KR20220086627A - 카페시타빈 및 트라스투주맙과 조합으로 투카티닙을 사용하여 her2 양성 유방암을 치료하는 방법 - Google Patents

카페시타빈 및 트라스투주맙과 조합으로 투카티닙을 사용하여 her2 양성 유방암을 치료하는 방법 Download PDF

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루크 월커
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시아겐 인크.
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Abstract

일 측면에서, 본 개시내용은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합의 투여에 의해 대상체에서 HER2 양성 유방암의 영향을 치료하거나 호전시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여함으로써 대상체에서 HER2 양성 유방암-연관된 뇌 전이의 영향을 치료하거나 호전시키는 데 유용하다.

Description

카페시타빈 및 트라스투주맙과 조합으로 투카티닙을 사용하여 HER2 양성 유방암을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 21일에 출원된 미국 가출원 US 제62/923,659호의 이익을 주장한다. 이전 출원의 개시내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
배경
유방암은 전 세계적으로 여성의 암 중 가장 흔한 형태이며 미국에서는 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인이다. 유방암의 약 20%는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)를 과발현한다. HER2는 세포 성장, 분화 및 생존을 매개하는 막관통 티로신 키나제 수용체이다. HER2를 과발현하는 종양은 더 공격적이며 역사적으로 HER2 음성 암에 비해 더 빈약한 전체 생존(OS)과 연관이 있었다. HER2의 과발현을 특징으로 하는 암(HER2 양성 암이라고 함)은 종종 불량한 예후와 상관관계가 있고/있거나, 많은 표준 요법에 내성이 있다.
항체 기반 요법 또는 소분자 티로신 키나제 저해제(TKI)를 사용한 HER2-표적 요법의 도입은 보조제 환경 및 전이 환경 모두에서 무병 생존(DFS), 무진행 생존(PFS) 및 OS의 개선을 야기했다. 인간화 항-HER2 항체인 트라스투주맙(trastuzumab)은 보조제 환경 및 1차 전이 환경에서, 일반적으로 탁산(taxane)과 조합되어 치료의 중추로 남아 있다. 세포독성 화학요법과 조합된 항-HER2 요법은 2가지 상이한 작용 기전을 갖는 작용제와의 동시 치료를 가능하게 하여, 어느 한 작용제 단독보다 더 큰 효능을 야기한다.
초기 단계의 HER2+ 유방암에 대한 결과의 개선에도 불구하고, 보조제 환경에서 항-HER2 요법으로 치료받은 모든 환자의 최대 1/4은 재발한다. 전이성 HER2+ 유방암에 대한 퍼투주맙(pertuzumab) 및 T-DM1(아도-트라스투주맙 엠탄신 또는 트라스투주맙 엠탄신)과 같은 신규 HER2 표적 요법의 개발은 이들 환자의 중앙 생존(median survival)의 의미있는 연장을 야기했다; 하지만, 전이 환경에서 본질적으로 모든 환자는 궁극적으로 진행한다. 치료 실패는 HER2 차단에 대한 원발성 또는 후천적 내성으로 인해 발생할 수 있다. 2가지 다른 HER2 표적 항체의 조합을 통해 또는 트라스투주맙 및 TKI와 같은 항체 기반 요법의 사용을 통한 HER2의 이중 표적화는 전이성 질환의 추가적인 효능 개선을 야기할 수 있다는 증거가 있다. 특히, 소분자 TKI와 항체 기반 요법의 조합은 수용체 저해의 대안 메커니즘의 활용을 통해 항체 매개 저해에 대한 내성을 극복하는 데 도움이 될 수 있기 때문에 효과적일 수 있다. 이중 표피 성장 인자 수용체(EGFR)/HER2 경구 TKI인 라파티닙(lapatinib)은, 이전에 트라스투주맙 기반 요법에 대해 진행된 적이 있는 환자에게 제공한 경우에도, 라파티닙 단독에 비해 트라스투주맙과 조합에 의해 증가된 활성을 갖는 것으로 나타났다. 그러나, 라파티닙의 사용은 약물의 항-EGFR/인간 표피 성장 인자 수용체 1(HER1) 활성으로 인해 제한되었고, 이는 발진, 설사 및 피로와 같은 독성을 초래한다.
HER2+ 전이 질환이 있는 환자에 대한 현재의 치유 표준은 전이 질환에 대한 1차 치료로서 퍼투주맙 + 트라스투주맙, 및 탁산으로의 치료, 이어서 2차 치료로서 T-DM1로의 치료로 이루어진다. 퍼투주맙 및 T-DM1 둘 모두에 의한 치료 후 진행되는 환자에 대한 치료 옵션은 비교적 제한적이다. 환자는 일반적으로 카페시타빈(capecitabine)과 같은 세포독성 화학요법과 조합으로 항-HER2 요법(트라스투주맙 또는 라파티닙 형태)의 계속에 의해 치료된다. 트라스투주맙 및 라파티닙과 조합된 HER2 요법도 고려될 수 있다. 하지만, 이러한 환경에서 단일 요법은 치료 표준으로 간주되지 않으며 이들 환자에게 더 나은 옵션이 필요하다.
뇌 전이의 치료 및 예방은 트라스투주맙 이후 시기에 충족되지 않은 의료 요구를 나타낸다. 최근 데이터는 트라스투주맙 기반 보조 요법을 받은 환자에서 뇌에서 일어나는 1차 재발 발생률이 증가하고 있으며, 전이 질환이 있는 HER2+ 환자의 약 30-50%에서 뇌 전이가 발생할 것임을 시사한다. HER2+ 유방암 환자에서 뇌 전이 유병률 증가는 여러 요인 때문일 수 있다. 첫째, HER2+ 유방암은 뇌에 향성(tropism)을 나타내는 것으로 보인다. 둘째, 비-CNS 질환의 우수한 제어로 인해, 환자는 더 오래 살 수 있으며, 이는 뇌 전이가 더욱 중요한 임상 문제가 되게 한다. 마지막으로, 트라스투주맙과 같은 큰 분자는 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하기 때문에 뇌는 HER2+ 질환의 성역을 나타낼 수 있다. 뇌 전이에 대한 치료 옵션은 제한적이다. 뇌 전이에 대해 승인된 특정 전신 치료 요법은 없으며, 치료는 현재 전뇌 방사선요법(WBRT), 정위방사선(SRS) 또는 수술과 같은 국소 요법의 사용에 매우 의존적이다. 환자는 또한 화학요법을 단독으로 받거나, 라파티닙 또는 트라스투주맙 중 하나와 카페시타빈을 받을 수 있지만, 뇌 반응률은 일반적으로 크지 않다. 질병의 뇌 및 비-CNS 부위 모두에 임상적 이점이 있는 HER2-표적 전신 요법의 개발은 전체 PFS 및 OS를 개선하고 뿐만 아니라 방사선 요법의 사용 및 관련 독성, 예컨대 신경인지 손상을 피하거나 지연시킴으로써 개선된 임상 결과를 야기할 수 있었다.
따라서, HER2 양성 유방암 환자(예를 들어, 뇌 전이 환자를 포함하여 절제불가, 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자)의 치료에 효과적인 새로운 요법이 필요하다.
특허 출원, 특허 공보 및 과학 문헌을 비롯한, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 마치 각각의 개별 참고 문헌이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법으로서, 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 이러한 조합 요법의 투여 후, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 7.5개월의 무진행 생존을 나타내는 방법이 제공된다. 예를 들어, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 8개월, 적어도 9개월, 또는 적어도 10개월의 무진행 생존을 나타낸다.
또한, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법으로서, 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 조합 요법의 투여 후, 대상체가 조합 요법의 투여 후 적어도 18개월의 전체 생존을 나타내는 방법이 제공된다. 예를 들어, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 19개월, 적어도 22개월, 적어도 26개월, 또는 적어도 30개월의 전체 생존을 나타낸다.
본원에 제공된 일부 실시양태에서, 대상체는 뇌 전이를 갖는다.
따라서, 본원에는 HER2 양성 유방암이 있는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 뇌 전이의 치료를 위한 추가 개입(예를 들어, 방사선, 수술, 또는 이들의 조합)까지의 시간은 증가되었다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 뇌 전이의 치료를 위한 추가 개입(예를 들어, 방사선, 수술, 또는 이들의 조합)에 대한 필요성이 방지되었다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 기존 뇌 전이의 퇴행이 촉진되었다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 존재하는 뇌 전이의 크기가 감소되었다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 여기서 대상체는 뇌 전이가 있고, 방법은 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 조합 요법의 투여 후, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타내는 방법을 제공한다. 예를 들어, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 7개월 또는 적어도 9개월의 무진행 생존을 나타낼 수 있다.
필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 또한 제공되고, 이 방법은 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈이 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험의 40% 초과 감소를 나타낸다. 예를 들어, 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈이 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험의 45% 초과 감소를 나타낼 수 있다.
본원에는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈이 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망 위험이 30% 초과 감소를 나타낸다.
또한, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법으로서, 이 대상체에는 뇌 전이가 있고, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈이 단독 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험의 50% 초과 감소를 나타내는 것인 방법이 제공된다.
추가로, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법으로서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 9개월 동안 조합 요법의 투여 후, 대상체가 40% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법이 제공된다. 예를 들어, 대상체는 9개월 동안 조합 요법의 투여 후, 45% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법으로서, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 12개월 동안 조합 요법의 투여 후, 대상체는 25% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법을 제공한다. 예를 들어, 대상체는 12개월 동안 조합 요법의 투여 후 30% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 본원에서 제공되며, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 15개월 동안 조합 요법의 투여 후, 대상체는 20% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 15개월 동안 조합 요법의 투여 후 25% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 24개월 동안 조합 요법의 투여 후, 대상체는 35% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 24개월 동안 조합 요법의 투여 후 40% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는다.
또한, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 30개월 동안 조합 요법의 투여 후, 대상체는 30% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 30개월 동안 조합 요법의 투여 후 40% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는다.
추가로, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 개선시키는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에는 뇌전이가 있고, 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 9개월 동안 조합 요법의 투여 후, 대상체는 30% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 9개월 동안 조합 요법의 투여 후 40% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법을 제공하며, 여기서 대상체에는 뇌 전이가 있고, 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 12개월 동안 조합 요법의 투여 후, 대상체는 15% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다. 예를 들어, 12개월 동안 조합 요법의 투여 후, 대상체는 20% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 본원에 제공되고, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량, 및 지사제의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본원에는 HER2 양성 유방암이 있고 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량으로 치료되는 대상체에서 설사의 중증도 또는 발생을 감소시키거나 설사를 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 예방적으로 지사제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용은 또한 대상체의 설사 발병 가능성을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 대상체는 HER2 양성 유방암을 갖고 있고, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량으로 치료되며, 이 방법은 예방적으로 지사제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 방법에서, 조합 요법 및 지사제는 동시에 투여될 수 있다. 이러한 일부 방법에서, 지사제는 조합 요법의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 설사 증상을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 대상체는 설사 증상을 나타내지 않는다.
I. 정의
본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록 하기 위해 특정 용어를 먼저 정의한다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 다음 용어 각각은 이하에 제시된 의미를 가질 것이다. 추가 정의는 본 출원 전반에 제시되어 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 기술자에게 제공한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 다음 용어들이 정의된다.
단위, 접두사 및 기호는 국제 단위계(Systeme International de Unites, SI) 승인 형식으로 표시된다. 숫자 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 명세서에 전체적으로 참고로 가질 수 있는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의되는 용어들은 그 전체가 본 명세서에 참고적으로 보다 완전하게 정의된 것이다.
본원에 사용된 용어 "a", "an" 또는 "the"는 하나의 구성원을 갖는 측면을 포함할 뿐만 아니라, 하나 초과의 구성원을 갖는 측면을 포함한다. 예를 들어, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 이러한 복수의 세포를 포함하고, "작용제"에 대한 언급은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 하나 이상의 작용제에 대한 언급 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 일반적으로 비배타적으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "A 또는 B를 포함하는 조성물"에 대한 청구항은 전형적으로 A 및 B 둘 모두를 포함하는 조성물을 갖는 측면을 제시할 것이다. 하지만, "또는"은 모순 없이는 조합될 수 없는 제시된 측면을 배제하는 것으로 해석되어야 한다(예를 들어, 9 내지 10 또는 7 내지 8인 조성물 pH).
그룹 "A 또는 B"는 전형적으로 "A 및 B로 이루어진 그룹으로부터 선택되는" 그룹과 동일하다.
본원에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이, 2개의 특정된 특징 또는 구성요소 각각의 구체적인 개시내용으로서 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 것으로서 "및/또는"이라는 용어는 다음과 같은 측면을 각각 포괄하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에 기재된 개시내용의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태를 "포함하는", "이루어지는", 및 "본질적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해한다. 본원에 기재된 실시양태의 측면 및 변형은 측면 및 변형으로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계로 본질적으로 이루어지는 방법은 환자가 이전 요법(시간 기간 전에 환자에게 투여됨)에 실패했거나 그러한 이전 요법에 대해 불응성인 방법, 및/또는 암이 전이되었거나 재발한 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 투여 단계로 본질적으로 이루어진 방법은 환자가 본원에 개시된 바와 같은 그러한 투여 단계 이전에, 그러한 투여 단계와 실질적으로 동시에, 또는 그러한 투여 단계 이후에 수술, 방사선 및/또는 기타 요법을 받고, 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 그러한 투여 단계 후에 환자에게 다른 화학적 및/또는 생물학적 치료제가 투여되는 방법을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 특성 또는 정밀도가 주어지면 측정된 양에 대한 허용가능한 오차 정도를 의미한다. 전형적으로, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 20 퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. "약 X"에 대한 임의의 언급은 구체적으로 적어도 값 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X 및 1.05X를 나타낸다. 따라서, "약 X"는 "0.98X"와 같은 청구항 제한에 대한 서면 설명 지원을 교시하고 제공하기 위한 것이다. 특히 주어진 양과 관련하여, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 양 자체를 포괄하고 설명한다.
대안적으로, 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내인 값을 의미할 수 있다. 본원에 제공된 수치는 달리 언급되지 않는 한 대략적인 것이며, 이는 명시적으로 언급되지 않는 경우, "약" 또는 "대략"이라는 용어가 유추될 수 있음을 의미한다.
"약"은 수치 범위의 시작 부분에 적용될 때 범위의 양 끝 부분에 적용된다. 따라서, "약 5 내지 20%"는 "약 5% 내지 약 20%"와 동등하다. 값 세트의 첫 번째 값에 "약"이 적용된 경우, 이는 그 세트의 모든 값에 적용된다. 따라서 "약 7, 9 또는 11 mg/kg"은 "약 7, 약 9 또는 약 11 mg/kg"과 동등하다.
본원에 사용된 용어 "포함하는"은 일반적으로 추가 성분을 배제하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "A를 포함하는 조성물"에 대한 청구항은 A 및 B; A, B 및 C; A, B, C 및 D; A, B, C, D 및 E; 등을 포함하는 조성물을 커버할 것이다.
본원에 사용된 용어 "공동투여"는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 예를 들어, 공동투여된 화합물은 동일한 경로에 의해 투여된다. 다른 경우에, 공동투여된 화합물은 상이한 경로를 통해 투여된다. 예를 들어, 하나 또는 2개의 화합물은 경구 투여될 수 있고, 다른 화합물(들)은, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 주사를 통해, 예를 들어, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 또는 순차적으로 투여되는 화합물 또는 조성물은 트라스투주맙, 카페시타빈 및 투카티닙이 대상체 또는 세포에 효과적인 농도로 동시에 존재하도록 투여될 수 있다.
"암"은 신체 중 비정상적인 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질병의 광범위한 그룹을 의미한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
암의 정황에서, "병기"라는 용어는 암의 정도를 분류하는 것을 지칭한다. 암의 병기를 결정할 때 고려되는 요인으로는 종양 크기, 주변 조직의 종양 침범, 및 종양이 다른 부위로 전이되었는지 여부가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 하나의 병기를 다른 병기와 구별하기 위한 특정 기준 및 매개변수는 암 유형에 따라 달라질 수 있다. 암 병기는, 예를 들어, 예후를 결정하거나 가장 적절한 치료 옵션(들)을 식별하는데 도움을 주기 위해 사용된다.
암 병기결정 시스템의 하나의 비제한적인 예는 "TNM" 시스템으로 지칭된다. TNM 시스템에서, "T"는 주요 종양의 크기 및 범위를 지칭하고, "N"은 암이 퍼진 주변 림프절의 수를 지칭하며, "M"은 암이 전이되었는지 여부를 지칭한다. "TX"는 주요 종양이 측정될 수 없음을 나타내고, "T0"은 주요 종양을 찾을 수 없음을 나타내며, "T1", "T2", "T3" 및 "T4"는 주요 종양의 크기 또는 범위를 나타내고, 여기서 더 큰 숫자는 더 큰 종양 또는 주변 조직으로 성장한 종양에 상응한다. "NX"는 주변 림프절의 암을 측정할 수 없음을 나타내고, "N0"은 주변 림프절에 암이 없음을 나타내며, "N1", "N2", "N3", "N4"는 암이 퍼진 림프절의 수 및 위치를 나타내고, 여기서 더 큰 수는 암을 함유하는 림프절의 더 큰 수에 상응한다. "MX"는 전이를 측정할 수 없음을 나타내고, "M0"은 전이가 일어나지 않았음을 나타내며, "M1"은 암이 신체의 다른 부분으로 전이되었음을 나타낸다.
암 병기결정 시스템의 또 다른 비제한적인 예로서, 암은 5개의 병기 중 하나를 갖는 것으로서 분류되거나 등급이 매겨진다: "0기", "I기", "II기", "III기" 또는 "IV기". 0기는 비정상적인 세포가 존재하지만, 주변 조직으로 퍼지지 않았음을 나타낸다. 이것은 일반적으로 상피내암종(CIS)이라고도 한다. CIS는 암이 아니지만, 나중에 암으로 발병할 수 있다. I기, II기 및 III기는 암이 있음을 나타낸다. 더 높은 숫자는 더 큰 종양 크기 또는 주변 조직으로 퍼진 종양에 상응한다. IV기는 암이 전이되었음을 나타낸다. 본 기술분야의 기술자는 다양한 암 병기결정 시스템에 익숙할 것이며, 이를 쉽게 적용하거나 해석할 수 있을 것이다.
용어 "HER2"(또한, 약칭 HER2/neu, ERBB2, CD340, 수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-2, 전암유전자 Neu 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2로도 알려짐)는 수용체 티로신 키나제의 인간 표피 성장 인자 수용체(HER/EGFR/ERBB) 패밀리의 구성원을 지칭한다. HER2의 증폭 또는 과발현은 결장직장암, 위암, 폐암(예를 들어, 비소세포폐암(NSCLC)), 담도암(예를 들어, 담관암종, 담낭암), 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암, 두경부암, 자궁암, 자궁경부암 및 유방암을 비롯한 특정한 공격적인 유형의 암의 발병 및 진행에 유의적인 역할을 한다. HER2 뉴클레오타이드 서열의 비제한적인 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001289936, NP_001289937, NP_001289938, 및 NP_004448에 제시되어 있다. HER2 펩타이드 서열의 비제한적인 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001276865, NP_001276866, NP_001276867 및 NP_004439에 제시되어 있다.
HER2가 세포 내에서 또는 세포 상에서 증폭되거나 과발현되는 경우, 세포는 "HER2 양성"으로 지칭된다. HER2 양성 세포에서 HER2 증폭 또는 과발현의 수준은 0 내지 3(즉, HER2 0, HER2 1+, HER2 2+ 또는 HER2 3+) 범위의 점수로 일반적으로 표시되며, 점수가 높을수록 더 큰 발현 정도에 해당한다.
본원에 사용된 바와 같은 질병 또는 장애와 관련하여 용어 "HER2 양성-연관"은 HER2의 증폭 또는 과발현과 연관된 질환 또는 장애를 지칭한다. HER2 양성-연관 질환 또는 장애의 비제한적 예는, 예를 들어, HER2 양성 유방암(예를 들어, "HER2 양성 유방암-연관")을 포함한다.
용어 "전이"는 암 세포가 처음 형성된 장소(1차 부위)에서부터 대상체의 하나 이상의 다른 부위(하나 이상의 2차 부위)로의 확산을 지칭하는 본 기술분야에 공지된 용어이다. 전이에서 암세포는 원래(원발성) 종양에서 떨어져 나와 혈액이나 림프계를 통해 이동하여 신체의 다른 기관이나 조직에 새로운 종양(전이성 종양)을 형성한다. 새로운 전이성 종양으로는 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암세포를 포함한다. 2차 부위에서 종양 세포는 증식할 수 있고 이 떨어진 부위에서 2차 종양의 성장 또는 집락화를 시작할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전이성 암"("2차 암"으로도 알려짐)은 한 조직 유형에서 기원하지만, 그 다음 (원발성) 암 기원의 외측에 있는 하나 이상의 조직으로 퍼지는 암 유형을 지칭한다. 전이 후, 원위의 종양은 전이전 종양에서 "유래된" 것이라고 할 수 있다. 예를 들어, 유방암"에서 유래된 종양"은 전이된 유방암의 결과인 종양을 지칭한다. 전이성 뇌암은 뇌에 있는 암, 즉, 뇌 이외의 조직에서 기원하여 뇌로 전이된 암을 지칭한다.
ONT-380 및 ARRY-380으로도 알려진 "투카티닙"이라는 용어는 HER2 활성화를 억제하거나 차단하는 소분자 티로신 키나제 저해제를 지칭한다. 투카티닙은 다음과 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00001
. 일부 경우에, 투카티닙은 약제학적 허용성 염의 형태일 수 있다.
용어 "항-HER2 항체"는 HER2 단백질에 결합하는 항체를 지칭한다. 암 치료에 사용되는 항-HER2 항체는 전형적으로 단클론성이지만, 다클론성 항체가 이 용어에 의해 배제되지는 않는다. 항-HER2 항체는 다양한 메커니즘에 의해 HER2 활성화 또는 하류 신호전달을 저해한다. 비제한적인 예로서, 항-HER2 항체는 리간드 결합, 수용체 활성화 또는 수용체 신호 전파를 방지하고, HER2 발현 또는 세포 표면에 대한 국재화를 감소시킬 수 있으며, HER2 절단을 저해하거나, 항체-매개 세포독성을 유도할 수 있다. 본 개시내용의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항-HER2 항체의 비제한적 예로는 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신(T-DM1로도 알려짐), 마르게툭시맙, 및 이들의 조합 또는 바이오시밀러(biosimilar)를 포함한다.
용어 "트라스투주맙"은 유방암 치료에 사용되고 상표명 Herceptin, Ogivri 및 Herzuma로 판매되는 항-HER2 단클론 항체를 지칭한다. 본원에 사용된 "트라스투주맙"은 또한 바이오시밀러, 예를 들어 Kanjinti(트라스투주맙-안스)도 포함한다.
본원에 사용된 "바이오시밀러"는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 비교하여 동일한 1차 아미노산 서열을 갖고, 선택적으로, 기준 항체(예를 들어, 상이한 당형태)와 비교하여 해독 후 변형의 검출가능한 차이(예를 들어, 글리코실화 및/또는 인산화)를 가질 수 있는 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 바이오시밀러는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 비교하여 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 기준 항체와 비교하여 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 갖는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 예에서, 바이오시밀러는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 및 기준 항체와 동일한 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄를 갖는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 바이오시밀러는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 비교하여 유사한 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 바이오시밀러는 기준 항체(예를 들어, 트라스투주맙)와 비교하여 상이한 글리코실화 패턴을 가질 수 있다.
"카페시타빈"이라는 용어는 하기 구조를 갖는 플루오로우라실의 전구약물을 지칭한다:
Figure pct00002
카페시타빈은 간과 조직에서 가수분해되어 활성 모이어티인 플루오로우라실을 형성한다. 플루오로우라실은 티미딜산 합성효소를 저해하여 데옥시우리딜산의 티미딜산으로의 메틸화를 차단하고 DNA 및 더 적은 정도로 RNA 합성을 방해하는 플루오르화된 피리미딘 대사길항물질(antimetabolite)이다.
용어 "종양 성장 저해(TGI) 지수"는 미치료 대조군과 비교할 때 작용제(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙 또는 이들의 조합)가 종양의 성장을 저해하는 정도를 나타내는 데 사용되는 값을 지칭한다. TGI 지수는 다음 식에 따라 특정 시점(예를 들어, 실험 또는 임상 시험의 특정 일수)에 대해 계산한다:
Figure pct00003
여기서, "Tx 0일"은 치료가 투여되는 1일차(즉, 실험 요법 또는 대조 요법(예를 들어, 비히클 단독)이 투여되는 1일차)를 나타내고, "Tx X일"은 0일 후의 X 일 수를 나타낸다. 전형적으로, 처리군과 대조군의 평균 부피가 사용된다. 비제한적인 예로서, 연구 0일이 "Tx 0일"에 해당하고 TGI 지수가 연구 28일(즉, "Tx 28일")에 계산되는 실험에서, 연구 0일차에 두 그룹의 평균 종양 부피가 250mm3이고, 실험군과 대조군의 평균 종양 부피가 각각 125mm3 및 750mm3이면, 28일차의 TGI 지수는 125%이다.
본원에 사용된 용어 "상승작용적" 또는 "상승작용"은 성분 또는 작용제의 조합(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합)을 투여할 때 관찰되는 결과가 개별 성분의 부가 특성 또는 효과를 기반으로 하여 예상되는 효과보다 더 큰 효과(예를 들어, 종양 성장의 저해, 생존 시간의 연장)를 생성함을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상승작용은 블리스(Bliss) 분석(예를 들어, Foucquier 등 Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149; 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 수행함으로써 결정된다. 블리스 독립 모델은 약물 효과가 확률적 과정의 결과임을 가정하고, 약물이 완전히 독립적으로 작용한다고 가정한다(즉, 약물은 서로 간섭하지 않지만(예를 들어, 약물은 서로 다른 작용 부위를 가짐), 각각 공통된 결과에 기여함).
약물 조합의 관찰된 효과는, 예를 들어, TGI 지수, 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량), 2 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 1일차와 치료가 1차 투여된 후의 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 절대적인 변화, 2 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 1일차와 치료가 1차 투여된 후의 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 변화율, 또는 대상체 또는 대상체 집단의 생존 시간을 기반으로 할 수 있다. TGI 지수가 약물 조합의 관찰된 효과의 척도로서 취해지는 경우, TGI 지수는 하나 이상의 시점에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 2 이상의 시점에서 결정될 때, 일부 경우에는 관찰된 효과의 척도로서, 다중 TGI 지수의 평균(mean) 또는 중앙값(median value)이 사용될 수 있다. 더욱이, TGI 지수는 단일 대상체 또는 대상체 집단에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 집단에서 결정될 때, 집단(예를 들어, 하나 이상의 시점에서)의 평균 또는 중앙 TGI 지수는 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다. 종양 크기 또는 종양 성장률이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 때, 종양 크기 또는 종양 성장률은 대상체 또는 대상체 집단에서 측정될 수 있다. 일부 경우에, 평균 또는 중앙 종양 크기 또는 종양 성장률은 대상체에 대해 2 이상의 시점에서, 또는 대상체의 집단 중에서 하나 이상의 시점에서 결정된다. 집단에서 생존 시간이 측정되는 경우, 평균 또는 중앙 생존 시간이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다.
TGI 지수들이 관찰된 효과의 척도로서 취해지는 경우, TGI 지수들은 하나 이상의 시점에서 결정될 수 있다. TGI 지수들이 2 이상의 시점에서 결정될 때, 일부 경우에는 평균 또는 중앙 값들이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다. 더욱이, TGI 지수들은 각 치료 그룹의 단일 대상체 또는 대상체 집단에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 대상체의 집단에서 결정될 때, 각 집단의 평균 또는 중앙 TGI 지수들(예를 들어, 하나 이상의 시점에서)은 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다. 종양 크기 또는 종양 성장률이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 때, 종양 크기 또는 종양 성장률은 각 처리 그룹의 대상체 또는 대상체 집단에서 측정될 수 있다. 일부 경우에, 평균 또는 중앙 종양 크기 또는 종양 성장률은 대상체에 대해 2 이상의 시점에서, 또는 대상체의 집단 중에서 하나 이상의 시점에서 결정된다. 집단에서 생존 시간이 측정되는 경우, 평균 또는 중앙 생존 시간이 관찰된 효과의 척도로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합은 이 조합이 약물 조합에 대해 예측된 TGI 지수(예를 들어, 예측된 TGI 지수가 약물이 부가적인 조합 효과를 생성한다는 가정을 기반으로 할 때)보다 더 큰 관찰된 TGI 지수를 생성하는 경우, 상승작용적인 것으로 간주된다. 일부 경우에, 조합은 관찰된 TGI 지수가 약물 조합에 대해 예측된 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 더 클 때 상승작용적인 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 종양 성장률(예를 들어, 종양의 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 변화율)은 약물의 조합이 상승작용적인지 여부(예를 들어, 약물의 조합이 부가적인 효과를 생성하는 경우 예측될 수 있는 것보다 종양 성장률이 더 느릴 때, 약물의 조합은 상승작용적임)를 결정하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 생존 시간은 약물의 조합이 상승작용적인지 여부를 결정하는 데 사용된다(예를 들어, 약물의 조합이 부가적인 효과를 생성하는 경우 예측될 수 있는 것보다 대상체 또는 대상체 집단의 생존 시간이 더 길면, 약물의 조합은 상승작용적인 것임).
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질병과 연관된 증상, 합병증, 상태, 또는 생화학적 지표의 발병, 진행, 발달, 중증도, 또는 재발을 역전, 경감, 호전, 저해, 감속, 또는 예방할 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 활성 작용제의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 질병은 암이다. 본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은, 예를 들어, 암의 치료를 언급할 때 절대적인 용어이도록 의도된 것은 아니다. 예를 들어, 임상 환경에서 사용되는 "암의 치료" 및 "암을 치료하는"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 수득하는 것을 포함하도록 의도된 것이며, 암에 걸린 대상체의 상태 개선을 포함할 수 있다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 신생물 또는 암성 세포의 증식 감소(또는 파괴), 신생물 세포의 전이 저해, 대상체에서 전이 감소, 종양 크기의 축소 또는 감소, 대상체에서 하나 이상의 종양(들)의 성장률 변화, 대상체에 대한 관해 기간의 증가(예를 들어, 치료되지 않거나 또는 상이한 치료를 받은 유사 암을 갖는 대상체에서 하나 이상의 지표(들)과 비교하여, 또는 치료 전 동일한 대상체의 하나 이상의 지표(들)과 비교하여), 질병으로부터 초래되는 증상의 감소, 질병을 앓고 있는 대상체의 삶의 질 증가(예를 들어, FACT-G 또는 EORTC-QLQC30을 사용하여 평가 시), 질병 치료에 요구되는 다른 약제의 용량 감소, 질병 진행의 지연, 및/또는 질병에 걸린 대상체의 생존 연장.
용어 "예방적" 또는 "예방적으로"는 부작용(예를 들어, 설사)의 발달과 같이, 질병 또는 상태가 발달하지 않도록 또는 적어도 완전히 발달하지는 않도록(예를 들어, 질병 또는 상태의 증상 또는 중증도가 감소하도록) 보호하거나 예방할 목적으로, 대상체에 수행되는 임의의 유형의 개재 또는 과정, 또는 활성 작용제의 투여를 지칭한다.
"대상체"로는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. "비-인간 동물"이라는 용어는 비-인간 영장류, 양, 개 및 설치류, 예컨대, 마우스, 랫트 및 기니피그와 같은 척추동물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 투여량"은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용될 때, 질병의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 질병 증상의 중증도 감소, 질병 무증상 기간의 빈도 및 지속시간의 증가, 또는 질병 고통으로 인한 손상 또는 불능의 예방에 의해 입증되는 질병 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질병 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대, 임상시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델계에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정하여 평가할 수 있다.
종양 치료를 위한 예로서, 항암제의 치료적 유효량은 세포 성장 또는 종양 성장을 미처리 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 미처리 대상체)에 비해 처리된 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 처리된 대상체)에서 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 세포 성장 또는 종양 성장을 저해한다. 일부 실시양태에서, 항암제의 치료적 유효량은 미처리 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 미처리 대상체)에 비해 처리된 대상체(들)(예를 들어, 하나 이상의 처리된 대상체)에서 100% 세포 성장 또는 종양 성장을 저해한다.
본 개시내용의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행(예를 들어, 뇌 전이 퇴행)이 관찰될 수 있고, 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 계속될 수 있다.
본원에 사용된 "치료이하 용량(subtherapeutic dose)"은 과증식성 질병(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여될 때 치료 화합물의 통상적인 또는 전형적인 용량보다 더 낮은 치료 화합물(예를 들어, 투카티닙)의 용량을 의미한다.
본원에 사용된 "동시 투여"는 2가지 이상의 요법(예를 들어, 조합 요법으로)이 약 15분 이하, 예를 들어 약 10분, 5분, 또는 1분 중 임의의 시간 이하의 시간 간격으로 투여됨을 의미한다. 2가지 이상의 요법이 동시에 투여되는 경우, 2가지 이상의 요법은 동일한 조성물(예를 들어, 제1 및 제2 요법을 모두 포함하는 조성물) 또는 별도의 조성물(예를 들어, 하나의 조성물에 제1 요법 및 다른 조성물에 제2 요법이 함유됨)에 함유될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "순차 투여"는 2가지 이상의 요법(예를 들어, 조합 요법으로)이 약 15분 초과, 예를 들어 약 임의의 20분, 30분, 40분, 50분, 60분 또는 그 이상의 시간 초과의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 2가지 이상의 요법 중 임의의 요법이 먼저 투여될 수 있다. 2가지 이상의 요법은 동일하거나 상이한 패키지 또는 키트에 함유될 수 있는 별도의 조성물에 함유된다.
본원에 사용된, 용어 "동시 투여"는 2가지 이상의 요법(예를 들어, 조합 요법으로)의 투여가 서로 중복되는 것을 의미한다. 예를 들어, 2가지 이상의 요법은 동일한 날에 투여될 수 있거나, 또는 1일 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 7일 이내, 10일 이내, 14일 이내 또는 21일 이내의 시간 간격을 두고 투여될 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 약물은 암 제거 시점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항암제와 조합으로 투여하는 것이 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양 괴사, 적어도 하나의 질병 증상의 중증도 감소, 질병 무증상 기간의 빈도 및 지속시간의 증가, 또는 질병 고통으로 인한 손상 또는 불능의 예방을 초래하는 것을 의미한다. 또한, 치료에 관하여 "효과적인" 및 "유효성"이라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 모두를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자의 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물 투여로 인해 초래되는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성 또는 기타 유해 생리학적 효과(유해 효과)의 수준을 지칭한다.
"지속적인 반응"은 치료 중단 후 종양 성장을 감소시키는데 있어서 지속적인 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기와 비교하여 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지속적인 반응은 치료 기간과 적어도 동일하거나 치료 기간보다 적어도 1.5배, 2.0배, 2.5배, 또는 3배 더 긴 지속시간을 갖는다.
본원에 사용된 "완전 반응(complete response)" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소실을 지칭하며; "부분 반응" 또는 "PR"은 기준선 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 최장 직경 합계(SLD)가 적어도 30% 감소한 것을 지칭하고; "안정한 질병" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후 가장 작은 SLD를 기준으로 하여, PR 자격을 갖기에 충분한 표적 병변의 수축도 없고, PD 자격을 갖기에 충분한 증가도 없음을 지칭한다.
본원에 사용된 "무진행 생존(progression free survival)" 또는 "PFS"는 치료 중인 질병(예를 들어, 유방암)이 악화되지 않은 치료 동안 및 치료 후의 시간의 길이를 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정한 질병을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "전체 반응률(overall response rate)" 또는 "ORR"은 완전 반응(CR)률과 부분 반응(PR)률의 합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "전체 생존(overall survival)" 또는 "OS"는 특정 시간 기간 후에 생존할 가능성이 있는 그룹 내의 개체의 백분율을 지칭한다.
본원에 지칭된 것으로서, 용어 "중량 기반 용량"은 대상체에게 투여된 용량이 대상체의 중량을 기준으로 계산되는 것을 의미한다. 예를 들어, 체중이 60kg인 대상체가 트라스투주맙과 같은 작용제 6.0 mg/kg을 필요로 하는 경우, 상기 대상체에게 투여하기에 적절한 양의 작용제(즉, 360mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법과 관련하여 용어 "고정 용량(fixed dose)"의 사용은 2종 이상의 상이한 작용제(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙 중 2종 이상)가 서로 특정(고정) 비율로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 작용제의 양(예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 작용제의 농도(예를 들어, mg/ml)를 기반으로 한다. 예를 들어, 대상체에게 투여된 투카티닙 대 트라스투주맙의 1:2 비율은 약 300 mg의 투카티닙 및 약 600 mg의 트라스투주맙을 의미할 수 있고, 또는 약 3 mg/ml의 투카티닙 및 약 6 mg/ml의 트라스투주맙이 대상체에게 투여된다.
본 개시내용의 방법 및 투여량과 관련하여 용어 "일정 용량(flat dose)"의 사용은 대상체의 중량 또는 체표면적(BSA)에 관계없이 대상체에게 투여되는 용량을 의미한다. 일정 용량은 따라서 mg/kg 용량으로서 제공되는 것이 아니라, 작용제(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈 또는 트라스투주맙)의 절대량으로 제공된다. 예를 들어, 체중이 60kg인 대상체 및 체중이 100kg인 대상체는 동일한 용량의 투카티닙(예를 들어, 300mg)을 투여받을 것이다.
"약제학적 허용성"이라는 어구는 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 나타낸다.
본원에 사용된, 용어 "약제학적 허용성 담체"라는 용어는 세포, 유기체 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 보조하는 물질을 지칭한다. "약제학적 허용성 담체"는 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있고 대상체에 유의적인 유해 독성학적 효과를 유발하지 않는 담체 또는 부형제를 지칭한다. 약제학적 허용성 담체의 비제한적인 예로는 물, NaCl, 생리식염수, 젖산 링거, 생리 수크로스, 생리 포도당, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향미료 및 착색제, 리포솜, 분산 매질, 마이크로캡슐, 양이온성 지질 담체, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 또한 제형에 안정성, 멸균성 및 등장성을 제공하기 위한 물질(예를 들어, 항미생물 보존제, 항산화제, 킬레이트제 및 완충제), 미생물의 작용을 방지하기 위한 물질(예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 항미생물제 및 항진균제), 또는 식용 향미료 등을 제형에 제공하기 위한 물질일 수 있다. 일부 경우에, 담체는 표적 세포 또는 조직에 소분자 약물 또는 항체의 전달을 촉진하는 작용제이다. 본 기술분야의 기술자는 다른 약제학적 담체가 본 개시내용에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본원에 사용된 "약제학적 허용성 염"이라는 어구는 본 개시내용의 화합물의 약제학적 허용성 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염으로는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트(즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 약제학적 허용성 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 하전을 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적 허용성 염은 그 구조에 하나보다 많은 하전된 원자를 가질 수 있다. 복수의 하전된 원자가 약제학적 허용성 염의 일부인 경우에는 복수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적 허용성 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "고체 분산체(solid dispersion)"는 적어도 2개의 성분을 포함하는 고체 상태의 시스템을 의미하며, 여기서 한 성분은 다른 성분 전반에 걸쳐 분산되어 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 고체 분산체는 분산 중합체와 같은 다른 성분 전반에 걸쳐 분산된 투카티닙의 한 성분을 포함할 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "무정형"은 비결정 상태인 고체 상태의 고체를 의미한다. 무정형 고체는 일반적으로 결정과 같은 짧은 범위의 분자 배열을 갖지만, 결정 고체에서 볼 수 있는 분자 패킹의 긴 범위 차원은 없다. 고체의 고상 형태는 편광 현미경, X-선 분말 회절("XRPD"), 시차 주사 열량계("DSC"), 또는 본 기술분야의 기술자에게 공지된 다른 표준 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "무정형 고체 분산체"는 약물 물질 및 분산 중합체를 포함하는 고체를 의미한다. 본원에서 논의된 무정형 고체 분산체는 무정형 투카티닙 및 분산 중합체를 포함하고, 여기서 무정형 고체 분산체는 실질적으로 무정형 고상 형태의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 무정형 고상 형태는 무정형 고체 분산체 중 투카티닙 성분이 적어도 80%의 무정형 투카티닙임을 의미한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 무정형 고상 형태는 무정형 고체 분산체 중 투카티닙 성분이 적어도 85%의 무정형 투카티닙임을 의미한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 무정형 고상 형태는 무정형 고체 분산체 중 투카티닙 성분이 적어도 90% 투카티닙임을 의미한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 무정형 고상 형태는 무정형 고체 분산체 중 투카티닙 성분이 적어도 95%의 무정형 투카티닙임을 의미한다.
본원에 사용된, 용어 "분산 중합체"는 고체 분산체가 형성될 수 있도록 투카티닙이 전반적으로 분산되도록 하는 중합체를 의미한다. 분산 중합체는 바람직하게는 중성 또는 염기성이다. 분산 중합체는 2종 이상의 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다. 분산 중합체의 예로는 비닐 중합체 및 공중합체, 비닐피롤리딘 비닐아세테이트 공중합체("PVP-VA"), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리딘("PVP"), 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체(예컨대, Eudragit®), 폴리에틸렌 폴리비닐 알코올 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머라고도 함), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐 및 폴리비닐 아세테이트로 구성된 그래프트 공중합체(예컨대, Soluplus®), 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트("HPMCA"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스("HPMC"), 하이드록시프로필 셀룰로스("HPC"), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 및 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트("HPMCAS"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트("HPMCP"), 카복시메틸에틸 셀룰로스("CMEC"), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트("CAP"), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트("CAS"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트("HPMCAP"), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트("CAT"), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트("HPMCAT"), 및 카복시메틸셀룰로스 아세테이트 부티레이트("CMCAB") 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된, 용어 "분무 건조"는 소적으로부터 용매를 증발시키는 강한 구동력이 있는 분무 건조 장치에서 액체 혼합물을 소적으로 분쇄(원자화)하고 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는데 관여하는 과정을 의미한다. 분무 건조라는 어구는 통상적으로 광범위하게 사용된다. 분무 건조 과정 및 분무 건조 장치는 일반적으로 Perry, Robert H. and Don W. Green(ed.). Perry's Chemical Engineers' Handbook. New York: McGraw-Hill, 2007(8th edition)에 설명되어 있다.
본원에 사용된 "다형체"는 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체를 지칭하지만, 각각의 다형체는 별개의 고상 물성을 가질 수 있다. 단일 화합물은 각 형태가 서로 다른 별개의 고상 물성, 예컨대, 서로 다른 용해도 프로파일, 융점 온도, 유동성, 용해 속도 및/또는 서로 다른 X선 회절 피크를 갖는 다양한 다형체 형태를 생성할 수 있다. 이러한 실제적인 물리적 특성은 물질의 특정 다형체 형태를 정의하는 단위 셀 중 분자의 입체구조 및 배향에 의해 영향을 받는다. 화합물의 다형체 형태는 X선 분말 회절("XRPD")과 같은 X선 회절 분광법, 및 적외선 분광법과 같은 다른 방법에 의해 실험실에서 구별될 수 있다. 또한, 동일한 약물 물질 또는 활성 약제학적 성분의 다형체 형태는 그 자체로 투여되거나 의약품(약제학적 조성물)으로 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 약물 물질의 용해도, 안정성, 유동성, 취급성, 및 압축성, 및 의약품의 안전성 및 효능에 영향을 미치는 것으로 약제학적 분야에 잘 알려져 있다. 자세한 내용은 Hilfiker, Rolf(ed.), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Weinheim, Germany: Wiley-VCH 2006을 참조한다.
"투여하는" 또는 "투여"는 본 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용한 대상체에 대한 치료제의 물리적 도입을 지칭한다. 예시적인 투여 경로로는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입(예를 들어, 정맥내 주입)을 포함한다. 본원에 사용된 "비경구 투여"라는 어구는 일반적으로 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 것을 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 치료제는 비경구 경로를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 다른 비경구 경로로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 복수 회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "기준선(baseline)" 또는 "기준선 값(baseline value)"이라는 용어는 요법의 투여 전 또는 요법의 투여 시작 시의 증상의 측정 또는 특성화를 지칭할 수 있다. 기준선 값은 본원에서 고려되는 질병(예를 들어, 유방암)의 증상의 감소 또는 개선을 결정하기 위해 기준 값(reference value)과 비교될 수 있다. 본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "기준" 또는 "기준 값"은 요법의 투여 후 증상의 측정 또는 특성화를 지칭할 수 있다. 기준 값은 투여 요법 또는 치료 주기 동안 또는 투여 요법 또는 치료 주기의 완료 시에 1회 이상 측정될 수 있다. "기준 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값의 범위; 평균값(average value); 중앙값: 평균값(mean value); 또는 기준선 값과 비교되는 값일 수 있다.
유사하게, "기준선 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값의 범위; 평균값; 중앙값; 평균값; 또는 기준 값과 비교되는 값일 수 있다. 기준 값 및/또는 기준선 값은 한 개체로부터, 2개 이상의 서로 다른 개체로부터 또는 개체의 그룹(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 개체 그룹)으로부터 수득될 수 있다.
본원에 사용된 "유해 사례"(AE)는 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도하지 않거나 원하지 않는 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병이다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사례를 변경"할 수 있는 방법에 대한 언급은 서로 다른 치료 요법의 사용과 연관된 하나 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에 사용된 "중대한 유해 사례(serious adverse event)" 또는 "SAE"는 다음 기준 중 하나를 충족하는 유해 사례이다:
· 치명적이거나 생명을 위협하는 경우(심각한 유해 사례의 정의에서 사용되는 경우, "생명을 위협하는"은 환자가 이벤트 시에 사망할 위험이 있는 이벤트를 지칭한다; 더 심각했다면 가상적으로 사망을 유발했을 수 있는 이벤트를 지칭하는 것은 아님).
· 지속적이거나 유의적인 불능/무능력의 결과
· 선천적 기형/선천적 결함이 있는 경우
· 의학적으로 유의적인 경우, 즉, 환자를 위태롭게 하거나 위에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요로 할 수 있는 이벤트로서 정의됨. AE가 "의학적으로 유의적인"지 여부를 결정할 때에는 의학적 및 과학적 판단을 내려야 한다.
· 다음을 제외하고, 입원환자의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하는 경우: 1) 상태의 임의의 악화와 연관이 없는 기저 질환의 일상적인 치료 또는 감시; 2) 연구 중인 적응증과 관련이 없고 사전 동의서에 서명한 이후 악화되지 않은 기존 상태에 대한 선택적 또는 사전 계획된 치료; 및 3) 사회적 이유 및 환자의 전반적 상태의 임의의 악화 없이 치유의 일시적 중단.
본원에 사용된 용어 "약 주 1회", "약 2주에 1회" 또는 임의의 다른 유사 투약 간격 용어는 대략적인 수를 의미한다. "약 주 1회"는 7일±1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주에 1회"는 14일 ± 2일마다, 즉 12일마다 내지 16일마다를 포함할 수 있다. "약 3주에 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 18일마다 내지 24일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사치는, 예를 들어, 약 4주에 1회, 약 5주에 1회, 약 6주에 1회, 약 12주에 1회에도 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주에 1회 또는 약 12주에 1회의 투약 간격은 1차 용량이 첫 주의 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 6주 또는 12주의 임의의 날에 각각 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은 1차 용량이 첫 주의 특정 날(예를 들어, 월요일)에 투여되고, 그 다음 용량이 6주 또는 12주의 같은 날(즉, 월요일)에 각각 투여되는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 달리 명시되지 않는 한, 나열된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우 이의 분수(예를 들어, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면은 이하 하위섹션에서 더 상세히 설명된다.
II. 실시양태에 대한 설명
A. 카페시타빈 및 트라스투주맙과 조합된 투카티닙으로 유방암을 치료하는 방법
WHO(세계 보건 기구)의 2014년 세계 암 보고서(World Cancer Report)에 따르면, 유방암은 전 세계적으로 두 번째로 흔한 암으로, 연간 100만 명이 넘는 새로운 사례가 발생한다고 보고한다. 2000년에는 약 400,000명의 여성이 유방암으로 사망했으며 이는 전체 여성 사망의 1.6%를 나타낸다고 한다. 유방암 사망 비율은 경제적으로 가난한 지역(0.5%)보다 부유한 국가(전체 여성 사망의 2%)에서 훨씬 더 높았다. 따라서, 유방암은 서구의 생활 방식과 밀접한 관련이 있다. 개발 도상국이 유럽, 북미, 호주, 뉴질랜드 및 일본과 유사한 생활 방식을 성공적으로 달성함에 따라, 개발 도상국 역시 암 발병률, 특히 유방암 발병률이 훨씬 높아질 것이다. 최근 데이터는 이 예측을 뒷받침하며 2008년에서 2012년 사이에 유방암의 20% 증가를 보여준다. (Carter D. "New global survey shows an increasing cancer burden". Am J Nurs. 2014 Mar; 114(3): 17).
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HER2 양성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 동일계내 혼성화, 형광 동일계내 혼성화, 또는 면역조직화학을 사용하여 HER2 양성인 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 유방암은 전이성이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 뇌로 전이되었다. 일부 실시양태에서, 유방암은 국소 진행성이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 절제불가능한 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 유방암에 대한 하나 이상의 추가 치료제로 이전에 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방암에 대한 하나 이상의 추가 치료제로 이전에 치료를 받았고 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방암에 대한 하나 이상의 추가 치료제로 이전에 치료를 받았고 치료 후에 재발하였다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방암에 대한 하나 이상의 추가 치료제로 이전에 치료를 받았고 치료 동안 질병 진행을 경험하였다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항-HER2 항체 또는 항-HER2 항체-약물 접합체이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항-HER2 항체이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항-HER2 항체-약물 접합체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 트라스투주맙, 퍼투주맙 및/또는 T-DM1로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 트라스투주맙으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 퍼투주맙으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 T-DM1로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 트라스투주맙 및 퍼투주맙으로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 트라스투주맙 및 T-DM1로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 퍼투주맙 및 T-DM1로 이전에 치료받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 트라스투주맙, 퍼투주맙 및 T-DM1로 이전에 치료받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 화학요법제, 예컨대 독소루비신 및 시클로포스파미드(예를 들어, ACTH 요법); 탁산(예를 들어, 파클리탁셀); 도세탁셀; 도세탁셀 및 카르보플라틴(예를 들어, TCH 요법); 시스플라틴; 플루오로우라실(5-FU); 에피루비신; 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신); 시클로포스파미드; 카페시타빈; 비노렐빈; 젬시타빈; 키나제 저해제, 예컨대, 라파티닙; 네라티닙; 피로티닙; 아파티닙; 포지오티닙; 아베마시클립; 및 파조파닙; 항-HER2 항체 및/또는 항체-약물 접합체, 예컨대, 트라스투주맙; 퍼투주맙; MGAH22; MCLA-128; ZW25; GBR1302; PRS-343; T-DM1 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신; 트라스투주맙 데룩스테칸; SYD985; XMT-1522; ARX788; DHES0815A; MEDI4276; ADCT-502; 및 에르투막소맙; 호르몬 요법, 예를 들어, 타목시펜; 토레미펜; 풀베스트란트; 아로마타제 저해제(예를 들어, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸); 및 난소 억제(예를 들어, 고세렐린 또는 류프롤라이드 사용); 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자와 조합된 넬리페피무트-S 또는 E75 펩타이드와 같은 백신; 및 ETBX-021; 조합 요법, 예컨대, 화학요법제 및 트라스투주맙(및 선택적으로 퍼투주맙); 트라스투주맙과 함께 탁산(예를 들어, 파클리탁셀); 트라스투주맙 및 퍼투주맙과 함께 탁산(예를 들어, 파클리탁셀); 트라스투주맙과 함께 시스-플라틴 및 플루오로피리미딘; 트라스투주맙 및 퍼투주맙과 함께 도세탁셀 및 카르보플라틴; 트라스투주맙과 함께 도세탁셀 및 카르보플라틴; 트라스투주맙 및 퍼투주맙과 함께 도세탁셀; 트라스투주맙과 함께 도세탁셀; 트라스투주맙과 함께 도세탁셀 및 사이클로포스파미드; 안트라사이클린 및/또는 사이클로포스파미드에 이어 트라스투주맙과 함께 파클리탁셀; 도세탁셀과 함께 퍼투주맙; 트라스투주맙 및/또는 퍼투주맙과 함께 플루오로우라실(5-FU), 에피루비신 및 사이클로포스파미드; 트라스투주맙과 함께 비노렐빈 또는 젬시타빈; 안트라사이클린, 탁산, 및 트라스투주맙; 트라스투주맙과 함께 독소루비신; 카페시타빈과 함께 라파티닙; 트라스투주맙과 함께 라파티닙; 라파티닙 및/또는 트라스투주맙과 함께 내분비 요법; 라파티닙과 함께 파조파닙; CDK4/6 저해제(예를 들어, 아베마시클립 또는 팔보시클립)와 함께 항-HER2 제제(예를 들어, 트라스투주맙), 예컨대, 트라스투주맙과 함께 아베마시클립; 트라스투주맙, 퍼투주맙 및 아로마타제 저해제와 함께 팔보시클립; 팔보시클립, 트라스투주맙(및 선택적으로 레트로졸); 팔보시클립 및 T-DM1; 트라스투주맙, 퍼투주맙 및 아나스트로졸과 함께 팔보시클립; 트라스투주맙 또는 T-DM1과 함께 리보시클립; 투카티닙 및 레트로졸과 함께 팔보시클립; 면역요법(예를 들어, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 또는 니볼루맙)과 함께 항-HER2 작용제(예를 들어, 트라스투주맙, 퍼투주맙, T-DM1); PI3K/AKT/mTOR 저해제와 함께 항-HER2 작용제(예를 들어, 트라스투주맙, 퍼투주맙, T-DM1), 예를 들어, 트라스투주맙 및 파클리탁셀와 함께 에베롤리무스; 트라스투주맙 및 비노렐빈과 함께 에베롤리무스; LJM716 및 트라스투주맙과 함께 알펠리십; 알펠리십 및 T-DM1; 항-HER2 작용제(예를 들어, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 퍼투주맙(및 선택적으로 파클리탁셀))와 함께 타셀리십; 및 트라스투주맙과 함께 코판리십으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 유방암에 대한 하나 이상의 추가 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있다. 예를 들어, 방사선(예를 들어, 외부 빔 방사선, 근접 요법), 수술(예를 들어, 유방종양 절제술, 유방 절제술) 및 이들의 조합.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전 치료에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전 치료를 받는 동안 하나 이상의 뇌 전이가 발생하였다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료적 유효량의 투카티닙, 이의 염 또는 용매화물이 투여되기 전에 과거 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 2주, 3주, 4주, 6주, 2개월, 3개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 15개월, 18개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년 또는 10년 내에 유방암에 대한 또 다른 치료제로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물이 투여되기 전에 과거 12개월 이내에 유방암에 대한 또 다른 치료제로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 유방암에 대한 또 다른 치료제로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 라파티닙, 네라티닙, 아파티닙 또는 카페시타빈으로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 라파티닙으로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 네라티닙으로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 아파티닙으로 이전에 치료받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 카페시타빈으로 이전에 치료받은 적이 없다.
일부 실시양태에서, 샘플 세포의 HER2 상태가 결정된다. 결정은 치료(즉, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합 투여)가 시작되기 전, 치료 중 또는 치료가 완료된 후에 이루어질 수 있다. 일부 경우에, HER2 상태의 결정은 요법 변경에 대한 결정을 초래한다(예를 들어, 치료 요법에 항-HER2 항체 첨가, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙 조합의 사용 중단, 요법 모두의 중단 또는 다른 치료 방법에서 본 개시내용의 방법으로의 전환).
일부 실시양태에서, 샘플 세포는 HER2를 과발현하거나 과발현하지 않는 것으로 결정된다. 특정 실시양태에서, 세포는 HER2 3+, HER2 2+, HER2 1+ 또는 HER2 0(즉, HER이 과발현되지 않음)인 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 샘플 세포는 암세포이다. 일부 경우에, 샘플 세포는 암에 걸린 대상체로부터 수득된다. 샘플 세포는 생검 표본으로서, 외과적 절제술에 의해 또는 미세 침 흡인물(FNA)로서 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플 세포는 순환 종양 세포(CTC)이다.
HER2 발현은 기준 세포와 비교될 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준 세포는 샘플 세포와 동일한 대상체로부터 수득되는 비-암 세포이다. 다른 실시양태에서, 기준 세포는 상이한 대상체 또는 대상체 집단으로부터 수득되는 비-암 세포이다. 일부 실시양태에서, HER2의 발현을 측정하는 것은, 예를 들어, HER2 유전자 카피 수 또는 증폭의 결정, 핵산 시퀀싱(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA의 시퀀싱), mRNA 발현의 측정, 단백질 존재비의 측정, 또는 이들의 조합을 포함한다. HER2 테스트 방법으로는 면역조직화학(IHC), 동일계내 혼성화, 형광 동일계내 혼성화(FISH), 발색성 동일계내 혼성화(CISH), ELISA, 및 RT-PCR 및 마이크로어레이 분석과 같은 기술을 사용한 RNA 정량화(예를 들어, HER2 발현 RNA)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 샘플 세포는 HER2가 기준 세포와 비교하여 샘플 세포에서 더 높은 수준으로 발현되는 경우, HER2 양성인 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 세포는 HER2가 기준 세포와 비교하여 적어도 약 1.5배(예를 들어, 약 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배, 10배, 11배, 12배, 13배, 14배, 15배, 16배, 17배, 18배, 19배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배 이상)로 과발현된다. 특정 실시양태에서, 세포는 HER2가 기준 세포와 비교하여 적어도 약 1.5배로 과발현될 때 HER2 양성인 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 샘플 세포는 FISH 또는 CISH 신호 비가 2 초과인 경우, HER2 양성인 것으로 결정된다. 다른 실시양태에서, 샘플 세포는 HER2 유전자 카피 수가 6 초과인 경우, HER2 양성인 것으로 결정된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙의 조합 투여 후, 무진행 생존 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년 또는 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
일 측면에서, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조합 요법의 투여 후, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 7.5개월의 무진행 생존을 나타낸다. 예를 들어, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 8개월, 적어도 9개월, 또는 적어도 10개월의 무진행 생존을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법의 투여 후, 7.5개월, 7.6개월, 7.7개월, 7.8개월, 7.9개월, 8개월, 8.2개월, 8.5개월, 8.8개월, 9.6개월, 9.8개월 및 10개월의 무진행 생존을 나타낼 수 있다.
또한, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈을 단독 투여한 대상체와 비교할 때 질병 진행 또는 사망 위험에서 40% 초과 감소를 나타낸다. 예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 투여한 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈을 단독 투여한 대상체와 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험에서 45% 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질병 진행 또는 사망의 위험에서 46% 감소를 나타낸다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 9개월 동안 투여한 후, 대상체는 40% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 40.5%, 41%, 42%, 43%, 43.6%, 44%, 44.4%, 45%, 45.8%, 46%, 46.8%, 47%, 47.9%, 48%, 48.2%, 48.8%, 49%, 49.7%, 50%, 50.5%, 51%, 52.4%, 52%, 52.9%, 53%, 54% 또는 55%의 추정된 무진행 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 9개월 동안 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 투여 후 45% 초과, 50% 초과, 또는 55% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 12개월 동안 투여한 후, 대상체는 25% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 25.4%, 26%, 26.6%, 27%, 27.4%, 28%, 28.6%, 29%, 29.3%, 30%, 30.7%, 31%, 31.5%, 32%, 32.8%, 33%, 33.1%, 34%, 34.4%, 35%, 35.5%, 36%, 36.8%, 37%, 37.3%, 38%, 38.6%, 39.7%, 또는 40%의 추정된 무진행 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 12개월 동안 투여한 후 30% 초과, 33% 초과, 35% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 15개월 동안 투여한 후, 대상체는 20% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 20.2%, 20.5%, 21%, 21.3%, 22%, 22.6%, 23%, 23.7%, 24%, 24.4%, 25%, 25.6%, 26%, 26.2%, 27%, 27.4%, 28%, 28.6%, 29%, 29.3%, 30%, 30.7%, 31%, 31.5%, 32%, 32.8%, 33%, 33.8%, 또는 34%의 추정된 무진행 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 15개월 동안 투여한 후 25% 초과, 27% 초과, 30% 초과, 또는 33% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 전체 생존 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다.
일 측면에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 조합 요법의 투여 후, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 18개월의 전체 생존을 나타낸다. 예를 들어, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 19개월의 전체 생존을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18.2개월, 18.3개월, 18.5개월, 18.8개월, 19개월, 19.2개월, 19.5개월, 19.8개월, 20개월, 20.3개월, 20.6개월, 20.8개월, 21개월, 21.2개월, 21.5개월, 21.9개월, 22개월, 22.4개월, 22.6개월, 22.8개월, 23개월, 23.3개월, 23.6개월, 24개월, 25개월, 26개월, 27개월, 27.5개월, 28개월, 28.5개월, 29개월, 29.5개월, 30개월, 30.5개월 또는 31개월의 전체 생존을 나타낼 수 있다.
또한, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독을 투여한 대상체와 비교하여 사망 위험의 30% 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사망 위험의 34% 감소를 나타낸다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 24개월 동안 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 투여 후, 대상체는 35% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 35.4%, 35.5%, 36%, 36.6%, 37%, 37.3%, 38%, 38.6%, 39.7%, 40%, 40.5%, 41%, 42%, 43%, 43.6%, 44%, 44.4%, 45%, 45.8%, 46%, 46.8%, 47%, 47.9%, 48%, 48.2%, 48.8%, 49%, 49.7%, 50%, 50.5%, 51%, 52.4%, 52%, 52.8% 또는 53%의 추정된 전체 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 24개월 동안 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 투여 후 40% 초과, 44% 초과, 50% 초과, 또는 52% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 30개월 동안 투여한 후, 대상체는 30% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 30.7%, 31%, 31.5%, 32%, 32.8%, 33%, 33.8%, 34%, 34.6%, 35.4%, 35.5%, 36%, 36.6%, 37%, 37.3%, 38%, 38.6%, 39.7%, 40%, 40.5%, 41%, 42%, 42.8%, 43%, 43.6%, 44%, 44.4%, 45%, 45.8%, 46%, 46.8%, 47%, 47.9%, 48%, 48.2%, 48.8%, 49%, 49.7%, 50%, 50.5%, 51%, 51.3% 또는 52%의 추정된 전체 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 30개월 동안 투여한 후 35% 초과, 40% 초과, 42% 초과, 또는 50% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는다.
또한, 본원에는 HER2 양성 유방암이 있는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 뇌 전이의 치료를 위한 추가 개입(예를 들어, 방사선, 수술, 또는 이들의 조합)까지의 시간이 증가되었다. 일부 실시양태에서, 추가 개입까지의 시간은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 및 적어도 99% 증가한다. 일부 실시양태에서, 추가 개입까지의 시간은 적어도 1주, 2주, 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 증가한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 뇌 전이의 치료를 위한 추가 개입의 필요성이 방지되었다. 일부 실시양태에서, 추가 개입까지의 시간 증가는 동일한 기간에 걸쳐 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독(즉, 트라스투주맙 및 카페시타빈의 조합)이 투여된 대상체와 비교된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품 중, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 대상체(예를 들어, 이전에 뇌 전이가 발병하지 않은 대상체)에서 뇌 전이의 발병을 예방한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품 중, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 새로운 뇌 전이의 발병을 방지한다(예를 들어, 뇌 전이가 있는 것으로 이전에 식별된 대상체에서). 일부 실시양태에서, 대상체에서 기존 뇌 전이의 퇴행이 촉진되었다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 존재하는 뇌 전이의 크기가 감소되었다.
또한, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 뇌 전이가 있고, 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독을 투여한 대상체와 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험의 50% 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질병 진행 또는 사망 위험의 52% 감소를 나타낸다.
일 측면에서, 본원에는 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 호전시키는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 뇌 전이가 있고, 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 조합 요법의 투여 후, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 예를 들어, 대상체는 조합 요법의 투여 후 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 또는 적어도 10개월의 무진행 생존을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조합 요법의 투여 후 6.2개월, 6.4개월, 6.9개월, 7개월, 7.5개월, 7.6개월, 7.7개월, 7.8개월, 7.9개월, 8개월, 8.2개월, 8.5개월, 8.8개월, 9.5개월, 9.8개월 및 10개월의 무진행 생존을 나타낼 수 있다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 9개월 동안 투여한 후, 뇌 전이가 있는 대상체는 30% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 30.7%, 31%, 31.5%, 32%, 32.8%, 33%, 33.1%, 34%, 34.9%, 35%, 35.5%, 36%, 36.8%, 37%, 37.3%, 38%, 38.6%, 39.7%, 40%, 40.5%, 41%, 42%, 43%, 43.4%, 44%, 44.4%, 45%, 45.8%, 46%, 46.8%, 47%, 47.9%, 48%, 48.2%, 48.8%, 49%, 49.7%, 50%, 50.5%, 51%, 51.5% 또는 52%의 추정된 무진행 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 9개월 동안 투여한 후, 40% 초과, 45% 초과, 또는 50% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
본원에 기재된 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 12개월 동안 투여한 후, 뇌 전이를 갖는 대상체는 15% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 15.8%, 16%, 16.5%, 17%, 18%, 18.8%, 19%, 20%, 22%, 23.3%, 24.9%, 25%, 25.4%, 26%, 26.6%, 27%, 27.4%, 28%, 28.6%, 29%, 29.3%, 30%, 30.7%, 31%, 31.5%, 32%, 32.8%, 33%, 33.1% 34%, 34.3% 또는 35%의 추정된 무진행 생존을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 12개월 동안 투여한 후 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 또는 34% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 HER2 양성 유방암이 있고 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량으로 치료 중인 대상체에서 지사제의 투여를 추가로 포함한다. 예를 들어, 지사제는 예방적으로(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 투여 전 또는 동시에 및/또는 대상체가 설사의 증상을 나타내기 전에), 반응적으로(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 투여 후 및 적어도 1회의 설사 에피소드 후), 또는 이의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지사제는 설사의 중증도 또는 사건을 감소시키거나, 설사를 예방하기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 지사제는 설사를 일으킬 대상체의 가능성을 감소시키기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 조합 요법 및 지사제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법 및 지사제는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 지사제는 조합 요법의 투여 전에 투여된다. 예를 들어, 1시간 전, 2시간 전, 4시간 전, 6시간 전, 12시간 전, 1일 전, 2일 전, 3일 전, 4일 전, 5일 전 또는 1주일 전이다. 일부 경우에, 대상체는 지사제 투여 전에 설사 증상을 보인다. 다른 경우에, 대상체는 지사제의 투여 전에 설사 증상을 보이지 않는다.
지사제의 비제한적인 예로는 로페라미드, 부데소나이드(예를 들어, 로페라미드와 조합으로), 예방적 항생제(예를 들어, 독시사이클린), 프로바이오틱스, 전해질 대체 용액, 콜레스티폴, 로페라미드와 조합된 콜레스티폴, 옥트레오타이드, 크로펠레머, TJ14, 바실러스 세레우스(Bacillus Cereus), 칼슘 알루미노실리케이트, 설파살라진, 세프포독심, 엘시글루티드, 글루타민, 코데인, 디페녹실레이트, 아트로핀, 비스무트 서브살리실레이트, 디페녹실레이트, 아트로핀, 아타풀자이트, 활성탄, 벤토나이트, 사카로마이세스 불라르디 리오, 리팍시민, 네오마이신, 알로세트론, 옥트레오타이드, 크로펠레머, 아편, 콜레스티라민, 및 콜레세벨람을 포함한다.
C. 투카티닙 용량 및 투여
일부 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 10 mg 사이(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/kg 대상체 체중)이다. 다른 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 대상체의 체중 kg당 약 10 mg 내지 100 mg 사이(예를 들어, 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg 대상체 체중)이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중 kg당 적어도 약 100 mg 내지 500 mg(예를 들어, 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 500 mg/kg 대상체 체중)이다. 특정 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 대상체의 체중 kg당 약 1 mg 내지 50 mg 사이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 mg/kg 대상체 체중)이다. 일부 경우에 투카티닙의 용량은 대상체의 체중 kg당 약 50mg이다.
일부 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg 사이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 투카티닙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg 사이(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 투카티닙을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 약 300 mg이다(예를 들어, 1일 2회 투여되는 경우). 이들 중 특정 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 1일 2회 투여되는, 300 mg(예를 들어, 6 x 50 mg 정제; 또는 2 x 150 mg 정제)이다.
일부 실시양태에서, 투카티닙의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 mg 이상)의 투카티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 함유한다. 다른 실시양태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 치료적 유효량 미만의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물을 함유한다(예를 들어, 원하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 제공되는 경우).
투카티닙, 또는 이의 염 또는 용매화물은 임의의 적합한 경로 및 방식으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 항체 및/또는 항체-약물 접합체를 투여하기에 적합한 경로는 본 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본 기술분야의 기술자에 의해 선택될 수 있다. 일 실시양태에서, 투카티닙은 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여는 장내 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한을 지칭하며, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 두개내, 흉강내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 정맥내 주입이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙의 투여 경로는 경구이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 투카티닙은 매일, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 격일로, 약 주 1회 또는 약 3주마다 1회로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 2회 약 300 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 2회 300 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 1회 약 600 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 1회 600 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 21일 치료 주기에 매일 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 대상체에게 경구 투여된다.
D. 카페시타빈 용량 및 투여
일부 실시양태에서, 카페시타빈은 대상체의 체표면적에 기초한 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 약 500 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 약 500 mg/m2, 약 550 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 650 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 750 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 850 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 950 mg/m2, 약 1000 mg/m2, 약 1050 mg/m2, 약 1100 mg/m2, 약 1150 mg/m2, 약 1200 mg/m2, 약 1250 mg/m2, 약 1300 mg/m2, 약 1350 mg/m2, 약 1400 mg/m2, 약 1450 mg/m2, 또는 약 1500 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 500 mg/m2 내지 1500 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 500 mg/m2, 550 mg/m2, 600 mg/m2, 650 mg/m2, 700 mg/m2, 750 mg/m2, 800 mg/m2, 850 mg/m2, 900 mg/m2, 950 mg/m2, 1000 mg/m2, 1050 mg/m2, 1100 mg/m2, 1150 mg/m2, 1200 mg/m2, 1250 mg/m2, 1300 mg/m2, 1350 mg/m2, 1400 mg/m2, 1450 mg/m2 또는 1500 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 매일, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 격일로, 약 주 1회 또는 약 3주마다 1회로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 대상체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 21일 치료 주기 중 1-14일에 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 1일 2회 약 1000 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 1일 2회 1000 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 21일 치료 주기 중 1-14일에 1일 2회 약 1000 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 21일 치료 주기 중 1-14일에 1일 2회 1000 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 대상체에게 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 카페시타빈은 대상체에게 고정된 용량으로 경구 투여된다. 이들 중 특정 실시양태에서, 카페시타빈의 투여 용량은 정확한 계산 용량과 다르다(예를 들어, 0-5%, 0-1%, 0-0.5%, 0-0.05%, 또는 0-0.005% 만큼). 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 패키지 인서트(package insert)의 지시에 따라 제조 및 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 의료진이 제공한 지시에 기초하여 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 음식과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 패키지 인서트에 따라 저장된다.
E. 트라스투주맙 용량 및 투여
일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 10 mg 사이(예를 들어, 대상체 체중 kg 당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg)이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 4 mg 내지 10 mg 사이이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 4 mg 내지 10 mg 사이이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 6 mg이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 8 mg이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체에게 투여된 트라스투주맙의 1차 용량에 대해 대상체 체중 kg당 약 8 mg, 및 이어서 대상체 체중 kg당 약 6 mg의 후속 용량이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 6 mg이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 8 mg이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체에게 투여된 트라스투주맙의 1차 용량에 대해 대상체 체중 kg당 8 mg이고, 이어서 대상체 체중 kg당 6 mg의 후속 용량이다. 다른 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 10 mg 내지 100 mg 사이(예를 들어, 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg 대상체 체중)이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 적어도 약 100 mg 내지 500 mg(예를 들어, 대상체 체중 kg 당 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500mg 또는 그 이상)이다. 일부 경우에, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 6mg이다. 다른 경우에, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 8mg이다. 일부 다른 경우에, 트라스투주맙의 용량은 대상체 체중 kg당 약 20mg이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg 사이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 트라스투주맙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg 사이(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 트라스투주맙을 포함한다. 특정 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 약 100 mg 내지 400 mg 사이(예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg)의 트라스투주맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 약 400 mg 내지 800 mg 사이이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 400 mg 내지 800 mg 사이이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 약 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 600 mg이다. 비제한적인 예로서, 6 mg/kg의 용량을 사용할 때, 50 kg 대상체에 대한 용량은 약 300 mg일 것이다. 또 다른 비제한적 예로서, 8 mg/kg의 용량을 사용할 때, 50 kg 대상체에 대한 용량은 약 400 mg일 것이다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 mg 또는 그 이상)의 트라스투주맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 치료적 유효량의 트라스투주맙을 함유한다. 다른 실시양태에서, 트라스투주맙의 용량은 치료적 유효량 미만의 트라스투주맙을 함유한다(예를 들어, 원하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 제공되는 경우). 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 1 내지 4주마다 1회로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 주 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회로 투여된다. 일 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 1 내지 4주마다 1회 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 트라스투주맙은 주 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일 실시양태에서, 트라스투주맙은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 대상체에게 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 대상체에게 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 3주마다 1회로 약 600 mg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 600 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여되고 트라스투주맙은 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 6 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 대상체에 투여된 트라스투주맙의 1차 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이어서 약 6 mg/kg의 후속 용량으로 투여되며, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 6 mg/kg의 용량으로 3주마다 1회 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 대상체에 투여된 트라스투주맙의 1차 용량에 대해 8 mg/kg의 용량으로 3주마다 1회 투여되고 이어서 6 mg/kg의 후속 용량이 투여되며, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 21일 치료 주기로 대상체에게 투여되고 치료 주기당 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 2 mg/Kg의 용량으로 약 주 1회 투여되고, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 2 mg/Kg의 용량으로 주 1회 투여되고, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 특정 실시양태에서(트라스투주맙의 투여가 21일 치료 주기에서 지연된 경우), 트라스투주맙은 주기 길이가 21일로 재동기화될 때까지 약 2 mg/kg의 용량으로 약 주 1회 투여되며, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 특정 실시양태에서(트라스투주맙의 투여가 21일 치료 주기에서 지연된 경우), 트라스투주맙은 주기 길이가 21일로 재동기화될 때까지 2 mg/kg의 용량으로 주 1회 투여되며, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다.
일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 대상체에게 투여된 트라스투주맙의 1차 용량에 대해 약 8 mg/kg의 용량으로 21일 치료 주기마다 1회 투여되고, 이어서 약 6 mg/kg의 후속 용량으로 투여되며, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 대상체에게 투여된 트라스투주맙의 1차 용량에 대해 8 mg/kg의 용량으로 21일 치료 주기마다 1회 투여되고, 이어서 6 mg/kg의 후속 용량으로 투여되며, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 21일 치료 주기마다 1회로 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 6 mg/kg의 용량으로 21일 치료 주기마다 1회 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 특정 실시양태에서(대상체가 1차 용량의 4주 이내에 트라스투주맙을 투여받은 경우), 트라스투주맙은 21일 치료 주기마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 특정 실시양태에서(대상체가 1차 용량의 4주 이내에 트라스투주맙을 투여받은 경우), 트라스투주맙은 6 mg/kg의 용량으로 21일 치료 주기마다 1회로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다.
일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 21일 치료 주기마다 1회로 약 600 mg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 21일 치료 주기마다 1회로 600 mg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 피하 투여된다.
일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 패키지 인서트의 지시에 따라 제조 및 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 의료진의 지시 하에 정맥내 또는 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 패키지 인서트에 따라 보관된다.
F. 조합 요법
본원에는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙으로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙은 21일 치료 주기로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 2회 약 300 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 2회 300 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 1회 약 600 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 1일 1회 600 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 21일 치료 주기 중 매일 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투카티닙은 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 대상체에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 21일 치료 주기 중 1-14일에 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 1일 2회 약 1000 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 1일 2회 1000 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 21일 치료 주기 중 1-14일에 1일 2회 약 1000 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 21일 치료 주기 중 1-14일에 1일 2회 1000 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 카페시타빈은 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 6 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 대상체에게 투여되는 트라스투주맙의 1차 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이어서 약 6 mg/kg의 후속 용량으로 투여되며, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 6 mg/kg의 용량으로 3주마다 1회 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 대상체에게 투여되는 트라스투주맙의 1차 용량에 대해 8 mg/kg의 용량으로 3주마다 1회 투여되고 이어서 6 mg/kg의 후속 용량으로 투여되며, 여기서 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 2 mg/kg의 용량으로 약 주 1회 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 주 1회 2 mg/kg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고 트라스투주맙은 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 600 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여되고 트라스투주맙은 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 21일 치료 주기로 대상체에게 투여되고 치료 주기당 1회 대상체에게 투여된다.
G. 치료 결과
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 것은 유방암 세포 성장 저해, 유방암 세포 증식 저해, 유방암 세포 이동 저해, 유방암 세포 침습 저해, 유방암의 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소 또는 제거, 유방암 종양의 크기(예를 들어, 부피) 감소, 유방암 종양 수 감소, 유방암 세포 수 감소, 유방암 세포 괴사 유도, 파이롭토시스, 종양증, 아폽토시스, 자가포식 또는 기타 세포 사멸의 유도, 대상체의 생존 시간 증가, 또는 다른 약물 또는 요법의 치료 효과 향상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체를 치료하는 것은 뇌 전이 세포 성장 저해, 뇌 전이 세포 증식 저해, 뇌 전이 세포 이동 저해, 뇌 전이 세포 침습 저해, 뇌 전이의 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소 또는 제거, 뇌 전이의 크기(예, 부피) 감소, 뇌 전이의 수 감소, 뇌 전이 세포 괴사, 파이롭토시스, 종양증, 아폽토시스, 자가포식 또는 기타 세포 사멸의 유도, 대상체의 생존 시간 증가 또는 다른 약물 또는 요법의 치료 효과 향상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 대상체의 치료는 약 10% 내지 70% 사이(예를 들어, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%)인 종양 성장 저해(TGI) 지수를 초래한다. 바람직하게는, 대상체의 치료는 적어도 약 70%(예를 들어, 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%)인 TGI 지수를 초래한다. 보다 바람직하게는, 대상체의 치료는 적어도 약 85%(예를 들어, 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%)인 TGI 지수를 초래한다. 훨씬 더 바람직하게는, 대상체의 치료는 적어도 약 95%(예를 들어, 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 TGI 지수를 초래한다. 가장 바람직하게는, 대상체의 치료는 약 100% 이상(예를 들어, 약 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 111%, 112%, 113%, 114%, 115%, 116%, 117%, 118%, 119%, 120%, 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, 150% 이상)인 TGI 지수를 초래한다.
특정 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙에 의한 대상체의 치료는 투카티닙, 카페시타빈 또는 트라스투주맙이 단독으로 사용될 때 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 초래한다. 일부 경우에, 대상체의 치료는 투카티닙이 단독으로 사용될 때 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 초래한다. 다른 경우에, 대상체의 치료는 카페시타빈이 단독으로 사용될 때 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 초래한다. 다른 경우에, 대상체의 치료는 트라스투주맙이 단독으로 사용될 때 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 초래한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 치료는 투카티닙, 카페시타빈 또는 트라스투주맙이 단독으로 사용될 때 관찰되는 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 더 큰 TGI 지수를 초래한다.
일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합은 상승작용적이다. 특정 실시양태에서, 상승작용적 조합과 관련하여, 대상체의 치료는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합이 부가적인 효과를 생성하는 경우 예상될 수 있는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 초래한다. 일부 경우에, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합이 투여될 때 관찰되는 TGI 지수는 투카티닙, 카페시타빈 또는 트라스투주맙의 조합이 부가적인 효과를 생성하는 경우 예상될 수 있는 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 더 크다.
일 측면에서, 본원에 기재된 투카티닙으로 암을 치료하는 방법은 기준선에 비해 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 치료 효과의 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 유방암으로부터 유래된 종양의 크기, 객관적 반응률, 반응 지속시간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 전체 생존, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 유방암으로부터 유래된 종양의 크기이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 감소된 종양 크기이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 안정적 질병이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응 지속시간이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응까지의 시간이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 무진행 생존이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 하기 기준(RECIST 기준 1.1)을 포함할 수 있다:
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본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료의 유효성은 객관적 반응률을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 사전 정의된 양으로 최소 기간 동안 종양 크기 감소를 갖는 환자의 비율이다. 일부 실시양태에서, 객관적 반응률은 RECIST v1.1을 기반으로 한다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%-80%이다. 일 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 30%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 40%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 50%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 60%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 70%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 85%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 90%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 95%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 98%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 99%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 30%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 40%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 50%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 60%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 70%-80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 80%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 85%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 90%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 95%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 98%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 적어도 99%이다. 일 실시양태에서, 객관적 반응률은 100%이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 암(예를 들어, 유방암)으로부터 유래된 종양의 크기를 측정하여 평가한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여하기 전의 암으로부터 유래된 종양 크기에 비해, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 10%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 20%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 30%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 40%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 50%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 60%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 70%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 85% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 90% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 95% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 98% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 약 99% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여하기 전에 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 10%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 20%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 30%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 40%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 50%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 60%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 70%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 85% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 90% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 95% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양의 크기는 적어도 98% 감소된다. 일 실시양태에서, 암 유래 종양의 크기는 적어도 99% 감소된다. 일 실시양태에서, 암 유래 종양의 크기는 100% 감소된다. 일부 실시양태에서, 유방암에서 유래된 종양의 크기는 유방촬영술, 초음파촬영 또는 자기공명영상촬영(MRI)에 의해 측정된다. Gruber 등, 2013, BMC Cancer. 13:328 참조.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 암(예를 들어, 유방암)으로부터 유래된 종양의 퇴행을 촉진한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 투카티닙의 투여 전에 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 10% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 20% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 30% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 40% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 50% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 60% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 70% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 85% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 90% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 95% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 98% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 약 99% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 본원에 기재된 투카티닙의 투여 전의 암으로부터 유래된 종양의 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 10% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 20% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 30% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 40% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 50% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 60% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 70% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 85% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 90% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 95% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 98% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 적어도 99% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 종양은 100% 퇴행한다. 일부 실시양태에서, 종양의 퇴행은 유방촬영술, 초음파촬영 또는 자기공명영상(MRI)에 의해 결정된다. Gruber 등, 2013, BMC Cancer. 13:328 참조.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응의 지속시간을 측정하여 평가한다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응의 지속시간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응의 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 6개월이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 1년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 2년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 3년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 4년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 약 5년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 6개월이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 1년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 2년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 3년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 4년이다. 일부 실시양태에서, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합에 대한 반응 지속시간은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 후 적어도 5년이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 암(예를 들어, 유방암)으로부터 유래된 뇌 전이의 크기를 측정함으로써 평가된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여하기 전의 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 10%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 20%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 30%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 40%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 50%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 60%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 70%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 85% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 90% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 95% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 98% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 약 99% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여하기 전에 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 10%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 20%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 30%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 40%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 50%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 60%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 70%-80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 80% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 85% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 90% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 95% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 98% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 적어도 99% 감소된다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기는 100% 감소된다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 제품의 일 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 사용한 치료에 대한 반응은 암(예를 들어, 유방암)으로부터 유래된 뇌 전이의 퇴행을 촉진한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여하기 전에 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 10% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 20% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 30% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 40% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 50% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 60% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 70% 내지 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 85% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 90% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 95% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 98% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 약 99% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여하기 전에 암으로부터 유래된 뇌 전이의 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 10% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 20% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 30% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 40% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 50% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 60% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 70% 내지 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 80% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 85% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 90% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 95% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 98% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 적어도 99% 퇴행한다. 일 실시양태에서, 암으로부터 유래된 뇌 전이는 100% 퇴행한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합의 투여에 대한 뇌 전이의 크기, 진행, 퇴행 및/또는 반응은 하나 이상의 RANO-BM 기준을 사용하여 결정한다. 예를 들어, Lin, N.U. 등 The Lancet 16(June 2015): e270-e278 참조.
H. 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 투카티닙 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 카페시타빈 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 트라스투주맙 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 투카티닙, 카페시타빈, 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 투카티닙, 트라스투주맙, 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 카페시타빈, 트라스투주맙, 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 투카티닙은 약 0.1 nM 내지 10 nM 사이(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 투카티닙은 약 10 nM 내지 100 nM 사이(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 투카티닙은 약 100 nM 내지 1,000 nM 사이(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1,000nM)의 농도로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 투카티닙은 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000nM 또는 그 이상)의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 0.1nM 내지 10nM 사이(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 10nM 내지 100nM 사이(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100nM) 사이의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 트라스투주맙은 약 100nM 내지 1,000nM 사이(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1,000nM)의 농도로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 트라스투주맙은 적어도 약 1,000nM 내지 10,000nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000nM 또는 그 이상)의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 카페시타빈은 약 0.1nM 내지 10nM 사이(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 카페시타빈은 약 10nM 내지 100nM 사이(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100nM) 사이의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시양태에서, 카페시타빈은 약 100nM 내지 1,000nM 사이(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1,000nM)의 농도로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 카페시타빈은 적어도 약 1,000nM 내지 10,000nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000nM 또는 그 이상)의 농도로 존재한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합한 약제학적 허용성 담체는 임의의 표준 약제학적 담체, 완충제 및 부형제, 예를 들어 인산염-완충 식염수 용액, 물, 및 에멀젼(예컨대, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제 또는 보조제를 포함한다. 적합한 약제학적 담체 및 이들의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)에 기재되어 있다. 바람직한 약제학적 담체는 활성제의 의도된 투여 방식에 달라진다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 약물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙), 또는 이의 임의의 약제학적 허용성 염, 및 약제학적 허용성 담체 또는 부형제 또는 희석제의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다.
조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 또는 이들의 조합을 포함함)은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 적합한 약제학적 담체 또는 부형제와 친밀한 혼합물에 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 투여에 바람직한 제제 형태에 적합한 임의의 담체 또는 부형제는 본원에 개시된 화합물과 함께 사용하기 위해 고려된다.
약제학적 조성물은 경구, 국소, 비경구, 폐, 비강 또는 직장 투여에 적합한 것을 포함한다. 임의의 주어진 사례에서 가장 적합한 투여 경로는 부분적으로 암 상태의 성질 및 중증도와 또한 선택적으로 HER2 상태 또는 암의 병기에 따라 달라질 것이다.
다른 약제학적 조성물은 전신(예를 들어, 장내 또는 비경구) 투여에 적합한 것을 포함한다. 전신 투여는 경구, 직장, 설하 또는 음순하 투여를 포함한다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 종양내 투여될 수 있다.
폐 투여용 조성물은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 또는 이들의 조합), 또는 이들의 염의 분말, 및 적합한 담체 또는 윤활제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 폐 투여용 조성물은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 건조 분말 흡입기 장치로부터 흡입될 수 있다.
전신 투여용 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 또는 이들의 조합) 및 적합한 담체 또는 부형제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 전신 투여용 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 시럽, 용액 및 현탁액으로 나타낼 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 또는 이들의 조합)은 약제학적 계면활성제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 동결보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 동결보호제는 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 소듐 글루타메이트, PVP, HPβCD, CD, 글리세롤, 말토스, 만니톨 및 사카로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 약제는 하나 이상의 생리학적 허용성 담체 또는 부형제를 사용하여 표준 기술에 의해 제형화될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 본원 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., University of the Sciences in Philadelphia, Lippencott Williams & Wilkins(2005)에 기재되어 있다.
조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 또는 이들의 조합)의 제어 방출 비경구 제형은 임플란트, 유성 주사제 또는 미립자 시스템으로서 제조될 수 있다. 전달 시스템의 광범위한 개요는 본원에 참고로 포함되는 Banga, A.J., THERAPEUTIC PEPTIDES AND PROTEINS: FORMULATION, PROCESSING, AND DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, PA, (1995)를 참조한다. 미립자 시스템으로는 마이크로스피어, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 나노스피어 및 나노입자를 포함한다.
중합체는 본 개시내용의 조성물의 이온 제어 방출에 사용될 수 있다. 제어된 약물 전달에 사용하기 위한 다양한 분해성 및 비분해성 중합체 매트릭스는 본 기술분야에 공지되어 있다(Langer R., Accounts Chem. Res., 26:537-542 (1993)). 예를 들어, 블록 공중합체인 폴락사머 407은 저온에서 점성이지만 이동성인 액체로서 존재하고, 하지만 체온에서는 반고체 겔을 형성한다. 이는 재조합 인터루킨 2 및 우레아제의 제형화 및 지속적인 전달에 효과적인 비히클인 것으로 밝혀졌다(Johnston 등, Pharm. Res., 9:425-434(1992); 및 Pec 등, J. Parent. Sci. Tech., 44(2):58 65(1990)). 대안적으로, 하이드록시아파타이트는 단백질의 제어 방출을 위한 마이크로캐리어로서 사용되어 왔다(Ijntema 등, Int. J. Pharm., 112:215-224(1994)). 또 다른 측면에서, 리포솜은 지질-캡슐화된 약물의 약물 표적화 뿐만 아니라 제어 방출을 위해 사용된다(Betageri 등, LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA (1993)). 치료 단백질을 제어 전달하기 위한 수많은 추가 시스템이 알려져 있다. 예를 들어, 각각 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,055,303호, 제5,188,837호, 제4,235,871호, 제4,501,728호, 제4,837,028호, 제4,957,735호 및 제5,019,369호, 제5,055,303호; 제5,514,670호; 제5,413,797호; 제5,268,164호; 제5,004,697호; 제4,902,505호; 제5,506,206호, 제5,271,961호; 제5,254,342호 및 제5,534,496호를 참고한다.
투카티닙, 카페시타빈 및/또는 트라스투주맙의 조합의 경구 투여를 위해, 약제학적 조성물 또는 약제는, 예를 들어, 약제학적 허용성 부형제와 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 본 개시내용은 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 또는 이들의 조합, 또는 이들 약물의 건조된 고체 분말을 (a) 희석제 또는 충전제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스), 글리신, 펙틴, 폴리아크릴레이트 또는 인산수소칼슘, 황산칼슘, (b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 염, 금속 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 (c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 원하는 경우 (d) 붕해제, 예를 들어, 전분(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분), 글리콜레이트, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; (e) 습윤제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 (f) 흡수제, 착색제, 향미료 및 감미료와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐을 제공한다.
정제는 본 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적 허용성 첨가제, 예를 들어, 현탁제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체, 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어, 레시틴 또는 아카시아; 비수성 비히클, 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분별 식물성 오일; 및 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산과 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충염, 향미제, 착색제 또는 감미제를 함유할 수 있다. 원하는 경우, 경구 투여용 제제는 활성 화합물(들)의 제어 방출을 제공하도록 적절하게 제형화될 수 있다.
투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙 또는 이들의 조합을 국소 투여하기 위한 전형적인 제형은 크림, 연고, 스프레이, 로션 및 패치를 포함한다. 하지만, 약제학적 조성물은 임의의 투여 유형, 예를 들어, 주사기 또는 다른 장치를 이용하는 피내, 진피하, 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 대뇌내, 기관내, 동맥내, 복강내, 방광내, 흉막강내, 관상내 또는 종양내 주사용으로 제형화될 수 있다. 흡입(예를 들어, 에어로졸)에 의한 투여, 또는 경구 또는 직장 투여를 위한 제형이 또한 고려된다.
경피 적용에 적합한 제형은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 유효량을, 선택적으로 담체와 함께 포함한다. 바람직한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕기 위한 흡수성 약리학적 허용성 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 지지 부재, 화합물을 선택적으로 담체와 함께 함유하는 저장소, 선택적으로 화합물을 장기간에 걸쳐 제어된 소정의 속도로 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 이 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴드 형태이다. 매트릭스 경피 제형도 사용될 수 있다.
본원에 제시된 조성물 및 제형(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 또는 이들의 조합)은 주사, 예를 들어 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기로 제공될 수 있다. 주사성 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 바람직하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 조성물은 멸균되거나, 또는 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 또는 완충제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들)은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원 없는 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 또한, 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수도 있다. 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조된다.
흡입에 의한 투여의 경우, 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙 또는 이들의 조합을 포함)은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 압축 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 방식의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴 등의 캡슐 및 카트리지는 화합물(들)의 분말 혼합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스 또는 전분을 함유하는 것으로 제형화될 수 있다.
조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 또는 이의 조합)은, 예를 들어, 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 함유하는, 직장 조성물, 예를 들어, 좌약 또는 정체 관장제로도 제형화될 수 있다.
더욱이, 활성 성분(들)은 데포(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용성 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
투카티닙의 약제학적 조성물
일부 실시양태에서, 투카티닙 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공되고, 여기서 약제학적 조성물은 투카티닙의 고체 분산체를 포함한다.
고체 분산체는 일반적으로 공급 용액을 형성하기 위해 적절한 용매에 약물 물질 및 분산 중합체를 용해함으로써 제조되고, 그 다음 공급 용액을 분무 건조하여 고체 분산체를 형성(및 용매 제거)할 수 있다. 분무 건조는 알려진 공정이다. 분무 건조는 일반적으로 투카티닙 및 분산 중합체를 적합한 용매에 용해하여 공급 용액을 제조함으로써 수행된다. 공급 용액은 분무기를 통해 건조 챔버로 펌핑될 수 있다. 공급 용액은 2-유체 초음파 처리 노즐, 압력 노즐, 회전 노즐 및 2-유체 비-초음파 노즐과 같은 본 기술분야에 공지된 통상적인 수단에 의해 원자화될 수 있다. 그 다음, 용매는 건조 챔버에서 제거되어 고체 분산체를 형성한다. 전형적인 건조 챔버는 가압 공기, 질소, 질소 농축 공기 또는 아르곤과 같은 고온 기체를 사용하여 입자를 건조한다. 건조 챔버의 크기는 입자 특성 또는 처리량을 달성하기 위해 조정될 수 있다. 고체 분산체는 바람직하게는 통상적인 분무 건조 기술에 의해 제조되지만, 용융 압출, 동결 건조, 회전 증발, 드럼 건조 또는 기타 용매 제거 공정과 같은 본 기술분야에 공지된 다른 기술이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 분산체를 제조하는 공정으로서, (a) 투카티닙 및 분산 중합체를 적합한 용매에 용해하는 단계; 및 (b) 용매를 증발시켜 고체 분산체를 형성하는 단계를 포함하는 공정이 제공된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에서 용매의 증발은 분무 건조, 용융 압출, 동결 건조, 회전 증발, 드럼 건조 또는 기타 용매 제거 공정에 의해 수행된다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP, HPMCAS 및 HPMC 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP, HPMCAS 및 HPMC로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS 등급 M, HPMC 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP, HPMCAS 등급 M 및 HPMC로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP 및 HPMCAS, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP 및 HPMCAS로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP 및 HPMCAS 등급 M, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP 및 HPMCAS 등급 M으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP 및 HPMC, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP, CAP 및 HPMC로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP 및 HPMC, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55, CAP 및 HPMC로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP 및 CAP, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체, HPMCP 및 CAP로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55 및 CAP, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA, Eudragit® L100, HPMCP H-55 및 CAP로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA이다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 메틸아크릴산 메틸 메타크릴레이트 공중합체이다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 Eudragit®이다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 Eudragit® L100이다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 HPMCP이다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 HPMCP H-55이다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 CAP이다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 HPMCAS이다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 HPMCAS 등급 M이다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 바람직하게는 중성 또는 염기성이다.
특정 실시양태에서, 분산 중합체는 PVP-VA 및 HPMC로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 분산 중합체는 HPMC이다.
적합한 용매는 투카티닙 및 분산 중합체 둘 모두가 적절한 용해도(1 mg/mL 초과의 용해도)를 갖는 용매 또는 용매 혼합물이다. 고체 분산체(즉, 투카티닙 및 분산 중합체)의 각 성분이 원하는 용해도를 얻기 위해 다른 용매를 필요로 하는 경우에는 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 용매는 150℃ 이하의 비등점을 갖는 휘발성일 수 있다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성이어야 하며, 국제조화위원회("ICH") 지침에 허용되는 수준으로 분산액으로부터 제거되어야 한다. 이 수준으로 용매의 제거는 트레이 건조와 같은 후속 처리 단계를 필요로 할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메탄올("MeOH"), 에탄올("EtOH"), n-프로판올, 이소프로판올("IPA") 및 부탄올과 같은 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤("MEK") 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트("EA") 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르; 및 테트라히드로푸란("THF"), 아세토니트릴("ACN"), 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 다양한 기타 용매를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 디메틸 아세테이트 또는 디메틸설폭사이드("DMSO")와 같은 더 낮은 휘발성 용매가 사용될 수 있다. 중합체와 투카티닙이 분무 건조 공정을 실행가능하도록 만들기에 충분히 용해성인 한, 용매와 물의 혼합물이 사용될 수도 있다. 일반적으로, 용해도가 낮은 약물의 소수성 성질로 인해, 비수성 용매가 사용될 수 있으며, 이는 용매가 약 10중량% 미만의 물을 포함한다는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, 적합한 용매는 MeOH 및 THF, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 약 1:3의 MeOH:THF 용매계이다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 1:3 MeOH:THF 용매계이다.
특정 실시양태에서, 적합한 용매는 MeOH, THF 및 물, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 MeOH, THF 및 물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 약 80:10:10의 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 80:10:10 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 약 82:8:10의 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 82:8:10 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 약 82.2:8.2:9.6의 THF:MeOH:물 용매 시스템이다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 82.2:8.2:9.6 THF:MeOH:물 용매 시스템이다.
특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 0.1 중량% 내지 약 70 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 0.1 중량% 내지 70 중량% 범위이다.
특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 1 중량% 내지 약 60 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 1 중량% 내지 60 중량% 범위이다.
특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 5 중량% 내지 약 60 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 5 중량% 내지 60 중량% 범위이다.
특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 55 중량% 내지 약 65 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 55 중량% 내지 65 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 60 중량%이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 60 중량%이다.
특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 25 중량% 내지 약 35 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 25 중량% 내지 35 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 30 중량%이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 30 중량%이다.
특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 45 중량% 내지 약 55 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 45 중량% 내지 55 중량% 범위이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 약 50 중량%이다. 특정 실시양태에서, 고체 분산체 중 투카티닙의 양은 분산 중합체에 비해 50 중량%이다.
특정 실시양태에서, 고체 분산체는 무정형 고체 분산체이다.
또 다른 실시양태는 투카티닙 및 분산 중합체의 고체 분산체, 및 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 담체 및 부형제는 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Ansel, Howard C., 등, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., 등 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 상세하게 설명되어 있다.
약제학적 조성물은 또한 완충제, 분산제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제 및 기타 공지된 첨가제와 같은 하나 이상의 추가 성분을 포함하여, 약물, 즉 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 멋진 외양을 제공하거나, 또는 의약품, 즉 약제의 제조에 도움을 줄 수 있다(상기 Ansel; Gennaro; 및 Rowe 참조). 약제학적 조성물의 성분은 약제학적 허용성이어야 한다.
특정 실시형태는 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 0.1 내지 약 20 중량%의 붕해제; (c) 약 0.1 내지 약 25 중량%의 오스모겐(osmogen); (d) 약 0.1 내지 약 10 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 10 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 0.1 내지 약 25 중량%의 결합제/희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 0.1 내지 20 중량%의 붕해제; (c) 0.1 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 10 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 10 중량%의 윤활제; 및 (f) 0.1 내지 25 중량%의 결합제/희석제를 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 25 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 5 내지 약 15 중량%의 붕해제; (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 결합제/희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 25 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 5 내지 15 중량%의 붕해제; (c) 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 10 내지 25 중량%의 결합제/희석제를 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 5 내지 약 15 중량%의 붕해제; (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 결합제/희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 5 내지 15 중량%의 붕해제; (c) 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 10 내지 25 중량%의 결합제/희석제를 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 0.1 내지 약 20 중량%의 붕해제; (c) 약 0.1 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 10 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 10 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 0.1 내지 약 25 중량%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 1 내지 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 0.1 내지 20 중량%의 붕해제; (c) 0.1 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 10 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 10 중량%의 윤활제; 및 (f) 0.1 내지 25 중량%의 충전제를 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 25 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 1 내지 약 10 중량%의 붕해제; (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 25 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 1 내지 10 중량%의 붕해제; (c) 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 10 내지 25 중량%의 충전제를 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 1 내지 약 10 중량%의 붕해제; (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 1 내지 10 중량%의 붕해제; (c) 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 10 내지 25 중량%의 충전제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 오스모겐은 NaCl 및 KCl, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.
특정 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
특정 실시양태에서, 결합제/희석제는 미세결정질 셀룰로스이다. 특정 실시양태에서, 결합제/희석제는 결합제 및 희석제 둘 다로서 작용한다.
특정 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스이다.
특정 실시양태에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다.
특정 실시양태에서, 충전제는 락토스이다.
특정 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈 및 중탄산나트륨(NaHCO3), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈 및 중탄산나트륨으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 붕해제는 중탄산나트륨이다. 특정 실시양태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 중탄산나트륨을 함유한다. 투카티닙은 가수분해 또는 기타 수단을 통해 카바메이트 불순물로 천천히 분해될 수 있다:
Figure pct00005
중탄산나트륨은 카바메이트 불순물로의 분해를 늦추는데 도움을 준다. 중탄산나트륨은 또한 정제가 서로 다른 습도에 노출될 때 일관된 정제 붕해를 제공하는데 도움을 준다.
특정 실시양태는 (a) 투카티닙; 및 (b) 중탄산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태는 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; 및 (b) 약 0.1 내지 약 30 중량%의 중탄산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 1 내지 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; 및 (b) 0.1 내지 30 중량%의 중탄산나트륨을 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 1 내지 약 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 0.1 내지 약 30 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적 허용성 부형제 및 담체인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 1 내지 70 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 0.1 내지 30중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적 허용성 부형제 및 담체이다.
특정 실시양태는 (a) 약 25 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; 및 (b) 약 1 내지 약 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 25 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; 및 (b) 1 내지 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 25 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 1 내지 약 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적 허용성 부형제 및 담체인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 25 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 1 내지 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적 허용성 부형제 및 담체이다.
특정 실시양태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; 및 (b) 약 1 내지 약 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; 및 (b) 1 내지 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 약 1 내지 약 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적 허용성 부형제 및 담체인 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 1 내지 15 중량%의 중탄산나트륨을 포함하고; (c) 나머지 중량은 기타 약제학적 허용성 부형제 및 담체이다.
특정 실시양태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 크로스포비돈, 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약 5 내지 약 15 중량%의 붕해제; (c) NaCl, KCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 콜로이드성 이산화규소인 활택제; (e) 약 0.1 내지 약 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트인 윤활제; 및 (f) 약 10 내지 약 25 중량%의 미세결정질 셀룰로스인 결합제/희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 크로스포비돈, 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 5 내지 15 중량%의 붕해제; (c) NaCl, KCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 콜로이드성 이산화규소인 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 마그네슘 스테아레이트인 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 미세결정질 셀룰로스인 10 내지 25 중량%의 결합제/희석제를 포함한다.
특정 실시양태는 (a) 약 40 내지 약 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 크로스포비돈, 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약 1 내지 약 10 중량%의 붕해제; (c) NaCl, KCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약 15 내지 약 25 중량%의 오스모겐; (d) 콜로이드성 이산화규소인 약 0.1 내지 약 3 중량%의 활택제; (e) 마그네슘 스테아레이트인 약 0.1 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 락토스인 약 10 내지 약 25 중량%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 (a) 40 내지 60 중량%의 투카티닙의 고체 분산체; (b) 크로스포비돈, 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 10 중량%의 붕해제; (c) NaCl, KCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 15 내지 25 중량%의 오스모겐; (d) 콜로이드성 이산화규소인 0.1 내지 3 중량%의 활택제; (e) 마그네슘 스테아레이트인 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및 (f) 락토스인 10 내지 25 중량%의 충전제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
약제학적 조성물은 바람직하게는 치료적 유효량의 투카티닙을 함유한다. 하지만, 일부 실시양태에서, 각 개별 용량이 투카티닙의 치료적 유효량의 일부를 함유하여, 조성물의 다중 용량이 필요할 수 있다(예를 들어, 치료적 유효량을 위해 2개 이상의 정제가 필요함). 따라서, 본 출원에서 약제학적 조성물이 치료적 유효량을 함유한다고 말할 때, 이는 조성물이 1회 용량(예를 들어, 1개의 정제) 또는 다중 용량(예를 들어, 2개의 정제)일 수 있음을 의미한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 1 내지 500 mg의 투카티닙을 함유한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 400 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 25 내지 400 mg의 투카티닙을 함유한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 100 mg(예를 들어, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg)의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 25 내지 100 mg(예를 들어, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg)의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 75 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 25 내지 75 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 50 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정한 특별 실시양태에서, 약제학적 조성물은 50 mg의 투카티닙을 함유한다. 전술한 실시양태 중 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정제로서 제형화된다. 비제한적인 예로서, 약제학적 조성물은 정제로 제형화되고 50 mg의 투카티닙을 함유한다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 100 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg)의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 100 내지 300 mg(예를 들어, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg)의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 100 내지 약 200 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 100 내지 200 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 125 내지 약 175 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 125 내지 175 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 150 mg의 투카티닙을 함유한다. 특정한 특별 실시양태에서, 약제학적 조성물은 150 mg의 투카티닙을 함유한다. 전술한 실시양태 중 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정제로서 제형화된다. 비제한적인 예로서, 약제학적 조성물은 정제로 제형화되고 150 mg의 투카티닙을 함유한다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 치료될 상태에 적절한 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 안구, 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 비경구 투여가 요구되는 경우, 조성물은 멸균되고 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다.
화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 전형적으로 경구 투여된다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 전형적으로 정제, 캐플릿, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 환제, 과립 또는 현탁액으로서 투여된다.
투카티닙의 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법의 추가 예는 전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제9,457,093호에 기재되어 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 투카티닙의 하나 이상의 다형체를 포함할 수 있다. 투카티닙의 예시적인 다형체 및 이의 제조 방법은 전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제9,168,254호에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 무정형 투카티닙을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 무정형(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 무정형)이다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 투카티닙의 결정질 다형체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 결정질이다 (예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 결정질).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태(Form) A를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 A(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 A)이다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 B를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 B이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 B).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 C를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 C이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 C).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 D를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 D이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 D).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 E를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 E이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 E).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 F를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 F이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 F).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 G를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 G이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 G).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 H를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 H이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 H).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 번호 9,168,254에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 I를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 I이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 I).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 J를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 J이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 J).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 K를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 K이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 K).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 L을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 L이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 L).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 M을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 M이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 M).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 N을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 N이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 N).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 번호 9,168,254에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 O를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 O이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 O).
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미국 특허 제9,168,254호에 기재된 바와 같은 투카티닙의 다형체 형태 P를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 중 투카티닙은 실질적으로 형태 P이다(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 형태 P).
I. 제조 물품 및 키트
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 유방암의 영향을 치료하거나 호전시키기 위한 제조 물품 또는 키트를 제공하며, 이 제조 물품 또는 키트는 본 개시내용의 약제학적 조성물(예를 들어, 투카티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물)을 포함한다.
제조 물품 또는 키트는 유방암, 특히 HER2 양성 및/또는 전이성 유방암의 영향을 치료하거나 또는 호전시키는데 적합하다. 일부 실시양태에서, 암은 진행성 암이다. 일부 다른 실시양태에서, 암은 약물-내성 암이다. 일부 경우에, 암은 다중약물-내성 암이다.
본 개시내용의 다양한 방법을 수행하기 위한 재료 및 시약은 방법의 실행을 용이하게 하기 위해 제조 물품 또는 키트로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "키트"는 공정, 검정, 분석 또는 조작을 용이하게 하는 물품의 조합을 포함한다. 특히, 본 개시내용의 키트는, 예를 들어, 진단, 예후, 요법 등을 포함하는 광범위한 적용예에 유용성이 있다.
제조 물품 또는 키트는 화학 시약, 뿐만 아니라 기타 구성요소를 함유할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 제조 물품 또는 키트는 사용자에 대한 지시, 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치 및 시약, 샘플 튜브, 홀더, 트레이, 랙, 접시, 플레이트, 용액, 완충액 또는 기타 화학 시약을 제한없이 포함할 수 있다. 본 개시내용의 제조 물품 또는 키트는 또한 편리한 저장 및 안전한 배송을 위해, 예를 들어, 덮개가 있는 상자에 포장될 수 있다.
III. 예시적인 실시양태
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시의 목적을 위한 것이며 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 본 기술분야의 기술자에게 시사될 것이며 본 출원의 사상 및 영역 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 서열 수탁 번호는 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 하지만, 이들은 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 본 기술분야의 기술자에게 시사될 것이며 본 출원의 사상 및 영역, 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해해야 한다.
실시예
실시예 1: 사전 치료된 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 HER2+ 유방암종 환자에서 카페시타빈 및 트라스투주맙과 조합된 투카티닙 대 위약의 2상 무작위, 이중 맹검, 대조 연구
이 실시예는 트라스투주맙, 퍼투주맙 및 T-DM1에 의해 사전 치료를 받은 적이 있는 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 HER2+ 유방암 환자에서 카페시타빈 및 트라스투주맙과 조합된 투카티닙 또는 위약의 이중맹검 연구가 수행되는 것을 설명한다.
배경 및 근거
HER2+ 유방암
유방암은 전 세계적으로 여성에게 가장 흔한 형태의 암이며(1), 미국에서는 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인이다(2). 유방암의 대략 20%는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)를 과발현한다(3,4). HER2는 세포 성장, 분화 및 생존을 매개하는 막관통 티로신 키나제 수용체이다. HER2를 과발현하는 종양은 더 공격적이며 역사적으로 HER2 음성 암에 비해 더 빈약한 전체 생존(OS)과 연관되었다(5).
항체 기반 요법 또는 소분자 티로신 키나제 저해제(TKI)를 사용한 HER2 표적 요법의 도입은 보조제 및 전이성 환경 모두에서 무질환 생존(DFS), 무진행 생존(PFS), 및 OS(6-9)의 유의적이고 진행 중인 개선을 초래했다. 인간화 항-HER2 항체인 트라스투주맙은 일반적으로 탁산과 조합으로, 보조제 및 1차 전이 환경에서 치료의 중추로 남아 있다. 세포독성 화학요법과 조합된 항-HER2 요법은 2가지 상이한 작용 기전을 갖는 작용제와의 동시 치료를 허용하여, 어느 한 작용제 단독보다 더 큰 효능을 야기한다(6, 10, 11).
초기 단계의 HER2+ 유방암에 대한 결과의 개선에도 불구하고, 보조제 환경에서 항-HER2 요법으로 치료받은 모든 환자 중 최대 4분의 1이 재발한다. 전이성 HER2+ 유방암에 대한 퍼투주맙 및 T-DM1(아도-트라스투주맙 엠탄신 또는 트라스투주맙 엠탄신)과 같은 새로운 HER2 표적 요법의 개발은 이들 환자의 중앙 생존의 의미있는 연장을 야기했다; 하지만, 전이 환경에서 본질적으로 모든 환자는 궁극적으로 진행한다. 치료 실패는 HER2 차단에 대한 원발성 또는 후천적 내성으로 인해 발생할 수 있다(12-15). 2가지 서로 다른 HER2 표적 항체의 조합을 통해 또는 트라스투주맙 및 TKI와 같은 항체 기반 요법의 사용을 통한 HER2의 이중 표적화가 전이성 질환에 대한 효능의 추가 개선을 야기할 수 있다는 증거가 있다(8, 16). 특히, 소분자 TKI와 항체 기반 요법의 조합은 수용체 저해의 대체 메커니즘의 활용을 통해 항체 매개 저해에 대한 내성을 극복하는데 도움을 줄 수 있기 때문에 효과적일 수 있다. 이중 표피 성장 인자 수용체(EGFR)/HER2 경구 TKI인 라파티닙은 이전에 트라스투주맙 기반 요법에 대해 진행했던 환자에게 투여한 경우에도 라파티닙 단독에 비해 트라스투주맙과 조합 시, 증가된 활성을 갖는 것으로 나타났다(17,18). 하지만, 라파티닙의 사용은 약물의 항-EGFR/인간 표피 성장 인자 수용체 1(HER1) 활성으로 인해 제한되었는데, 이는 발진, 설사 및 피로와 같은 독성을 초래한다. 따라서, 임상 결과를 개선하기 위해 다른 항-HER2 요법과 조합될 수 있는 HER2의 보다 선택적인 소분자 저해제가 필요하다.
HER2+ 전이성 질환 환자에 대한 현재의 치유 표준은 전이성 질환에 대한 1차 라인 치료제로서 퍼투주맙 + 트라스투주맙 및 탁산을 사용한 치료에 이어 2차 라인에서 T-DM1을 사용한 치료로 이루어진다(4,19). 퍼투주맙과 T-DM1 둘 모두를 사용한 치료 후 진행하는 환자에 대한 치료 옵션은 비교적 제한적으로 남아 있다. 환자는 일반적으로 카페시타빈과 같은 세포독성 화학요법과 조합으로 항-HER2 요법(트라스투주맙 또는 라파티닙의 형태)의 지속에 의해 치료된다. 트라스투주맙 및 라파티닙과 조합된 HER2 요법도 고려할 수 있다. 하지만, 이 환경에서는 단일 요법이 치유의 표준으로 간주되지 않으며 이들 환자를 위한 더 나은 옵션이 필요하다.
HER2+ 유방암의 뇌 전이
트라스투주맙 이후 시기에 가장 큰 미충족 의학적 요구는 아마도 뇌 전이의 치료 및 예방일 것이다. 최근 데이터에 따르면 트라스트주맙 기반의 보조 요법을 받은 환자에서 뇌에서 발생하는 1차 재발의 발생률이 증가하고 있으며(20), 전이성 질환이 있는 HER2+ 환자의 약 30-50%가 뇌 전이를 발생한다(20-22)는 것을 시사한다. HER2+ 유방암 환자에서 뇌 전이의 유병률 증가는 몇 가지 요인 때문일 수 있다. 첫째, HER2+ 유방암은 뇌에 대한 향성을 나타내는 것으로 보인다. 둘째, 비-CNS 질환이 더 잘 제어되어, 환자가 더 오래 살 수 있음으로써 뇌 전이가 더 중요한 임상 문제가 되도록 한다. 마지막으로, 트라스투주맙과 같은 큰 분자는 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하기 때문에 뇌는 HER2+ 질환의 성역을 나타낼 수 있다(23).
뇌 전이에 대한 치료 옵션은 제한적이다. 뇌 전이에 대해 승인된 특이적인 전신 치료 요법은 없으며, 현재 치료는 전체 뇌 방사선 요법(WBRT), 정위방사선(SRS) 또는 수술과 같은 국소 요법의 사용에 크게 의존한다. 환자는 화학요법만 받거나, 또는 카페시타빈 및 라파티닙 또는 트라스투주맙 중 하나를 받을 수도 있지만, 뇌 반응률은 일반적으로 크지 않다(24, 25). 질병의 뇌 및 비-CNS 부위 모두에서 임상적 이점이 있는 HER2-표적 전신 요법의 개발은 전체 PFS 및 OS를 개선할 뿐만 아니라 방사선 요법의 사용 및 이의 관련 독성, 예를 들어, 신경인지 손상을 피하거나 지연시킴으로써 개선된 임상 결과를 야기할 수 있다.
연구 디자인
사전 동의서에 서명하고 모든 적격 기준을 충족한 후 환자는 카페시타빈 및 트라스투주맙과 조합으로 투카티닙 또는 위약을 받도록 2:1 비율로 무작위 배정했다. 승인된 트라스투주맙 바이오시밀러(정맥내 또는 피하 제형)도 트라스투주맙의 대안으로 본 연구에 사용될 수 있다.
시험을 위한 환자의 무작위 배정은 동적 계층적 무작위 배정 스키마를 사용하여 수행했다. Rosenberger, William F., 및 John M. Lachin. "Chapter 7." Randomization in Clinical Trials Theory and Practice. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2016. 계층화 요인으로는 치료 또는 미치료 뇌 전이 또는 모호한 유의성의 뇌 병변의 존재 또는 이력(예/아니요), 미국 동부 종양학 협력 그룹 성능 상태(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS)(0 대 1), 및 세계 지역(미국 대 캐나다 대 기타 국가)을 포함했다. 뇌 전이의 존재에 대한 계층화는 병력 및 선별용 조영 뇌 MRI의 조사자 평가를 기반으로 했다. 이전에 뇌 전이가 있었거나(치료 또는 미치료됨), 선별성 MRI에서 뇌 전이의 명백한 존재를 가졌던 환자는 계층화 목적 및 후속 효능 평가에서 "예"로 간주되었다. 뇌 전이의 사전 병력 및 선별성 조영 뇌 MRI에서 모호한 유의성의 병변이 없는 환자도 계층화 및 추적 조사의 목적에서 "예"로 간주되었다.
치료는 각각 21일 주기로 투여되었다. 투카티닙(300mg) 또는 위약을 1일 2회(BID) 경구(PO) 투여했다. 필요한 경우, 투카티닙 또는 위약 용량은 부작용을 피하기 위해 250mg, 200mg 또는 심지어 150mg PO BID로 감소시켰다.
카페시타빈은 각 21일 주기 중 1-14일에 1000 mg/m2 PO BID로 제공했다.
트라스투주맙은 8 mg/kg IV의 로딩 용량으로 제공했다. 트라스투주맙의 IV 로딩 용량 후, 치료 일정의 수정을 보상하기 위해 매주 제공될 수 있는 특정 상황을 제외하고 21일마다 1회로 6 mg/kg의 트라스투주맙을 투여했다. 시험의 1차 주기의 시작 후 4주 이내에 트라스투주맙을 투여받은 환자에게는 트라스투주맙의 로딩 용량을 제공하지 않았다. 이 환자들은 주기 1을 비롯한 각 주기마다 6mg/kg의 트라스투주맙을 투여받았다. 트라스투주맙은 또한 7일마다 2 mg/kg IV로 주간 기준으로 제공될 수 있지만, 트라스투주맙 주입이 지연된 상황에서는 주기 길이를 21일로 재동기화하기 위해 주 단위 주입이 필요했다.
대안적으로, 트라스투주맙을 3주에 1회 600mg의 고정 용량으로 제공되는 피하 용량으로서 투여했다. 피하 트라스투주맙에는 로딩 용량이 필요없거나, 정맥내 제형에 이용가능한 주간 일정도 없었다. 환자에게는 IV 트라스투주맙에서 피하 트라스투주맙으로의 교차가 허용되었다.
투카티닙 또는 위약 및 카페시타빈의 용량 수정이 허용되었다. 투카티닙 또는 위약, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 용량 보류 또는 중단은 또한 환자 안전을 위해 필요한 경우 허용되었다. 카페시타빈 또는 트라스투주맙(둘 모두는 아님)을 중단한 환자는 연구 치료 중인 상태라고 할 수 있다. 투카티닙이나 위약, 또는 카페시타빈 및 트라스투주맙 둘 모두를 중단한 환자는 연구 치료 중인 상태라고 할 수 없었다.
치료는 허용될 수 없는 독성, 질병 진행, 동의 철회 또는 연구 종료까지 계속되었다. 뇌에서의 고립된 진행 및 안정적인 전신 질환을 갖는 환자의 경우, 뇌에 대한 국소 요법이 투여될 수 있다.
환자는 의료 감시자 승인 하에 뇌에서 PFS 이벤트 후 임상적 이점에 대해 계속해서 연구 치료될 수 있다. 이 접근 방식은 이 임상 시나리오에서 연구가 아닌 일반적인 관행에 가깝기 때문에 뇌만 진행 후의 치료 기간을 탐색적 목적으로 분석했다. 연구 치료를 중단한 후, 환자는 의사의 결정에 따라 추가 치유를 받을 수 있다. 질병 진행(RECIST 1.1에 따름), CNS 증상의 발달 또는 환자에게 잠재적으로 즉각적인 위험에 노출시킬 것으로 생각되는 방사선학적 변화의 명확한 증거가 없는 경우, RECIST 1.1에 정의된 바와 같이 방사선학적 진행의 명백한 증거가 발생할 때까지 치료를 계속하기 위해 모든 노력을 기울였다. 위약에서 투카티닙으로의 교차는 허용되지 않았다. 프로토콜에 명시된 이벤트 수(PFS 및 OS 모두)가 관찰될 때까지, 치료 중단 후 효능 평가변수에 대해 환자가 추적조사되도록 계획했다.
연구 전반에 걸쳐 안전성에 대해 환자를 평가하였다. 신체 검사, AE 수집 및 실험실 평가를 포함한 안전성 평가는 연구 치료 전반에 걸쳐, 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 30일 동안 최소 3주마다 1회 수행했다. 실험실 평가는 현장에서 국소적으로 수행했다. 심장 박출률은 선별 시 및 그 후 12주마다 적어도 1회로 MUGA 스캔 또는 ECHO에 의해 평가했다.
실험실 평가는 다음과 같은 테스트를 포함했다: 칼슘, 마그네슘, 무기 인, 요산, 총 단백질, 젖산 탈수소효소(LDH), 알부민, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌, 중탄산염, 포도당, 칼륨, 염화물 및 나트륨. 간 기능 테스트(LFT)는 다음을 포함했다: AST/SGOT, ALT/SGPT, 총 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제. 혈액학 패널은 다음과 같은 테스트를 포함했다: 감별을 동반한 전체 혈액 검사(CBC), 헤모글로빈, 헤마토크릿(Hct) 및 혈소판. 응고 패널은 다음과 같은 테스트를 포함했다: INR, 프로트롬빈 시간(PT) 및 aPTT. 소변검사는 다음과 같은 테스트를 포함했다(이에 제한되지는 않음): 색상, 외관, pH, 단백질, 포도당, 케톤 및 혈액.
조영 뇌 MRI는 뇌 전이의 이전 병력에 관계없이 모든 환자의 기준선에서 수행했다. 효능 평가는 적절한 경우, 고품질 스파이럴 조영 CT, PET/CT(고품질 CT 스캔이 포함된 경우) 및/또는 MRI 스캔을 통한 전이성 또는 국소 진행성 절제불가능한 질병의 알려진 모든 부위(최소한 흉부, 복부 및 골반 포함)의 측정, 뿐만 아니라 기준선에서 임의의 다른 질병의 알려진 부위의 적절한 영상술(예를 들어, 피부 병변 사진촬영술, 뼈 영상술)을 처음 24주 동안은 6주마다, 그 이후로는 9주마다 포함했다. 반복적인 조영 뇌 MRI는 이전에 뇌 전이의 병력, 선별 시에 발견된 뇌 전이, 또는 선별 시에 발견된 모호한 유의성의 뇌 병변을 갖는 환자에게만 상기와 동일한 일정으로 필요로 되었다. 조영 뇌 MRI는 또한 새로운 뇌 병변의 임상적 의심이 있다면 공지된 뇌 전이가 없는 환자에서도 수행될 수 있다. 핵의학 뼈 스캔 또는 기타 스캔과 같은 추가적인 영상술은 조사자의 재량에 따라 수행될 수 있다. 치료 결정은 방사선 스캔의 조사자 평가를 기반으로 이루어졌다. 모든 환자는 뇌의 조영 MRI가 30일 이내에 이미 수행되었거나 연구 중인 뇌에서 사전 진행 기록이 있는 경우가 아니라면, 치료 종료 30일 내에 뇌의 반복 조영 MRI를 수행했다. 연구 치료가 질병 진행 외에 다른 이유로 중단되었다면(RECIST 1.1에 따라), PFS를 정의하기 위해 후속 영상술의 제출을 비롯하여 진행성 질병에 대해 환자를 계속 추적조사했다. 연구 중인 모든 환자는 연구 치료 완료 후에 OS에 대해 계속 추적조사했다. 무작위 배정되었지만, 치료를 받지 않은 환자도 PFS 및 OS에 대해 추적조사했다.
선별용 조영 뇌 MRI에서 우연히 발견된 뇌 전이에 대해 국소 요법을 진행하고, 그 다음 계속 연구 치료 중인 환자의 경우, 국소 요법의 완료 후 반복 조영 MRI는 다음과 같이 수행했다: 선별 기간 동안 뇌 방사선요법을 받은 환자의 경우, 원래의 기준선 조영 뇌 MRI는 추가 반응 평가를 위한 비교용 기준선으로 역할을 했다. 선별 기간 동안 뇌 전이의 외과적 절제를 진행한 환자의 경우에는, 수술후 조영 뇌 MRI가 기준선으로 역할을 했다. 그 다음, 선별용 MRI 후 뇌의 모든 병변이 국소 치료를 받은 경우라도, 프로토콜에서 정해진 이벤트의 일정에 따라 조영 뇌 MRI를 수행했다. 하지만, 치료된 병변은 표적 병변으로 간주하지 않았다. 진행을 모방할 수 있는 치료 변경이 고려되었으며, 가능한 "유사-진행"을 갖는 환자는 방사선 사진 또는 임상 진행의 명백한 증거가 나타날 때까지 연구를 계속했다.
투카티닙의 최고 및 최저 수준 및 대사산물 약물 수준의 약동학적 평가를 수행했다. 또한, 순환 종양 DNA(ctDNA)를 비롯한 반응의 잠재적인 바이오마커에 대한 가능한 평가를 위해 혈액 샘플을 채취했다. 각 샘플링 시간에 개별(환자) 혈장 투카티닙 농도가 나열되었다: 각 샘플링 시간에 상응하는 요약 통계도 계산되었다. 혈장 투카티닙 대 시간 프로파일(로그 및 선형 척도 모두에서의 농도를 사용함)을 각 환자에 대해 플롯팅했다; 상응하는 요약 시간 플롯도 비슷하게 작도했다. 대사산물 ONT-993 대 모 약물 투카티닙의 비율을 각 샘플링 시간마다 나열하고 요약했다.
연구 전반에 걸쳐 안전성 감시는 맹검 기준으로 수행했다. 독립적인 데이터 감시 위원회(DMC)는 별도의 DMC 헌장에 설명된 바와 같이, 사망, 중단, 용량 감소, AE, 심각한 유해 사례(SAE), 연구 시작(맹검 및 비맹검) 6주 이내 진행성 질병의 증례를 포함하는(이에 제한되지 않음) 모든 관련 안전성 데이터를 정기적으로 검토했다. DMC의 임시 회의는 후원자 또는 DMC의 요청에 따라 개최될 수 있다.
건강 관련 삶의 질 및 건강 관리 경제성은 EQ-5D-5L 삶의 질 도구 및 건강 관리 자원 활용 데이터 수집을 사용하여 평가했다.
1차 효능 평가변수는 무진행 생존(PFS)이었으며, 이는 무작위 배정부터 중앙에서 검토한 문서화된 임의의 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망(RECIST 1.1에 따라 BICR에 의해 결정됨) 중 더 이른 시점까지의 시간으로서 정의된다. 1차 평가변수 분석은 ITT 집단에서 처음 480명의 무작위 환자를 사용하여 수행했다. 전체적으로, 이 연구의 중앙에서 검토된 PFS의 1차 평가변수에 대해 계층화된 로그 순위 테스트를 사용하여 두 치료 그룹을 비교했다. 이 테스트에 대한 p-값은 무작위 배정에 사용된 동적 할당: 치료되거나 미치료된 뇌 전이의 알려진 이력(예/아니오); ECOG PS(0 대 1); 및 세계의 지역을 반영하기 위해 재무작위배정 절차를 사용하여 계산했다(Rosenberger, William F. 및 John M. Lachin. "Chapter 7." Randomization in Clinical Trials Theory and Practice. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2016). 모든 무작위 배정된 환자는 1차 분석에 포함되었다. 생존하고 분석 당시 진행성이 아닌 환자는 CR, PR, 비-CR/비-PD 또는 SD인 최종 종양 평가 시에 검열했다. 검열 계획 또는 PFS의 1차 분석에 대한 세부 정보는 SAP에 설명되어 있다.
캐플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법론을 사용하여 PFS 시간 곡선을 추정했다. PFS 중앙값 및 이의 95% 신뢰 구간(CI)은 2개의 치료 부문에 제공했다. 계층화 요인을 고려한 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 위험 비율(HR) 및 이의 95% CI를 추정했다.
문서화된 PD 이전에 프로토콜이 지정되지 않은 특정 항암 요법(NPT)을 받은 환자의 경우, 1차 평가변수에 대해 수행할 검열 계획 및 민감도 분석의 세부사항은 이 연구의 통계 분석 계획에 설명되었다.
2차 효능 평가변수는 뇌 전이가 있는 환자의 무진행 생존, 전체 생존 기간, 조사자-평가된 PFS, 객관적 반응률, 임상 이익률 및 반응 지속시간(반응성 환자의 경우)이었다.
탐색적 효능 평가는 또한 이중 구획 종양 평가 방법을 사용하여 수행했다. 이 분석에서 비-CNS 질환의 진행(독립적 중앙 평가위원회)은 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1 기준에 따라 평가했으며 CNS 질병은 RANO-BM(Response Assessment in NeuroOncology - Brain Metasthases) 기준에 따라 평가했다. HER2 및 기타 돌연변이는 1차 및 2차 평가변수에 대한 설명적 하위그룹 분석을 사용하여 반응의 가능한 바이오마커로서 탐색되었다.
PFS에 대한 추적조사는 마지막 환자가 무작위 배정된 후 12개월 동안 계속되었다. OS에 대한 추적조사는 OS에 대한 치료 효과를 테스트할 검정력이 90%가 되도록 충분한 수의 이벤트가 기록될 때까지 계속했다. 대조군(즉, 카페시타빈 및 트라스투주맙 단독 투여)의 중앙 생존 기간이 15개월에서 24개월 사이일 수 있으므로, OS에 대한 1차 분석은 PFS의 1차 분석 후 약 1-2+년간 수행했다.
평가변수
1차 평가변수
무작위 배정부터 문서화된 질병 진행(RECIST 1.1에 따라 BICR에 의해 결정됨) 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생한 것까지의 시간으로 정의되는 PFS.
2차 평가변수
효능 평가변수는 다음을 포함했다: BICR에 기초한 RECIST 1.1을 사용하여 기준선에서 뇌 전이가 있는 환자의 PFS; OS; 무작위 배정부터 조사자가 평가한 문서화된 질병 진행(RECIST 1.1에 따름) 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생한 것까지의 시간으로서 정의되는 PFS; BICR 뿐만 아니라 조사자에 의해 결정된 ORR(RECIST 1.1); 및 BICR 및 조사자에 의해 결정된 DOR(RECIST 1.1); 및 BICR 뿐만 아니라 조사자에 의해 결정된 CBR(RECIST 1.1).
안전성 평가변수는 다음을 포함했다: 유해 사례(AE); 임상 실험실 평가; 활력 징후 및 기타 관련 안전성 변수; 용량 보류, 용량 감소 및 카페시타빈 중단의 빈도; 투카티닙의 용량 보류, 용량 감소 및 중단의 빈도; 및 트라스투주맙의 용량 보류 및 중단 빈도.
약동학 평가변수는 투카티닙 및 대사산물의 혈장 농도를 포함했다.
건강 경제학 및 결과 평가변수는 다음을 포함했다: 입원 기간, 입원, ED 방문을 포함하나, 이에 제한되지 않는 건강 자원 활용의 누적 발생률; 및 EQ-5D-5L 기기를 사용한 건강 관련 삶의 질/건강 상태.
탐색적 평가변수
탐색적 평가변수는 다음을 포함했다: PFS(이중 구획 종양 평가 방법을 사용한 RANO-BM에 따라(비-뇌 질환은 RECIST 1.1에 따라 평가되고 CNS 질환은 RANO-BM에 따라 평가됨)); 1차 CNS 진행의 발생 및 이의 국소 치료 후 임상적 이점에 대해 계속 연구 치료 중인 환자에서 RECIST 1.1에 따른 비-CNS PFS; ORR(독립적 중앙 평가위원회에 의해 RANO-BM에 따라 이중-구획 종양 평가 방법을 사용함); 반응 기간(독립적 중앙 평가위원회에 의한 RANO-BM 이중 구획 종양 평가 방법에 따라); 뇌 진행까지의 시간(독립적 중앙 평가위원회에 의해 RANO-BM에 따라); CBR(독립적 중앙 평가위원회에 의해 RANO-BM 이중 구획 종양 평가 방법에 따라); 반응의 잠재적인 바이오마커로서 HER2 돌연변이 또는 기타 돌연변이의 존재; 및 뇌 전이에 대한 추가 개입(수술 또는 방사선)까지의 시간.
환자의 선택 및 철회
포함 기준
연구에 적격이기 위해 환자는 이하에 설명된 기준을 충족해야 한다.
(1) 환자는 조직학적으로 확인된 HER2+ 유방 암종이 있어야 하며, HER2+는 ISH 또는 FISH 또는 IHC 방법론에 의해 정의된다. 조직 블록 또는 슬라이드는 무작위 배정 전에 후원자가 지정한 중앙 실험실에서 HER2 양성(ISH 또는 FISH 사용)을 확인하기 위해 제출되어야 한다. 이전 연구에서 중앙에서 확인된 HER2 결과(IHC, ISH 또는 FISH)는 후원자의 승인을 받아 이 연구에 대한 적격성을 결정하는 데 사용할 수 있다.
(2) 환자는 이전에 트라스투주맙, 퍼투주맙 및 T-DM1 치료를 받은 적이 있어야 한다.
(3) 환자는 마지막 전신 요법(조사자에 의해 확인됨) 후 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 진행이 있거나, 또는 마지막 전신 요법에 내성이 없어야 한다.
(4) 환자는 RECIST 1.1에 의해 평가될 수 있는 측정가능하거나 측정 불가능한 질병이 있어야 한다.
(5) 환자는 동의 당시 18세 이상이어야 한다.
(6) 환자는 ECOG PS 0 또는 1이어야 한다.
(7) 조사자의 의견에 따르면 환자는 최소 6개월의 기대 수명을 가져야 한다.
(8) 환자는 접합된 빌리루빈이 ≤1.5 X ULN인 경우 등록될 수 있는 공지의 길버트병 환자를 제외한, 총 빌리루빈 ≤1.5 X ULN; 및 아미노기전이효소 AST/SGOT 및 ALT/SGPT ≤2.5 X ULN(간 전이가 존재하는 경우, ≤5 X ULN)으로 정의된 적절한 간 기능을 가져야 한다.
(9) 환자는 ANC ≥ 1.5 x 103/μL; 혈소판 수 ≥ 100 x 103/μL(75-100 x 103/μL의 안정한 혈소판 수를 가진 환자는 의료 감시자의 승인에 의해 포함될 수 있음); 헤모글로빈 ≥ 9g/dL; 및 연구 시작 전에 수혈을 받은 환자의 경우, 수혈 지원과 무관한 적절한 혈액학적 매개변수를 확립하기 위해 치료 시작 ≥ 14일 전에 수혈이 이루어져야 한다.
(10) 환자는 기관 지침에 따라 계산된 ≥ 50 mL/min의 크레아티닌 청소율, 또는 체중이 ≤ 45 kg인 환자의 경우, 기관의 정상 한계 이내의 혈청 크레아티닌을 가져야 한다.
(11) INR 및 aPTT를 변경하는 것으로 알려진 약물을 복용하지 않는 한 환자는 INR 및 aPTT ≤ 1.5 X ULN을 가져야 한다. 와파린 및 기타 쿠마린 유도체의 환자 사용은 금지되었다.
(12) 환자는 연구 치료의 1차 용량 전에 4주 이내에 문서화된 ECHO 또는 MUGA 스캔에 의해 평가된 ≥50%의 LVEF를 가져야 한다.
(13) 환자가 가임기 여성인 경우, 환자는 연구 치료제의 1차 용량 전 7일 이내에 수행된 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성 결과가 있어야 한다. 여성은 초경 후 영구적으로 불임이 아닌 한 폐경 후가 될 때까지 가임 가능성(즉, 가임)이 있는 것으로 간주되었다. 영구 불임 방법으로는 자궁적출술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술이 있다. 폐경후 상태는 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 상태로 정의되었다. 알려진 β-HCG 분비 종양이 있는 폐경후 환자는 β HCG-기반 소변 또는 혈청 임신 테스트가 폐경후 상태의 정의를 충족하고 자궁 초음파가 음성인 경우 위양성을 산출할 때 적격성일 수 있다.
(14) 가임 여성(상기 정의된 대로) 및 가임 파트너가 있는 남성은 매우 효과적인 피임 방법, 즉, 일관되고 정확하게 사용 시 실패율이 연간 1% 미만인 방법을 사용하는 데 동의해야 한다. 이러한 방법으로는 다음을 포함한다: 배란 저해와 연관된 조합(에스트로겐 및 프로제스토겐 함유) 호르몬 피임(경구, 질내 또는 경피); 배란 저해와 관련된 프로제스토겐 단독 호르몬 피임(경구, 주사성 또는 이식성); 자궁내 장치; 자궁내 호르몬 방출 시스템; 양측 난관 폐쇄/결찰; 정관수술 파트너; 또는 성적 금욕. 가임 파트너가 있는 남성 환자는 장벽 피임법을 사용해야 한다. 모든 연구 환자에게는 사전 동의 서명부터 연구 약물 또는 조사 의약품의 마지막 용량 후 7개월까지 전술한 바와 같은 효과적인 피임을 시행하도록 지시했다.
(15) 환자는 환자의 질병에 대한 치유 표준의 일부가 아닌 임의의 연구 관련 테스트 또는 절차를 시작하기 전에 IRB/IEC가 승인한 동의 문서에 따라 서명된 사전 동의를 제공해야 한다.
(16) 환자는 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있어야 한다.
(17) 선별용 조영 뇌 MRI에 기초한 CNS 포함의 경우, 환자는 다음 설명된 기준 중 하나를 가져야 한다: (i) 뇌 전이의 증거가 없음; (ii) 즉각적인 국소 요법을 필요로 하지 않는 미치료 뇌 전이(선별용 조영 뇌 MRI에서 미치료 CNS 병변이 >2.0cm인 환자의 경우에는 의료 감시자와의 논의 및 승인이 등록 전에 필요함); 또는 (iii) 이전에 뇌 전이를 치료받은 적이 있음.
이전에 국소 요법으로 치료된 뇌 전이는 조사자의 견해로 국소 요법에 의한 즉각적인 재치료를 위한 임상 징후가 없다면, 치료 이후 안정적이거나, 이전 국소 CNS 요법 이후에 진행되었을 수 있다.
이 연구를 위한 선별 동안 수행된 조영 뇌 MRI에서 발견된 새로 확인된 병변에 대해 CNS 국소 요법으로 치료받은 환자는 다음 기준이 모두 충족된다면 등록에 적격일 수 있다: WBRT 이후 시간이 치료의 1차 용량 이전에 ≥21일임, SRS 이후 시간이 치료의 1차 용량 이전에 ≥7일임, 또는 외과적 절제 이후의 시간이 ≥28일임; 및 기타 평가가능한 질병 부위(RECIST 1.1 기준에 의해)가 존재함.
표적 병변 및 비표적 병변의 분류를 허용하기 위해, 임의의 CNS 치료에 대한 관련 기록이 이용가능해야 한다.
제외 기준
환자는 아래에 기재된 임의의 이유로 연구에서 제외되었다.
(1) 환자는 연구 치료의 시작전 12개월 이내에 라파티닙에 의해 이전에 치료를 받은 적이 있고(단, 라파티닙이 21일 이하 동안 제공되었고 질병 진행 또는 중대한 독성 이외의 이유로 중단된 경우는 제외함); 또는 이전에 임의의 시기에 네라티닙, 아파티닙 또는 다른 조사용 HER2/EGFR 또는 HER2 TKI에 의해 치료된 적이 있다.
(2) 환자는 전이성 질환에 대해 카페시타빈(또는 기타 플루오로피리미딘[예를 들어, 5-플루오로우라실])으로 이전에 치료를 받은 적이 있다(단, 카페시타빈이 21일 이하 동안 제공되고 질병 진행 또는 중대한 독성 외에 다른 이유로 중단된 경우는 제외함). 연구 치료를 시작하기 최소 12개월 전에 보조제 또는 선행보조제 치료를 위해 카페시타빈을 받은 환자는 적격성이다.
(3) 환자는 다음과 같은 안트라사이클린 누적 용량에 노출된 이력이 있다: 독소루비신(>360 mg/m2), 에피루비신(>720 mg/m2), 미톡산트론(>120 mg/m2), 이다루비신(>90 mg/m2) 또는 리포솜 독소루비신(예를 들어, Doxil, Caelyx, Myocet) >550 mg/m2).
(4) 환자는 성공적으로 관리된 트라스투주맙에 대한 1등급 또는 2등급 주입 관련 반응을 제외하고, 트라스투주맙, 카페시타빈 또는 화학적 또는 생물학적으로 투카티닙과 유사한 화합물에 대한 알레르기 반응의 이력이 있거나, 연구 약물의 부형제 중 하나에 대해 알려진 알레르기 반응이 있다.
(5) 환자는 연구 치료의 1차 용량의 3주 이내에 임의의 전신 항암 요법(호르몬 요법 포함), 비-CNS 방사선 또는 실험 작용제로 치료를 받았거나, 현재 다른 중재적 임상 시험에 참여하고 있다. 호르몬 요법의 휴약기간에 대한 예외는 폐경전 여성의 난소 억제에 사용된 GnRH 작용제였으며, 이는 허용된 동반 약물이었다.
(6) 환자는 ≤ 1등급으로 해소되지 않은 이전 암 요법과 관련된 임의의 독성을 가졌으며, 다음과 같은 예외가 있다: 탈모증 및 신경병증(이는 ≤ 2등급으로 해소되었어야 함); CHF(발생 당시 중증도가 ≤1등급이었어야 하고, 완전히 해소되었어야 함); 및 빈혈(≤ 2등급으로 해소되었야 함).
(7) 환자는 다음과 같은 임상적으로 유의한 심폐 질환이 있었다: 치료가 필요한 심실 부정맥; 제어되지 않는 고혈압(항고혈압제에 대해 지속적 수축기 혈압 >150mmHg 및/또는 확장기 혈압 >100mmHg로 정의됨); 증상이 있는 CHF의 임의의 병력; 진행성 악성종양의 합병증으로 인한 휴식 시 중증 호흡곤란(CTCAE 등급 3 이상); 보충 산소 요법이 필요한 저산소증(폐쇄성 수면 무호흡증에만 산소 요법이 필요한 경우 제외); 선별용 ECG에서 ≥2등급 QTc 연장의 존재; 선천적 또는 후천적 긴 QT 증후군, 돌연사의 가족력, 이전에 약물로 유도된 QT 연장의 이력, 또는 QT 연장의 알려지고 허용된 연관된 위험이 있는 약제의 현재 사용(이하 표 13의 "허용된 연관성" 줄 참고)과 같은 QT 간격의 약물-유도 연장 또는 염전성 심실빈맥(torsade de pointes)을 잠재적으로 초래하는 상태.
(8) 환자는 연구 치료의 1차 용량 전 6개월 이내에 알려진 심근 경색 또는 불안정한 협심증이 있었다.
(9) 환자는 B형 또는 C형 간염의 알려진 보균자이거나 알려진 다른 만성 간 질환이 있었다.
(10) 환자는 HIV 양성인 것으로 알려졌다.
(11) 환자는 임신 중이거나, 모유 수유 중이거나, 임신을 계획 중이었다.
(12) 환자는 와파린 또는 기타 쿠마린 유도체(비-쿠마린 항응고제는 허용됨)로의 치료를 필요로 했다.
(13) 환자는 알약을 삼킬 수 없거나 약제의 적절한 경구 흡수를 방해하는 심각한 위장 질환이 있었다.
(14) 환자는 저해제의 5 반감기 이내에 강력한 CYP3A4 또는 CYP2C8 저해제를 사용했거나, 연구 치료의 1차 용량 전 5일 이내에 강력한 CYP3A4 또는 CYP2C8 유도제를 사용했다(이 예의 마지막에 표 10 및 11 참조).
(15) 환자는 알려진 디하이드로피리미딘 탈수소효소 결핍증이 있었다.
(16) 환자는 어떤 이유로든 뇌의 조영 MRI를 받을 수 없었다.
(17) 환자는 조사자의 견해 상 안전이나 연구 절차 준수에 영향을 미칠 수 있는 임의의 다른 의학적, 사회적 또는 심리사회적 요인을 갖고 있었다.
(18) 환자는 연구 치료의 시작 2년 이내에 전신 치료가 필요한 다른 악성종양의 증거가 있었다.
선별용 뇌 MRI에 기초한 CNS 제외의 경우, 환자는 다음 중 어느 것도 갖고 있지 않아야 한다.
(19) 의료 감시자와 논의하고 등록 승인이 제공된 경우가 아닌 한, 환자는 크기가 2.0cm를 초과하는 임의의 미치료 뇌 병변을 갖지 않아야 한다.
(20) 환자는 >2mg의 덱사메타손(또는 등가물)인 1일 총 용량에서 뇌 전이 증상의 제어를 위해 전신 코르티코스테로이드를 계속 사용하지 않았어야 한다. 하지만, 덱사메타손(또는 등가물)의 1일 총 ≤2mg의 만성 안정 용량에서 환자는 의료 감시자의 논의 및 승인 하에 적격성이 될 수 있다.
(21) 환자는 크기의 증가 또는 가능한 치료 관련 부종이 환자에게 위험을 초래할 수 있는 해부학적 부위의 병변(예를 들어, 뇌간 병변)을 포함하되, 이에 제한되지 않는, 즉각적인 국소 요법을 필요로 할 것으로 생각되는 임의의 뇌 병변을 갖지 않아야 한다. 선별용 조영 뇌 MRI에 의해 식별된 상기 병변에 대한 국소 치료를 받은 환자는 전술한 CNS 포함 기준에 설명된 기준에 기초하여 연구에 여전히 적격성일 수 있다.
(22) 환자는 조사자가 문서화한 대로 공지되거나 의심되는 LMD를 갖지 않아야 한다.
(23) 환자는 CNS 지향성 요법에도 불구하고, 잘 제어되지 않는(> 1/주) 전신 또는 복합 부분 발작을 갖거나, 또는 뇌 전이로 인한 명백한 신경학적 진행을 갖지 않아야 한다.
연구 치료 중단 기준
연구 치료를 받지 않은 환자를 포함하여 무작위 배정된 환자는 대체되지 않았다. 환자가 연구 치료에서 철회되는 이유는 다음 중 임의의 이유 때문일 수 있다: AE, 진행성 질환, 뇌에서 단독 진행 후 2차 질병 진행, 사망, 동의 철회, 추적 조사 상실, 임상 진행으로 인한 의사 결정, 의사 결정(다른 요인으로 인한), 환자 결정, 프로토콜 위반, 후원자에 의한 연구 종결, 임신 또는 환자가 시험 중에 수유를 시작한 경우 또는 적절한 기타 기준.
연구 치료 철회 이유는 환자의 eCRF에 기록되어야 한다. 환자가 서면으로 연구 동의를 철회하지 않는 한, 30일 추적조사 방문 및 장기간 추적조사 방문에 대해 예정된 평가를 완료했다. 환자는 또한 절차 및 방문에 대한 동의를 철회하기로 선택할 수 있지만, 의료 기록, 공개 기록 또는 공개 플랫폼을 통한 PFS 및 OS 추적조사에 대한 연구는 계속된다. 환자들은 또한 최소한 PFS 이벤트가 관찰될 때까지 진행성 질환(RECIST 1.1에 따라)에 대해 추적조사되었다. AE가 연구 치료 철회의 원인인 경우, 의사의 결정이나 환자의 결정이 아닌 "유해 사례"를 치료 중단의 이유로 기록했다. AE로 인한 치료 중단은 조사자의 재량으로 인해 또는 이하에 설명된 용량 수정 요건(예를 들어, <150mg BID 투카티닙으로 용량 감소 필요, 독성으로 인해 6주 초과로 투카티닙을 보류, 투카티닙을 다시 시작하기에 충분한 등급으로 AE의 해소 부족)으로 인해, 투카티닙을 다시 시작할 수 없도록 환자가 AE를 갖는 임의의 시기가 확인되었다. 투카티닙 또는 위약을 중단하였거나, 또는 카페시타빈 및 트라스투주맙 둘 모두를 중단한 환자는 AE로 인해 연구 약물을 중단했다면, 치료 중단 이유를 "유해 사례"라고 기록했다.
1차 연구 평가변수는 중앙 방사선 평가에 의해 결정된 PFS로 정의되기 때문에, 가능하다면, RECIST 1.1에 따라 질병 진행을 확인하기 위해 모든 노력을 기울였다. 하지만, 환자가 방사선학적 평가를 받는 것이 불가능하거나 실행가능하지 않은 전이성 유방암의 진행성 증상 및 징후가 있는 것으로 보이는 경우, 조사자는 "임상 진행으로 인한 의사 결정"으로 인해 환자를 연구 치료에서 제외할 수 있다. 이 환자들은 1차 평가변수의 최종 분석에서 검열되었고, 따라서, 연구 치료에서 이러한 환자를 제외하는데 있어 이러한 이유의 사용은 환자가 추가 방사선학적 평가를 받는 것이 임상적으로 적절하지 않고 임상적으로 방사선사진 확인 없이 암 진행에 대한 임상적 확신이 있는 증례들에 제한되었다. 다른 가능한 이유, 특히 AE가 이러한 증례에서 연구 약물 중단 이유에 대한 보다 정확한 설명이 아니었음을 확실히 하기 위해 특별한 고려를 내렸다.
연구 치료 중단 후 장기간 추적조사는 환자가 연구에서 철회될 때까지 계속되었다. 환자는 또한 절차 및 방문에 대한 동의를 철회하기로 선택할 수 있지만, 의료 기록, 공개 기록 또는 공개 플랫폼을 통한 PFS 및 OS 추적조사에 대한 연구에는 남아 있다. 환자가 연구에서 철회된 이유는 사망, 추적조사에 대한 동의 철회, 추적조사 상실, 의사 결정, 후원자에 의한 연구 종결 또는 기타 적절한 이유 중 하나 때문일 수 있다.
용량 수정
표 2-7은 투카티닙 또는 위약, 카페시타빈 및 트라스투주맙에 대한 용량 수정 지침을 제공한다.
모든 AE 및 실험실 이상은 적용가능한 경우, 투카티닙 또는 위약, 카페시타빈 및 트라스투주맙에 대한 관계를 통해 조사자가 평가했다. AE는 투카티닙 또는 위약 단독, 카페시타빈 단독, 트라스투주맙 단독, 3개 약물 중 2개, 3개 약물 모두와 관련이 있거나 전혀 관련이 없는 것으로 간주될 수 있다. 관계가 불명확한 경우, 어떤 연구 약물(들)이 보류되고(하거나) 수정되는지를 논의하기 위해 의료 감시자와 계속 논의했다. 이하에 설명된 바와 같이 투약을 수정했다(용량 보류, 용량 감소 또는 약물 중단 포함).
의료 감시자에 의해 더 긴 지연이 승인되지 않는 한, 치료 관련 독성으로 인해 해당 약물의 6주보다 긴 지연이 필요한 경우에는 임의의 연구 약물을 중단했다. RECIST 1.1에 따라 진행의 부재 하에 투카티닙/위약 중단 후 카페시타빈 및/또는 트라스투주맙을 계속했지만 추가 새로운 항암 요법을 시작하지 않은 환자에 대해, 트라스투주맙 및/또는 카페시타빈 투여와 관련된 데이터는 계속 수집했다. 투카티닙/위약 중단 후 환자는 더 이상 연구 치료를 받지 않는 것으로 간주했다.
환자는 독성으로 인해 카페시타빈 또는 트라스투주맙 중 어느 하나를 중단할 수 있고, 적용가능한 경우 카페시타빈 또는 트라스투주맙과 조합으로 투카티닙 또는 위약은 계속할 수 있다. 카페시타빈 및 트라스투주맙이 모두 중단된 경우에는 환자에게 투카티닙 또는 위약 연구 치료도 중단했으며 더 이상 연구 치료를 받지 않는 것으로 간주했다.
프로토콜에서 정해진 방문 및 주기 번호매김은 특히 용량 보류 또는 지연 동안에도 21일 주기로 계획한 대로 계속했다.
카페시타빈은 주기의 1일에서 14일까지만 투여했다. 주기의 15일부터 21일까지는 용량을 제공하지 않았다.
이하에 설명된 것과 다른 이유로의 용량 감소 또는 치료 중단은 환자의 안전에 가장 좋은 것으로 간주된다면 조사자에 의해 이루어질 것이다.
독성 때문에 보류된 용량은 대체하지 않았다.
연구 치료는 국소 CNS 요법을 허용하기 위해 최대 6주까지 보류될 수 있다. 경구 연구 약물(투카티닙/위약 및 카페시타빈)은 계획된 CNS 지향 요법 1주 전에 보류되었다. 투카티닙의 방사선민감화 가능성은 알려지지 않았다. 카페시타빈은 알려진 방사선 민감제였고, 이에 따라 CNS-지향성 방사선요법 전에 보류될 필요가 있다. 트라스투주맙은 방사선을 강화하지 않는 것으로 밝혀져 있고, 이에 따라 방사선 요법 동안 프로토콜 일정에 따라 계속될 수 있다. 경구 연구 약물은 SRS/SRT 완료 후 7일 이상, WBRT 후 21일 이상, 외과적 절제 후 28일 이상 후에 다시 시작될 수 있다. 국소 요법 전후에 연구 약물의 보류 및 재개시의 계획은 의료 감시자와의 논의를 필요로 하며, 승인을 문서화했다.
투카티닙 또는 위약 용량 감소
표 2-7은 투카티닙 또는 위약 용량 수정 요건을 제공한다. 이 표에서 요구하는 것보다 더 큰 용량 감소는 조사자의 재량에 따라 이루어질 수 있다. 투카티닙 또는 위약의 최대 3회 용량 감소가 허용되었지만 150mg BID 미만으로의 용량 감소는 허용되지 않았다. 조사자의 의견으로, 150mg BID 미만으로 용량 감소를 필요로 하거나, 또는 투카티닙의 잠재적인 4차 용량 감소를 필요로 하는 환자는 연구 치료를 중단했다.
투카티닙 또는 위약 용량은 용량 감소가 이루어진 후 다시 증량되지 않았다.
Figure pct00012
트라스투주맙 용량 수정
트라스투주맙에 대한 용량 감소는 없었다. 트라스투주맙은 2 mg/kg IV q 7일 로 매주 투여할 수도 있지만, 트라스투주맙 주입이 지연된 상황에서만은 의료 감시자와 논의한 후, 주기 길이를 21일로 재동기화하기 위해 매주 주입이 요구되었다. 트라스투주맙의 피하 용량(600mg)은 3주에 한 번만 투여되었으므로 수정될 수 없다. 트라스투주맙은 AE로 인해 보류된 후 동일한 용량으로 다시 시작할 수 없다면, 중단해야 한다. 트라스투주맙의 투약이 >4주 동안 보류되었다면, 승인된 투약 지침에 따라 8 mg/kg의 IV 로딩 용량이 제공되거나, 600 mg 피하 용량이 다시 시작되어야 한다. 트라스투주맙은 IV 주입으로 제공될 수 있으므로, 주입 연관 반응(infusion-associated reaction, IAR)이 발생할 수 있다.
유의적인 IAR이 발생했다면, 주입을 중지하고 적절한 의료 요법을 투여했다(이하 참조). 중증 IAR 환자에서는 영구 중지가 고려되었다. 이 임상 평가는 이전 반응의 중증도 및 유해 반응에 대한 투여된 치료에 대한 반응을 기반으로 했다.
환자에게 IAR이 발생한 경우, 조사자의 재량 하에 하기 지침에 따라, 또는 기관 지침에 따라 환자를 치료하였다: 주입을 중단하고 의사에게 알리고; 활력 징후를 평가하고; 아세트아미노펜 650mg을 PO로 투여하고; 메페리딘 50mg IM, 디페닐하이드라민 50mg IV, 라니티딘 50mg IV 또는 시메티딘 300mg IV, 덱사메타손 10mg IV 또는 파모티딘 20mg IV의 투여를 고려하고; 활력 징후가 안정되면 트라스투주맙 주입을 재개한다.
환자에게 주입 증후군이 발생했다면, 향후 치료에 표준 사전투약이 필요하지 않았다. 환자는 치료 전에 아세트아미노펜을 제공받을 수 있다. 중대한 반응은 지시된 대로 산소, 베타 작용제, 코르티코스테로이드와 같은 보조 요법 및 연구 약제의 철회에 의해 치료되었다.
Figure pct00013
카페시타빈 용량 수정
카페시타빈 용량은 이하 표 4에 설명된 바와 같이 수정했다.
카페시타빈 또는 투카티닙 또는 위약과 카페시타빈 및/또는 트라스투주맙의 조합과 관련이 있는 것으로 간주되는 2등급 이상의 AE(속성은 조사자에 의해 결정됨)를 경험한 임의의 환자에 대해서는 카페시타빈을 보류했다. 카페시타빈의 용량 보류는 각 주기 내에 구성되지 않았다.
용량 감소가 이루어진 후에 카페시타빈 용량은 다시 증량되지 않았다.
Figure pct00014
간독성을 위한 용량 수정
간 기능 이상이 있는 증례에서는 용량 수정이 필요할 수 있다. 투카티닙 또는 위약 및 카페시타빈의 용량 수정에 대해서는 이하 표 5를 참조한다. 트라스투주맙의 용량 수정은 필요하지 않았지만, 투약은 조사자의 재량에 따라 보류될 수 있다. 문서화된 길버트병 환자의 경우, 이러한 환자의 용량 수정에 관한 지침에 대해서는 의료 감시자와 접촉했다.
Figure pct00015
좌심실 기능부전에 대한 용량 수정
좌심실 기능부전에 대한 투카티닙 또는 위약 및 트라스투주맙 용량 수정 지침은 표 6에 제공된다.
Figure pct00016
지속적인(즉, >4주) LVEF 저하의 경우 또는 LVEF 저하가 >3회 발생 시 투약 유예의 경우, 투카티닙 또는 위약 및 트라스투주맙을 영구적으로 중지했다.
QTc 간격 연장을 위한 용량 수정
QTc 간격 연장을 위한 투카티닙 또는 위약 용량 수정 지침은 표 7에 제공된다.
Figure pct00017
안전성 평가
안전성 평가는 AE 및 SAE를 감시하고 기록하는 것으로 구성되었다; 신체 검사 및 활력 징후; 및 프로토콜 지정 임상 실험실 테스트, ECG, 및 ECHO 또는 MUGA 스캔의 측정은 연구 약물(들)의 안전성 평가에 중요한 것으로 간주되었다. 이들 매개변수의 임상적으로 유의적인 변화는 AE로 포착될 수 있다.
조사자는 이 연구에 참가한 환자의 적절한 의료적 치유 및 안전성에 책임이 있다. 조사자는 모든 AE를 문서화하고 이 연구에 참가한 환자가 경험한 모든 SAE를 후원자에게 알려야 한다.
데이터 감시 위원회
독립적인 DMC는 정기적인 간격으로 연구 중 환자의 안전을 감시하는 데 책임이 있다. DMC는 정기적으로 사망, 중지, 용량 감소, AE 및 SAE를 포함한 맹검 및 비맹검 데이터를 조사했다. DMC는 계획한 대로 또는 프로토콜 수정과 함께 연구 계속 또는 과도한 독성으로 인해 연구의 조기 중단을 포함한 연구 수행과 관련하여 후원자에게 권고를 했다. 별도의 DMC 헌장에는 위원회의 구성, 구성원의 역할 및 책임이 요약되어 있으며 DMC 절차가 설명되어 있다. 후원자는 각 DMC 권고 사항의 사본을 조사자에게 제공했다.
임상 실험실 평가
모든 안전성 연구소는 현장의 현지 연구소에서 분석했다. 사전선별 및 선별 동안 확인용 HER2 테스트에는 중앙 실험실을 사용했다.
화학물질 패널로는 다음 테스트를 포함했다: 칼슘, 마그네슘, 무기 인, 요산, 총 단백질, 젖산 탈수소효소(LDH), 알부민, 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌, 중탄산염, 포도당, 칼륨, 염화물 및 나트륨.
간 기능 테스트(LFT)로는 AST/SGOT, ALT/SGPT, 총 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제를 포함했다.
혈액학 패널은 다음과 같은 테스트를 포함했다: 감별을 동반한 전체 혈액 검사(CBC), 헤모글로빈, 헤마토크릿(Hct) 및 혈소판.
응고 패널은 다음과 같은 테스트를 포함했다: INR, 프로트롬빈 시간(PT) 및 aPTT.
소변 검사는 색상, 외관, pH, 단백질, 포도당, 케톤 및 혈액과 같은 테스트를 포함했지만, 이에 제한되지는 않는다.
심장독성에 대한 안전성 계획
트라스투주맙 및 기타 HER2 표적 요법은 무증상 및 증상적 LVEF 저하의 발생 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 투카티닙을 트라스투주맙 단독 또는 카페시타빈과 함께 조합으로 투여받은 환자에서 무증상 심부전이 드물게 보고되었다. 따라서, 심장 기능이 면밀히 감시되었다.
환자는 연구 전반에 걸쳐 예상되는 및/또는 예상치 못한 독성의 발생에 대해 면밀히 감시되었다. 심장 박출률의 평가는 선별 시, 그 이후 연구 중단까지 12주 마다 적어도 1회, 그리고 마지막 치료 용량 후 30일차(30일 추적 방문 전 12주 이내에 수행되지 않은 경우)에 MUGA 또는 ECHO에 의해 수행되었다.
심박수를 보정하기 위해 Fridericia 공식을 사용하여 QT 간격을 계산했다. 투카티닙에 의한 QTc 연장의 위험은 아직 완전히 알려지지 않았다. 투카티닙은 QTc를 연장할 수 있는 상태를 갖는 환자에게 주의를 기울여 투여해야 한다. 이러한 상태로는 보정되지 않은 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증이고 QTc 간격의 연장 또는 염전성 심실빈맥의 유도와 허용되거나 가능한 연관이 있는 약제를 갖는 환자를 포함한다(이 예의 마지막에 있는 표 13 참조). 이 연구에서 제외된 환자는 ECG 선별에서 ≥2등급 QTc 연장이 있는 환자, 선천성 또는 후천적 긴 QT 증후군, 돌연사의 가족력, 이전에 약물로 유도된 QT 연장의 이력 및 현재 QT 연장에 알려져 있고 승인된 연관이 있는 약제의 사용을 갖는 환자이다(이 예의 마지막에 있는 표 13 참조).
간독성에 대한 안전성 계획
투카티닙을 복용한 환자에서 보고된 가장 흔한 유해 반응은 아니지만, 투카티닙 연구의 일부 환자에서는 3등급 및 4등급의 LFT 상승이 관찰되었다. 투카티닙을 복용한 임의의 환자에 대해 간 기능 테스트의 감시가 필요했다.
환자는 LFT(ALT, AST, 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제)를 면밀히 감시했다. 접합 및 비접합된 빌리루빈의 측정은 고빌리루빈혈증의 증례에서 이의 병인을 결정하는 데 도움을 주는 것으로 고려되었다. 간 기능 테스트에서 상승했다면, 투카티닙은 프로토콜에 따라 보류했고, 연구 약물을 다시 시작하기 전에 프로토콜에 따라 적절한 수준으로의 정상화에 대해 감시했다. 다른 기여 요인(예를 들어, 간독성 제제의 동반 사용)도 고려했고 임상적으로 적절한 것으로 수정했다.
투카티닙에 대한 잠재적인 유해 반응으로서 간 효소 이상의 식별은 투카티닙의 예상된 유리한 유익-위험 프로파일에 영향을 미치지 않았으며, 지금까지는 전이성 유방암이 있는 환자에서 다른 암 요법에 의해 볼 수 있는 AE의 유형 및 중증도와 일치했다.
뇌 전이가 있는 환자를 위한 안전성 계획
뇌 전이가 있는 환자는 CNS 병변의 존재, 질병의 진행 및 연구 치료와 잠재적으로 관련된 독성으로 인해 AE의 발생 위험이 있었다. 때로 전신 또는 방사선 요법에 의한 뇌 전이의 치료는 종양 진행이 아니라 치료 효과로 인한 것으로 생각되는 국소 부종과 연관이 있었다. 연구 ONT-380-005에서 뇌 전이가 알려진 환자는 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙으로 치료를 시작한 직후 시상의 알려진 전이 주변 영역에서 뇌부종이 있는 것으로 발견되었다. 환자의 증상은 전신 코르티코스테로이드에 신속하고 완전하게 반응했다. 이 환자의 증상이 국소 진행이나 치료 관련 독성 때문인지는 알려지지 않았다. 유사하게, 투카티닙과 트라스투주맙 단독으로 치료된 환자는 연구 치료 동안 이전에 방사선 조사된 CNS 병변의 확대를 겪었다. 환자는 외과적 절제술을 받았고 생존성 종양이 없는 것으로 나타났다. 절제된 병변은 치료 관련 괴사를 나타내는 것으로 생각되었다.
이 연구에서 뇌 전이가 있는 환자의 증상성 뇌 부종의 위험을 최소화하기 위해, 즉각적인 국소 요법을 필요로 하는 환자, 빠르게 진행되는 병변이 있는 환자, CNS 증상의 제어를 위해 연구 시작 시 코르티코스테로이드를 필요로 하는 환자(하루에 덱사메타손 또는 등가물 >2mg), 및 더 큰 치료되지 않은 병변이 있는 환자를 비롯한 고위험 전이 환자는 시험에서 제외했다. 하지만, 이 환자들이 수술이나 방사선에 의한 즉각적인 CNS 지향성 요법에 의해 치료가능하다면, 이들은 국소 요법을 받은 다음 시험에 적격성이 될 수 있다. 선택 상황 하에, 환자는 조영 뇌 MRI가 CNS 진행의 명확한 증거를 나타내지 않는 한, 증상성 국소 부종의 급성 관리를 위한 코르티코스테로이드 요법을 받을 수 있다. 이러한 모든 경우는 연구 의료 감시자의 승인을 필요로 했다.
임신 예방을 위한 안전성 계획
배태자 발달에 대한 잠재적인 영향으로 인해 모든 연구 환자는 사전 동의서에 서명할 때부터 연구 약제 또는 임상시험용 의약품의 마지막 용량 후 7개월까지 전술한 바와 같은 효과적인 피임법을 시행해야 한다. 가임 여성(즉, 자궁적출술, 양측 난관 절제술 및/또는 양측 난소 절제술을 통한 외과적 불임 수술을 받지 않았거나 12개월 이상의 무월경으로 정의되는 폐경 후가 아닌 여성)은 시험을 시작하기 전에 임신 테스트에서 음성이어야 하고, 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 한다. 효과적인 피임 방법으로는 배란 저해와 연관되어 조합된(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법(경구, 질내 또는 경피); 배란 저해와 연관된 프로제스토겐 단독 호르몬 피임법(경구, 주사 또는 이식); 자궁내 장치; 자궁 내 호르몬 방출 시스템; 양측 난관 폐쇄/결찰; 정관수술 파트너; 또는 성적 금욕을 포함했다. 가임기 파트너가 있는 남성 환자는 장벽 피임법을 사용해야 한다.
가임기 환자는 각 치료 주기의 1일차에 소변 임신 테스트를 받아야 했다.
부작용
정의
"유해 사례(AE)"는 의약품이 투여된 환자 또는 임상 조사 환자에서의 임의의 부적절한 의학적 발생으로서 정의되며, 반드시 본원에 기재된 치료 방법과 인과 관계를 가질 필요는 없다.
따라서, AE는 의약품과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 의약품 사용과 일시적으로 연관된 임의의 바람직하지 않고 의도되지 않은 징후(예를 들어, 비정상적인 실험실 소견), 증상 또는 질병일 수 있다(국제의약품 조화 회의(ICH) E2A 지침; 신속 보고에 대한 정의 및 표준; 21 CFR 312.32 IND 안전성 보고).
테스트 결과 또는 의학적 상태를 AE로 기록할지 여부를 결정할 때에는 이하의 요인을 고려했다.
연구 약물로 치료하는 동안 또는 치료 후에 발생한 임의의 새로운 바람직하지 않은 의학적 발생 또는 바람직하지 않거나 의도하지 않은 기존 상태의 변화를 AE로서 기록했다.
프로토콜이 지시한 개입(예를 들어, 생검과 같은 침습적 절차)의 결과로서 발생한 합병증은 AE로서 기록했다.
선택적 절차 또는 일상적으로 예정된 치료는 AE로 간주하지 않았다. 하지만, 사전에 예정된 선택 절차 중에 발생한 예기치 않은 의학적 이벤트는 AE로서 기록했다.
연구 약물 투여 후 상태가 악화되지 않는 한, 기준선 상태는 AE로서 간주하지 않았다. 기준선으로부터 임상적으로 유의미한 질병 악화로서 평가된 임의의 변화는 AE로서 문서화되어야 한다. 동의 전에 존재하는 기준선 상태는 병력으로서 기록했다.
임상적으로 유의적인 실험실 이상 또는 활력 징후(예를 들어, 개입 필요, 중대한 기준 충족, 연구 종결 또는 연구 치료 중지 초래, 또는 징후 및 증상과 연관)를 AE로서 기록하였다. 가능한 경우, AE의 정의를 충족하는 비정상 실험실 결과는 비정상 값 자체보다는 임상적 진단으로서 보고했다(예를 들어, "혈구 수 감소"가 아닌 "빈혈").
"중대한 유해 사례(SAE)"는 다음 기준 중 하나를 충족하는 AE로서 정의된다:
Figure pct00018
"과용량"은 프로토콜에 따라 최대 용량을 초과하는 투여마다 또는 누적적으로 제공된 임상시험용 의약품 양의 투여로서 정의된다.
"투약 오류"는 이 예에 설명된 프로토콜에 따르지 않은 임상시험용 의약품의 조제 또는 투여에서 의도하지 않은 오류를 지칭한다.
"오용"은 임상시험용 의약품이 프로토콜에 따르지 않고 의도적으로 부적절하게 사용되는 임의의 상황으로서 정의된다.
"남용"은 유해한 신체적 또는 심리적 영향을 동반하는 임상시험용 의약품의 지속적 또는 산발적인 의도적 과도 사용으로서 정의된다.
과용량, 투약 오류, 남용 및 오용에 관한 정보는 임상시험용 의약품 투약 정보의 일부 및/또는 필요에 따라 프로토콜 위반으로서 수집되었다.
연구 약물의 과용량, 투약 오류, 오용 또는 남용과 연관된 임의의 AE는 AE 진단과 함께 AE eCRF에 기록되었다.
"특별한 관심의 유해 사례(AE)"는 후원자에 의해 정해지고 프로그램에 특정된 과학적 또는 의학적 우려가 있는 임의의 중대하거나 중대하지 않은 AE일 수 있으며, 이에 대해 지속적인 감시 및 후원자와의 신속한 의사 소통이 적절할 수 있다.
다음과 같은 특별한 관심의 AE는 규제 중대성 기준 또는 인과 관계와 상관없이 24시간 이내에 후원자에게 보고되었다.
잠재적인 약물-유도 간 손상
Hy 법칙의 실험실 기준에 의해 평가된 약물-유도 간 손상의 모든 잠재적 증례는 프로토콜에 정의된 특별한 관심의 이벤트로서 간주되었다. 다음 실험실 이상은 잠재적인 Hy 법칙의 증례를 정의한다: 문서화된 길버트 증후군(Gilbert's syndrome)이 있는 환자를 제외하고, >2 X ULN의 총 빌리루빈의 동반 상승(AST 및/또는 ALT 상승의 21일 이내)과 함께 >3 X ULN인 AST 또는 ALT 상승. 접합 및 비접합 빌리루빈의 측정은 고빌리루빈혈증의 증례에서 이의 병인을 결정하는데 도움을 주기 위해 고려되었다.
무증상 좌심실 수축기 기능부전
일반적으로, LVEF의 무증상 저하는 LVEF 데이터가 eCRF에서 별도로 수집되었기 때문에 AE로서 보고되었다. 하지만, 연구 치료의 변경 또는 연구 치료의 중단을 야기하는 LVEF의 무증상 저하는 특별한 관심의 이벤트 및 중대한 유해 사례로 간주되었고, 후원자에게 보고되어야 한다.
대뇌 부종
질병의 진행에 명백하게 기인하지 않는 대뇌 부종의 임의의 이벤트는 특별한 관심의 이벤트로서 보고되었다.
AE 중증도는 유해 사례의 국립 암 연구소 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 4.03을 사용하여 등급을 매겼다. 이러한 기준은 이 예의 마지막에 있는 표 12에 제공된다.
AE 중증도 및 중대성은 독립적으로 평가했다. 중증도(severity)는 AE의 강도를 특성화한다. 중대성(seriousness)은 규제적 정의이며 규제 보고 요건을 정의하기 위해 후원자에게 지침 역할을 한다(위의 SAE 정의 참조).
모든 연구 약물(투카티닙/위약, 카페시타빈 및 트라스투주맙)에 대한 AE의 관계는 아래 표 9에 제시된 지침을 사용하여 평가했다. 보고된 인과 관계가 없었던 AE는 인과 관계를 결정하기 위해 추적조사를 필요로 했다.
Figure pct00019
유해 사례 유발 및 기록 절차
유해 사례 유발
조사자는 모든 예정된 방문 및 예정되지 않은 방문에서 AE의 발생에 대해 환자를 평가했다. AE의 발생은 방문할 때마다 환자에 대한 비직접적인 질문에 의해 조사했다. AE는 또한 방문 중 및 방문 사이에 또는 신체 검사 또는 기타 평가를 통해 환자가 자원했을 때 검출될 수도 있다.
환자가 보고한 모든 AE는 조사자가 검토했으며 제공된 AE eCRF 및 원본 문서에 기록해야 한다.
유해 사례 기록
연구 약물과의 관계에 상관 없이, 프로토콜에 정의된 보고 기간 동안 발생한 모든 중대한 및 중대하지 않은 AE는 eCRF에 기록해야 했다. 사전 선별 동의서와 주요 동의서 사이에 발생하는 SAE는 연구 절차(예를 들어, 생검)로 인해 발생한 것이 아닌 한, 문서화할 필요는 없었다.
각 AE에 대한 eCRF에 다음 정보가 평가 및 기록되었다: AE의 설명(발병 및 해소 날짜 포함), 중증도(위의 정의 참조), 각 연구 약물과의 관계(위의 정의 참조), 각 이벤트의 결과, 중대성(위의 정의 참조), 및 각 연구 약물에 대해 취해진 조치.
진단 대 징후 또는 증상
가능하면 조사자는 단일 이벤트 용어 아래 단일 진단을 구성하는 징후 또는 증상을 그룹화했다. 예를 들어, 기침, 비염 및 재채기는 "상기도 감염"으로 함께 그룹화될 수 있다. 증상을 진단으로 분류하는 것은 각 구성요소의 징후 및/또는 증상이 표준 의학 교과서에 입증된 바와 같은 진단의 의학적으로 확인된 구성요소인 경우에만 수행했다. 징후나 증상의 임의의 측면이 진단의 고전적인 패턴에 맞지 않는 경우, 개별 증상은 별도의 이벤트로 보고했다.
기저 악성종양의 진행
기저 악성종양의 진행이 효능 변수로 평가되었기 때문에 AE 또는 SAE로 보고되지 않았다. 조사자에 의해 결정된 바와 같은 질병 진행으로 인한 증상적 임상 악화도 역시 AE 또는 SAE로 보고되지 않았다.
하지만, 증상이 기저 악성 종양의 진행으로 인해서만 결정될 수 없거나, 연구 중인 질병에 대해 예상되는 진행 패턴에 맞지 않는 경우에는 진행의 임상적 증상은 AE 또는 SAE로 보고될 수 있다. 또한, 기저 악성 종양의 진행으로 인한 합병증은 AE 또는 SAE로 보고했다.
유해 사례 및 중대한 유해 사례의 보고 기간 및 추적조사
임상 연구 동안 식별된 모든 AE는 환자가 사전 동의서에 서명한 시간부터 30일 추적 방문 시(투카티닙/위약, 카페시타빈 또는 트라스투주맙)까지 보고되었다.
조사자에 의해 연구 약물과 관련이 있는 것으로 고려된 연구 치료를 환자가 중단한 후 발생한 임의의 SAE는 후원자에게 보고되었다.
SAE 해소 전에 환자가 연구 치료를 중단한 경우에도 급성 이벤트가 해소되거나 안정화될 때까지 특별한 관심의 모든 SAE 및 AE는 추적조사했다. 위에 언급한 보고 기간마다 중대하지 않은 AE를 추적조사했다.
중대하지 않은 AE가 30일 추적조사 방문에서 계속 진행 중이라면, AE는 계속 진행 중인 것으로 기록했다.
절차를 보고한 중대한 유해 사례 및 특별한 관심의 사례
연구 약물의 1차 투여 후 발생한 연구 약물과의 관계와 상관 없는 모든 SAE/EOI는 이벤트 발견 후 24시간 이내에 SAE/EOI 형식으로 후원자에게 보고되어야 한다. 사전 동의 후 연구 약물 투여 전에 발생하고 프로토콜 절차와 관련이 있을 수 있는 SAE도 이벤트 발견 후 24시간 이내에 후원자에게 보고되어야 한다. 이전에 보고된 SAE/EOI와 관련된 임의의 새로운 정보 또는 후속 정보는 새로운 정보 또는 후속 정보를 알게된 후 24시간 이내에 후원자에게 보고했다.
초기 SAE/EOI 보고서에서, 입수가능한 증례 세부정보는 SAE/EOI 형식에 기록했다. 최소한 다음이 포함되었다: 환자 번호, AE 기간(들)(중대한 기준 및 발병 날짜 포함), 연구 치료 및 인과관계 평가.
SAE 및 EOI를 보고하고 문서화하는 과정은 연구 바인더에 제공했다. 조사자는 연방 및 지역 기관 법률 및 규정에 따라 이들 이벤트를 IRB 및/또는 IEC에 보고할 책임이 있다.
신규 또는 후속 정보는 후원자의 임상 안전성 부서로 팩스로 전송했다. 안전성에 관한 의학적 우려 또는 질문은 의료 감시자에게 전달되었다.
SAE를 기록할 때 아래 요인이 고려되었다.
사망은 이벤트의 결과였다. 사망을 초래한 이벤트는 SAE/EOI 형식 및 eCRF 모두에 기록하고 보고했다.
입원, 수술 또는 진단 절차의 경우, 수술 또는 진단 절차를 초래하는 병은 절차 자체가 아니라 SAE로 기록했다.
규제 당국에 대한 후원자 안전성 보고
조사자는 모든 SAE를 후원자에게 보고해야 했다. 후원자는 현지 규제 보고 요건에 따라 필요한 경우 규제 당국, IRB 및 IEC에 안전성 보고를 수행했다. 투카티닙/위약과 관련이 있고 예상치 못한(IB에 따라) 평가된 SAE는 연구 치료를 식별하는 후원자에게 비맹검성이었고, 현지 규제 보고 요건에 따라 보고되었다. 조사자는 모든 긴급 보고서를 맹검 방식으로 받았다.
임신 보고
임신 증례는 연구 약물(투카티닙, 카페시타빈 또는 트라스투주맙 중 가장 늦은 것)의 마지막 용량 후 7개월까지 보고되었다. 환자 또는 남성 환자의 여성 파트너가 연구 참여 중 임신한 경우 후원자에게 알려야 한다. 연구 참가자가 약물 투여 중에 임신한 경우에는 치료를 중단했다.
조사자는 남성 환자의 파트너를 포함하여 모든 임신을 후원자에게 24시간 이내에 보고했다. 후원자는 임신, 태아 및 아이에 대한 추적 평가를 요청했다.
우발적이든, 치료적이든, 또는 자연적이든 간에, 낙태는 SAE로 보고했다. 선천적 기형 또는 선천적 결함도 위에서 설명한 대로 SAE로 보고했다. 모든 임신은 전체 기간 동안 감시되었고; 모든 주산기 및 신생아 결과가 보고되었다. 유아는 최소 8주 동안 추적조사되었다. 임신 보고서 형식을 통해 후원자의 임상 안전성 부서로 임신을 보고했다.
Figure pct00020
[표 11]
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결과
시험은 무진행 생존(PFS)의 1차 평가변수를 충족했고, 이는 트라스투주맙 및 카페시타빈과 조합된 투카티닙이 질병 진행 또는 사망 위험을 46% 감소시켜 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독보다 우수함을 보여주었다(위험 비율(HR)=0.54(95% 신뢰구간: 0.42, 0.71), p<0.00001). 이 시험은 또한 중간 분석에서 2가지 주요 2차 평가변수를 충족했다. 트라스투주맙 및 카페시타빈과 조합된 투카티닙은 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독에 비해 사망 위험을 34% 감소시켜(HR=0.66(95% CI: 0.50, 0.88), p=0.0048) 전체 생존의 개선을 입증했다. 뇌 전이가 있는 환자의 경우, 트라스투주맙 및 카페시타빈과 조합된 투카티닙은 또한 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독을 투여받은 환자에 비해 질병 진행 또는 사망 위험이 52% 감소하여 우수한 PFS를 입증했다(HR=0.48(95% CI: 0.34, 0.69); p<0.00001).
트라스투주맙 및 카페시타빈과 조합된 투카티닙은 일반적으로 관리가능한 안전성 프로파일로 내약성이 우수했다. 트라스투주맙 및 카페시타빈과 조합으로 투카티닙을 투여한 그룹에서 가장 빈번한 유해 사례로는 설사, 손바닥-발바닥 홍반감각둔감 증후군(PPE), 메스꺼움, 피로 및 구토를 포함했다. 트라스투주맙 및 카페시타빈이 단독으로 투여된 그룹과 비교하여 트라스투주맙 및 카페시타빈과 조합으로 투카티닙을 투여한 그룹에서 3등급 이상의 유해 사례로는 설사(12.9 대 8.6%), 아스파테이트 아미노기전이효소(AST) 증가(4.5 대 0.5%), 알라닌 아미노기전이효소(ALT) 증가(5.4 대 0.5%) 및 빌리루빈 증가(0.7 대 2.5%)를 포함했다. 중요한 것은 예방적 지사제가 필요하지 않다는 것이었다. 중단을 야기하는 유해 사례는 트라스투주맙 및 카페시타빈과 조합으로 투카티닙을 투여한 그룹과 트라스투주맙 및 카페시타빈을 투여한 그룹 모두에서 드물었다(5.7% 및 3.0%).
연구의 간략한 개요가 표 14에 제공된다.
Figure pct00025
이 연구는 표 15에서 볼 수 있는 것처럼 양쪽 부문에 걸쳐 잘 균형을 이루었다.
Figure pct00026
투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 환자는 진행 또는 사망 위험이 46% 감소하여 우수한 무진행 생존을 보였다(표 16 참조).
Figure pct00027
투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여받은 환자도 사망 위험이 34% 감소하여 우수한 전체 생존을 나타냈다(표 17 참조).
Figure pct00028
뇌 전이가 있는 환자에서 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합을 투여한 환자는 진행 또는 사망 위험이 52% 감소하여 우수한 무진행 생존을 나타냈다(표 18 참조).
Figure pct00029
이 연구에서 관찰된 이점은 연령, 인종, 호르몬 수용체 상태(양성 또는 비양성), 기준선 뇌 전이의 존재 또는 부재, ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(0 또는 1) 또는 위치(예를 들어, 북미 또는 기타 국가)를 기반으로 한 것을 포함하는 하위그룹을 따라 일관성이 있었다.
측정가능한 질병이 있는 대상체에서 BICR에 따른 객관적 반응은 표 19에 요약된다.
Figure pct00030
임상 시험 과정에서 트라스투주맙 및 카페시타빈과 조합으로 투카티닙을 투여한 그룹에서 더 많은 노출이 관찰되었다(표 20 참조).
Figure pct00031
안전성 관점에서 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙의 조합은 관리가능한 안전성 프로파일 및 유해 사례로 인한 낮은 중단율로 인해 내약성이 우수했다. 상승된 간 기능 테스트 및 설사 증가는 지원 증례 및 용량 수정에 의해 관리가능했다. 특별한 관심의 다른 유해 사례(AESI) 또는 예상치 못한 안전성 소견은 관찰되지 않았다. 간 손상과 연관된 사망은 발생하지 않았다. 표 21은 선호 용어별로 가장 빈번한 모든 화상 치료 긴급 유해 사례의 요약을 제공한다.
Figure pct00032
표 22는 선호 용어별로 가장 빈번한 3등급 또는 그 이상의 치료 응급 유해 사례의 요약을 제공한다.
Figure pct00033
연구 동안 관찰된 사망의 요약은 표 23에 제공된다. 나타낸 바와 같이, 사망의 대부분은 질병 진행으로 인한 것이었다.
Figure pct00034
용어해설 및 용어
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Claims (81)

  1. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법의 투여 후, 상기 대상체는 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 7.5 개월의 무진행 생존을 나타내는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 8개월의 무진행 생존을 나타내는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 9개월의 무진행 생존을 나타내는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 10개월의 무진행 생존을 나타내는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 뇌 전이를 갖는 방법.
  6. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법의 투여 후, 상기 대상체는 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 18개월의 전체 생존을 나타내는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 19개월의 전체 생존을 나타내는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 22개월의 전체 생존을 나타내는 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 26개월의 전체 생존을 나타내는 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 30개월의 전체 생존을 나타내는 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 뇌 전이를 갖는 방법.
  12. HER2 양성 유방암을 갖는 대상체에서 뇌 전이를 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 뇌 전이의 치료를 위한 추가 개입까지의 시간이 증가된 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 뇌 전이의 치료를 위한 추가 개입의 필요성이 방지된 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 추가 개입이 방사선, 수술, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 기존 뇌 전이의 퇴행이 촉진된 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 기존 뇌 전이의 크기가 감소된 방법.
  18. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에는 뇌 전이가 있고, 상기 방법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법의 투여 후, 상기 대상체는 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타내는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 7개월의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 대상체가 상기 조합 요법의 투여 후 적어도 9개월의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
  21. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험의 40% 초과로 감소를 나타내는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 상기 조합 요법을 투여한 상기 대상체가 트라스투주맙 및 카페시타빈을 단독 투여한 대상체와 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험의 45% 초과로 감소를 나타내는 방법.
  23. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독 투여 대상체와 비교하여 사망 위험이 30% 초과로 감소를 나타내는 방법.
  24. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에는 뇌 전이가 있고, 상기 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 트라스투주맙 및 카페시타빈 단독 투여 대상체와 비교하여 질병 진행 또는 사망 위험이 50% 초과로 감소를 나타내는 방법.
  25. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 방법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조합 요법을 9개월 동안 투여한 후, 상기 대상체는 40% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 대상체가 45% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 것인 방법.
  27. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법을 12개월 동안 투여한 후, 상기 대상체는 25% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 대상체가 30% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  29. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법을 15개월 동안 투여한 후, 상기 대상체는 20% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 대상체가 25% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  31. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 방법은 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법을 24개월 동안 투여한 후, 상기 대상체는 35% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 대상체가 40% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는 방법.
  33. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법을 30개월 동안 투여한 후, 상기 대상체는 30% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 대상체가 40% 초과의 추정된 전체 생존율을 갖는 방법.
  35. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에는 뇌 전이가 있고, 상기 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법을 9개월 동안 투여한 후, 상기 대상체는 30% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 대상체는 40% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  37. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에는 뇌 전이가 있고, 상기 방법은 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합 요법을 12개월 동안 투여한 후, 상기 대상체는 15% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 대상체가 20% 초과의 추정된 무진행 생존율을 갖는 방법.
  39. HER2 양성 유방암의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 HER2 양성 유방암을 치료하거나 또는 호전시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 투카티닙, 카페시타빈, 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량 및 지사제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 조합 요법 및 상기 지사제가 동시에 투여되는 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 지사제는 상기 조합 요법의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 설사 증상을 나타내는 것인 방법.
  43. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 설사 증상을 나타내지 않는 것인 방법.
  44. HER2 양성 유방암이 있고 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량으로 치료 중인 대상체에서 설사의 중증도 또는 발생을 감소시키거나 설사를 예방하는 방법으로서, 예방적으로 지사제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 조합 요법 및 상기 지사제가 동시에 투여되는 것인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 지사제가 상기 조합 요법의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
  47. 설사가 발병할 대상체의 가능성을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에는 HER2 양성 유방암이 있고 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙을 포함하는 조합 요법의 유효량으로 치료 중이며, 예방적으로 지사제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 조합 요법 및 상기 지사제가 동시에 투여되는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 지사제가 상기 조합 요법의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙이 약 150 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 투카티닙이 약 300 mg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 투카티닙이 1일 1회 또는 2회 투여되는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 투카티닙이 1일 2회 약 300 mg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙이 상기 대상체에게 경구 투여되는 것인 방법.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페시타빈이 약 500 mg/m2 내지 약 1500 mg/m2의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 카페시타빈이 약 1000 mg/m2의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 카페시타빈이 상기 대상체에게 경구 투여되는 것인 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카페시타빈이 상기 대상체에게 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 약 400 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 약 600 mg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 상기 대상체에게 피하 투여되는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 약 6 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  64. 제62항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  65. 제62항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 약 8 mg/kg의 초기 용량에 이어 약 6 mg/kg의 후속 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  66. 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 정맥내 투여되는 것인 방법.
  67. 제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투카티닙, 카페시타빈 및 트라스투주맙이 21일 치료 주기로 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 투카티닙이 21일 치료 주기의 각 날에 1일 2회 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 카페시타빈이 21일 치료 주기의 1-14일 각각에 1일 2회 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  72. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙이 21일 치료 주기당 1회 상기 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 처음 21일 치료 주기 동안 상기 트라스투주맙의 용량은 8 mg/kg이고 후속 21일 치료 주기 동안 상기 트라스투주맙의 용량은 6 mg/kg인 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 유방암에 대한 적어도 하나의 항암 요법으로 이전에 치료되었던 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 적어도 하나의 항암 요법이 항-HER2 항체 또는 항-HER2 항체-약물 접합체인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 적어도 하나의 이전 항암 요법이 트라스투주맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙(T-DM1), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전의 항암 요법에 불응성인 방법.
  78. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 이전의 항암 요법 동안 뇌 전이를 발병시킨 것인 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 과거 12개월 이내에 상기 유방암에 대한 또 다른 치료제로 치료되지 않았던 것인 방법.
  80. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 유방암에 대한 또 다른 치료제로 이전에 치료된 적이 없었던 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 라파티닙, 네라티닙, 아파티닙 또는 카페시타빈으로 이전에 치료된 적이 없었던 것인 방법.
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