性实例包括洛哌丁胺、布地奈德(例如，与洛哌丁胺组合)、预防性抗生素(例如，强力霉素)、益生菌、电解质替代溶液、考来替泊、考来替泊与洛哌丁胺组合、奥曲肽、crofelemer、TJ14、蜡状芽孢杆菌、铝硅酸钙、柳氮磺胺吡啶、头孢泊肟、艾司鲁肽、谷氨酰胺、可待因、地芬诺酯、阿托品、次水杨酸铋、地芬诺酯、阿托品、凹凸棒土、活性炭、膨润土、布拉氏酵母、利福昔明、新霉素、阿洛司琼、奥曲肽、克罗非勒、鸦片、消胆胺和考来维仑。
C.图卡替尼剂量和施用
在一些实施方案中，图卡替尼的剂量在每kg受试者体重约0.1mg和10mg之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg受试者体重)。在其他实施方案中，图卡替尼的剂量在每kg受试者体重约10mg和100mg之间(例如，约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg受试者体重)。在一些实施方案中，图卡替尼的剂量为至少约100mg至500mg/kg受试者体重(例如，至少约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg/kg受试者体重)。在特定实施方案中，图卡替尼的剂量在每kg受试者体重约1mg和50mg之间(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/kg受试者体重)。在一些情况下，图卡替尼的剂量为每kg受试者体重约50mg。
在一些实施方案中，图卡替尼的剂量包含约1mg至100mg(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)图卡替尼。在其他实施方案中，图卡替尼的剂量包含约100mg至1,000mg(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)图卡替尼。在特定实施方案中，图卡替尼的剂量为约300mg(例如，当每天施用两次时)。在这些实施方案的某些中，图卡替尼的剂量是300mg(例如，6×50mg片剂；或2×150mg片剂)，每天施用两次。
在一些实施方案中，图卡替尼的剂量包含至少约1,000mg至10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)图卡替尼。
在一些实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的剂量包含治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物。在其他实施方案中，图卡替尼或其盐或溶剂化物的剂量包含少于治疗有效量的图卡替尼或其盐或溶剂化物，(例如，当给予多个剂量以实现期望的临床或治疗效果时)。
图卡替尼或其盐或溶剂化物可以通过任何合适的途径和模式施用。施用本公开的抗体和/或抗体-药物缀合物的合适途径是本领域众所周知的并且可以由本领域普通技术人员选择。在一个实施方案中，图卡替尼肠胃外施用。肠胃外施用指除了肠内施用和局部施用之外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包括表皮、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸廓内、硬膜外以及胸骨内注射和输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉注射或输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是静脉注射或输注。在一些实施方案中，图卡替尼是静脉输注。在一些实施方案中，图卡替尼的施用途径是口服。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，将图卡替尼每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于受试者。在一些实施方案中，每隔一天、大约每周一次或大约每三周一次向受试者施用图卡替尼。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用图卡替尼。在一些实施方案中，每天两次向受试者施用图卡替尼。在一些实施方案中，图卡替尼以约300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼在21天治疗周期的每一天每天两次施用于受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼口服施用于受试者。
D.卡比他滨剂量和施用
在一些实施方案中，卡培他滨以基于受试者体表面积的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，卡培他滨以以下剂量施用于受试者：约500mg/m2、约550mg/m2、约600mg/m2、约650mg/m2、约700mg/m2、约750mg/m2、约800mg/m2、约850mg/m2、约900mg/m2、约950mg/m2、约1000mg/m2、约1050mg/m2、约1100mg/m2、约1150mg/m2、约1200mg/m2、约1250mg/m2、约1300mg/m2、约1350mg/m2、约1400mg/m2、约1450mg/m2或约1500mg/m2。在一些实施方案中，卡培他滨以500mg/m2至1500mg/m2的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，卡培他滨以以下剂量施用于受试者：500mg/m2、550mg/m2、600mg/m2、650mg/m2、700mg/m2、750mg/m2、800mg/m2、850mg/m2、900mg/m2、950mg/m2、1000mg/m2、1050mg/m2、1100mg/m2、1150mg/m2、1200mg/m2、1250mg/m2、1300mg/m2、1350mg/m2、1400mg/m2、1450mg/m2或1500mg/m2。在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，每隔一天、大约每周一次或大约每三周一次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，每天一次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，每天两次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，卡培他滨在21天治疗周期的第1-14天每天两次施用于受试者。在一些实施方案中，每天两次以约1000mg/m2的剂量向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，每天两次以1000mg/m2的剂量向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1-14天以约1000mg/m2的剂量每天两次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1-14天以1000mg/m2的剂量每天两次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，将卡培他滨口服施用于受试者。
在一些实施方案中，卡培他滨以固定剂量口服施用于受试者。在这些实施方案中的某些实施方案中，卡培他滨的施用剂量不同于精确计算的剂量(例如，0-5％、0-1％、0-0.5％、0-0.05％或0-0.005％)。在一些实施方案中，根据包装插页中的说明制备和施用卡培他滨。在一些实施方案中，卡培他滨基于医务人员提供的说明口服施用。在一些实施方案中，卡培他滨与食物一起施用。在一些实施方案中，卡培他滨根据包装插页储存。
E.曲妥珠单抗剂量和施用
在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量在每kg受试者体重约0.1mg和10mg之间(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/kg受试者体重)。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量在每kg受试者体重约4mg和10mg之间。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量在每kg受试者体重4mg和10mg之间。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量为每kg受试者体重约6mg。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量为每kg受试者体重约8mg。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量是对于施用于受试者的第一剂量曲妥珠单抗为约8mg/kg受试者体重，随后是约6mg/kg受试者体重的后续剂量。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量为每kg受试者体重6mg。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量为每kg受试者体重8mg。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量是对于施用于受试者的第一剂量曲妥珠单抗为8mg/kg受试者体重，随后是6mg/kg受试者体重的后续剂量。在其他实施方案中，曲妥珠单抗的剂量在每kg受试者体重约10mg和100mg之间(例如，约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/kg受试者体重)。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量为至少约100mg至500mg/kg受试者体重(例如，至少约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多mg/kg受试者体重)。在一些情况中，曲妥珠单抗的剂量为每kg受试者体重约6mg。在其他情况中，曲妥珠单抗的剂量为每kg受试者体重约8mg。在一些情况中，曲妥珠单抗的剂量为每kg受试者体重约20mg。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量包含约1mg至100mg(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg)曲妥珠单抗。在其他实施方案中，曲妥珠单抗的剂量包含约100mg至1,000mg(例如，约100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1,000mg)曲妥珠单抗。在特定实施方案中，曲妥珠单抗的剂量包含约100mg至400mg(例如，约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375或400mg)的曲妥珠单抗。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量在约400mg和800mg之间。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量在400mg和800mg之间。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量为约600mg。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量是600mg。作为一个非限制性实例，当使用6mg/kg的剂量时，50kg受试者的剂量将是约300mg。作为另一个非限制性实例，当使用8mg/kg的剂量时，50kg受试者的剂量将是约400mg。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量包含至少约1,000mg至10,000mg(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多mg)曲妥珠单抗。在一些实施方案中，曲妥珠单抗的剂量包含治疗有效量的曲妥珠单抗。在其他实施方案中，曲妥珠单抗的剂量含有少于治疗有效量的曲妥珠单抗(例如，当给予多个剂量以实现期望的临床或治疗效果时)。在一些实施方案中，大约每1至4周一次向受试者施用曲妥珠单抗。在某些实施方案中，大约每1周一次、大约每2周一次、大约每3周一次或大约每4周一次施用曲妥珠单抗。在一个实施方案中，大约每3周一次施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每1至4周一次向受试者施用曲妥珠单抗。在某些实施方案中，每1周一次、大约每2周一次、大约每3周一次或大约每4周一次施用曲妥珠单抗。在一个实施方案中，每3周一次施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，将曲妥珠单抗皮下施用于受试者。在一些实施方案中，将曲妥珠单抗静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，约每3周一次以约600mg的剂量施用曲妥珠单抗并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每3周一次以600mg的剂量施用曲妥珠单抗并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，对于施用于受试者的第一剂曲妥珠单抗，约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗，随后施用约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每3周一次以6mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每3周一次以8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，对于施用于受试者的第一剂曲妥珠单抗，每3周一次以8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗，随后施用6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，曲妥珠单抗以21天的治疗周期施用于受试者并且每个治疗周期施用于受试者一次。在一些实施方案中，以约2mg/Kg的剂量约每周一次施用曲妥珠单抗，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，以2mg/Kg的剂量每周一次施用曲妥珠单抗，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在某些实施方案中(当曲妥珠单抗的施用在21天的治疗周期中被延迟时)，约每周一次以约2mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗，直到周期长度重新同步至21天，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在某些实施方案中(当曲妥珠单抗的施用在21天的治疗周期中被延迟时)，每周一次以2mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗，直到周期长度重新同步至21天，其中静脉内施用曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，对于施用于受试者的第一剂曲妥珠单抗，每21天治疗周期一次以约8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗，随后施用约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，对于施用于受试者的第一剂曲妥珠单抗，每21天治疗周期一次以8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗，随后施用6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每21天治疗周期一次以约6mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每21天治疗周期一次以6mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在某些实施方案中(当受试者在第一剂量的4周内接受曲妥珠单抗时)，每21天治疗周期一次以约6mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在某些实施方案中(当受试者在第一剂量的4周内接受曲妥珠单抗时)，每21天治疗周期一次以6mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，每21天治疗周期一次以约600mg的剂量施用曲妥珠单抗并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每21天治疗周期一次以600mg的剂量施用曲妥珠单抗并且皮下施用曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，根据包装插页中的说明制备和施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，在医务人员的指导下静脉内或皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，曲妥珠单抗根据包装插页储存。
F.联合疗法
本文提供了治疗方法，包括向受试者施用包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法。在一些实施方案中，联合疗法基本上由图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗组成。在一些实施方案中，联合疗法由图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗组成。
在一些实施方案中，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天的治疗周期施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以300mg每天两次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以约600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼以600mg每天一次的剂量施用于受试者。在一些实施方案中，图卡替尼在21天治疗周期的每一天每天两次施用于受试者。在一些实施方案中，将图卡替尼口服施用于受试者。在一些实施方案中，每天两次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，卡培他滨在21天治疗周期的第1-14天每天两次施用于受试者。在一些实施方案中，每天两次以约1000mg/m2的剂量向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，每天两次以1000mg/m2的剂量向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1-14天以约1000mg/m2的剂量每天两次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，在21天治疗周期的第1-14天以1000mg/m2的剂量每天两次向受试者施用卡培他滨。在一些实施方案中，将卡培他滨口服施用于受试者。在一些实施方案中，约每3周一次以约6mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，对于施用于受试者的第一剂曲妥珠单抗，约每3周一次以约8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗，随后施用约6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每3周一次以6mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每3周一次以8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，对于施用于受试者的第一剂曲妥珠单抗，每3周一次以8mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗，随后施用6mg/kg的后续剂量，其中静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，约每周一次以约2mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每周一次以2mg/kg的剂量施用曲妥珠单抗并且静脉内施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，约每3周一次以约600mg的剂量施用曲妥珠单抗并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，每3周一次以600mg的剂量施用曲妥珠单抗并且皮下施用曲妥珠单抗。在一些实施方案中，曲妥珠单抗以21天的治疗周期施用于受试者并且每个治疗周期施用于受试者一次。
G.治疗结果
在一些实施方案中，治疗受试者包括抑制乳腺癌细胞生长，抑制乳腺癌细胞增殖，抑制乳腺癌细胞迁移，抑制乳腺癌细胞侵袭，减少或消除乳腺癌的一种或多种体征或症状，减小乳腺癌肿瘤的大小(例如,体积)，减少乳腺癌肿瘤的数量，减少乳腺癌肿瘤的数量，诱导乳腺癌细胞坏死、焦亡、细胞胀亡、细胞凋亡、自噬或其他细胞死亡，增加受试者的存活时间，或增强另一种药物或疗法的治疗效果。
在一些实施方案中，治疗受试者包括抑制脑转移细胞生长，抑制脑转移细胞增殖，抑制脑转移细胞迁移，抑制脑转移细胞侵袭，减少或消除脑转移的一种或多种体征或症状，减小脑转移的大小(例如，体积)，减少脑转移的数量，诱导脑转移细胞坏死、焦亡、细胞胀亡、细胞凋亡、自噬或其他细胞死亡，增加受试者的存活时间，或增强另一种药物或疗法的治疗效果。
在一些实施方案中，如本文所述治疗受试者导致肿瘤生长抑制(TGI)指数在约10％和70％之间(例如，约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％)。优选地，治疗受试者导致TGI指数为至少约70％(例如约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)。更优选地，治疗受试者导致TGI指数为至少约85％(例如，约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)。甚至更优选地，治疗受试者导致TGI指数为至少约95％(例如，约95％、96％、97％、98％、99％或100％)。最优选地，治疗受试者导致TGI指数为约100％或更高(例如，约100％、101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％或更多)。
在特定实施方案中，用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗治疗受试者导致TGI指数大于单独使用图卡替尼、卡培他滨或曲妥珠单抗时观察到的TGI指数。在一些情况下，治疗受试者导致TGI指数大于单独使用图卡替尼时观察到的TGI指数。在其他情况下，治疗受试者导致TGI指数大于单独使用卡培他滨时观察到的TGI指数。在其他情况下，治疗受试者导致TGI指数大于单独使用曲妥珠单抗时观察到的TGI指数。在一些实施方案中，治疗受试者导致TGI指数比单独使用图卡替尼、卡培他滨或曲妥珠单抗时观察到的TGI指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。
在一些实施方案中，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合是协同的。在特定实施方案中，关于协同组合，治疗受试者导致TGI指数大于图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合产生累加效应时预期的TGI指数。在一些情况下，当施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合时观察到的TGI指数比图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合产生累加效应时预期的TGI指数大至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。
在一个方面，如本文所述的用图卡替尼治疗癌症的方法导致在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后相对于基线改善了受试者的一种或多种治疗效果。在一些实施方案中，一种或多种治疗效果是源自乳腺癌的肿瘤的大小、客观应答率、应答持续时间、应答前的时间、无进展生存期、总生存期或其任何组合。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是源自乳腺癌的肿瘤的大小。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是减小的肿瘤大小。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是稳定的疾病。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是部分应答。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是完全应答。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是客观应答率。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是应答持续时间。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是应答前的时间。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是无进展生存期。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是总生存期。在一个实施方案中，一种或多种治疗效果是癌症消退。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对用如本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答可包括以下标准(RECIST标准1.1)：
Figure BDA0003634440120000361
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，通过测量客观应答率评估本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗效果。在一些实施方案中，客观应答率是肿瘤尺寸减小预定量并持续最短时间的患者比例。在一些实施方案中，客观响应率基于RECIST v1.1。在一些实施方案中，客观应答率至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约20％-80％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约30％-80％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约40％-80％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约50％-80％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约60％-80％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约70％-80％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约80％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约85％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约90％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约95％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约98％。在一个实施方案中，客观响应率是至少约99％。在一些实施方案中，客观应答率至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方案中，客观响应率为至少20％-80％。在一个实施方案中，客观响应率为至少30％-80％。在一个实施方案中，客观响应率为至少40％-80％。在一个实施方案中，客观响应率为至少50％-80％。在一个实施方案中，客观响应率为至少60％-80％。在一个实施方案中，客观响应率为至少70％-80％。在一个实施方案中，客观响应率为至少80％。在一个实施方案中，客观响应率至少为85％。在一个实施方案中，客观响应率为至少90％。在一个实施方案中，客观响应率至少为95％。在一个实施方案中，客观响应率至少为98％。在一个实施方案中，客观响应率至少为99％。在一个实施方案中，客观响应率为100％。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，通过测量源自癌症(例如，乳腺癌)的肿瘤的大小，评估对用本文描述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答。在一个实施方案中，相对于施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约10％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约20％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约30％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约40％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约50％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约60％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约70％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少约99％。在一个实施方案中，相对于施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少10％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少20％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少30％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少40％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少50％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少60％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少70％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了至少99％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤的大小减少了100％。在一些实施方案中，源自乳腺癌的肿瘤的大小通过乳房摄影术、超声照相术或磁共振成像(MRI)测量。参见Gruber et.al.,2013,BMC Cancer.13:328。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对用本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答促进源自癌症(例如，乳腺癌)的肿瘤的消退。在一个实施方案中，相对于施用本文所述的图卡替尼之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约10％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约20％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约30％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约40％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约50％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约60％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约70％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退至少约85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少约99％。在一个实施方案中，相对于施用本文所述的图卡替尼之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少10％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少20％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少30％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少40％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少50％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少60％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少70％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了至少99％。在一个实施方案中，源自癌症的肿瘤消退了100％。在一些实施方案中，肿瘤的消退通过乳房摄影术、超声照相术或磁共振成像(MRI)测量。参见Gruber et.al.,2013,BMC Cancer.13:328。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，通过测量施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间，评估对用本文描述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约十八个月、至少约两年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少约6个月。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少约一年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少约两年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少约三年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少约四年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少约五年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少十八个月、至少两年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少6个月。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少一年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少两年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少三年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少四年。在一些实施方案中，对图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答的持续时间为在施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合后至少五年。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，通过测量源自癌症(例如，乳腺癌)的脑转移的大小，评估对用本文描述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答。在一个实施方案中，相对于施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合之前源自癌症的脑转移的大小，源自癌症的脑转移的大小减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约10％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约20％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约30％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约40％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约50％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约60％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约70％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约85％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约90％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约95％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约98％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少约99％。在一个实施方案中，相对于施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合之前源自癌症的脑转移的大小，源自癌症的脑转移的大小减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的肿脑转移的大小减少了至少10％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少20％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少30％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少40％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少50％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少60％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少70％-80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少85％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少90％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少95％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少98％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了至少99％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移的大小减少了100％。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方案中，对用本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的治疗的应答促进源自癌症(例如，乳腺癌)的脑转移的消退。在一个实施方案中，相对于施用本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合之前源自癌症的脑转移的大小，源自癌症的脑转移消退了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、或至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移消退了至少约10％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约20％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约30％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约40％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约50％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约60％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约70％至约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约85％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约90％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约95％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约98％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少约99％。在一个实施方案中，相对于施用本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合之前源自癌症的脑转移的大小，源自癌症的脑转移消退了至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少10％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少20％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少30％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少40％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少50％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少60％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少70％至80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少80％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少85％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少90％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少95％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少98％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了至少99％。在一个实施方案中，源自癌症的脑转移瘤消退了100％。
在一些实施方案中，使用一种或多种RANO-BM标准确定脑转移的大小、进展、消退和/或对施用如本文所述的图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合的应答。参见例如Lin,N.U.et al.The Lancet 16(June 2015):e270-e278.
H.组合物
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含图卡替尼和药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含卡培他滨和药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含曲妥珠单抗和药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含图卡替尼、卡培他滨和药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含图卡替尼、曲妥珠单抗和药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含卡培他滨、曲妥珠单抗和药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，图卡替尼以约0.1nM和10nM之间的浓度存在(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nM)。在其他实施方案中，图卡替尼以约10nM和100nM之间的浓度存在(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nM)。在一些其他实施方案中，图卡替尼以约100nM和1,000nM之间的浓度存在(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nM)。在其他实施方案中，图卡替尼以至少约1,000nM至10,000nM之间的浓度存在(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nM)。
在一些实施方案中，曲妥珠单抗以约0.1nM和10nM之间的浓度存在(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nM)。在其他实施方案中，曲妥珠单抗以约10nM和100nM之间的浓度存在(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nM)。在一些其他实施方案中，曲妥珠单抗以约100nM和1,000nM之间的浓度存在(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nM)。在其他实施方案中，曲妥珠单抗以至少约1,000nM至10,000nM之间的浓度存在(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nM)。
在一些实施方案中，卡培他滨以约0.1nM和10nM之间的浓度存在(例如，约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10nM)。在其他实施方案中，卡培他滨以约10nM和100nM之间的浓度存在(例如，约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100nM)。在一些其他实施方案中，卡培他滨以约100nM和1,000nM之间的浓度存在(例如，约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1,000nM)。在其他实施方案中，卡培他滨以至少约1,000nM至10,000nM之间的浓度存在(例如，至少约1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或更多nM)。
本公开的药物组合物可以通过药学领域公知的任何方法制备。适用于本公开的药学上可接受的载体包括标准的药物载体、缓冲剂和赋形剂中的任一种，包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳剂(例如油/水或水/油乳剂)，以及各种类型的润湿剂或助剂。合适的药物载体及其制剂描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,19th ed.1995)。优选的药物载体取决于活性剂的预期施用方式。
本公开的药物组合物可以包括作为活性成分的药物(例如图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗)或其任何药学上可接受的盐的组合，和药学上可接受的载体或赋形剂或稀释剂。药物组合物可以任选地包含其他治疗成分。
根据常规药物混合技术，组合物(例如，包含图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或其组合)可以与合适的药用载体或赋形剂紧密混合而作为活性成分组合。任何适合于施用所需制剂形式的载体或赋形剂都考虑与本文公开的化合物一起使用。
药物组合物包括适合口服、局部、肠胃外、肺部、鼻腔或直肠施用的那些。在任何给定情况下，最合适的施用途径将部分取决于癌症状况的性质和严重程度以及任选地HER2状态或癌症阶段。
其他药物组合物包括适合全身(例如，肠内或肠胃外)施用的那些。全身施用包括口服、直肠、舌下或唇下施用。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。在特定实施方案中，本公开的药物组合物可以瘤内施用。
用于肺部施用的组合物包括但不限于由本文所述的化合物(例如图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或其组合)或其盐以及合适的载体或润滑剂的粉末组成的干粉末组合物。用于肺部施用的组合物可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入器装置中吸入。
用于全身施用的组合物包括但不限于由本文所述的组合物(例如，图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗，或其组合)和合适的载体或赋形剂的粉末组成的干粉组合物。用于全身施用的组合物可以由但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂和混悬剂来表示。
在一些实施方案中，组合物(例如，图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或其组合)进一步包括药物表面活性剂。在其他实施方案中，组合物还包括冷冻保护剂。在一些实施方案中，冷冻保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、谷氨酸钠、PVP、HPβCD、CD、甘油、麦芽糖、甘露醇和蔗糖。
可使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂通过标准技术配制用于本公开的药物组合物或药物。合适的药物载体在本文和Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st Ed.,University of the Sciences in Philadelphia,LippencottWilliams&Wilkins(2005)中有描述。
组合物(例如图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或它们的组合)的控释肠胃外制剂可以制成植入物、油性注射剂或颗粒系统。对于递送系统的广泛概述，参见Banga,A.J.,THERAPEUTIC PEPTIDES AND PROTEINS:FORMULATION,PROCESSING,AND DELIVERYSYSTEMS,Technomic Publishing Company,Inc.,Lancaster,PA,(1995)，其通过引用并入本文。颗粒系统包括微球、微粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球和纳米颗粒。
聚合物可用于本公开的组合物的离子控制释放。用于受控药物递送的各种可降解和不可降解聚合物基质是本领域已知的(Langer R.,Accounts Chem.Res.,26:537-542(1993))。例如，嵌段共聚物泊拉沙姆407在低温下以粘性但流动的液体形式存在，但在体温下形成半固体凝胶。它已被证明是重组白介素2和脲酶的配制和持续递送的有效载体(Johnston et al.,Pharm.Res.,9:425-434(1992)；和Pec et al.,J.Parent.Sci.Tech.,44(2):58 65(1990))。或者，羟基磷灰石已被用作蛋白质控制释放的微载体(Ijntema etal.,Int.J.Pharm.,112:215-224(1994))。在又一方面，脂质体用于脂质包封药物的控释以及药物靶向(Betageri et al.,LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS,TechnomicPublishing Co.,Inc.,Lancaster,PA(1993))。用于治疗性蛋白质的受控递送的许多附加系统是已知的。参见，例如，美国专利5,055,303、5,188,837、4,235,871、4,501,728、4,837,028、4,957,735和5,019,369，5,055,303；5,514,670；5,413,797；5,268,164；5,004,697；4,902,505；5,506,206、5,271,961；5,254,342和5,534,496，每一个都通过引用并入本文。
对于图卡替尼、卡培他滨和/或曲妥珠单抗的组合的口服施用，药物组合物或药物可以采取例如通过常规方法与药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊剂的形式。本公开提供了片剂和明胶胶囊，其包含图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗，或其组合，或这些药物的干燥固体粉末，连同(a)稀释剂或填充剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素(例如乙基纤维素、微晶纤维素)、甘氨酸、果胶、聚丙烯酸酯或磷酸氢钙、硫酸钙，(b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、镁盐或钙盐、金属硬脂酸盐、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、乙酸钠或聚乙二醇；对于片剂，还有(c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；如果需要，(d)崩解剂，例如淀粉(例如马铃薯淀粉或淀粉钠)、乙醇酸盐、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；(e)润湿剂，例如十二烷基硫酸钠，或(f)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
根据本领域已知的方法，片剂可以是薄膜包衣的或肠溶包衣的。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者它们可以作为干燥产品存在，用于在使用前用水或其他合适的载体进行配制。这种液体制剂可以通过常规方法与药学上可接受的添加剂一起制备，例如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；非水载体，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油；和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。制剂还可以包含适当的缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。如果需要，可以适当地配制用于口服施用的制剂以控制活性化合物的释放。
图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或其组合的局部施用的典型制剂包括霜剂、软膏剂、喷雾剂、洗剂和贴剂。然而，可以将药物组合物配制用于任何类型的施用，例如，皮内、真皮下、静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、脑内、气管内、动脉内、腹膜内、膀胱内、胸膜内、冠状动脉内或使用注射器或其他装置进行肿瘤内注射。还考虑了用于通过吸入(例如，气雾剂)施用或用于口服或直肠施用的制剂。
适合透皮施用的制剂包括有效量的一种或多种本文所述的化合物，任选地与载体一起。优选的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬构件、包含任选地与载体一起的化合物的储库、任选地速率控制屏障以在长时间期间内以受控和预定的速率将化合物递送到宿主皮肤，以及将该装置固定到皮肤上的装置。也可以使用基质透皮制剂。
本文所述的组合物和制剂(例如图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或它们的组合)可以配制用于通过注射(例如通过快速推注或连续输注)肠胃外施用。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，并添加防腐剂。可注射组合物优选为等渗水溶液或悬浮液，栓剂优选由脂肪乳剂或悬浮液制备。组合物可以是灭菌的或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前与合适的载体(例如，无菌无热原水)构成。此外，它们还可能含有其他具有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备。
对于通过吸入施用，组合物(例如，包含图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或其组合)可以通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包或喷雾器以气溶胶喷雾呈递形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以输送计量的量来确定。可以配制用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，其包含化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
组合物(例如，包含图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或其组合)也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
此外，活性成分可以配制成贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本文所述的一种或多种化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如作为微溶的可溶性盐，进行配制。
图卡替尼的药物组合物
在一些实施方案中，本文提供了包含图卡替尼和药学上可接受的载体的药物组合物，其中该药物组合物包含图卡替尼的固体分散体。
固体分散体通常通过将药物物质和分散聚合物溶解在合适的溶剂中形成进料溶液，然后可以将进料溶液喷雾干燥以形成固体分散体(并除去溶剂)来制备。喷雾干燥是已知的方法。喷雾干燥通常通过将图卡替尼和分散聚合物溶解在合适的溶剂中以制备进料溶液来进行。进料溶液可通过雾化器泵入干燥室。进料溶液可以通过本领域已知的常规方式雾化，例如二流体超声喷嘴、压力喷嘴、旋转喷嘴和二流体非超声喷嘴。然后，在干燥室中除去溶剂以形成固体分散体。典型的干燥室使用热气体，例如强制空气、氮气、富氮空气或氩气来干燥颗粒。可以调节干燥室的尺寸以实现颗粒特性或生产量。尽管优选通过常规喷雾干燥技术制备固体分散体，但可以使用本领域已知的其他技术，例如熔体挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、转鼓干燥或其他溶剂去除工艺。
在一些实施方案中，提供了制备固体分散体的方法，包括：(a)在合适溶剂中溶解图卡替尼和分散聚合物；和(b)蒸发溶剂以形成固体分散体。在某些实施方案中，步骤(b)中溶剂的蒸发通过喷雾干燥、熔融挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、转鼓干燥或其他溶剂去除工艺进行。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP、HPMCAS和HPMC及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP、HPMCAS和HPMC。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、
Figure BDA0003634440120000481
L100、HPMCP H-55、CAP、M级HPMCAS、HPMC及其混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、
Figure BDA0003634440120000482
L100、HPMCP H-55、CAP、M级HPMCAS和HPMC。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMCAS，以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMCAS。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、
Figure BDA0003634440120000483
L100、HPMCP H-55、CAP和M级HPMCAS以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、
Figure BDA0003634440120000484
L100、HPMCP H-55、CAP和M级HPMCAS。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMC，以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMC。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、
Figure BDA0003634440120000485
L100、HPMCP H-55、CAP和HPMC以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、
Figure BDA0003634440120000486
L100、HPMCP H-55、CAP和HPMC。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP和CAP以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP和CAP。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、
Figure BDA0003634440120000491
L100、HPMCP H-55和CAP以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、
Figure BDA0003634440120000492
L100、HPMCP H-55和CAP。在某些实施方案中，分散聚合物是PVP-VA。
在某些实施方案中，分散聚合物是甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物。在某些实施方案中，分散聚合物是
Figure BDA0003634440120000493
在某些实施方案中，分散聚合物是
Figure BDA0003634440120000494
L100。
在某些实施方案中，分散聚合物是HPMCP。在某些实施方案中，分散聚合物是HPMCPH-55。
在某些实施方案中，分散聚合物是CAP。
在某些实施方案中，分散聚合物是HPMCAS。在某些实施方案中，分散聚合物是M级HPMCAS。
在某些实施方案中，分散聚合物优选是中性或碱性的。
在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA和HPMC。在某些实施方案中，分散聚合物是HPMC。
合适的溶剂是图卡替尼和分散聚合物在其中都具有足够溶解度(溶解度大于1mg/mL)的溶剂或溶剂混合物。如果固体分散体的每个组分(即，图卡替尼和分散聚合物)需要不同的溶剂来获得所需的溶解度，则使用溶剂混合物。溶剂可以是挥发性的，沸点为150℃或更低。此外，溶剂应具有相对低的毒性，并应从分散体中去除至国际协调委员会(“ICH”)指南可接受的水平。将溶剂去除到这一水平可能需要后续处理步骤，例如托盘干燥。合适溶剂的实例包括但不限于醇，例如甲醇(“MeOH”)、乙醇(“EtOH”)、正丙醇、异丙醇(“IPA”)和丁醇；酮类，例如丙酮、甲乙酮(“MEK”)和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯(“EA”)和乙酸丙酯；以及各种其他溶剂，例如四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。可以使用挥发性较低的溶剂，例如乙酸二甲酯或二甲亚砜(“DMSO”)。也可以使用溶剂与水的混合物，只要聚合物和图卡替尼溶解度足以使喷雾干燥过程可行。通常，由于低溶解度药物的疏水性，可以使用非水溶剂，这意味着溶剂包含小于约10重量％的水。
在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH和THF，以及它们的混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂是约1:3的MeOH:THF溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是1:3MeOH:THF溶剂系统。
在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH、THF和水，以及它们的混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH、THF和水。在某些实施方案中，合适的溶剂是约80:10:10的THF:MeOH:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是80:10:10THF:MeOH:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是约82:8:10的THF:MeOH:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是82:8:10THF:MeOH:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是约82.2:8.2:9.6的THF:MeOH:水溶剂系统。在某些实施方案中，合适的溶剂是82.2:8.2:9.6THF:MeOH:水溶剂系统。
在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约0.1％至约70％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计0.1％至70％。
在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约1％至约60％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计1％至60％。
在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约5％至约60％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计5％至60％。
在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约55％至约65％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计55％至65％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约60％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计60％。
在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约25％至约35％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计25％至35％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约30％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计30％。
在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约45％至约55％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计45％至55％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计约50％。在某些实施方案中，图卡替尼在固体分散体中的量相对于分散体聚合物为按重量计50％。
在某些实施方案中，固体分散体是无定形固体分散体。
另一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含图卡替尼和分散聚合物以及载体或赋形剂的固体分散体。
合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的并且在例如以下文献中详细描述：Ansel,Howard C.,et al.,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,etal.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。
药物组合物还可包含一种或多种附加组分，例如缓冲剂、分散剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即本文所述的化合物或其药物组合物)的优雅呈现，或有助于药物产品(即药物)的制造(参见上述Ansel；Gennaro；和Rowe)。药物组合物的组分应该是药学上可接受的。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约1至约70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约0.1至约20重量％的崩解剂；(c)约0.1至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约10重量％的助流剂；(e)约0.1至约10重量％的润滑剂；和(f)约0.1至约25重量％的粘合剂/稀释剂。
在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)1至70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)0.1至20重量％的崩解剂；(c)0.1至25重量％的渗透剂；(d)0.1至10重量％的助流剂；(e)0.1至10重量％的润滑剂；和(f)0.1至25重量％的粘合剂/稀释剂。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约25至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约5至约15重量％的崩解剂；(c)约15至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂；和(f)约10至约25重量％的粘合剂/稀释剂。
在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)25至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)5至15重量％的崩解剂；(c)15至25重量％的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂；(e)0.1至3重量％的润滑剂；和(f)10至25重量％的粘合剂/稀释剂。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约5至约15重量％的崩解剂；(c)约15至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂；和(f)约10至约25重量％的粘合剂/稀释剂。
在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)5至15重量％的崩解剂；(c)15至25重量％的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂；(e)0.1至3重量％的润滑剂；和(f)10至25重量％的粘合剂/稀释剂。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约1至约70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约0.1至约20重量％的崩解剂；(c)约0.1至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约10重量％的助流剂；(e)约0.1至约10重量％的润滑剂；和(f)约0.1至约25重量％的填料。
在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)1至70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)0.1至20重量％的崩解剂；(c)0.1至25重量％的渗透剂；(d)0.1至10重量％的助流剂；(e)0.1至10重量％的润滑剂；和(f)0.1至25重量％的填料。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约25至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约10重量％的崩解剂；(c)约15至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂；和(f)约10至约25重量％的填料。
在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)25至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至10重量％的崩解剂；(c)15至25重量％的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂；(e)0.1至3重量％的润滑剂；和(f)10至25重量％的填料。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约10重量％的崩解剂；(c)约15至约25重量％的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂；和(f)约10至约25重量％的填料。
在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至10重量％的崩解剂；(c)15至25重量％的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂；(e)0.1至3重量％的润滑剂；和(f)10至25重量％的填料。
在某些实施方案中，渗透剂选自NaCl和KCl，以及它们的混合物。
在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
在某些实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。
在某些实施方案中，粘合剂/稀释剂是微晶纤维素。在某些实施方案中，粘合剂/稀释剂既充当粘合剂又充当稀释剂。
在某些实施方案中，粘合剂是微晶纤维素。
在某些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。
在某些实施方案中，填料是乳糖。
在某些实施方案中，崩解剂选自交聚维酮和碳酸氢钠(NaHCO3)，以及它们的混合物。在某些实施方案中，崩解剂选自交聚维酮和碳酸氢钠。在某些实施方案中，崩解剂是碳酸氢钠。在某些实施方案中，崩解剂是交聚维酮。
在某些实施方案中，组合物包含碳酸氢钠。图卡替尼可通过水解或其他方式缓慢降解为氨基甲酸酯杂质：
Figure BDA0003634440120000531
碳酸氢钠有助于减缓降解为氨基甲酸酯杂质。当片剂暴露于不同的湿度时，碳酸氢钠还有助于提供一致的片剂崩解。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)图卡替尼；和(b)碳酸氢钠。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约1至约70重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)约0.1至约30重量％的碳酸氢钠。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)1至70重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)0.1至30重量％的碳酸氢钠。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约1至约70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约0.1至约30重量％的碳酸氢钠；和(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)1至70重量％的图卡替尼固体分散体；(b)0.1至30重量％的碳酸氢钠；和(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约25至约60重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)约1至约15重量％的碳酸氢钠。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)25至60重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)1至15重量％的碳酸氢钠。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约25至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约15重量％的碳酸氢钠；和(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)25至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至15重量％的碳酸氢钠；和(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)约1至约15重量％的碳酸氢钠。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；和(b)1至15重量％的碳酸氢钠。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约15重量％的碳酸氢钠；(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。
在某些实施方案中，该药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至15重量％的碳酸氢钠；(c)剩余重量为其他药学上可接受的赋形剂和载体。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约5至约15重量％的崩解剂，其选自交聚维酮、碳酸氢钠(NaHCO3)及其混合物；(c)约15至约25重量％的选自NaCl、KCl及其混合物的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂，它是胶体二氧化硅；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂，其是硬脂酸镁；和(f)约10至约25重量％的粘合剂/稀释剂，其为微晶纤维素。
在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)5至15重量％的崩解剂，其选自交聚维酮、碳酸氢钠(NaHCO3)及其混合物；(c)15至25重量％的选自NaCl、KCl及其混合物的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂，它是胶体二氧化硅；(e)0.1至3重量％的润滑剂，其是硬脂酸镁；和(f)10至25重量％的粘合剂/稀释剂，其为微晶纤维素。
某些实施方案提供了一种药物组合物，其包含：(a)约40至约60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)约1至约10重量％的崩解剂，其选自交聚维酮、碳酸氢钠(NaHCO3)及其混合物；(c)约15至约25重量％的选自NaCl、KCl及其混合物的渗透剂；(d)约0.1至约3重量％的助流剂，它是胶体二氧化硅；(e)约0.1至约3重量％的润滑剂，其是硬脂酸镁；和(f)约10至约25重量％的填料，其为乳糖。
在某些实施方案中，药物组合物包含：(a)40至60重量％的图卡替尼固体分散体；(b)1至10重量％的崩解剂，其选自交聚维酮、碳酸氢钠(NaHCO3)及其混合物；(c)15至25重量％的选自NaCl、KCl及其混合物的渗透剂；(d)0.1至3重量％的助流剂，它是胶体二氧化硅；(e)0.1至3重量％的润滑剂，其是硬脂酸镁；和(f)10至25重量％的填料，其为乳糖。
在某些实施方案中，药物组合物选自：
Figure BDA0003634440120000551
Figure BDA0003634440120000561
Figure BDA0003634440120000571
在某些实施方案中，药物组合物选自：
Figure BDA0003634440120000581
Figure BDA0003634440120000591
Figure BDA0003634440120000601
药物组合物优选地包含治疗有效量的图卡替尼。然而，在一些实施方案中，每个单独的剂量包含治疗有效量的图卡替尼的一部分，使得可能需要多剂量的组合物(例如，治疗有效量需要两个或更多个片剂)。因此，在本申请中，当它叙述药物组合物含有治疗有效量时，意味着该组合物可以是一剂(例如，一片)或多剂(例如，两片)。在某些实施方案中，药物组合物含有1至500mg的图卡替尼。
在某些实施方案中，药物组合物含有约25至约400mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有25至400mg的图卡替尼。
在某些实施方案中，药物组合物含有约25至约100mg(例如，约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg)的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有25至100mg(例如，25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg)的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约25至约75mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有25至75mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约50mg图卡替尼。在某些特定实施方案中，药物组合物含有50mg图卡替尼。在某些前述实施方案中，药物组合物被配制成片剂。作为一个非限制性实例，药物组合物被配制成片剂并含有50mg图卡替尼。
在某些实施方案中，药物组合物含有约100至约300mg(例如，约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg)的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有100至300mg(例如，100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg)的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约100至约200mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有100至200mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约125至约175mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有125至175mg的图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物含有约150mg图卡替尼。在某些特定实施方案中，药物组合物含有150mg图卡替尼。在某些前述实施方案中，药物组合物被配制成片剂。作为一个非限制性实例，药物组合物被配制成片剂并含有150mg图卡替尼。
本文所述的药物组合物可以通过适合待治疗病症的任何便利途径施用。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、眼部、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。如果需要肠胃外施用，组合物将是无菌的并且呈适合注射或输注的溶液或悬浮液形式。
化合物可以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。
本文所述的药物组合物通常口服施用。本文所述的药物组合物通常以片剂、囊片、硬或软明胶胶囊、丸剂、颗粒剂或混悬剂的形式施用。
图卡替尼的药物组合物及其制备方法的其他实例描述于美国专利9,457,093中，该专利通过引用整体并入本文。
本文所述的药物组合物可包含图卡替尼的一种或多种多晶型物。图卡替尼的示例性多晶型物及其制备方法描述于美国专利9,168,254中，该专利通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，药物组合物包含无定形图卡替尼。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上是无定形的(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％无定形)。
在一些实施方案中，药物组合物包含图卡替尼的结晶多晶型物。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼是基本上结晶的(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％结晶)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型A。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈A型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的A型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型B。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈B型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的B型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型C。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈C型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的C型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型D。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈D型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的D型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型E。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈E型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的E型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型F。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈F型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的F型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型G。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈G型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的G型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型H。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈H型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的H型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型I。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈I型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的I型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型J。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈J型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的J型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型K。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈K型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的K型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型L。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈L型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的L型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型M。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈M型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的M型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型N。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈N型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的N型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型O。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈O型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的O型)。
在某些实施方案中，药物组合物包含如美国专利9,168,254中所述的图卡替尼的多晶型P。在某些实施方案中，药物组合物中的图卡替尼基本上呈P型(例如，至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的P型)。
I.制品和试剂盒
在另一个方面，本公开提供了用于治疗或改善受试者中乳腺癌的影响的制品或试剂盒，该制品或试剂盒包含本公开的药物组合物(例如，包含图卡替尼、卡培他滨、曲妥珠单抗或其组合的药物组合物)。
制品或试剂盒适用于治疗或改善乳腺癌，特别是HER2阳性和/或转移性乳腺癌的影响。在一些实施方案中，癌症是晚期癌症。在一些其他实施方案中，癌症是耐药性癌症。在某些情况下，癌症是耐多药癌症。
可在制品或试剂盒中提供用于实施本公开的各种方法的材料和试剂以促进方法的实施。如本文所用，术语“试剂盒”包括促进过程、测定、分析或操作的物品的组合。特别地，本公开的试剂盒可用于广泛的应用，包括例如诊断、预后、治疗等。
制品或试剂盒可以包含化学试剂以及其他组分。此外，本公开的制品或试剂盒可包括但不限于使用者说明书，用于施用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合或其药物组合物的装置和试剂，样品管，支架，托盘，架子，碟子，盘子，溶液，缓冲液或其他化学试剂。本公开的制品或试剂盒也可以被包装以便于储存和安全运输，例如，在具有盖子的盒子中。
III.示例性实施方案
应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且将向本领域的技术人员提出根据其的各种修改或变化，并且将被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利、专利申请和序列登录号均出于所有目的通过引用整体并入本文。
通过参考以下实施例将更充分地理解本公开。因此，以上说明不应该被解释为限制本公开的范围。应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且将向本领域的技术人员提出根据其的各种修改或变化，并且将被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。
实施例
实施例1：图卡替尼vs.安慰剂联合卡培他滨和曲妥珠单抗在具有预先治疗的不可切除的局部晚期或转移性HER2+乳腺癌的患者中的2期随机、双盲、对照研究
该实施例描述了一项双盲研究，其将图卡替尼或安慰剂与卡培他滨和曲妥珠单抗联合在先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的不可切除的局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者中进行。
背景和理由
HER2+乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常见的癌症形式(1)，也是美国癌症相关死亡的第二大原因(2)。大约20％的乳腺癌过表达人表皮生长因子受体2(HER2)(3,4)。HER2是介导细胞生长、分化和存活的跨膜酪氨酸激酶受体。与HER2阴性癌症相比，过度表达HER2的肿瘤更具侵袭性，并且在历史上与较差的总生存期(OS)相关(5)。
使用基于抗体的疗法或小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的HER2靶向疗法的引入导致了辅助和转移性设置中无病生存期(DFS)、无进展生存期(PFS)和OS的显著和持续改善(6-9)。曲妥珠单抗是一种人源化抗HER2抗体，仍然是辅助和一线转移设置中的支柱，通常与紫杉烷联合使用。抗HER2疗法与细胞毒性化学疗法相结合，可以同时使用具有两种不同作用机制的药物进行治疗，从而比单独使用任何一种药物具有更高的疗效(6,10,11)。
尽管早期HER2+乳腺癌的结果有所改善，但在辅助设置中接受抗HER2治疗的所有患者中，多达四分之一复发。针对转移性HER2+乳腺癌的新HER2靶向疗法例如帕妥珠单抗和T-DM1(ado-曲妥珠单抗美坦新或曲妥珠单抗美坦新)的开发已导致这些患者的中位生存期显著延长；然而，基本上所有转移设置中的患者最终都会进展。治疗失败可能是由于对HER2阻断的原发性或获得性耐药性所致(12-15)。有证据表明，通过组合2种不同的HER2靶向抗体或通过使用基于抗体的疗法(如曲妥珠单抗和TKI)来双重靶向HER2可以导致进一步提高转移性疾病的疗效(8,16)。特别地，小分子TKI与基于抗体的治疗相结合可能是有效的，因为它可以通过利用受体抑制的替代机制来帮助克服对抗体介导的抑制的抗性。与单独使用拉帕替尼相比，拉帕替尼(一种双重表皮生长因子受体(EGFR)/HER2口服TKI)与曲妥珠单抗联合已显示具有更高的活性，即使给予先前接受过基于曲妥珠单抗治疗后进展的患者也是如此(17,18)。然而，拉帕替尼的使用受到药物的抗EGFR/人表皮生长因子受体1(HER1)活性的限制，这导致皮疹、腹泻和疲劳等毒性。因此，需要一种可以与其他抗HER2疗法组合以改善临床结果的更具选择性的小分子HER2抑制剂。
目前对HER2+转移性疾病患者的护理标准包括使用帕妥珠单抗加曲妥珠单抗和紫杉烷的治疗作为转移性疾病的一线治疗，其次是T-DM1作为二线治疗(4,19)。帕妥珠单抗和T-DM1治疗后疾病进展的患者的治疗选择仍然相对有限。患者通常接受抗HER2治疗(以曲妥珠单抗或拉帕替尼的形式)与细胞毒性化学疗法(如卡培他滨)相结合的持续治疗。也可以考虑HER2治疗与曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合。然而，在这种情况下，没有单一的方案被认为是护理标准，需要为这些患者提供更好的选择。
HER2+乳腺癌脑转移
在后曲妥珠单抗时代，最大的未满足的医疗需求可能是脑转移的治疗和预防。最近的数据表明，在接受基于曲妥珠单抗的辅助治疗的患者中，脑部首次复发的发生率正在增加(20)，并且大约30-50％的HER2+转移性疾病患者会发生脑转移(20-22)。HER2+乳腺癌患者脑转移的患病率增加可能是由于几个因素。首先，HER2+乳腺癌似乎表现出对大脑的嗜性。其次，随着对非CNS疾病的更好控制，患者的寿命可能会更长，从而使脑转移成为更重要的临床问题。最后，大脑可能代表HER2+疾病的避难所，因为大分子(如曲妥珠单抗)不会穿透血脑屏障(23)。
脑转移瘤的治疗选择有限。没有批准用于脑转移的特定全身治疗方案，目前治疗严重依赖于局部治疗的使用，例如全脑放射治疗(WBRT)、立体定向放射(SRS)或手术。患者也可以单独接受化疗，或卡培他滨和拉帕替尼或曲妥珠单抗，尽管大脑反应率通常适中(24,25)。通过改善整体PFS和OS以及避免或延迟放射治疗的使用及其相关毒性，包括神经认知障碍，开发在疾病的大脑和非CNS部位二者中具有临床益处的HER2靶向全身疗法可导致临床结果的改善。
研究设计
在签署知情同意书并满足所有资格标准后，患者按2:1的比例随机接受图卡替尼或安慰剂联合卡培他滨和曲妥珠单抗。经批准的曲妥珠单抗生物仿制药(静脉内或皮下制剂)也可能在研究中用作曲妥珠单抗的替代品。
使用动态分层随机化模式对试验的患者进行随机化。Rosenberger,William F.和John M.Lachin."Chapter 7."Randomization in Clinical Trials Theory andPractice.Hoboken,NJ:John Wiley&Sons,2016。分层因素包括治疗或未治疗脑转移的存在或病史或意义模棱两可的脑损伤(是/否)，东部合作肿瘤学组表现状态(ECOG PS)(0vs.1)和世界区域(美国vs加拿大vs世界其他地区)。是否存在脑转移的分层基于病史和研究者对筛查造影脑MRI的评估。对于分层目的和随后的疗效评估，先前有脑转移(治疗或未治疗)或在筛查MRI时明确存在脑转移的患者被认为是“是”。出于分层和随访的目的，之前没有脑转移史和在筛查造影脑MRI上具有模棱两可意义的病变的患者也被认为是“是”。
治疗以每个21天的周期进行。图卡替尼(300mg)或安慰剂口服(PO)每日两次(BID)。如有必要，图卡替尼或安慰剂的剂量减少至250mg、200mg或甚至150mg PO BID以避免副作用。
在每个21天周期的第1-14天以1000mg/m2 PO BID给予卡培他滨。
曲妥珠单抗以8mg/kg IV的负荷剂量给予。在静脉注射负荷剂量的曲妥珠单抗后，每21天施用一次6mg/kg的曲妥珠单抗，除了在可能每周给予一次以补偿治疗方案的修改的特定情况下。在试验第一个周期开始的4周内接受曲妥珠单抗的患者未给予负荷剂量的曲妥珠单抗。这些患者在每个周期(包括第1周期)接受6mg/kg的曲妥珠单抗。曲妥珠单抗也可能每周2mg/kg IV q 7天给予，但仅限于曲妥珠单抗输注延迟的情况下，并且需要每周输注以将周期长度重新同步到21天。
或者，曲妥珠单抗作为皮下剂量施用，以每3周一次的固定剂量600mg给予。皮下曲妥珠单抗不需要负荷剂量，静脉内制剂也没有每周时间表。允许患者从静脉曲妥珠单抗交叉到皮下曲妥珠单抗。
允许对图卡替尼或安慰剂和卡培他滨进行剂量调整。出于患者安全的需要，也允许维持或停用图卡替尼或安慰剂、卡培他滨和曲妥珠单抗的剂量。停用卡培他滨或曲妥珠单抗(但不能同时停用两者)的患者可能会继续接受研究治疗。不允许停用图卡替尼或安慰剂，或同时停用卡培他滨和曲妥珠单抗的患者继续接受研究治疗。
治疗持续到不可接受的毒性、疾病进展、同意撤回或研究结束。在脑部孤立进展和稳定的全身性疾病的患者中，可能对脑部进行局部治疗。
然后，在获得医学监测批准的情况下，在脑部PFS事件后，患者可能会继续接受研究治疗以获得临床益处。因为这种方法在这种临床情况下近似于常见的非研究性实践，所以将仅大脑进展后的治疗持续时间作为探索性目标进行分析。停止研究治疗后，患者可能会接受其医生确定的进一步护理。在没有明确的疾病进展证据(根据RECIST 1.1)、CNS症状的发展或被认为对患者构成潜在直接风险的影像学变化的情况下，尽一切努力继续治疗，直到出现明确的放射学进展证据，如RECIS 1.1中所定义。不允许从安慰剂交叉到图卡替尼。计划在停止治疗后跟踪患者的疗效终点，直到观察到方案指定数量的事件(PFS和OS)。
在整个研究过程中评估患者的安全性。在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后30天，至少每三周进行一次安全性评估，包括身体检查、AE收集和实验室评估。实验室评估在现场进行。在筛选时通过MUGA扫描或ECHO评估心脏射血分数，此后至少每12周评估一次。
实验室评估包括以下测试：钙、镁、无机磷、尿酸、总蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、白蛋白、血尿素氮(BUN)、肌酐、碳酸氢盐、葡萄糖、钾、氯化物和钠。肝功能测试(LFT)包括以下内容：AST/SGOT、ALT/SGPT、总胆红素和碱性磷酸酶。血液学小组包括以下测试：全血细胞计数(CBC)与分类、血红蛋白、血细胞比容(Hct)和血小板。凝血小组包括以下测试：INR、凝血酶原时间(PT)和aPTT。尿液分析包括(但不限于)以下测试：颜色、外观、pH、蛋白质、葡萄糖、酮和血液。
无论之前是否有脑转移病史，所有患者均在基线时进行了造影脑MRI。疗效评估包括通过高质量螺旋对比CT、PET/CT(如果包括高质量CT扫描)和/或适当时MRI测量的所有已知的转移性或局部晚期不可切除疾病部位(至少包括胸部、腹部和骨盆)的测量，以及在基线时、前24周每6周一次、之后每9周一次对任何其他已知疾病部位进行适当的成像(例如，皮肤病变摄影、骨骼成像)。仅在那些有脑转移病史、筛查时发现脑转移或筛查时发现意义不明的脑损伤的患者中，才需要在相同的时间表上重复进行造影脑MRI。如果临床怀疑有新的脑损伤，也可能在没有已知的脑转移的患者中进行造影脑MRI。额外的成像，如核医学骨扫描或其他扫描，可能由研究者自行决定。治疗决定是根据研究者对放射学扫描的评估做出的。所有患者在治疗结束后30天内都接受了重复的脑部造影MRI，除非已经在30天内进行了脑部造影MRI或研究中有脑部进展的先前记录。如果研究治疗因疾病进展以外的原因停止(根据RECIST 1.1)，则继续对患者进行疾病进展随访，包括提交后续影像学以确定PFS。完成研究治疗后，继续对研究中的所有患者进行OS随访。对随机分组但未接受治疗的患者也进行了PFS和OS随访。
对于在筛查造影脑MRI时偶然发现的脑转移接受局部治疗，然后继续接受研究治疗的患者，在完成局部治疗后重复造影MRI的进行如下：对于在筛查期间接受脑放疗的患者，原始基线造影脑MRI作为进一步应答评估比较的基线。对于在筛查期间接受脑转移瘤手术切除的患者，术后造影脑MRI作为基线。然后根据协议定义的事件时间表进行造影脑MRI，即使在筛查MRI后脑中的所有病变都接受了局部治疗。然而，治疗的病变不被视为目标病变。考虑可能模拟进展的治疗变化，并且可能“假性进展”的患者继续研究，直到出现影像学或临床进展的明确证据。
对图卡替尼和代谢物药物水平的峰值和谷值水平进行了药代动力学评估。还采集了血液样本以评估潜在的应答生物标志物，包括循环肿瘤DNA(ctDNA)。列出了每个采样时间的个体(患者)血浆图卡替尼浓度；还计算了每个采样时间的相应汇总统计数据。为每位患者绘制血浆图卡替尼与时间曲线(浓度为对数和线性标度)；同样构建了相应的汇总时间图。在每个采样时间列出和汇总了代谢物ONT-993与母体药物图卡替尼的比率。
在整个研究过程中以盲法进行安全监测。一个独立的数据监测委员会(DMC)定期审查所有相关的安全性数据，包括(但不限于)死亡、停药、剂量减少、AE、严重不良事件(SAE)和研究进入后6周内的疾病进展病例(盲法和非盲)，如单独的DMC章节中所述。可能应发起人或DMC的要求举行DMC的点对点临时会议。
通过使用EQ-5D-5L生活质量工具和卫生保健资源利用数据的收集来评估与健康相关的生活质量和卫生保健经济学。
主要疗效终点是无进展生存期(PFS)，定义为从随机分组到集中审查记录的疾病进展或任何原因死亡的时间(由BICR根据RECIST 1.1确定)，以较早发生者为准。主要终点的分析是使用ITT群体中的前480名随机患者进行的。对于整个研究中集中审查的PFS的主要终点，两个治疗组使用分层对数秩检验进行比较。该测试的p值是使用以下计算的：重新随机化程序(Rosenberger、William F.和John M.Lachin."Chapter 7."Randomization inClinical Trials Theory and Practice.Hoboken,NJ:John Wiley&Sons,2016)，以反映随机化中使用的动态分配：已知的已治疗或未治疗脑转移病史(是/否)；ECOG PS(0vs.1)；和世界地区。所有随机分组的患者都包括在主要分析中。在分析时存活且未进展的患者在其最后一次肿瘤评估为CR、PR、非CR/非PD或SD时被审查。SAP中描述了审查方案的详细信息或PFS的主要分析。
Kaplan-Meier方法用于估计PFS时间曲线。为两个治疗组提供了中位PFS及其95％置信区间(CI)。考虑分层因素的Cox比例风险模型用于估计风险比(HR)及其95％CI。
对于在记录为PD之前接受非方案指定抗癌治疗(NPT)的患者，本研究的统计分析计划中描述了对主要终点进行的审查方案和敏感性分析的详细信息。
次要疗效终点是脑转移患者的无进展生存期、总生存持续时间、研究者评估的PFS、客观应答率、临床受益率和应答持续时间(对于有应答的患者)。
还使用双室肿瘤评估方法进行了探索性疗效评估。在该分析中，根据实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1标准评估非CNS疾病的进展(独立中央审查)，并根据神经肿瘤学应答评估-脑转移(RANO-BM)标准评估CNS疾病.通过使用主要和次要终点的描述性亚组分析，探索了HER2和其他突变作为可能的应答生物标志物。
在最后一名患者被随机分组后，PFS随访持续12个月。OS的随访一直持续到记录到足够数量的事件以具有90％的功效来测试治疗对OS的影响。由于对照组(即单独施用卡培他滨和曲妥珠单抗)的中位生存期可能为15至24个月，因此OS的主要分析发生在PFS主要分析后大约1-2+年。
终点
主要终点
PFS，定义为从随机化到记录的疾病进展(根据RECIST 1.1由BICR确定)或任何原因导致的死亡的时间，以较早发生者为准。
次要终点
疗效终点包括：使用基于BICR的RECIST 1.1的基线时脑转移患者的PFS；OS；PFS，定义为从随机化到研究者评估的记录的疾病进展(根据RECIST 1.1)或任何原因死亡的时间，以先发生者为准；由BICR和研究者确定的ORR(RECIST 1.1)；由BICR和研究者确定的DOR(RECIST 1.1)；由BICR和研究者确定的CBR(RECIST 1.1)。
安全终点包括：不良事件(AE)；临床实验室评估；生命体征和其他相关安全变量；卡培他滨的剂量保持、剂量减少和停药的频率；图卡替尼的剂量保持、剂量减少和停药的频率；曲妥珠单抗的剂量保持和停药的频率。
药代动力学终点包括图卡替尼和代谢物的血浆浓度。
卫生经济学和结果终点包括：卫生资源利用的累积发生率，包括但不限于停留时长、住院、ED就诊；和使用EQ-5D-5L仪器的健康相关的生活质量/健康状况。
探索终点
探索终点包括：PFS(根据RANO-BM，使用双室肿瘤评估方法(根据RECIST 1.1评估非脑部疾病，和根据RANO-BM评估CNS疾病))；根据RECIST 1.1标准，在首次CNS进展的发展和局部治疗后继续接受研究治疗以获得临床益处的患者中的非CNS PFS；ORR(根据RANO-BM，通过独立中央审查，使用双室肿瘤评估方法)；应答持续时间(根据独立中央审查的RANO-BM双室肿瘤评估方法)；大脑进展前时间(根据独立中央审查的RANO-BM)；CBR(根据独立中央审查的RANO-BM双室肿瘤评估方法)；HER2突变或其他突变作为潜在的应答生物标志物的存在；以及对脑转移进行额外干预(手术或放射)前的时间。
患者的选择和退出
纳入标准
为了有资格参加研究，患者必须符合以下标准。
(1)患者必须具有经过组织学证实的HER2+乳腺癌，其中HER2+由ISH或FISH或IHC方法定义。必须提交组织块或载玻片以在随机化前由申办者指定的中心实验室(使用ISH或FISH)确认HER2阳性。中央确认的先前研究的HER2结果(IHC、ISH或FISH)可用于在获得申办者批准的情况下确定本研究的资格。
(2)患者之前必须接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1的治疗。
(3)患者必须在最后一次全身治疗后出现不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌进展(经研究者证实)，或不能耐受最后一次全身治疗。
(4)患者必须患有可通过RECIST 1.1评估的可测量或不可测量的疾病。
(5)患者在同意时必须年满至少18岁。
(6)患者必须有ECOG PS 0或1。
(7)根据研究者的意见，患者的预期寿命必须至少为6个月。
(8)患者必须具有足够的肝功能，如总胆红素≤1.5X ULN所定义，具有已知的吉尔伯特病的患者除外，如果结合的胆红素≤1.5X ULN，其则可以入组；和转氨酶AST/SGOT和ALT/SGPT≤2.5X ULN(如果存在肝转移，则≤5X ULN)。
(9)患者必须具有足够的基线血液学参数，如ANC≥1.5x 103/μL所定义；血小板计数≥100x 103/μL(血小板计数稳定在75-100x 103/μL的患者可能会在医疗监测器的批准下纳入)；血红蛋白≥9g/dL；在进入研究前输血的患者中，输血必须在治疗开始前≥14天，以建立独立于输血支持的足够血液学参数。
(10)根据机构指南计算，患者的肌酐清除率必须≥50mL/min，或者，对于体重≤45kg的患者，血清肌酐在机构正常范围内。
(11)患者必须有INR和aPTT≤1.5X ULN，除非使用已知会改变INR和aPTT的药物。禁止患者使用华法林和其他香豆素衍生物。
(12)患者必须有LVEF≥50％，在第一次研究治疗前4周内通过记录的ECHO或MUGA扫描评估。
(13)如果患者是有生育能力的女性，则该患者必须有在研究治疗的首剂给药前7天内进行血清或尿液妊娠试验的阴性结果。除非永久不育，否则认为女性在初潮后直至绝经后具有生育潜力(即，可生育)。永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态被定义为在没有其他医疗原因的情况下12个月没有月经。具有已知β-HCG分泌肿瘤的绝经后患者如果符合绝经后状态的定义且子宫超声检查阴性，则基于β-HCG的尿液或血清妊娠试验产生假阳性时可能符合条件。
(14)有生育能力的女性(如上定义)和有生育能力伴侣的男性必须同意使用高效的节育方法，即在持续且正确使用的情况下，每年失败率低于1％的方法。此类方法包括：与抑制排卵(口服、阴道内或经皮)相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕；与抑制排卵相关的纯孕激素的激素避孕(口服、注射或植入)；宫内节育器；宫内激素释放系统；双侧输卵管阻塞/结扎；输精管结扎的伴侣；或性禁欲。有生育能力伴侣的男性患者必须使用屏障避孕。如上所述，从签署知情同意书到最后一剂研究药物或研究药物产品后7个月，所有研究患者都被指示实行有效避孕。
(15)在开始任何不属于患者疾病护理标准的研究相关测试或程序之前，患者必须根据IRB/IEC批准的同意文件提供签署的知情同意书。
(16)患者必须愿意并且能够遵守研究程序。
(17)对于CNS纳入，基于筛查造影脑MRI，患者必须具有所描述标准之一：(i)无脑转移证据；(ii)不需要立即局部治疗的未经治疗的脑转移瘤(对于经筛查造影脑MRI而具有未经治疗的CNS病变>2.0cm的患者，在入组前需要与医学监测员讨论并获得批准)；或(iii)具有之前曾治疗过的脑转移瘤。
先前接受局部治疗的脑转移瘤可能在治疗后稳定或可能在先前的局部CNS治疗后出现进展，前提是研究者认为没有立即用局部治疗再治疗的临床指征。
如果满足以下所有标准，则针对在本研究筛选期间进行的造影脑MRI中发现的新发现病变接受了CNS局部治疗的患者可能有资格入组：存在第一剂治疗前自WBRT的时间≥21天，第一剂治疗前自SRS的时间≥7天，或自手术切除的时间≥28天；和其他可评估疾病的部位(通过RECIST 1.1)。
必须有任何CNS治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类。
排除标准
由于下述任何原因，患者被排除在研究之外。
(1)患者在开始研究治疗后12个月内曾接受过拉帕替尼治疗(拉帕替尼给药时间≤21天且因疾病进展或严重毒性以外的原因停药的情况除外)；或在之前的任何时间用来那替尼、阿法替尼或其他研究性HER2/EGFR或HER2 TKI治疗。
(2)患者先前曾因转移性疾病接受过卡培他滨(或其他氟嘧啶[例如，5-氟尿嘧啶])治疗(卡培他滨给药时间≤21天且因疾病进展或严重毒性以外的原因停药的情况除外)。在开始研究治疗前至少12个月接受过卡培他滨辅助或新辅助治疗的患者符合条件。
(3)患者有以下累积剂量蒽环类药物暴露史：阿霉素(>360mg/m2)、表柔比星(>720mg/m2)、米托蒽醌(>120mg/m2)、伊达比星(>90mg/m2)，或脂质体多柔比星(例如Doxil、Caelyx、Myocet)>550mg/m2)。
(4)患者对曲妥珠单抗、卡培他滨或化学或生物学上与图卡替尼相似的化合物有过敏反应史，但已成功控制的对曲妥珠单抗的1级或2级输注相关反应除外，或已知对研究药物中的一种赋形剂过敏。
(5)患者接受过任何全身性抗癌治疗(包括激素治疗)、非CNS放射治疗或实验药物治疗≤3周的首剂研究治疗或目前正在参加另一项介入性临床试验。激素疗法被淘汰的一个例外是用于绝经前妇女卵巢抑制的GnRH激动剂，这些妇女被允许同时使用这些药物。
(6)患者有任何与先前癌症治疗相关的毒性尚未解决至≤1级，但以下例外：脱发和神经病变(必须已解决至≤2级)；CHF(在发生时严重程度必须≤1级，并且必须完全消退)；和贫血(必须已解决至≤2级)。
(7)患者有临床上显著的心肺疾病，如：需要治疗的室性心律失常；不受控制的高血压(定义为服用抗高血压药物后持续收缩压>150mm Hg和/或舒张压>100mm Hg)；任何有症状的CHF病史；由于晚期恶性肿瘤并发症导致的严重静息呼吸困难(CTCAE 3级或以上)；需要补充氧疗的缺氧(阻塞性睡眠呼吸暂停需要氧疗时除外)；筛查心电图时存在≥2级QTc延长；可能导致药物诱导的QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的疾病，例如先天性或获得性长QT综合征、猝死家族史、既往药物诱导的QT延长病史或目前使用具有已知和接受的QT延长相关风险的药物(见下表13中的“接受的关联性”行)。
(8)患者在首次给药研究治疗前6个月内患有已知的心肌梗塞或不稳定型心绞痛。
(9)患者是已知的乙型肝炎或丙型肝炎携带者或患有其他已知的慢性肝病。
(10)已知患者HIV呈阳性。
(11)患者怀孕、哺乳或计划怀孕。
(12)患者需要华法林或其他香豆素衍生物治疗(允许使用非香豆素抗凝剂)。
(13)患者无法吞咽药丸或严重的胃肠道疾病，这会妨碍药物的充分口服吸收。
(14)患者在抑制剂的5个半衰期内使用了强效CYP3A4或CYP2C8抑制剂，或在研究治疗首次给药前5天内使用了强效CYP3A4或CYP2C8诱导剂(见本实施例最后的表10和表11)。
(15)患者有已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症。
(16)患者因任何原因无法进行脑部造影MRI。
(17)患者有任何其他医学、社会或心理社会因素，研究者认为这些因素可能影响安全性或对研究程序的依从性。
(18)患者在研究治疗开始后2年内有证据表明需要全身治疗的另一种恶性肿瘤。
对于CNS排除，基于筛查脑部MRI，患者不得有以下任何情况：
(19)患者可能没有任何大小>2.0cm的未经治疗的脑损伤，除非与医疗监督员讨论并批准入组。
(20)在每日总剂量>2mg地塞米松(或等效物)的情况下，患者可能没有持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状。然而，每天服用≤2mg地塞米松(或等效物)的长期稳定剂量的患者可能有资格获得医学监察员的讨论和批准。
(21)患者可能没有任何被认为需要立即进行局部治疗的脑部病变，包括但不限于解剖部位的病变，其中体积增大或可能与治疗相关的水肿可能对患者构成风险(例如，脑干病变)。根据上述CNS纳入标准中描述的标准，通过筛查造影脑MRI确定的此类病变接受局部治疗的患者可能仍有资格参加本研究。
(22)患者可能不具有研究者记录的已知或怀疑的LMD。
(23)患者可能不具有控制不佳(>1/周)的全身性或复杂部分性癫痫发作，或者尽管进行了CNS定向治疗，但由于脑转移而出现神经系统进展。
停止研究治疗的标准
随机分组的患者未被替换，包括未接受研究治疗的患者。患者退出研究治疗的原因可能是以下任何一种：AE、疾病进展、脑部孤立进展后的第二次疾病进展、死亡、撤回同意书、失访、因临床进展而做出的医生决定、医生决定(由于其他因素)、患者决定、方案违法、主持者终止研究、怀孕或患者在试验期间开始母乳喂养，或其他适当的标准。
退出研究治疗的原因必须记录在患者的eCRF中。为30天随访和长期随访安排的评估已完成，除非患者以书面形式撤回研究同意。患者也可能选择撤回对程序和访问的同意，但继续通过医疗记录、公共记录或公共平台进行PFS和OS随访研究。至少在观察到PFS事件之前，还对患者进行疾病进展(根据RECIST 1.1)跟踪。如果AE是退出研究治疗的原因，则将“不良事件”记录为治疗中止的原因，而不是医生决定或患者决定。由于研究者的判断或由于下述剂量调整的要求(例如，需要将剂量减少至<150mg BID图卡替尼，因毒性而保持图卡替尼>6周，或AE没有解决到足以重新开始图卡替尼的级别)，在患者具有AE的任何时间注明因AE中断治疗，使得患者可能不重新开始图卡替尼。如果AE导致停止研究药物，则停止使用图卡替尼或安慰剂或同时停止使用卡培他滨和曲妥珠单抗的患者被记录为治疗中止原因的“不良事件”。
由于主要研究终点被定义为由中央放射学评估确定的PFS，因此尽可能根据RECIST 1.1确认疾病进展。然而，在无法或不可行进行放射学评估的患者出现转移性乳腺癌的进展性症状和体征的情况下，研究人员可能会因“因临床进展而做出的医生决定”而将患者从研究治疗中移除。这些患者在主要终点的最终分析中被审查，因此将这种原因用于这些患者从研究治疗中剔除仅限于患者在临床上不适合接受进一步放射学评估的那些病例和在没有影像学证实的情况下对癌症进展存在临床信心的情况。给予特别考虑以确保其他可能的原因，特别是AE，不能更准确地描述这些病例中研究药物中止的原因。
停止研究治疗后的长期随访一直持续到患者退出研究。患者也可能选择撤回对程序和访问的同意，但继续通过医疗记录、公共记录或公共平台进行PFS和OS随访研究。患者退出研究的原因可能是以下任何一种：死亡、撤回随访同意书、失访、医生决定、主持者终止研究或其他适当的原因。
剂量调整
表2-7提供了图卡替尼或安慰剂、卡培他滨和曲妥珠单抗的剂量调整指南。
研究者评估了所有AE和实验室异常与图卡替尼或安慰剂、卡培他滨和曲妥珠单抗(如适用)的关系。AE可能被认为与单独的图卡替尼或安慰剂、单独的卡培他滨、单独的曲妥珠单抗、3种药物中的2种、所有3种药物相关或者与其任何一种不相关。如果关系不明确，则与医学监察员进行讨论，讨论保持和/或调整哪些研究药物。如下所述调整剂量(包括保持剂量、减少剂量或停药)。
如果由于治疗相关的毒性需要药物延迟超过6周，则任何研究药物都将被停用，除非医学监测员批准更长的延迟。对于根据RECIST 1.1在没有进展的情况下停用图卡替尼/安慰剂后继续卡培他滨和/或曲妥珠单抗但未开始额外的新抗癌治疗的患者，继续收集与施用曲妥珠单抗和/或卡培他滨相关的数据。在停用图卡替尼/安慰剂后，患者被认为不再接受研究治疗。
患者可能会因毒性停用卡培他滨或曲妥珠单抗，并继续使用图卡替尼或安慰剂联合卡培他滨或曲妥珠单抗(如适用)。如果同时停用卡培他滨和曲妥珠单抗，患者也停用图卡替尼或安慰剂研究治疗，并被认为不再接受研究治疗。
协议定义的访问和循环编号在21天的周期内按计划继续，即使在剂量保持或延迟期间也是如此。
卡培他滨仅在周期的第1天至第14天服用。在周期的第15天到第21天不给药。
如果认为符合患者安全的最佳利益，研究者可能会因下述原因以外的原因减少剂量或中断治疗。
没有更换因毒性而保持的剂量。
研究治疗可能会持续长达6周，以便进行局部CNS治疗。口服研究药物(图卡替尼/安慰剂和卡培他滨)将在计划的CNS定向治疗前1周停药。图卡替尼的放射增敏潜力尚不清楚。卡培他滨是一种已知的放射增敏剂，因此需要在CNS定向放射治疗之前保留。曲妥珠单抗已被证明不会增强辐射，因此可能会在放疗期间按照方案时间表继续。口服研究药物可能在完成SRS/SRT后7天或更长时间、WBRT后21天或更长时间以及手术切除后28天或更长时间后重新启动。在局部治疗前后保留和重新启动研究药物的计划需要与医学监测员讨论并获得书面批准。
图卡替尼或安慰剂剂量减少
表2-7提供了图卡替尼或安慰剂剂量调整要求。大于这些表格要求的剂量减少可由研究者自行决定。图卡替尼或安慰剂最多允许3次剂量减少，但不允许将剂量减少至150mg BID以下。研究人员认为需要将剂量减少至<150mg BID或需要潜在第四次减少图卡替尼剂量的患者停止研究治疗。
图卡替尼或安慰剂剂量在减少剂量后没有重新增加。
表2.推荐的图卡替尼或安慰剂剂量减少时间表
Figure BDA0003634440120000771
a.如果研究者认为临床上合适，可以进行比本表所列更大的剂量减少(即每次剂量减少超过50mg)。然而，图卡替尼或安慰剂的剂量可能不会降低至低于150mg BID。
曲妥珠单抗剂量调整
曲妥珠单抗没有减少剂量。曲妥珠单抗也可能每周2mg/kg IV q 7天给予，但仅限于曲妥珠单抗输注延迟的情况下，并且在与医学监督员讨论之后需要每周输注以将周期长度重新同步到21天。曲妥珠单抗(600mg)的皮下剂量不能修改，因为它每3周仅施用一次。如果因AE保持后无法以相同剂量重新开始曲妥珠单抗，则必须停药。如果曲妥珠单抗的给药持续>4周，则按照批准的给药说明给予8mg/kg的IV负荷剂量，或者应重新开始600mg皮下给药。由于曲妥珠单抗可能作为静脉输液给药，因此可能会发生输液相关反应(IAR)。
如果发生显著的IAR，则中断输液并施用适当的药物治疗(见下文)。严重IAR患者考虑永久停药。该临床评估基于先前反应的严重程度和对不良反应所施用治疗的应答。
如果患者出现IAR，则由研究者自行决定根据以下指南或机构指南对患者进行治疗：停止输注并通知医生；评估生命体征；施用对乙酰氨基酚650mg PO；考虑施用哌替啶50mg IM、苯海拉明50mg IV、雷尼替丁50mg IV或西咪替丁300mg IV、地塞米松10mg IV或法莫替丁20mg IV；如果生命体征稳定，恢复曲妥珠单抗输注。
如果患者出现输液综合征，则未来治疗不需要标准的术前用药。患者可能会在治疗前服用对乙酰氨基酚。严重反应已通过支持疗法治疗，例如氧气、β-激动剂、皮质类固醇和如指示的研究药物的退出。
表3.图卡替尼或安慰剂和曲妥珠单抗的剂量调整以治疗与图卡替尼或安慰剂和/ 或曲妥珠单抗相关的左心室功能障碍或肝细胞毒性以外的临床不良事件*
Figure BDA0003634440120000772
Figure BDA0003634440120000781
Figure BDA0003634440120000791
*注意，如果所讨论的AE没有恢复到表中列出的重新开始研究药物所需的等级，则患者可能需要完全停药。需要图卡替尼超过6周的患者必须停止研究治疗，除非医疗监督员批准更长的延迟。
卡培他滨剂量调整
如下表4所述调整卡培他滨剂量。
卡培他滨被用于经历了被认为与卡培他滨或与图卡替尼或安慰剂与卡培他滨和/或曲妥珠单抗的组合相关的任何2级或更高AE的患者(归因于研究者确定)。每个周期内未补足卡培他滨的保留剂量。
减少剂量后，卡培他滨剂量没有重新增加。
表4.针对与卡培他滨相关的临床不良事件调整卡培他滨的剂量
Figure BDA0003634440120000801
缩写：不良事件通用术语标准(CTCAE)；不适用(NA)。
a.剂量调整表基于
Figure BDA0003634440120000802
包装说明书；根据机构指南进行剂量取整
b.在某些无症状或轻度症状的2级实验室异常(例如贫血)的情况下，研究人员可
以选择维持卡培他滨剂量水平和/或在缓解至1级之前恢复卡培他滨。仅当卡
培他滨剂量中断和/或减少对患者的风险超过不良事件对患者的风险时，并且
当该行动符合常规和惯例临床实践时，才进行此操作。如果研究人员希望在这
些情况下遵循卡培他滨的替代剂量调整计划，则需要获得医学监测员的批准。
肝毒性的剂量调整
在肝功能异常的情况下可能需要调整剂量。关于图卡替尼或安慰剂和卡培他滨的剂量调整，见下表5。不需要对曲妥珠单抗进行剂量调整，但研究人员可以自行决定剂量。对于有记录的吉尔伯特病患者，联系了医学监测员以获取有关这些患者剂量调整的指导。
表5.图卡替尼或安慰剂和卡培他滨治疗肝功能异常的剂量调整
Figure BDA0003634440120000811
缩写：丙氨酸氨基转移酶(ALT)；天冬氨酸氨基转移酶(AST)；正常上限(ULN)。
左心室功能障碍的剂量调整
表6提供了图卡替尼或安慰剂和曲妥珠单抗治疗左心室功能障碍的剂量调整指南。
表6.左心室功能障碍的剂量调整
Figure BDA0003634440120000821
缩写：充血性心力衰竭(CHF)；左心室射血分数(LVEF)。
因持续(即>4周)LVEF下降，永久停药图卡替尼或安慰剂和曲妥珠单抗，或因LVEF下降，暂停给药超过3次。
为延长QTc间期的剂量调整
表7提供了用于延长QTc间期的图卡替尼或安慰剂剂量调整指南。
表7.图卡替尼或安慰剂的剂量调整以延长QTc间期，无论与药物的关系如何
Figure BDA0003634440120000831
安全评估
安全评估包括监测和记录AE和SAE；体格检查和生命体征；和协议指定的临床实验室测试、ECG以及被认为对研究药物的安全性评估至关重要的ECHO或MUGA扫描的测量。这些参数的临床显著变化可能被捕获为AE。
研究者负责适当的医疗护理和进入本研究的患者的安全。研究者必须记录所有AE，并通知申办者参加本研究的患者所经历的任何SAE。
数据监测委员会
独立的DMC负责定期监测研究中患者的安全性。DMC定期查看盲法和非盲法数据，包括死亡、停药、剂量减少、AE和SAE。DMC就研究的实施向申办者提出了建议，包括按计划继续研究或修改方案，或因过度毒性而提前终止研究。单独的DMC章程概述了委员会的组成、成员的角色和职责，并描述了DMC程序。申办方向研究人员提供了每份DMC建议的副本。
临床实验室评估
所有安全实验室均由现场的当地实验室进行分析。中心实验室用于在预筛选和筛选期间的确认性HER2测试。
化学小组包括以下测试：钙、镁、无机磷、尿酸、总蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、白蛋白、血尿素氮(BUN)、肌酐、碳酸氢盐、葡萄糖、钾、氯化物和钠。
肝功能测试(LFT)包括以下内容：AST/SGOT、ALT/SGPT、总胆红素和碱性磷酸酶。
血液学小组包括以下测试：全血细胞计数(CBC)与分类、血红蛋白、血细胞比容(Hct)和血小板。
凝血小组包括以下测试：INR、凝血酶原时间(PT)和aPTT。
尿液分析包括但不限于以下测试：颜色、外观、pH、蛋白质、葡萄糖、酮和血液。
心脏毒性安全计划
已知曲妥珠单抗和其他HER2靶向治疗会增加LVEF发生无症状和有症状下降的风险。在服用图卡替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨的患者中，很少有无症状性心力衰竭的报道。因此密切监测心脏功能。
在整个研究过程中密切监测患者是否发生任何其他预期和/或意外的毒性。在筛选时通过MUGA或ECHO评估心脏射血分数，并且此后至少每12周进行一次，直至研究终止，以及在最后一次治疗剂量后30天(除非在30天随访前的12周内完成)。
为了校正心率，使用Fridericia公式计算QT间期。图卡替尼导致QTc延长的风险尚不完全清楚。患有可能延长QTc的病况的患者必须谨慎施用图卡替尼。这些病况包括患有未纠正的低钾血症或低镁血症的患者以及接受或可能与QTc间期延长或尖端扭转型室速诱发相关的药物(参见本实施例末尾的表13)。从研究中排除ECG筛查≥2级QTc延长、先天性或获得性长QT综合征、猝死家族史、既往药物诱发QT延长病史以及目前使用具有已知和公认的与QT延长相关的药物的患者(见本实施例末尾的表13)。
肝毒性的安全计划
虽然不是服用图卡替尼的患者报告的最常见不良反应之一，但在图卡替尼研究中的一些患者中观察到了3级和4级LFT升高。任何服用图卡替尼的患者都需要监测肝功能检查。
密切监测患者的LFT(ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶)。在高胆红素血症的情况下考虑测量结合和非结合的胆红素，以帮助确定其病因。如果肝功能测试升高，则根据方案保留图卡替尼，并在重新开始研究药物之前监测其正常化到每个方案的适当水平。还考虑了其他促成因素(例如，同时使用肝毒性药物)并根据临床情况进行修改。
将肝酶异常确定为对图卡替尼的潜在不良反应并没有影响图卡替尼的预期的有利获益-风险特征，并且迄今为止与具有转移性乳腺癌的患者以其他癌症治疗可能观察到的AE的类型和严重性一致。
脑转移患者的安全计划
由于存在CNS病变、疾病进展和可能与研究治疗相关的毒性，脑转移患者有发生AE的风险。有时，用全身或放射疗法治疗脑转移与局部水肿有关，这被认为是由于治疗影响而不是肿瘤进展。研究ONT-380-005中的一名具有已知脑转移的患者在开始使用图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗治疗后不久，被发现在丘脑中已知转移灶周围区域出现脑水肿。患者的症状对全身性皮质类固醇反应迅速而完全。目前尚不知道该患者的症状是由于局部进展还是与治疗相关的毒性。同样，一名单独接受图卡替尼和曲妥珠单抗治疗的患者在研究治疗期间经历了先前照射过的CNS病变的扩大。患者被带去进行手术切除，发现没有活的肿瘤。切除的病变被认为代表治疗相关的坏死。
为了最大限度地降低本研究中脑转移患者出现症状性脑水肿的风险，高危转移患者，包括需要立即局部治疗的患者、病变快速进展的患者、研究开始时需要皮质类固醇(每天>2mg地塞米松或等效物)控制CNS症状的患者以及未经治疗的较大病变的患者被排除在试验之外。然而，如果这些患者能够立即接受手术或放疗的CNS定向治疗，他们可能接受局部治疗，然后有资格参加试验。在选定情况下，只要造影脑MRI未显示CNS进展的明确证据，患者可能接受皮质类固醇治疗以急性处理症状性局部水肿。所有此类情况都需要研究医学监测员的批准。
预防怀孕的安全计划
由于对胚胎-胎儿发育的潜在影响，所有研究患者必须采取有效的避孕方法，如上所述，从签署知情同意书到最后一剂研究药物或研究药物产品后7个月，所有研究患者都被指示实行有效避孕。有生育能力的女性(即未接受过子宫切除术、双侧输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术的手术绝育的女性；或不是绝经后，定义为≥12个月的闭经)必须在开始试验之前进行妊娠阴性测试和必须同意使用高效的节育方法。有效的避孕方法包括：与抑制排卵(口服、阴道内或经皮)相关的联合(含雌激素和孕激素)激素避孕；与抑制排卵相关的纯孕激素的激素避孕(口服、注射或植入)；宫内节育器；宫内激素释放系统；双侧输卵管阻塞/结扎；输精管结扎的伴侣；或性禁欲。有生育能力伴侣的男性患者必须使用屏障避孕。
有生育能力的患者将在每个治疗周期的第1天进行尿妊娠试验。
不良事件
定义
“不良事件(AE)”被定义为在患者或临床研究患者中发生的任何不良医学事件，该患者或临床研究患者施用了药物产品，并且不一定与本文所述的治疗方法具有因果关系。
因此，AE可以是与使用药品在时间上相关的任何不利和非预期的迹象(例如，异常的实验室发现)、症状或疾病，无论是否被认为与药品相关(国际协调会议(ICH)E2A指南；快速报告的定义和标准；21 CFR 312.32IND安全报告)。
在确定是否将测试结果或医疗状况记录为AE时，考虑了以下因素。
任何新的不期望医学事件或在用研究药物治疗期间或之后发生的先前存在的状况的不利或意外变化被记录为AE。
由于协议规定的干预措施(例如活检等侵入性操作)而发生的并发症被记录为AE。
选择性程序或常规安排的治疗不被视为AE。然而，在预先安排的选择性手术期间发生的不良医疗事件被记录为AE。
除非在研究药物施用后病情恶化，否则基线条件不被视为AE。任何从基线评估为疾病临床显著恶化的变化都必须记录为AE。同意前存在的基线条件被记录为病史。
临床上显著的实验室异常或生命体征(例如，需要干预、符合严重标准、导致研究终止或研究治疗中断，或与体征和症状相关)被记录为AE。如果可能，将符合AE定义的异常实验室结果报告为临床诊断，而不是异常值本身(例如，“贫血”而不是“血细胞计数降低”)。
“严重不良事件(SAE)”被定义为满足以下标准之一的AE：
表8.严重不良事件分类
Figure BDA0003634440120000871
根据方案，“过量”定义为施用了每次施用或累积给予超过最大剂量的研究用药品的量。
“用药错误”是指在分配或研究用药品中不符合本实施例中描述的方案的意外错误。
“错用”定义为不按照方案故意和不恰当地使用研究用药品的任何情况。
“滥用”被定义为持续或零星地故意过度使用研究用药品，其伴有有害的身体或心理影响。
根据需要，收集与药物过量、用药错误、滥用和错用有关的信息，作为研究性药物品给药信息的一部分和/或作为方案违规。
任何与过量、用药错误、错用或滥用研究药物相关的AE都记录在AE eCRF上，并诊断为AE。
“特别关注的不良事件(AE)”可以是任何严重或非严重的AE，其具有由申办者定义的科学或医学问题，并且特定于项目，对其持续监测和与申办者进行快速沟通可能是合适的。
在24小时内，无论监管严重性标准或因果关系如何，都向申办者报告了以下特别感兴趣的AE。
潜在的药物引起的肝损伤
根据Hy定律的实验室标准评估的任何潜在的药物引起的肝损伤病例都被视为协议定义的特别关注事件。以下实验室异常定义了潜在的Hy定律病例：AST或ALT升高>3XULN，同时总胆红素升高(AST和/或ALT升高21天内)>2X ULN，但有记录的吉尔伯特氏综合征患者除外。在高胆红素血症的情况下考虑测量结合和非结合的胆红素，以帮助确定其病因。
无症状左心室收缩功能障碍
一般来说，LVEF的无症状下降被报告为AE，因为LVEF数据是在eCRF中单独收集的。然而，导致研究治疗改变或研究治疗终止的LVEF无症状下降被认为是特别关注的事件和严重的不良事件，必须向申办者报告。
脑水肿
任何不能明确归因于疾病进展的脑水肿事件都被报告为特别关注的事件。
AE严重程度使用美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)4.03版进行分级。这些标准在本实施例末尾的表12中提供。
独立评估AE严重程度和严重性。严重性表征AE的强度。严重性是一个监管定义，可作为申办者定义监管报告要求的指南(参见上文SAE的定义)。
AE与所有研究药物(图卡替尼/安慰剂、卡培他滨和曲妥珠单抗)的关系使用下表9中提供的指南进行评估。没有报告因果关系的AE需要随访以确定因果关系。
表9.AE因果关系指南
Figure BDA0003634440120000891
引发和记录不良事件的程序
引发不良事件
研究人员评估了患者在所有计划和计划外就诊中发生的AE。通过在每次就诊时对患者进行非直接询问来寻找AE的发生。当患者在就诊期间和之间或通过体格检查或其他评估自愿提供AE时，也可能检测到AE。
患者报告的所有AE均由研究者审查，并且必须记录在源文件和提供的AE eCRF中。
记录不良事件
无论与研究药物的关系如何，在方案定义的报告期内发生的所有严重和非严重AE都将记录在eCRF上。在筛选前同意和主要同意之间发生的SAE不需要记录，除非它们是由研究程序(例如活检)引起的。
在每个AE的eCRF上评估和记录以下信息：AE描述(包括发病和解决日期)、严重程度(见上文定义)、与每种研究药物的关系(见上文定义)、每个事件的结果、严重性(见上文定义)以及针对每种研究药物采取的措施。
诊断与体征或症状
在可能的情况下，研究者将构成单一诊断的体征或症状归类为单一事件术语。例如，咳嗽、鼻炎和打喷嚏可能被归为“上呼吸道感染”。仅当每个组成体征和/或症状是标准医学教科书所证明的诊断的医学确认组成部分时，才将症状分组为诊断。如果体征或症状的任何方面不符合典型的诊断模式，则将单个症状作为单独的事件报告。
潜在恶性肿瘤的进展
由于潜在恶性肿瘤的进展被评估为疗效变量，因此未将其报告为AE或SAE。研究者确定的由于疾病进展导致的症状性临床恶化也未报告为AE或SAE。
然而，如果不能确定症状完全是由于潜在恶性肿瘤的进展或不符合所研究疾病的预期进展模式，则进展的临床症状可能被报告为AE或SAE。此外，潜在恶性肿瘤进展的并发症报告为AE或SAE。
不良事件和严重不良事件的报告期及跟踪
从患者签署知情同意到30天随访(图卡替尼/安慰剂、卡培他滨或曲妥珠单抗)，报告临床研究期间发现的所有AE。
在患者停止研究治疗后发生的被研究者认为与任何研究药物相关的任何SAE都向申办者报告。
即使患者在SAE解决之前停止了研究治疗，也会跟踪所有SAE和特别感兴趣的AE，直到急性事件解决或稳定。如上所述，按照报告期跟踪非严重AE。
如果在30天随访时非严重AE持续，则AE记录为持续。
严重不良事件和特别感兴趣事件报告程序
所有在研究药物首次给药后发生的SAE/EOI，无论与研究药物的关系如何，都必须在发现事件后24小时内以SAE/EOI表格向申办者报告。在知情同意之后但在研究药物给药之前发生并可能与方案程序相关的SAE也必须在发现事件后24小时内向申办者报告。任何与先前报告的SAE/EOI有关的新信息或后续信息都将在获知新信息或后续信息后24小时内报告给申办者。
对于初始SAE/EOI报告，可用病例详细信息被记录在SAE/EOI表格中。至少包括以下内容：患者编号，AE术语(包括严重标准和发病日期)，研究治疗，和因果关系评估。
研究资料夹中提供了报告和记录SAE和EOI的流程。调查人员负责根据联邦和地方机构法律法规向其IRB和/或IEC报告这些事件。
将新的或后续信息传真给申办者的临床安全部门。医疗问题或有关安全的问题被直接提交给医疗监视者。
记录SAE时考虑了以下因素。
死亡是事件的结果。导致死亡的事件被记录并报告在SAE/EOI表格和eCRF二者中。
对于住院、手术或诊断程序，导致手术或诊断程序的疾病被记录为SAE，而不是程序本身。
申办者向监管机构报告安全性
研究人员必须向申办者报告所有SAE。申办者根据当地监管报告要求向监管机构、IRB和IEC进行安全性报告。被评估为与图卡替尼/安慰剂相关和意外(根据IB)的SAE由申办方揭盲以识别研究治疗，并根据当地监管报告要求进行报告。研究人员以不知情的方式收到所有加急报告。
怀孕报告
在最后一剂研究药物(图卡替尼、卡培他滨或曲妥珠单抗，以较晚者为准)后7个月内报告了妊娠病例。如果患者或男性患者的女性伴侣在参与研究期间怀孕，则必须通知申办者。如果研究参与者在服药期间怀孕，则停止治疗。
研究者在24小时内向申办者(包括男性患者的伴侣)报告了所有妊娠情况。申办者要求对妊娠、胎儿和儿童进行随访评估。
流产，无论是意外的、治疗性的还是自发的，都被报告为SAE。如上所述，先天性异常或出生缺陷也被报告为SAE。全程监测所有怀孕情况；报告了所有围产期和新生儿结局。婴儿被跟踪至少8周。通过妊娠报告表向申办者的临床安全部门报告妊娠。
表10.CYP2C8的选定强抑制剂和诱导剂及其消除半衰期
Figure BDA0003634440120000921
表11.CYP3A4的选定强抑制剂或诱导剂及其消除半衰期
Figure BDA0003634440120000931
Figure BDA0003634440120000941
表12.不良事件严重性分级量表(CTCAE4.03版)
Figure BDA0003634440120000942
表13.接受或可能与QT延长或尖端扭转型室速风险相关的药物
Figure BDA0003634440120000951
行业指南，E14非抗心律失常药物QT/QTc间期延长和致心律失常潜力的临床评估。美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局、药物评估和研究中心(CDER)、生物制品评估和研究中心(CBER)2005年10月，ICH。
Geoffrey K Isbister和Colin B Page.Drug induced QT prolongation:themeasurement and assessment of the QT interval in clinical practice.Br J ClinPharmacol.2013Jul；76(1):48–57。
结果
该试验达到了无进展生存期(PFS)的主要终点，显示图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨优于单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨，疾病进展或死亡的风险降低了46％(风险比(HR)＝0.54(95％CI：0.42，0.71)；p<0.00001)。该试验还在中期分析中达到了两个关键的次要终点。与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨相比，图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用可提高总生存期，死亡风险降低34％(HR＝0.66(95％CI：0.50,0.88)；p＝0.0048)。对于脑转移患者，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨也表现出优异的PFS，与单独接受曲妥珠单抗和卡培他滨的患者相比，疾病进展或死亡的风险降低了52％(HR＝0.48(95％CI：0.34),0.69)；p<0.00001)。
图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用通常具有良好的耐受性，安全性可控。图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药组中最常见的不良事件包括腹泻、掌跖红肿综合征(PPE)、恶心、疲劳和呕吐。与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨的组相比，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨组的3级或以上不良事件包括腹泻(12.9vs.8.6％)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(4.5vs.0.5％)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(5.4vs.0.5％)和胆红素增加(0.7vs.2.5％)。重要的是，不需要预防性止泻药。在施用图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的组和施用曲妥珠单抗和卡培他滨的组中，导致停药的不良事件都很少发生(分别为5.7％和3.0％)。
表14提供了该研究的简要概述。
表14.处置概要
Figure BDA0003634440120000971
如表15所示，该研究在两个组中都非常平衡。
表15.人口统计和基线受试者特征总结
Figure BDA0003634440120000972
Figure BDA0003634440120000981
给予图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗组合的患者表现出优异的无进展生存期，进展或死亡风险降低46％(见表16)。
表16.无进展生存期
Figure BDA0003634440120000982
给予图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗组合的患者也表现出优异的总生存期，死亡风险降低34％(见表17)。
表17.总生存期
Figure BDA0003634440120000991
在患有脑转移的患者中，给予图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗组合的患者表现出优异的无进展生存期，进展或死亡风险降低52％(见表18)。
表18.脑转移患者的无进展生存期
Figure BDA0003634440120000992
本研究中观察到的益处在各亚组中是一致的，包括基于年龄、种族、激素受体状态(阳性或非阳性)、基线脑转移的存在与否、东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态(0或1)或位置(例如北美或世界其他地区)的那些。
表19总结了患有可测量疾病的受试者中按BICR的客观应答。
表19.
Figure BDA0003634440120001001
在临床试验过程中，在给予图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的组中观察到更大的暴露(见表20)。
表20.图卡替尼/安慰剂施用总结
Figure BDA0003634440120001002
从安全性的角度来看，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合具有良好的耐受性，具有可控的安全性和因不良事件导致的低停药率。通过支持病例和剂量调整，肝功能检查升高和腹泻增加是可以控制的。没有观察到其他特别关注的不良事件(AESI)或意外的安全发现。没有发生与肝损伤相关的死亡。表21按优选术语汇总了最常见的所有级别治疗出现的不良事件。
表21.
Figure BDA0003634440120001011
表22按优选术语汇总了最常见的3级或更高治疗出现的不良事件。
表22.
Figure BDA0003634440120001012
研究期间观察到的死亡汇总在表23中提供。如所示，大多数死亡是由于疾病进展。
表23.
Figure BDA0003634440120001021
词汇表和术语
Figure BDA0003634440120001022
Figure BDA0003634440120001031
Figure BDA0003634440120001041
Figure BDA0003634440120001051
Figure BDA0003634440120001061
Figure BDA0003634440120001071
Figure BDA0003634440120001081
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Claims (81)

1.一种用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少7.5个月的无进展生存期。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少八个月的无进展生存期。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少九个月的无进展生存期。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少十个月的无进展生存期。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤。
6.一种用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少十八个月的总生存期。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少十九个月的总生存期。
8.根据权利要求6或7中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少二十二个月的总生存期。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少二十六个月的总生存期。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少三十个月的总生存期。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤。
12.一种在患有HER2阳性乳腺癌的受试者中治疗或改善脑转移瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法。
13.根据权利要求12所述的方法，其中增加了额外干预以治疗所述受试者的脑转移瘤之前的时间。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法，其中防止了对治疗所述受试者的脑转移瘤的额外干预的需要。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述额外干预选自放射、手术及其组合。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中已促进所述受试者中现有脑转移瘤的消退。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中所述受试者中现有脑转移瘤的大小已经减小。
18.一种在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法之后，所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少6个月的无进展生存期。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少七个月的无进展生存期。
20.根据权利要求18或19中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出在施用所述联合疗法后至少九个月的无进展生存期。
21.一种在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于40％的疾病进展或死亡的风险降低。
22.根据权利要求21所述的方法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，施用包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法的受试者表现出大于45％的疾病进展或死亡的风险降低。
23.一种在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于30％的死亡风险降低。
24.一种在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中与单独施用曲妥珠单抗和卡培他滨的受试者相比，所述受试者表现出大于50％的疾病进展或死亡的风险降低。
25.一种用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法九个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于40％。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者的估计无进展生存率大于45％。
27.一种用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十二个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于25％。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者的估计无进展生存率大于30％。
29.一种用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十五个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于20％。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者的估计无进展生存率大于25％。
31.一种用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法二十四个月之后，所述受试者的估计总生存率大于35％。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述受试者的估计总生存率大于40％。
33.一种用于在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法三十个月之后，所述受试者的估计总生存率大于30％。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者的估计总生存率大于40％。
35.一种在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法九个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于30％。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者的估计无进展生存率大于40％。
37.一种在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，其中所述受试者患有脑转移瘤，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法，其中在施用所述联合疗法十二个月之后，所述受试者的估计无进展生存率大于15％。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者的估计无进展生存率大于20％。
39.一种在有需要的受试者中治疗或改善HER2阳性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法和有效量的止泻药。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述联合疗法和所述止泻药并行施用。
41.根据权利要求39所述的方法，其中在施用所述联合疗法之前施用所述止泻药。
42.根据权利要求39-41所述的方法，其中所述受试者表现出腹泻症状。
43.根据权利要求39-41所述的方法，其中所述受试者没有表现出腹泻症状。
44.一种在患有HER2阳性乳腺癌并正在接受有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法治疗的受试者中降低腹泻的严重程度或发生率或预防腹泻的方法，所述方法包括预防性施用有效量的止泻药。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述联合疗法和所述止泻药并行施用。
46.根据权利要求44所述的方法，其中在施用所述联合疗法之前施用所述止泻药。
47.一种降低受试者发生腹泻的可能性的方法，其中所述受试者患有HER2阳性乳腺癌并且正在用有效量的包含图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的联合疗法进行治疗，所述方法包括预防性施用有效量的止泻药。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述联合疗法和所述止泻药并行施用。
49.根据权利要求47所述的方法，其中在施用所述联合疗法之前施用所述止泻药。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中将所述图卡替尼以约150mg至约650mg的剂量施用于所述受试者。
51.根据权利要求50所述的方法，其中将所述图卡替尼以约300mg的剂量施用于所述受试者。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述图卡替尼每天施用一次或两次。
53.根据权利要求52所述的方法，其中将所述图卡替尼以约300mg的剂量每天两次施用于所述受试者。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的方法，其中将所述图卡替尼口服施用于所述受试者。
55.根据权利要求1-53中任一项所述的方法，其中将所述卡培他滨以约500mg/m2至约1500mg/m2的剂量施用于所述受试者。
56.根据权利要求55所述的方法，其中将所述卡培他滨以约1000mg/m2的剂量施用于所述受试者。
57.根据权利要求55或56所述的方法，其中将所述卡培他滨口服施用于所述受试者。
58.根据权利要求55-57中任一项所述的方法，其中每天两次将所述卡培他滨施用于所述受试者。
59.根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述曲妥珠单抗以约400mg至约800mg的剂量施用于所述受试者。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述曲妥珠单抗以约600mg的剂量施用于受试者。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗皮下施用至所述受试者。
62.根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述曲妥珠单抗以约4mg/kg至约10mg/kg的剂量施用于所述受试者。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述曲妥珠单抗以约6mg/kg的剂量施用于所述受试者。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述曲妥珠单抗以约8mg/kg的剂量施用于所述受试者。
65.根据权利要求62所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗以约8mg/kg的初始剂量施用于所述受试者，随后以约6mg/kg的后续剂量施用。
66.根据权利要求62-65中任一项所述的方法，其中将所述曲妥珠单抗静脉内施用至所述受试者。
67.根据权利要求59-66中任一项所述的方法，其中大约每1周一次、大约每2周一次、大约每3周一次或大约每4周一次施用所述曲妥珠单抗。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述曲妥珠单抗大约每3周施用一次。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中将所述图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗以21天的治疗周期施用于所述受试者。
70.根据权利要求69所述的方法，其中在21天的治疗周期的每一天，每天两次向所述受试者施用图卡替尼。
71.根据权利要求69或70所述的方法，其中在21天的治疗周期的第1-14天的每一天，每天两次将所述卡培他滨施用于所述受试者。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中每21天治疗周期一次将所述曲妥珠单抗施用于所述受试者。
73.根据权利要求72所述的方法，其中在第一个21天治疗周期期间所述曲妥珠单抗的剂量是8mg/kg并且在随后的21天治疗周期期间所述曲妥珠单抗的剂量是6mg/kg。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述受试者先前接受过针对乳腺癌的至少一种抗癌疗法。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述至少一种抗癌疗法是抗HER2抗体或抗HER2抗体-药物缀合物。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述至少一种先前的抗癌疗法选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ado-曲妥珠单抗(T-DM1)及其组合。
77.根据权利要求74-76中任一项所述的方法，其中所述受试者对先前的抗癌疗法是难治性的。
78.根据权利要求74-77所述的方法，其中所述受试者在先前的抗癌治疗期间发生脑转移。
79.根据权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述受试者在过去12个月内未用另一种乳腺癌治疗剂治疗。
80.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述受试者之前没有用另一种乳腺癌治疗剂治疗过。
81.根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述受试者先前未用拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或卡培他滨治疗过。
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