JP2023527794A - トラスツズマブ及びオキサリプラチン系化学療法と組み合わせたツカチニブによるｈｅｒ２陽性癌を治療する方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法に関し、本方法は、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することを含む。がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書に提供され、本方法は、対象がＨＥＲ２陽性癌を有すると特定することと、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することと、を含む。ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法も本明細書に提供され、本方法は、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することを含む。

Description

ＥＲＢＢ２遺伝子によってコードされる、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）は、ＨＥＲ１（表皮成長因子受容体［ＥＧＦＲ］としても知られる）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４を含む４つの関連受容体チロシンキナーゼのファミリーの一部である。ＨＥＲ１～４は、細胞外リガンド結合領域及び細胞内シグナル伝達ドメインを含有する１回膜貫通糖タンパク質受容体である。ＨＥＲ２は、既知のリガンドを有しないが、他のＨＥＲファミリー受容体にとって好ましい二量体化パートナーである。腫瘍で過剰発現されると、ＨＥＲ２は、自己リン酸化するリガンド非依存性ホモ二量体複合体を形成する。ＨＥＲ２ホモまたはヘテロ二量体化により、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、Ｓｒｃ、及びＳＴＡＴ経路を含む複数のシグナル伝達カスケードの活性化が生じる。これらのシグナル伝達経路は、細胞増殖、アポトーシスの阻害、及び転移を引き起こす。

ＨＥＲ２陽性癌の治療及び予防は、まだ満たされていないニーズである。ＨＥＲ２の過剰発現を特徴とするがん（ＨＥＲ２陽性癌と呼ばれる）は、多くの場合、予後不良と相関しているか、または多くの標準的治療に耐性がある。したがって、ＨＥＲ２陽性癌または転移性ＨＥＲ２陽性癌などのがんの治療に有効な新しい療法が必要とされている。

特許出願、特許公開、及び科学文献を含む、本明細書で引用されるすべての参考文献は、個々の各参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書に提供され、本方法は、対象がＨＥＲ２陽性癌を有すると特定することと、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することと、を含む。ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法も本明細書に提供され、本方法は、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することを含む。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、オキサリプラチン系化学療法は、オキサリプラチンを、ロイコボリン（ＬＶ）、フルオロウラシル、ウラシル－テガフール（ＵＦＴ）、イリノテカン、及びベバシズマブ、またはそれらの組み合わせから選択される化合物と組み合わせたものである。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、オキサリプラチン系化学療法は、ＦＯＬＦＯＸ４、ｍＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ｍＦＯＬＦＯＸ６、ＦＯＬＦＯＸ７、ｍＦＯＬＦＯＸ７、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ、ｂＦＯＬ、ＰＶＩＦＯＸ、ＩＲＯＸ、ＦＵＯＸ、ＦｕＦＯＸ、ＣａｐｅＯｘ、ＸＥＬＯＸ、及びＣＡＰＯＸからなる群から選択されるレジメンとして投与される。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、オキサリプラチン系化学療法は、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンにより、オキサリプラチン、ロイコボリン、及びフルオロウラシルを投与することを含む。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、胃腺癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、肺癌、胆道癌、膀胱癌、食道癌、黒色腫、卵巣癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、小腸癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、子宮癌、子宮頸癌、脳腫瘍、及び乳癌からなる群から選択される。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、胃腺癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、胆管癌、または胆嚢癌である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、切除不能または転移性である。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、がん療法で以前に治療されていない。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブで以前に治療されていない。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブで以前に治療されていない。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、オキサリプラチン系化学療法で以前に治療されていない。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、オキサリプラチン系化学療法を受ける候補である。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前に治療されたか、または抗がん療法を受ける候補である。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、オキサリプラチン系化学療法で以前に治療されたまたは現在治療されている。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの抗がん療法で以前に治療された。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの抗がん療法は、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートである。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも１つの以前の抗がん療法は、トラスツズマブ、トラスツズマブ及びタキサン、ペルツズマブ、アド－トラスツズマブ（Ｔ－ＤＭ１）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前の抗がん療法で以前に不応性である。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、以前の抗がん療法中に脳転移を発生した。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、過去１２か月以内に別の抗がん療法で治療されていない。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ツカチニブは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で対象に投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日２回投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ツカチニブは、対象に経口投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約６ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約４ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。

ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を初期投薬量レベルで含む併用療法による治療を開始した後に有害事象を呈した対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療するための方法も本明細書に提供され、本方法は、対象に、併用療法の少なくとも１つの構成要素を低減投薬量レベルで投与することを含む。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ツカチニブは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で対象に投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約６ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約４ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。

対象におけるＨＥＲ２陽性癌の影響を治療または改善するためのキットも本明細書に提供され、本キットは、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む。

ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法も本明細書に提供され、本方法は、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することと、有効量の止瀉薬を投与することと、を含む。

ＨＥＲ２陽性癌を有し、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む有効量の併用療法で治療されている対象における下痢の重症度もしくは発生を低減する、または下痢を予防する方法も本明細書に提供され、本方法は、予防的に、有効量の止瀉薬を投与することを含む。

対象が下痢を発生する可能性を低減する方法も本明細書に提供され、これにおいて、対象は、ＨＥＲ２陽性癌を有し、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む有効量の併用療法で治療されており、本方法は、予防的に、有効量の止瀉薬を投与することを含む。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、併用療法及び止瀉薬は、同時に投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、止瀉薬は、併用療法の投与前に投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、下痢の症状を呈している。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、下痢の症状を呈していない。

実施例１に関して本明細書に記載されるＨＥＲ２＋陽性癌を対象としたトラスツズマブ及びオキサリプラチン系化学療法と組み合わせたツカチニブの第１ｂ相用量漸増試験と関連付けられる用量漸増コホートを示す。 トラスツズマブの重鎖（配列番号１）及び軽鎖（配列番号２）のアミノ酸配列、ならびに軽鎖可変ドメイン（配列番号３）及び重鎖可変ドメイン（配列番号４）を提供する。 ＨＥＲ２増幅大腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、群平均＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍとして示される。図３Ａは、ＣＴＧ－０１２１ ＣＲＣ ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。 ＨＥＲ２増幅大腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、群平均＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍとして示される。図３Ｂは、ＣＴＧ－０７８４ ＣＲＣ ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。 ＨＥＲ２増幅大腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、群平均＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍとして示される。図３Ｃは、ＣＴＧ－０３８３ ＣＲＣ ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。 図４Ａ及び４Ｂは、ＨＥＲ２増幅食道癌患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、群平均＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍとして示される。Ａは、ＣＴＧ－０１３７食道癌ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。Ｂは、ＣＴＧ－０１３８食道癌ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。 同上。 ＨＥＲ２陽性胃癌患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、群平均＋／－Ｓ．Ｄとして示される。図５Ａは、ＧＸＡ３０３８胃癌ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。 ＨＥＲ２陽性胃癌患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、群平均＋／－Ｓ．Ｄとして示される。図５Ｂは、ＧＸＡ３０３９胃癌ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。 ＨＥＲ２陽性胃癌患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、群平均＋／－Ｓ．Ｄとして示される。図５Ｃは、ＧＸＡ３０５４胃癌ＰＤＸモデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。 ＣＴＧ－０９２７ ＨＥＲ２陽性胆管癌患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、平均＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍとして示される。 図７Ａ及び７Ｂは、ＨＥＲ２陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）モデルにおいて、ツカチニブとトラスツズマブとの組み合わせが活性であったことを示す。データは、群平均＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍとして示される。Ａは、Ｃａｌｕ－３ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。Ｂは、ＮＣＩ－Ｈ２１７０ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおける腫瘍成長に対するツカチニブ及びトラスツズマブの単独または組み合わせの効果を示す。 同上。

Ｉ．定義
本開示をより容易に理解することができるように、ある特定の用語が最初に定義される。この出願で使用される場合、本明細書で別途明示的に規定されている場合を除き、以下の各用語は、以下に記載されている意味を有するものとする。追加の定義は、出願全体を通して説明される。

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及びＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、この開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。本開示の目的のために、以下の用語が定義される。

単位、接頭辞、及び記号は、Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）に認められている形式で示される。数値範囲には、範囲を定義する数値が含まれる。本明細書で提供される見出しは、本明細書全体を参照することによって有することができる本開示の様々な態様を制限しない。したがって、直下で定義される用語は、明細書全体を参照することにより、より完全に定義される。

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」という用語は、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、２つ以上のメンバーを含む態様も含む。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に別途指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「薬剤」への言及は、当業者に既知の１つ以上の薬剤への言及などを含む。

本明細書で使用される場合、「及び／または」という用語は、他方の有無にかかわらず、２つの特定の特徴または構成要素のそれぞれの特定の開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書の「Ａ及び／またはＢ」などの句で使用される場合、「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（のみ）、及び「Ｂ」（のみ）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの句で使用される場合、「及び／または」という用語は、以下の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（のみ）；Ｂ（のみ）；ならびにＣ（のみ）のそれぞれを包含することを意図している。

本明細書に記載の本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書に記載の実施形態の態様及び変形例は、態様及び変形例「からなる」及び／または「から本質的になる」を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される投与ステップから本質的になる方法は、患者が以前の療法に失敗した（一定期間、前に患者に投与された）か、もしくはそのような以前の療法に不応性であった方法、及び／またはがんが転移または再発した方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される投与ステップから本質的になる方法は、患者が、本明細書に開示されるような投与ステップの前、それと実質的に同時に、もしくはその後に、外科手術、放射線、及び／もしくは他のレジメンを受ける方法、ならびに／または患者が、本明細書に開示されるような投与ステップの後に他の化学的及び／もしくは生物学的治療薬を投与される方法を含む。

本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、概して、測定の性質または精度を考慮して、測定された量の許容可能な誤差の程度を意味する。典型的な例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。「約Ｘ」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを具体的に示す。したがって、「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」の主張の制限に対して書面による説明の補足を教示し、提供することを意図している。「約」及び「およそ」という用語は、特に所与の量に関して、所与の量自体を包含及び説明する。

あるいは、生物学的系において、「約」及び「およそ」という用語は、所与の値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内の値を意味してもよい。本明細書に記載される数量は、別途明記しない限り近似であり、「約」または「およそ」という用語は、明示的に記載されていない場合に推測することができることを意味する。

本明細書で使用される場合、「同時投与」という用語は、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法の連続または同時投与を含む。例えば、同時投与される化合物は、同じ経路で投与され得る。他の例では、同時投与される化合物は、異なる経路により投与される。例えば、１つまたは２つの化合物を経口投与することができ、他の化合物は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内注射により、連続的または同時に投与することができる。トラスツズマブ及び／またはオキサリプラチン系化学療法とツカチニブとが対象または細胞内に有効濃度で同時に存在するように、同時または連続的に投与される化合物または組成物が投与され得る。

本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、「併用療法」、または「薬学的組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの用量単位形態の固定された組み合わせ、または併用投与のためのパーツもしくは説明書のキットのいずれかを定義し、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法は、独立して同時に投与されてもよく、組み合わせのパートナーが協働的、例えば相乗的な効果を示すことを可能にする時間間隔内で別々に投与されてもよい。

「がん」は、体内の異常な細胞の制御されない成長を特徴とする幅広い様々な疾患群を指す。「がん」または「がん組織」は、腫瘍を含み得る。

がんの文脈では、「病期」という用語は、がんの程度の分類を指す。がんの病期分類時に考慮される要因には、腫瘍のサイズ、近くの組織への腫瘍の浸潤、腫瘍が他の部位に転移しているかどうかなどが含まれるが、これらに限定されない。ある病期を別の病期と区別するための特定の基準及びパラメータは、がんの種類によって異なり得る。がんの病期分類は、例えば、予後の決定または最も適切な治療選択肢の特定を補助するために使用され得る。

がんの病期分類システムの非限定的な例の１つは、「ＴＮＭ」システムと呼ばれる。ＴＮＭシステムでは、「Ｔ」は主な腫瘍のサイズ及び範囲を指し、「Ｎ」はがんが広がっている近くのリンパ節の数を指し、「Ｍ」はがんが転移したかどうかを指す。「ＴＸ」は主な腫瘍を測定することができないことを示し、「Ｔ０」は主な腫瘍が見つからないことを示し、「Ｔ１」、「Ｔ２」、「Ｔ３」、及び「Ｔ４」は、主な腫瘍のサイズまたは程度を示し、数が大きいほど、腫瘍または近くの組織に成長した腫瘍が大きくなる。「ＮＸ」は近くのリンパ節のがんを測定することができないことを示し、「Ｎ０」は近くのリンパ節にがんがないことを示し、「Ｎ１」、「Ｎ２」、「Ｎ３」、「Ｎ４」は、がんが広がっているリンパ節の数及び位置を示し、数が大きいほど、がんを含むリンパ節の数が多くなる。「ＭＸ」は転移を測定することができないことを示し、「Ｍ０」は転移が発生していないことを示し、「Ｍ１」はがんが体の他の部分に転移したことを示す。

がんの病期分類システムの別の非限定的な例として、がんは、「ステージ０」、「ステージＩ」、「ステージＩＩ」、「ステージＩＩＩ」、または「ステージＩＶ」の５つのステージのうちの１つに分類または等級付けされる。ステージ０は、異常な細胞が存在するが、近くの組織に広がっていないことを示す。これは一般に上皮内がん（ＣＩＳ）とも呼ばれる。ＣＩＳはがんではないが、後にがんに発達する可能性がある。ステージＩ、ＩＩ、及びＩＩＩは、がんが存在することを示す。数が大きいほど、腫瘍のサイズが大きいか、または近くの組織に腫瘍が広がっている。ステージＩＶは、がんが転移したことを示す。当業者は、異なるがん病期分類システムに精通しており、それらを容易に適用または解釈することができるであろう。

「ＨＥＲ２」（ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＥＲＢＢ２、ＣＤ３４０、受容体チロシン－プロテインキナーゼｅｒｂＢ－２、がん原遺伝子Ｎｅｕ、及びヒト上皮成長因子受容体２としても知られる）という用語は、受容体チロシンキナーゼのヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ／ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ）ファミリーのメンバーを指す。ＨＥＲ２の増幅または過剰発現は、大腸癌、胃癌、胃腺癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、胆道癌（例えば、胆管細胞癌、胆嚢癌）、膀胱癌、食道癌、黒色腫、卵巣癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、小腸癌、頭頸部癌、子宮癌、子宮頸部癌、及び乳癌を含むある特定の悪性度が高いがんの種類の発達及び進行に重要な役割を果たす。ＨＥＲ２ヌクレオチド配列の非限定的な例は、ＧｅｎＢａｎｋ参照番号ＮＰ＿００１００５８６２、ＮＰ＿００１２８９９３６、ＮＰ＿００１２８９９３７、ＮＰ＿００１２８９９３８、及びＮＰ＿００４４４８に記載されている。ＨＥＲ２ペプチド配列の非限定的な例は、ＧｅｎＢａｎｋ参照番号ＮＰ＿００１００５８６２、ＮＰ＿００１２７６８６５、ＮＰ＿００１２７６８６６、ＮＰ＿００１２７６８６７、及びＮＰ＿００４４３９に記載されている。これらの配列の各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

ＨＥＲ２が細胞内または細胞上で増幅または過剰発現される場合、細胞は「ＨＥＲ２陽性」と称される。ＨＥＲ２陽性細胞におけるＨＥＲ２の増幅または過剰発現のレベルは、通常、０～３の範囲のスコア（すなわち、ＨＥＲ２ ０、ＨＥＲ２ １＋、ＨＥＲ２ ２＋、またはＨＥＲ２ ３＋）として表され、スコアが高いほど、発現の程度が大きいことに対応する。

本明細書で使用される場合、疾患または障害に関する「ＨＥＲ２陽性関連」という用語は、ＨＥＲ２の増幅または過剰発現に関連する疾患または障害を指す。ＨＥＲ２陽性関連疾患または障害の非限定的な例としては、例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌（例えば、「ＨＥＲ２陽性乳癌関連」）が挙げられ得る。

「転移」という用語は、がん細胞が最初に形成された場所（原発部位）から対象内の他の１つ以上の部位（１つ以上の二次部位）へのがん細胞の広がりを指す当技術分野で既知の用語である。転移では、がん細胞は元の（原発）腫瘍から離れ、血液またはリンパ系を通過し、体の他の臓器または組織に新しい腫瘍（転移性腫瘍）を形成する。新しい転移性腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似のがん細胞が含まれる。二次部位では、腫瘍細胞が増殖し、この離れた部位で二次腫瘍の成長またはコロニー形成を開始し得る。

本明細書で使用される場合、「転移性がん」（「二次がん」としても知られる）という用語は、１つの組織型に由来するが、その後、（原発）がんの起源の外側の１つ以上の組織に広がる種類のがんを指す。転移後、遠位腫瘍は、転移前腫瘍に「由来する」と言うことができる。例えば、乳癌に「由来する腫瘍」とは、転移した乳癌の結果である腫瘍を指し得る。転移性脳癌は、脳内のがん、すなわち、脳以外の組織で起こり、脳に転移したがんを指す。

ＯＮＴ－３８０またはＡＲＲＹ－３８０としても知られる「ツカチニブ」という用語は、以下の構造を有する、ＨＥＲ２の活性化を抑制または遮断する小分子チロシンキナーゼ阻害剤を指す：

場合によっては、ツカチニブは、薬学的に許容される塩の形態であり得る。

「オキサリプラチン系化学療法」という用語は、オキサリプラチンの投与またはオキサリプラチンを含む併用化学療法治療の投与を指す。例えば、オキサリプラチン系化学療法は、ロイコボリン（ＬＶ）（フォリン酸）、またはロイコボリンカルシウム（フォリン酸カルシウム）などの薬学的に許容されるその塩、フルオロウラシル（例えば、５－フルオロウラシル、例えば、５－ＦＵ）、ウラシル－テガフール（ＵＦＴ）、イリノテカン、及びベバシズマブなどの他の化学療法剤と組み合わせて、オキサリプラチンを含み得る（例えば、すべての目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｓａｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒｓ ２０１９，１１，５７８；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ１１０４０５７８及びＹａｆｆｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｏｎａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５，６（２）：１８５－２００．ｄｏｉ：１０．３９７８／ｊ．ｉｓｓｎ．２０７８－６８９１．２０１４．１１２を参照されたい）。オキサリプラチン系化学療法は、オキサリプラチンの特定のレジメンを他の化学療法剤と組み合わせて使用して投与することができる。いくつかの実施形態では、オキサリプラチン系化学療法は、オキサリプラチンの投与からなる。

オキサリプラチン系化学療法の非限定的な例としては、ＦＯＬＦＯＸ４（オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２、ＬＶ ２００ｍｇ／ｍ^２／日またはｌ－ＬＶ １００ｍｇ／ｍ^２／日、及びフルオロウラシルのボーラス４００ｍｇ／ｍ^２／日、続いて連続注入６００ｍｇ／ｍ^２／日）、修正したＦＯＬＦＯＸ４（ｍＦＯＬＦＯＸ４）（オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ注入、ＬＶ ５０ｍｇ ＩＶボーラス、フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、及びフルオロウラシル１，２００ｍｇ／ｍ^２ ＣＩＶ ポンプ経由）、ＦＯＬＦＯＸ６（オキサリプラチン１００ｍｇ／ｍ^２、ＬＶ ４００ｍｇ／ｍ^２、静脈内ボーラス注射として与えるフルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ^２、続いて４６時間のｃｉｖとしてのフルオロウラシル２，４００～３，０００ｍｇ／ｍ^２）、修正したＦＯＬＦＯＸ６（ｍＦＯＬＦＯＸ６）（オキサリプラチン１００ｍｇ／ｍ^２、ロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２、及びフルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ^２）、ＦＯＬＦＯＸ７（オキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ^２、ＬＶ ４００ｍｇ／ｍ^２、フルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ^２）、修正したＦＯＬＦＯＸ７（ｍＦＯＬＦＯＸ７）（オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２、ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ^２、及びフルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２）、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（イリノテカン１６５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、ＬＶ ４００ｍｇ／ｍ^２、フルオロウラシル１，６００ｍｇ／ｍ^２／日×２日（４８時間で合計３，２００ｍｇ／ｍ^２）、ｂＦＯＬ（オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、ＬＶ ２０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、フルオロウラシル５００ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ）、ＰＶＩＦＯＸ（デキサメタゾン２０ｍｇ、グラニセトロン３ｍｇ、オキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ^２、フルオロウラシル２５０ｍｇ／ｍ^２／連日）、ＩＲＯＸ（イリノテカン１５０ｍｇ／ｍ^２、及びオキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２）、ＦＵＯＸ（オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２、フォリン酸２２５０ｍｇ／ｍ^２、フルオロウラシル２０００ｍｇ／ｍ^２）、ＦｕＦＯＸ（フルオロウラシル２，２５０ｍｇ／ｍ^２、オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２）、ＣａｐｅＯｘ（オキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ^２、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２）、ＸＥＬＯＸ（オキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ^２、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ^２）、及びＣＡＰＯＸ（オキサリプラチン７０ｍｇ／ｍ^２、カペシタビン１，０００ｍｇ／ｍ^２）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、オキサリプラチン系化学療法は、ＦＯＬＦＯＸ４、ｍＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ｍＦＯＬＦＯＸ６、ＦＯＬＦＯＸ７、ｍＦＯＬＦＯＸ７、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ、ｂＦＯＬ、ＰＶＩＦＯＸ、ＩＲＯＸ、ＦＵＯＸ、ＦｕＦＯＸ、ＣａｐｅＯｘ、ＸＥＬＯＸ、及びＣＡＰＯＸからなる群から選択されるレジメンとして投与される。

いくつかの実施形態では、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンは、オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２、ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ^２、及びフルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２を含み、これらは、サイクル１の１日目以降、２週間ごとにＩＶにより投与され、フルオロウラシルは持続注入として投与される。

「抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート」という用語は、任意選択でリンカーを介して、治療剤（すなわち、薬物）にコンジュゲートした抗ＨＥＲ２抗体を指す。

「抗ＨＥＲ２抗体」は、本明細書で使用される場合、ＨＥＲ２タンパク質に結合する抗体を指す。がんの治療に使用される抗ＨＥＲ２抗体は、典型的には、モノクローナル抗体であるが、ポリクローナル抗体はこの用語によって除外されない。抗ＨＥＲ２抗体は、様々な機序によってＨＥＲ２の活性化または下流のシグナル伝達を阻害する。非限定的な例として、抗ＨＥＲ２抗体は、リガンド結合、受容体活性化または受容体シグナル伝播を妨げ、ＨＥＲ２発現または細胞表面への局在化を低減するか、ＨＥＲ２切断を阻害するか、または抗体媒介性細胞傷害性を誘導し得る。本発明の方法及び組成物での使用に適した抗ＨＥＲ２抗体の非限定的な例としては、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

Ｔ－ＤＭ１としても知られる「アド－トラスツズマブエムタンシン」という用語は、トラスツズマブ、チオエーテルリンカー、及び抗有糸分裂剤マイタンシン（ＤＭ１としても知られる）の誘導体で構成される抗体－薬物コンジュゲートを指す。アド－トラスツズマブエムタンシンは、ＫＡＤＣＹＣＬＡ（登録商標）の商品名で米国で販売されている。本明細書で使用される場合、「アド－トラスツズマブエムタンシン」は、トラスツズマブのバイオシミラー、例えば、Ｋａｎｊｉｎｔｉ（トラスツズマブ－アンス（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－ａｎｎｓ））も含む。

本明細書で使用される場合、「バイオシミラー」は、参照抗体（例えば、トラスツズマブ）と比較して同じ一次アミノ酸配列を有し、任意選択で、参照抗体（例えば、異なるグリコフォーム）と比較して、翻訳後修飾（例えば、グリコシル化及び／またはリン酸化）において検出可能な差異を有し得る抗体または抗体結合断片を指す。参考として、トラスツズマブの重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１として提供され、トラスツズマブの軽鎖は、配列番号２として提供され、軽鎖可変ドメイン（配列番号３）及び重鎖可変ドメイン（配列番号４）（図２、及び全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，８２１，３３７号も参照されたい）。

いくつかの実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、トラスツズマブ）と比較して同じ一次アミノ酸配列を有する軽鎖及び参照抗体と比較して同じ一次アミノ酸配列を有する重鎖を有する抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの例では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、トラスツズマブ）と同じ軽鎖可変ドメイン配列を含む軽鎖及び参照抗体と同じ重鎖可変ドメイン配列を含む重鎖を有する抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、トラスツズマブ）と比較して、同様のグリコシル化パターンを有し得る。他の実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、トラスツズマブ）と比較して、異なるグリコシル化パターンを有し得る。

「腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）指数」という用語は、未治療の対照と比較した場合、薬剤（例えば、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法、またはそれらの組み合わせ）が腫瘍の成長を阻害する程度を表すために使用される値を指す。ＴＧＩ指数は、次式により、特定の時点（例えば、実験または臨床試験の特定の日数）に対して計算される。

式中、「Ｔｘ ０日目」は、治療が投与される最初の日（すなわち、実験療法または対照療法（例えば、ビヒクルのみ）が投与される最初の日）を示し、「Ｔｘ Ｘ日目」は、０日目後のＸ日数を示す。典型的には、治療群及び対照群の平均体積が使用される。非限定的な例として、研究０日目が「Ｔｘ ０日目」に対応し、ＴＧＩ指数が研究２８日目（すなわち、「Ｔｘ ２８日目」）に計算される実験では、研究０日目の両群の平均腫瘍体積が２５０ｍｍ^３であり、実験群及び対照群の平均腫瘍体積がそれぞれ１２５ｍｍ^３及び７５０ｍｍ^３である場合、２８日目のＴＧＩ指数は１２５％である。

本明細書で使用される場合、「相乗的」または「相乗効果」という用語は、構成要素または薬剤の組み合わせ（例えば、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法の組み合わせ）の投与が、個々の構成要素の相加的特性または効果に基づいて期待されるであろう効果よりも大きい効果（例えば、腫瘍成長の阻害、生存時間の延長）をもたらすときに観察される結果を指す。いくつかの実施形態では、相乗作用は、ブリス分析を行うことによって決定される（例えば、Ｆｏｕｃｑｕｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．（２０１５）３（３）：ｅ００１４９を参照されたく、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ブリス独立モデルは、薬物の効果が確率的プロセスの成果であると仮定し、薬物が完全に独立して作用する（つまり、薬物が互いに干渉しない（例えば、薬物が異なる作用部位を有する）が、それぞれが共通の結果に寄与する）と仮定する。

薬物の観察された組み合わせの効果は、例えば、ＴＧＩ指数、腫瘍サイズ（例えば、体積、質量）、２つ以上の時点間の腫瘍サイズ（例えば、体積、質量）の絶対変化（例えば、治療が投与された最初の日と治療が最初に投与された後の特定の日数との間）、２つ以上の時点間（例えば、治療が投与された最初の日と治療が最初に投与された後の特定の日数との間）の腫瘍サイズ（例えば、体積、質量）の変化率、または対象もしくは対象集団の生存時間に基づき得る。薬物の観察された組み合わせの効果の尺度としてＴＧＩ指数を利用する場合、ＴＧＩ指数は、１つ以上の時点で決定することができる。ＴＧＩ指数が２つ以上の時点で決定される場合、場合によっては、複数のＴＧＩ指数の平均値または中央値を、観察された効果の尺度として使用することができる。さらに、ＴＧＩ指数は、単一の対象または対象集団において決定することができる。集団においてＴＧＩ指数が決定される場合、集団（例えば、１つ以上の時点で）の平均または中央のＴＧＩ指数を、観察された効果の尺度として使用することができる。観察された効果の尺度として腫瘍サイズまたは腫瘍成長速度を使用する場合、腫瘍サイズまたは腫瘍成長速度を、対象または対象集団において測定することができる。場合によっては、平均または中央の腫瘍サイズまたは腫瘍成長速度は、２つ以上の時点での対象について、または１つ以上の時点での対象集団間で決定される。集団で生存時間を測定する場合、平均または中央の生存時間を、観察された効果の尺度として使用することができる。

観察された効果の尺度としてＴＧＩ指数を利用する場合、ＴＧＩ指数は、１つ以上の時点で決定することができる。ＴＧＩ指数が２つ以上の時点で決定される場合、場合によっては、平均値または中央値を、観察された効果の尺度として使用することができる。さらに、ＴＧＩ指数は、各治療群の単一の対象または対象集団において決定することができる。対象集団においてＴＧＩ指数が決定される場合、各集団の平均または中央のＴＧＩ指数（例えば、１つ以上の時点で）を、観察された効果の尺度として使用することができる。観察された効果の尺度として腫瘍サイズまたは腫瘍成長速度を使用する場合、腫瘍サイズまたは腫瘍成長速度を、各治療群の対象または対象集団において測定することができる。場合によっては、平均または中央の腫瘍サイズまたは腫瘍成長速度は、２つ以上の時点での対象について、または１つ以上の時点での対象集団間で決定される。集団で生存時間を測定する場合、平均または中央の生存時間を、観察された効果の尺度として使用することができる。

いくつかの実施形態では、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法の組み合わせは、組み合わせが薬物の組み合わせに対して予測されたＴＧＩ指数よりも大きい観察されたＴＧＩ指数をもたらす場合（例えば、予測されたＴＧＩ指数が、薬物が相加的である複合効果をもたらしたという仮定に基づく場合）、相乗的であるとみなされる。場合によっては、観察されたＴＧＩ指数が、薬剤の組み合わせの予測されたＴＧＩ指数よりも、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％大きい場合、相乗的であるとみなされる。

いくつかの実施形態では、腫瘍成長速度（例えば、腫瘍のサイズ（例えば、体積、質量）の変化の速度）は、薬物の組み合わせが相乗的であるかどうか（例えば、薬物の組み合わせは、腫瘍成長速度が、薬剤の組み合わせが相加効果をもたらした場合に予想されるよりも遅い場合、相乗的である）を決定するために使用される。他の実施形態では、生存時間は、薬物の組み合わせが相乗的であるかどうか（例えば、薬物の組み合わせは、対象または対象集団の生存時間が、薬剤の組み合わせが相加効果をもたらした場合に予想されるよりも長い場合、相乗的である）を決定するために使用される。

対象の「治療」または「療法」は、疾患に関連する症状、合併症、状態、または生化学的兆候の発症、進行、発達、重症度、または再発を逆転、緩和、改善、阻害、減速、または予防することを目的として、対象に対して行われるあらゆる種類の介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。いくつかの実施形態では、疾患は、がんである。本明細書で使用される場合、例えば、がんの治療を指す場合の「治療」及び「治療すること」という用語は、絶対的な用語であることを意図するものではない。例えば、臨床設定で使用される場合、「がんの治療」及び「がんを治療すること」は、有益なまたは所望の臨床結果を得ることを含むことを意図し、がんを有する対象の状態の改善を含み得る。有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：腫瘍性もしくはがん性細胞の増殖の低減（または破壊）、腫瘍性細胞の転移の阻害、対象における転移の減少、腫瘍サイズの縮小もしくは減少、対象における１つ以上の腫瘍の成長速度の変化、対象の寛解期間の増加（例えば、治療を受けていないかもしくは異なる治療を受けている同様のがんを有する対象における１つ以上の測定基準と比較して、または治療前の同じ対象の１つ以上の測定基準と比較して）、疾患に起因する症状の減少、疾患に罹患しているものの生活の質の増加（例えば、ＦＡＣＴ－ＧまたはＥＯＲＴＣ－ＱＬＱＣ３０を使用して評価される）、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／または疾患を有する対象の生存の延長。

「予防的」または「予防的に」という用語は、副作用（例えば、下痢）の発達などにおいて、疾患または状態が発達するのを防止もしくは予防するか、または少なくとも完全に発達させない（例えば、疾患または状態の症状または重症度を低減するため）ことを目的として、対象に対して行われるあらゆる種類の介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。

「対象」には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語には、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、及びモルモットなどのげっ歯類などの脊椎動物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。「対象」及び「患者」及び「個体」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。

薬物または治療薬の「有効量」または「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、単独でまたは別の治療薬と併用して使用された場合、対象を疾患の発症から保護するか、または疾患の症状の重症度の減少、疾患無症状期間の頻度及び持続時間の増加、もしくは疾患の苦痛による機能障害または能力障害の防止によって証明される疾患の退縮を促進する任意の薬物の量である。疾患の退縮を促進する治療薬の能力は、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトでの有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性を評価することにより、熟練の実践者に既知の様々な方法を使用して評価され得る。

腫瘍の治療の例として、治療有効量の抗がん剤は、未治療の対象（例えば、１人以上の未治療の対象）と比較して、治療された対象（例えば、１人以上の治療された対象）において、細胞成長または腫瘍成長を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％阻害する。いくつかの実施形態では、治療有効量の抗がん剤は、未治療の対象（例えば、１人以上の未治療の対象）と比較して、治療された対象（例えば、１人以上の治療された対象）において、細胞成長または腫瘍成長を１００％阻害する。

本開示の他の実施形態では、腫瘍退縮（例えば、脳転移退縮）が観察され、少なくとも約２０日、少なくとも約３０日、少なくとも約４０日、少なくとも約５０日、または少なくとも約６０日の期間継続し得る。

本明細書で使用される場合、「治療量以下の用量」は、過剰増殖性疾患（例えば、がん）の治療のために単独で投与される場合の治療化合物の通常または典型的な用量よりも低い治療化合物（例えば、ツカチニブ）の用量を意味する。

本明細書で使用される場合、「同時投与」は、２つ以上の療法（例えば、併用療法において）が、約１０、５、または１分以内のいずれかなどの、約１５分以内の時間間隔で投与されることを意味する。２つ以上の療法が同時に投与される場合、２つ以上の療法は、同じ組成物（例えば、第１及び第２の療法の両方を含む組成物）または別個の組成物に含まれ得る（例えば、第１の療法は一方の組成物に含まれ、第２の治療法はもう一方の組成物に含まれる）。

本明細書で使用される場合、「連続投与」という用語は、２つ以上の療法（例えば、併用療法において）が、約２０、３０、４０、５０、６０分以上のいずれかなどの、約１５分を超える時間間隔で投与されることを意味する。２つ以上の療法のうちのいずれかを最初に投与することができる。２つ以上の療法は、同じまたは異なるパッケージまたはキットに含まれ得る別個の組成物に含まれる。

本明細書で使用される場合、「同時投与」という用語は、２つ以上の療法（例えば、併用療法における）の投与が互いに重複することを意味する。例えば、２つ以上の療法は、同じ日に、または１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、７日以内、１０日以内、１４日以内、または２１日以内の時間間隔で投与することができる。

例として、「抗がん剤」は、対象におけるがんの退縮を促進する。いくつかの実施形態では、治療有効量の薬物は、がんを排除する点までがんの退縮を促進する。「がんの退縮を促進する」は、有効量の薬剤を単独で、または抗がん剤と併用して投与すると、腫瘍の成長またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の減少、疾患無症状期間の頻度及び持続時間の増加、または疾患の苦痛による機能障害もしくは能力障害の防止がもたらされる。加えて、治療に関する「有効」及び「有効性」という用語は、薬理学的有効性及び生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者のがんの退縮を促進する薬物の能力を指す。生理学的安全性は、薬物の投与に起因する、細胞、臓器、及び／または生物レベルでの毒性または他の有害な生理学的作用（副作用）のレベルを指す。

「持続的応答」とは、治療中止後の腫瘍成長の低減に対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍のサイズは、投与段階の開始時のサイズと比較して、同じかまたは小さいままであり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じであるか、または治療期間より少なくとも１．５、２．０、２．５、もしくは３倍長い期間を有する。

本明細書で使用される場合、「完全奏功」または「ＣＲ」は、すべての標的病変の消失を指す。「部分奏功」または「ＰＲ」は、ベースラインの最長径（ＳＬＤ）を基準として、標的病変のＳＬＤの合計が少なくとも３０％減少することを指す。「安定した疾患」または「ＳＤ」は、治療開始以後の最小ＳＬＤを基準として、ＰＲの条件を満たすための標的病変の縮小に十分ではなく、またＰＤの条件を満たすための増加も十分ではないことを意味する。

本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」は、治療中及び治療後の治療される疾患（例えば、乳癌）が悪化しない時間の長さを指す。無増悪生存期間には、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間の量、及び患者が安定した疾患を経験した時間の量が含まれ得る。

本明細書で使用される場合、「全奏功率」または「ＯＲＲ」は、完全奏功（ＣＲ）率及び部分奏功（ＰＲ）率の合計を指す。

本明細書で使用される場合、「全生存率」または「ＯＳ」は、特定の期間の後に生存する可能性がある群内の個体のパーセンテージを指す。

本明細書で言及される場合、「体重ベースの用量」という用語は、対象に投与される用量が対象の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重が６０ｋｇの対象が、ツカチニブ、トラスズマブ、及び／またはオキサリプラチン系化学療法などの３．６ｍｇ／ｋｇの薬剤を必要とする場合、該対象への投与に適切な薬剤の量（すなわち、２１６ｍｇ）を計算して使用することができる。

本開示の方法に関する「固定用量」という用語の使用は、２つ以上の異なる薬剤（例えば、ツカチンブ、トラスツズマブ、及び／またはオキサリプラチン系化学療法）が、互いに特定（固定）の比率で対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、固定用量は、薬剤の量（例えば、ｍｇ）に基づく。ある特定の実施形態では、固定用量は、薬剤の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。

本開示の方法及び投薬量に関する「均一用量」という用語の使用は、対象の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく対象に投与される用量を意味する。したがって、均一用量は、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、薬剤（例えば、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び／またはオキサリプラチン系化学療法）の絶対量として提供される。例えば、体重が６０ｋｇの対象及び体重が１００ｋｇの対象には、同じ用量のツカチニブ（例えば、３００ｍｇ）を投与することができる。

「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、化学的及び／または毒物学的に、製剤を含む他の成分、及び／またはそれで治療される哺乳動物に適合しなければならないことを示す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、細胞、生物、または対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される担体」とは、本開示の組成物に含めることができ、対象に重大な有害な毒物学的作用を引き起こさない担体または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料及び着色料、リポソーム、分散媒体、マイクロカプセル、カチオン性脂質担体、等張剤、ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。担体はまた、安定性、無菌性、及び等張性を製剤に提供するための（例えば、抗菌防腐剤、抗酸化剤、キレート剤、及び緩衝剤）、微生物の作用を防止するための（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの抗菌剤及び抗真菌剤）、または食用香味料などを製剤に提供するための物質であり得る。場合によっては、担体は、標的細胞または組織への小分子薬物または抗体の送達を容易にする薬剤である。当業者は、他の医薬担体が本開示において有用であることを認識するであろう。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という句は、本開示の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、４，４’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有することができる。

本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの構成要素を含む固体状態の系を意味し、一方の構成要素は他方の構成要素全体に分散される。例えば、本明細書に記載される固体分散体は、一方のツカチニブの構成要素が分散体ポリマーなどの他方の構成要素全体に分散されて含まれ得る。

本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、非結晶状態である固体状態の固体を意味する。非晶質固体は、概して、結晶のような短距離分子配列を有するが、結晶性固体に見られるような長距離秩序の分子充填は有しない。固体の固体状態の形態は、偏光顕微鏡学、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、または当業者に既知の他の標準的な技法によって決定することができる。

本明細書で使用される場合、「非晶質固体分散体」という用語は、原薬及び分散体ポリマーを含む固体を意味する。本明細書で論じられる非晶質固体分散体は、非晶質ツカチニブ及び分散体ポリマーを含み、非晶質固体分散体は、実質的に非晶質の固体状態の形態のツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、実質的に非晶質の固体状態の形態は、非晶質固体分散体中のツカチニブ構成要素が少なくとも８０％非晶質ツカチニブであることを意味する。ある特定の実施形態では、実質的に非晶質の固体状態の形態は、非晶質固体分散体中のツカチニブ構成要素が少なくとも８５％非晶質ツカチニブであることを意味する。ある特定の実施形態では、実質的に非晶質の固体状態の形態は、非晶質固体分散体中のツカチニブ構成要素が少なくとも９０％ツカチニブであることを意味する。ある特定の実施形態では、実質的に非晶質の固体状態の形態は、非晶質固体分散体中のツカチニブ構成要素が少なくとも９５％非晶質ツカチニブであることを意味する。

本明細書で使用される場合、「分散体ポリマー」という用語は、固体分散体が形成され得るように、ツカチニブを全体に分散させることを可能にするポリマーを意味する。分散体ポリマーは、好ましくは中性または塩基性である。分散体ポリマーは、２つ以上のポリマーの混合物を含み得る。分散体ポリマーの例としては、ビニルポリマー及びコポリマー、ビニルピロリジンビニルアセテートコポリマー（「ＰＶＰ－ＶＡ」）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリジン（「ＰＶＰ」）、アクリレート及びメタクリレートコポリマー、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、及びポリ酢酸ビニルで構成されるグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）など）、セルロースポリマー、例えば、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣＡ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシエチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣＡＳ」）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣＰ」）、カルボキシメチルエチルセルロース（「ＣＭＥＣ」）、酢酸フタル酸セルロース（「ＣＡＰ」）、酢酸コハク酸セルロース（「ＣＡＳ」）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣＡＰ」）、酢酸トリメリット酸セルロース（「ＣＡＴ」）、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣＡＴ」）、ならびに酢酸酪酸カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣＡＢ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「噴霧乾燥」という用語は、液体混合物を小さな液滴に分解し（噴霧化）、液滴から溶媒を蒸発させる強い駆動力がある噴霧乾燥装置で混合物から溶媒を迅速に除去するのに関与するプロセスを意味する。噴霧乾燥という句は、従来から広く使用されている。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、概して、Ｐｅｒｒｙ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｈ．，ａｎｄ Ｄｏｎ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（ｅｄｓ．）．Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００７（第８版）に記載されている。

本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ分子式を共有する別個の固体を指すが、各多形は、別個の固体状態の物理的特性を有し得る。単一の化合物は、様々な多形形態を生じ得、各形態は、異なる溶解度プロファイル、融点温度、流動性、溶解速度、及び／または異なるＸ線回折ピークなどの異なる別個の固体状態の物理特性を有する。これらの実際の物理的特徴は、物質の特定の多形形態を定義する単位格子内の分子の立体構造及び配向によって影響を受ける。化合物の多形形態は、実験室で、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）などのＸ線回折分光法、及び赤外線分光法などの他の方法によって区別することができる。加えて、同じ原薬または医薬品有効成分の多形形態は、それ自体で投与されるか、または医薬品（医薬組成物）として製剤化することができ、例えば、原薬の溶解度、安定性、流動性、取り扱いやすさ、及び圧縮性、ならびに医薬品の安全性及び有効性に影響を与えることが製薬分野でよく知られている。詳細については、Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，Ｒｏｌｆ（ｅｄ．），Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００６を参照されたい。

「投与すること」または「投与」は、当業者に既知の様々な方法及び送達系のいずれかを使用して、対象に治療薬を物理的に導入することを指す。例示的な投与経路には、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または他の非経口投与経路、例えば、注射もしくは注入（例えば、静脈内注入）が含まれる。本明細書で使用される場合、「非経口投与」という句は、経腸以外の投与様式及び通常は注射による局所投与を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病変内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内注射及び注入、ならびにインビボ電気穿孔を含むが、これらに限定されない。治療薬は、非経口経路により、または経口投与することができる。他の非経口経路には、局所、表皮、または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局所が含まれる。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／または１期間以上の長期間にわたって行うことができる。

本明細書で交換可能に使用される「ベースライン」または「ベースライン値」という用語は、療法の投与前または療法の投与の開始時の症状の測定または特徴付けを指し得る。ベースライン値は、本明細書で企図される疾患（例えば、乳癌）の症状の低減または改善を決定するために、参照値と比較され得る。本明細書で交換可能に使用される「参照」または「参照値」という用語は、療法の投与後の症状の測定または特徴付けを指し得る。参照値は、投薬レジメンもしくは治療サイクルの間、または投薬レジメンもしくは治療サイクルの完了時に１回以上測定され得る。「参照値」は、絶対値、相対値、上限及び／もしくは下限がある値、値の範囲、平均値、中央値、平均値、またはベースライン値と比較した値であり得る。

同様に、「ベースライン値」は、絶対値、相対値、上限及び／もしくは下限がある値、値の範囲、平均値、中央値、平均値、または参照値と比較した値であり得る。参照値及び／またはベースライン値は、１個体、異なる２個体、または個体群（例えば、２、３、４、５個体以上の群）から得ることができる。

本明細書で使用される場合、「有害事象」（ＡＥ）は、医学的治療の使用に関連する、任意の好ましくない、一般に意図しない、または望ましくない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である。医学的治療は１つ以上の関連するＡＥを有し得、各ＡＥは同じまたは異なるレベルの重症度を有し得る。「有害事象を変化させる」ことができる方法への言及は、異なる治療レジームの使用に関連する１つ以上のＡＥの発生率及び／または重症度を減少させる治療レジームを意味する。

本明細書で使用される場合、「重篤な有害事象」または「ＳＡＥ」は、以下の基準のうちの１つを満たす有害事象である。
●致命的または生命を脅かすものである（重篤な有害事象の定義で使用されるように、「生命を脅かす」とは、患者がその事象の時点で死亡するリスクがあった事象を指し、より重症であった場合、仮定上、死を引き起こしたかもしれない事象を指さない。
●永続的または重大な能力障害／機能不全をもたらす
●先天性異常／先天性欠損をもたらす
●医学的に重要である、つまり、患者を危険にさらすか、または上記に列挙される転帰のうちの１つを防止するために医学的もしくは外科的介入を必要とし得る事象として定義される。ＡＥが「医学的に重要」であるかどうかを決定するには、医学的及び科学的判断を下す必要がある
●入院患者の入院または既存の入院の延長を必要とするが、以下を除く：１）任意の状態の悪化に関連しない基礎疾患の定期的な治療または監視、２）研究中の適応症とは無関係であり、インフォームドコンセントに署名してから悪化していない既存の状態に対する選択的または事前に計画された治療、ならびに３）社会的理由、及び患者の全身状態に任意の悪化がない場合のレスパイトケア。

本明細書で使用される場合、「約１週間ごとに１回」、「約２週間ごとに１回」という用語、または任意の他の類似の投与間隔の用語は、およその数を意味する。「約１週間ごとに１回」には、７日ごと±１日、すなわち、６日ごと～８日ごとを含み得る。「約２週間ごとに１回」には、１４日ごと±２日、すなわち、１２日ごと～１６日ごとを含み得る。「約３週間ごとに１回」には、２１日ごと±３日、すなわち、１８日ごと～２４日ごとを含み得る。同様の近似は、例えば、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、及び約１２週間ごとに１回に適用される。いくつかの実施形態では、約６週間ごとに１回または約１２週間ごとに１回の投与間隔は、初回用量が最初の週のいずれかの日に投与され得、次いで次の用量がそれぞれ６週目または１２週目のいずれかの日に投与され得ることを意味する。他の実施形態では、約６週間ごとに１回または約１２週間ごとに１回の投与間隔は、初回用量が最初の週の特定の日に（例えば、月曜日に）投与され、次に次の用量がそれぞれ６週目または１２週目の同じ日に（すなわち、月曜日に）投与されることを意味する。

本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲は、別途指示されない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合にはその分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。

本開示の様々な態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。

ＩＩ．実施形態の説明
Ａ．トラスツズマブ及びオキサリプラチン系化学療法と併用したツカチニブによるがんの治療方法
ＨＥＲ２は、複数の固形腫瘍において有効な標的であり、抗ＨＥＲ２生物学的薬剤及び小分子薬が、ＨＥＲ２＋乳癌及び胃癌を有する患者に対して承認されている。ＨＥＲ２遺伝子の増幅またはそのタンパク質の過剰発現は、乳癌の約１５％～２０％ならびに胃癌及び食道癌の６％～３０％で生じる。最近、ＨＥＲ２の過剰発現が患者の約３％～５％で生じることが分かっている不応性転移性大腸癌（ＣＲＣ）を有する患者のためのＨＥＲ２標的化戦略への関心が高まっている。ＨＥＲ２は、胆管癌及び胆嚢癌などの他の消化管癌においても過剰発現することがあり、研究により、ＥＲＢＢ２増幅は１％～６％の範囲であることが示唆される。

ＨＥＲ２＋転移性疾患の患者に対する現在の標準治療は、転移性疾患の第一選択治療としてのペルツズマブ＋トラスツズマブ及びタキサンによる治療と、それに続く第二選択のＴ－ＤＭ１からなる。ペルツズマブ及びＴ－ＤＭ１の両方による治療後に進行する患者の治療選択肢は、比較的限られたままである。患者は、概して、カペシタビンなどの細胞傷害性化学療法と併用して、抗ＨＥＲ２療法（トラスツズマブまたはラパチニブの形態で）を継続することにより治療される。トラスツズマブ及びラパチニブとの組み合わせＨＥＲ２療法も考慮され得る。一部のＨＥＲ２陽性消化管癌では、標準的なケアは、トラスツズマブ及び化学療法による治療である一方、ラパチニブによる治療は、消化管癌に対して比較的効果がなかった。胃食道癌、大腸癌、胆道癌、及び胆嚢癌などの他のＨＥＲ２陽性癌では、標準的なケアは、オキサリプラチン、フルオロウラシル、及びロイコボリンの組み合わせを含むオキサリプラチン系化学療法（例えば、ＦＯＬＦＯＸ及び／または修正したＦＯＬＦＯＸレジメン）である。しかしながら、この状況では単一のレジメンが標準治療とはみなされず、これらの患者のためのより良い選択肢が必要である。ＨＥＲ２陽性癌の治療及び予防は、まだ満たされていないニーズである。

いくつかの態様では、本開示は、ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することを含む。

いくつかの態様では、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、本方法は、対象がＨＥＲ２陽性癌を有すると特定することを含む。例えば、対象は、組織学的または細胞学的に確認されるＨＥＲ２陽性癌を有し得る。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、胃腺癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、肺癌、胆道癌、膀胱癌、食道癌、黒色腫、卵巣癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、小腸癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、子宮癌、子宮頸癌、脳腫瘍、及び乳癌からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２陽性癌は、切除不能または転移性である。いくつかの実施形態では、本方法は、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、オキサリプラチン系化学療法は、オキサリプラチンを、ロイコボリン、フルオロウラシル、ウラシル－テガフール（ＵＦＴ）、フォリン酸、及びベバシズマブから選択される化合物と組み合わせたものである。いくつかの実施形態では、本方法は、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンにより、オキサリプラチン、ロイコボリン、及びフルオロウラシルを投与することを含む。例えば、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンには、オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２、ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ^２、及びフルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２が含まれる。いくつかの例では、対象は、オキサリプラチン系レジメンを受けるべきであるか、または受ける資格がある。

いくつかの実施形態では、対象は、以前に治療されていない。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、過去１２か月以内に別の抗がん療法で治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブで以前に治療されていない場合がある。いくつかの実施形態では、対象は、トラツズマブで以前に治療されていない場合がある。他の実施形態では、対象は、オキサリプラチン系化学療法で以前に治療されていない場合がある。

他の実施形態では、対象は、オキサリプラチン系化学療法（例えば、ｍＦＯＬＦＯＸ７などのＦＯＬＦＯＸレジメン）を受ける候補である。いくつかの例では、対象は、オキサリプラチン系化学療法で、以前に治療された場合も、現在治療されている場合もある。いくつかの実施形態では、対象は、２週のサイクル当たり８５ｍｇ／ｍ^２の用量でオキサリプラチンを受けているか、または対象は、自身の標準治療の一部としてオキサリプラチン系化学療法を受ける候補である。いくつかの実施形態では、胃またはＧＥＪ腺癌を有する対象は、オキサリプラチン系化学療法が第一選択療法の一部である場合、トラスツズマブを自身の標準ケアレジメンの一部として受けることもできる。

いくつかの実施形態では、対象は、１４日のサイクルで与えられるオキサリプラチン系化学療法、トラスツズマブ、及びツカチニブで治療される。例えば、対象は、１４日のサイクルで与えられる、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンとして投与されるオキサリプラチン、ロイコボリン、及びフルオロウラシル、トラスツズマブ、及びツカチニブで治療され得る。いくつかの実施形態では、対象は、併用療法を受ける前に、最大２８日間のオキサリプラチン系化学療法バックボーンを（例えば、２週のサイクルあたり８５ｍｇ／ｍ^２の用量で）受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、７日間のツカチニブなしのオキサリプラチン系化学療法（例えば、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンを使用して投与されるオキサリプラチン系化学療法）及びトラスツズマブを受けることになる。ツカチニブは、いくつかの実施形態では、１４日のサイクルの８日目に治療として提供され得る。いくつかの実施形態では、ツカチニブの開始用量は、１日２回経口による１５０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの他の抗がん療法で以前に治療されていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＥＲ２陽性癌のための少なくとも１つの抗がん療法で以前に治療されていてもよい。抗がん療法の非限定的な例としては、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート、トラスツズマブ、トラスツズマブ及びタキサン、ペルツズマブ、アド－トラスツズマブ（Ｔ－ＤＭ１）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、対象は、がんに対する１つ以上の追加の治療薬で以前に治療されており、治療に応答しなかった。いくつかの実施形態では、対象は、がんに対する１つ以上の追加の治療薬で以前に治療されており、治療後に再発した。いくつかの実施形態では、対象は、以前の抗がん療法中に不応性であり得るか、または脳転移を発生し得る。

いくつかの実施形態では、対象は、がんに対する１つ以上の追加の治療薬で以前に治療されており、治療中に疾患の進行を経験している。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、抗ＨＥＲ２抗体である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ、トラスツズマブ及びタキサン、ペルツズマブ、ならびに／またはＴ－ＤＭ１で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブで以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、ペルツズマブで以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、Ｔ－ＤＭ１で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ及びペルツズマブで以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ及びＴ－ＤＭ１で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、ペルツズマブ及びＴ－ＤＭ１で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びＴ－ＤＭ１で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ及びタキサンで治療されている。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ及びタキサンで治療され、ペルツズマブでも治療されている。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（例えば、ＡＣＴＨレジメン）などの化学療法剤；タキサン（例えば、パクリタキセル）；ドセタキセル；ドセタキセル及びカルボプラチン（例えば、ＴＣＨレジメン）；シスプラチン；フルオロウラシル（例えば、５－ＦＵ）；エピルビシン；アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）；シクロホスファミド；ビノレルビン；ゲムシタビン；ラパチニブなどのキナーゼ阻害剤；ネラチニブ；ピロチニブ；アファチニブ；ポジオチニブ；アベマシクリブ；及びパゾパニブ；例えばタモキシフェンを含むホルモン療法；トレミフェン；フルベストラント；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール）；及び卵巣抑制（例えば、ゴセレリンまたはリュープロリドを用いる）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子と組み合わせたネリペピムト－ＳまたはＥ７５ペプチドなどのワクチン；及びＥＴＢＸ－０２１；化学療法剤及びトラスツズマブ（及び任意選択でペルツズマブ）などの併用療法；トラスツズマブを伴うタキサン（例えば、パクリタキセル）；トラスツズマブ及びペルツズマブを伴うタキサン（例えば、パクリタキセル）；トラスツズマブを伴うシスプラチン及びフルオロピリミジン；トラスツズマブ及びペルツズマブを伴うドセタキセル及びカルボプラチン；トラスツズマブを伴うドセタキセル及びカルボプラチン；トラスツズマブ及びペルツズマブを伴うドセタキセル；トラスツズマブを伴うドセタキセル；トラスツズマブを伴うドセタキセル及びシクロホスファミド；アントラサイクリン及び／またはシクロホスファミドとそれに続くトラスツズマブを含むパクリタキセル；ドセタキセルを伴うペルツズマブ；フルオロウラシル（例えば、５－ＦＵ）、エピルビシン、ならびにトラスツズマブ及び／またはペルツズマブを伴うシクロホスファミド；トラスツズマブを伴うビノレルビンまたはゲムシタビン；アントラサイクリン、タキサン、及びトラスツズマブ；トラスツズマブを伴うドキソルビシン；カペシタビンを伴うラパチニブ；トラスツズマブを伴うラパチニブ；ラパチニブ及び／またはトラスツズマブによる内分泌療法；ラパチニブを伴うパゾパニブ；トラスツズマブを伴うアベマシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、アベマシクリブまたはパルボシクリブ）を伴う抗ＨＥＲ２剤（例えば、トラスツズマブ）；トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びアロマターゼ阻害剤を伴うパルボシクリブ；パルボシクリブ、トラスツズマブ（及び任意選択でレトロゾール）；パルボシクリブ及びＴ－ＤＭ１；トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びアナストロゾールを伴うパルボシクリブ；トラスツズマブまたはＴ－ＤＭ１を伴うリボシクリブ；ツカチニブ及びレトロゾールを伴うパルボシクリブ；免疫療法（例えば、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、またはニボルマブとの）を伴う抗ＨＥＲ２剤（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、Ｔ－ＤＭ１）；ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤を伴う抗ＨＥＲ２剤（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、Ｔ－ＤＭ１）、例えば、トラスツズマブ及びパクリタキセルを伴うエベロリムス；トラスツズマブ及びビノレルビンを伴うエベロリムス；ＬＪＭ７１６及びトラスツズマブを伴うアルペリシブ；アルペリシブ及びＴ－ＤＭ１；抗ＨＥＲ２剤（例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ（及び任意選択でパクリタキセル））を伴うタセリシブ；ならびにトラスツズマブを伴うコパンリシブからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与される前の過去１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、２週間、３週間、４週間、６週間、２か月、３か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１５か月、１８か月、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年以内に、がんに対する別の抗がん療法で以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、治療有効量のツカチニブ、またはその塩もしくは溶媒和物を投与される前の過去１２か月以内に、がんに対する別の治療薬で以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、がんに対する別の治療薬で以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、またはカペシタビンで以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ラパチニブで以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ネラチニブで以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、アファチニブで以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、カペシタビンで以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲート（例えば、アド－トラスツズマブエムタンシン）で以前に治療されていない。

いくつかの実施形態では、試料細胞のＨＥＲ２状態が決定される。決定は、治療（すなわち、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法の組み合わせの投与）が始まる前、治療中、または治療が完了した後に行うことができる。場合によっては、ＨＥＲ２の状態を決定することにより、療法の変更が決定される（例えば、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法の組み合わせの使用を追加する、変更する、もしくは中止する、療法を完全に中止する、または別の治療方法から本開示の方法に切り替える）。

いくつかの実施形態では、試料細胞は、ＨＥＲ２を過剰発現しているか、または過剰発現していないと決定される。特定の実施形態では、細胞は、ＨＥＲ２ ３＋、ＨＥＲ２ ２＋、ＨＥＲ２ １＋、またはＨＥＲ２ ０（すなわち、ＨＥＲは過剰発現されていない）であると決定される。

いくつかの実施形態では、試料細胞は、がん細胞である。場合によっては、試料細胞は、がんを有する対象から得られる。試料細胞は、生検標本として、外科的切除によって、または細針吸引（ＦＮＡ）として得ることができる。いくつかの実施形態では、試料細胞は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）である。

ＨＥＲ２の発現は、参照細胞と比較され得る。いくつかの実施形態では、参照細胞は、試料細胞と同じ対象から得られた非がん細胞である。他の実施形態では、参照細胞は、異なる対象または対象集団から得られた非がん細胞である。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２の発現の測定には、例えば、ＨＥＲ２遺伝子コピー数もしくは増幅の決定、核酸配列決定（例えば、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡの配列決定）、ｍＲＮＡ発現の測定、タンパク質存在量の測定、またはそれらの組み合わせが含まれる。ＨＥＲ２の試験法には、免疫組織化学（ＩＨＣ）、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色性インサイチュハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）、ＥＬＩＳＡ、ならびにＲＴ－ＰＣＲ及びマイクロアレイ分析などの技法を使用したＲＮＡ定量化（例えば、ＨＥＲ２発現の）が含まれる。

いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２が参照細胞と比較して、試料細胞においてより高いレベルで発現される場合、試料細胞は、ＨＥＲ２陽性であると決定される。いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２が、参照細胞と比較して、少なくとも約１．５倍（例えば、約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍以上）過剰発現される場合、細胞は、ＨＥＲ２陽性であると決定される。特定の実施形態では、ＨＥＲ２が、参照細胞と比較して、少なくとも約１．５倍過剰発現される場合、細胞は、ＨＥＲ２陽性であると決定される。

いくつかの実施形態では、ＦＩＳＨまたはＣＩＳＨシグナル比が２より大きい場合、試料細胞は、ＨＥＲ２陽性であると決定される。他の実施形態では、ＨＥＲ２遺伝子のコピー数が６より大きい場合、試料細胞は、ＨＥＲ２陽性であると決定される。

一態様では、ＨＥＲ２陽性癌の治療または改善を、それを必要とする対象において行うための方法も本明細書に提供され、本方法は、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することを含む。

一態様では、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を初期投薬量レベルで含む併用療法による治療を開始した後に有害事象を呈した対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療するための方法も本明細書に提供され、本方法は、対象に、併用療法のうちの少なくとも１つを低減投薬量レベルで投与することを含む。例えば、併用療法に含まれる構成要素のうちの１つ、２つ、またはすべてを低減することができる。そのような実施形態では、併用療法の個々の構成要素（例えば、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはオキサリプラチン系化学療法のうちの１つ）は、化合物療法の他の構成要素をそれらの初期投薬量レベルに留めながら、対象が経験する有害反応の後に低減することができる。別のそのような実施形態では、併用療法の構成要素のうちの２つ（例えば、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはオキサリプラチン系化学療法のうちの２つ）は、化合物療法の残りの構成要素をその初期投薬量レベルに留めながら、対象が経験する有害反応の後に低減することができる。別のそのような実施形態では、併用療法の構成要素のすべて（例えば、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法）は、対象が経験する有害反応の後に低減することができ、化合物療法を構成する構成要素のいずれも、初期投薬量レベルに留めない。例えば、本方法は、ツカチニブ、トラスツズマブ、ならびにｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンとして投与されるオキサリプラチン、ロイコボリン、及びフルオロウラシルを含む併用療法のうちの少なくとも１つにより治療を開始した後に有害事象を呈した対象におけるＨＥＲ２陽性癌を治療する方法を含み得る。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行うことをさらに含むことができ、本方法は、対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することと、有効量の止瀉薬を投与することと、を含む。

いくつかの実施形態では、止瀉薬は、予防的に投与される。本明細書に記載される方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、ＨＥＲ２陽性癌を有し、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む有効量の併用療法で治療されている対象における下痢の重症度もしくは発生を低減する、または下痢を予防することを含むことができ、本方法は、予防的に、有効量の止瀉薬を投与することを含む。

本明細書に記載される方法のうちのいずれかの別の実施形態では、本方法は、対象が下痢を発生する可能性を低減することを含むことができ、対象は、ＨＥＲ２陽性癌を有し、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む有効量の併用療法で治療されており、本方法は、予防的に、有効量の止瀉薬を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、併用療法及び止瀉薬は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、併用療法及び止瀉薬は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、止瀉薬は、併用療法の投与前に投与される。例えば、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、または１週間前。場合によっては、対象は、止瀉薬の投与前に下痢の症状を示している。他の場合では、対象は、止瀉薬の投与前に下痢の症状を示していない。

止瀉薬の非限定的な例としては、ロペラミド、ブデソニド（例えば、ロペラミドとの併用）、予防的抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）、プロバイオティクス、電解質補充溶液、コレスチポール、ロペラミドと併用したコレスチポール、オクトレオチド、クロフェレマー、ＴＪ１４、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃｅｒｅｕｓ、アルミノケイ酸カルシウム、スルファサラジン、セフポドキシム、エルシグルチド、グルタミン、コデイン、ジフェノキシレート、アトロピン、次サリチル酸ビスマス、ジフェノキシレート、アトロピン、アタパルジャイト、活性化チャコール、ベントナイト、ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ｌｙｏ、リファキシミン、ネオマイシン、アロセトロン、オクトレオチド、クロフェレマー、オピウム、コレスチラミン、及びコレセベラムが挙げられる。

いくつかの実施形態では、併用療法及び止瀉薬は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、併用療法及び止瀉薬は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、止瀉薬は、併用療法の投与前に投与される。例えば、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、または１週間前。場合によっては、対象は、制吐薬の投与前に下痢の症状を呈している。他の場合では、対象は、制吐薬の投与前に下痢の症状を呈していない。

Ｂ．ツカチニブの用量及び投与
いくつかの実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、対象の体重の１ｋｇ当たり約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｇ）である。他の実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ～１００ｍｇ（例えば、対象の体重の１ｋｇ当たり約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇ）である。特定の実施形態では、ツカチニブの用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～５０ｍｇ（例えば、対象の体重の１ｋｇ当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇ）である。場合によっては、ツカチニブの用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ツカチニブの用量は、約１ｍｇ～１００ｍｇ（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇ）のツカチニブを含む。他の実施形態では、ツカチニブの用量は、約１００ｍｇ～１，０００ｍｇ（例えば、約１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、または１，０００ｍｇ）のツカチニブを含む。特定の実施形態では、ツカチニブの用量は、約３００ｍｇである（例えば、１日２回投与される場合）。これらの実施形態のいくつかでは、ツカチニブの用量は、３００ｍｇ（例えば、６×５０ｍｇの錠剤または２×１５０ｍｇの錠剤）であり、１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、ツカチニブまたはその塩もしくは溶媒和物の用量は、治療有効量のツカチニブまたはその塩もしくは溶媒和物を含む。他の実施形態では、ツカチニブまたはその塩もしくは溶媒和物の用量は、治療有効量未満のツカチニブまたはその塩もしくは溶媒和物を含む（例えば、所望の臨床的または治療的効果を達成するために複数の用量が与えられる場合）。

ツカチニブまたはその塩もしくは溶媒和物は、任意の適切な経路及び様式によって投与され得る。本開示の併用療法を投与する好適な経路は、当技術分野で周知であり、当業者によって選択され得る。一実施形態では、ツカチニブは、非経口投与された。非経口投与は、経腸以外の投与様式及び通常注射による局所投与を指し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び注入を含む。いくつかの実施形態では、ツカチニブの投与経路は、静脈内注射または注入である。いくつかの実施形態では、ツカチニブの投与経路は、静脈内注入である。いくつかの実施形態では、ツカチニブの投与経路は、静脈内注射または注入である。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、静脈内注入である。いくつかの実施形態では、ツカチニブの投与経路は、経口である。

本明細書に提供される方法または使用または使用のための製品の一実施形態では、ツカチニブは、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇ）の用量で、対象に投与される。

本明細書で提供される方法または使用または使用のための製品の一実施形態では、ツカチニブは、毎日、１日２回、１日３回、または１日４回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、隔日、約１週間ごとに１回、または約３週間ごとに１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日１回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日２回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日２回約１００ｍｇ～１日２回約５００ｍｇ（例えば、１日２回約１００ｍｇ、１日２回約２００ｍｇ、１日２回約３００ｍｇ、１日２回約４００ｍｇ、または１日２回約５００ｍｇ）の用量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日２回３００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日１回約１００ｍｇ～１日１回約１０００ｍｇ（例えば、１日１回１００ｍｇ、１日１回２００ｍｇ、１日１回３００ｍｇ、１日１回４００ｍｇ、１日１回５００ｍｇ、１日１回６００ｍｇ、１日１回７００ｍｇ、１日１回８００ｍｇ、１日１回９００ｍｇ、または１日１回１０００ｍｇ）の用量で、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日１回６００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、２１日の治療サイクルの各日に１日２回対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、対象に経口投与される。

Ｃ．併用療法
ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む併用療法を対象に投与することを含む治療方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、併用療法は、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法から本質的になる。

いくつかの実施形態では、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法は、治療サイクルで対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法は、１４日の治療サイクルで対象に投与される。いくつかの実施形態では、対象は、トラスツズマブ、ツカチニブ、ならびに１４日のサイクルで与えられる、ＦＯＬＦＯＸ４、ｍＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ｍＦＯＬＦＯＸ６、ＦＯＬＦＯＸ７、ｍＦＯＬＦＯＸ７、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ、ｂＦＯＬ、ＰＶＩＦＯＸ、ＩＲＯＸ、ＦＵＯＸ、ＦｕＦＯＸ、ＣａｐｅＯｘ、ＸＥＬＯＸ、及びＣＡＰＯＸからなる群から選択されるレジメンとして投与されるオキサリプラチン系化学療法で治療されることになる。例えば、対象は、ツカチニブ、トラスツズマブ、ならびに１４日のサイクルで与えられる、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンとして投与されるオキサリプラチン、ロイコボリン、及びフルオロウラシルで治療され得る。適格な対象は、併用治療を受ける前に、最大２８日間のオキサリプラチン系化学療法バックボーンを（２週のサイクルあたり８５ｍｇ／ｍ^２の用量で）受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ツカチニブを含まず、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンとして投与される７日間のオキサリプラチン、ロイコボリン、及びフルオロウラシル、ならびにトラスツズマブを受けることになる。ツカチニブの開始用量は、１５０ｍｇ経口（ＰＯ）ＢＩＤであり、最初の用量は、サイクル１の８日目に投与され、その後継続することになる。

いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日２回、約２００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日２回、約２５０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日２回、約３００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日１回、約６００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１日１回、６００ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１４日の治療サイクルの各日に１日２回対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、１４日のサイクルの８日目に開始して、１日２回、対象に投与される。いくつかの実施形態では、ツカチニブは、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、約６ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。

Ｄ．ツカチニブの組成物
いくつかの実施形態では、ツカチニブ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は、固体分散体のツカチニブを含む。

固体分散体は、概して、原薬及び分散ポリマーを好適な溶媒に溶解して供給溶液を形成することによって調製され、次いで、供給溶液を噴霧乾燥して固体分散体を形成する（そして溶媒を除去する）ことができる。噴霧乾燥は既知のプロセスである。噴霧乾燥は、概して、ツカチニブ及び分散体ポリマーを好適な溶媒に溶解して、供給溶液を調製することによって行われる。供給溶液は、噴霧器を介して乾燥チャンバーにポンプで送ることができる。供給溶液は、２流体超音波処理ノズル、圧力ノズル、回転ノズル、及び２流体非超音波処理ノズルなどの当技術分野で既知の従来の手段によって噴霧化することができる。次に、溶媒を乾燥チャンバー内で除去して、固体分散体を形成する。典型的な乾燥チャンバーでは、強制空気、窒素、窒素富化空気、またはアルゴンなどの高温ガスを使用して粒子を乾燥させる。乾燥チャンバーのサイズは、粒子の特性または処理量を達成するために調整することができる。固体分散体は、好ましくは従来の噴霧乾燥技法によって調製されるが、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、または他の溶媒除去プロセスなどの当技術分野で既知の他の技法を使用することができる。

いくつかの実施形態では、固体分散体を調製するプロセスが提供され、これには、（ａ）ツカチニブ及び分散体ポリマーを好適な溶媒に溶解することと、（ｂ）溶媒を蒸発させて固体分散体を形成することとが含まれる。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）における溶媒の蒸発は、噴霧乾燥、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、または他の溶媒除去プロセスによって実施される。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、及びＨＰＭＣ、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、及びＨＰＭＣから選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳグレードＭ、ＨＰＭＣ、及びそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳグレードＭ、及びＨＰＭＣから選択される。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びＨＰＭＣＡＳ、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びＨＰＭＣＡＳから選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、及びＨＰＭＣＡＳグレードＭ、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、及びＨＰＭＣＡＳグレードＭから選択される。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びＨＰＭＣ、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、及びＨＰＭＣから選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、及びＨＰＭＣ、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、ＣＡＰ、及びＨＰＭＣから選択される。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、ＨＰＭＣＰ、及びＣＡＰ、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー、ＨＰＭＣＰ、及びＣＡＰから選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、及びＣＡＰ、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５、及びＣＡＰから選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡである。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、メチルアクリル酸メタクリル酸メチルコポリマーである。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）である。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００である。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＨＰＭＣＰである。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＨＰＭＣＰ Ｈ－５５である。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＣＡＰである。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳグレードＭである。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、好ましくは中性または塩基性である。

ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＰＶＰ－ＶＡ及びＨＰＭＣから選択される。ある特定の実施形態では、分散体ポリマーは、ＨＰＭＣである。

好適な溶媒は、ツカチニブ及び分散体ポリマーの両方が適切な溶解度（１ｍｇ／ｍＬを超える溶解度）を有する溶媒または溶媒の混合物である。固体分散体の各構成要素（すなわち、ツカチニブ及び分散体ポリマー）が所望の溶解度を得るために異なる溶媒を必要とする場合、溶媒の混合物を使用することができる。溶媒は、揮発性であり得、沸点が１５０℃以下である。加えて、溶媒は毒性が比較的低く、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（「ＩＣＨ」）のガイドラインに受け入れられるレベルまで分散液から除去する必要がある。このレベルまで溶媒を除去するには、トレイ乾燥などの後続の処理ステップが必要になる場合がある。好適な溶媒の例には、メタノール（「ＭｅＯＨ」）、エタノール（「ＥｔＯＨ」）、ｎ－プロパノール、イソプロパノール（「ＩＰＡ」）、及びブタノールなどのアルコール、アセトン、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）、及びメチルイソブチルケトンなどのケトン、酢酸エチル（「ＥＡ」）及び酢酸プロピルなどのエステル、ならびにテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、塩化メチレン、トルエン、及び１，１，１－トリクロロエタンなどの様々な他の溶媒が含まれるが、これらに限定されない。酢酸ジメチルまたはジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）などの低揮発性溶媒を使用することができる。ポリマー及びツカチニブが噴霧乾燥プロセスを実行可能にするのに十分に可溶性である限り、溶媒と水との混合物を使用することもできる。概して、低溶解度の薬物の疎水性のため、非水溶媒が使用されてもよく、これは、溶媒が約１０重量％未満の水を含むことを意味する。

ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、約１：３のＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶媒系である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、１：３のＭｅＯＨ：ＴＨＦ溶媒系である。

ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、及び水、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、及び水から選択される。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、約８０：１０：１０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水溶媒系である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、８０：１０：１０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水溶媒系である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、約８２：８：１０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水溶媒系である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、８２：８：１０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水溶媒系である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、約８２．２：８．２：９．６のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水溶媒系である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、８２．２：８．２：９．６のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水溶媒系である。

ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約０．１重量％～約７０重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して０．１重量％～７０重量％の範囲である。

ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約１重量％～約６０重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して１重量％～６０重量％の範囲である。

ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約５重量％～約６０重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して５重量％～６０重量％の範囲である。

ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約５５重量％～約６５重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して５５重量％～６５重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約６０重量％である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して６０重量％である。

ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約２５重量％～約３５重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して２５重量％～３５重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約３０重量％である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して３０重量％である。

ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約４５重量％～約５５重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して４５重量％～５５重量％の範囲である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して約５０重量％である。ある特定の実施形態では、固体分散体中のツカチニブの量は、分散体ポリマーに対して５０重量％である。

ある特定の実施形態では、固体分散体は、非晶質固体分散体である。

別の実施形態は、固体分散体のツカチニブ及び分散体ポリマー、ならびに担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

好適な担体及び賦形剤は当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。

医薬組成物はまた、薬物、すなわち、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物の洗練された提示を提供するため、または医薬品、すなわち、薬剤の製造を助けるために、緩衝液、分散剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤、及び他の既知の添加剤などの１つ以上の追加の構成要素を含み得る（上記のＡｎｓｅｌ、Ｇｅｎｎａｒｏ、及びＲｏｗｅを参照されたい）。医薬組成物の構成要素は、薬学的に許容されなければならない。

ある特定の実施形態は、（ａ）約１～約７０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約０．１～約２０重量％の崩壊剤、（ｃ）約０．１～約２５重量％のオスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）、（ｄ）約０．１～約１０重量％の流動促進剤、（ｅ）約０．１～約１０重量％の滑沢剤、及び（ｆ）約０．１～約２５重量％の結合剤／希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１～７０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）０．１～２０重量％の崩壊剤、（ｃ）０．１～２５重量％のオスモゲン、（ｄ）０．１～１０重量％の流動促進剤、（ｅ）０．１～１０重量％の滑沢剤、及び（ｆ）０．１～２５重量％の結合剤／希釈剤を含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約２５～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約５～約１５重量％の崩壊剤、（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン、（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤、（ｅ）約０．１～約３重量％の滑沢剤、及び（ｆ）約１０～約２５重量％の結合剤／希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２５～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）５～１５重量％の崩壊剤、（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン、（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤、（ｅ）０．１～３重量％の滑沢剤、及び（ｆ）１０～２５重量％の結合剤／希釈剤を含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約４０～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約５～約１５重量％の崩壊剤、（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン、（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤、（ｅ）約０．１～約３重量％の滑沢剤、及び（ｆ）約１０～約２５重量％の結合剤／希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）４０～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）５～１５重量％の崩壊剤、（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン、（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤、（ｅ）０．１～３重量％の滑沢剤、及び（ｆ）１０～２５重量％の結合剤／希釈剤を含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約１～約７０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約０．１～約２０重量％の崩壊剤、（ｃ）約０．１～約２５重量％のオスモゲン、（ｄ）約０．１～約１０重量％の流動促進剤、（ｅ）約０．１～約１０重量％の滑沢剤、及び（ｆ）約０．１～約２５重量％の充填剤を含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１～７０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）０．１～２０重量％の崩壊剤、（ｃ）０．１～２５重量％のオスモゲン、（ｄ）０．１～１０重量％の流動促進剤、（ｅ）０．１～１０重量％の滑沢剤、及び（ｆ）０．１～２５重量％の充填剤を含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約２５～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約１～約１０重量％の崩壊剤、（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン、（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤、（ｅ）約０．１～約３重量％の滑沢剤、及び（ｆ）約１０～約２５重量％の充填剤を含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２５～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）１～１０重量％の崩壊剤、（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン、（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤、（ｅ）０．１～３重量％の滑沢剤、及び（ｆ）１０～２５重量％の充填剤を含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約４０～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約１～約１０重量％の崩壊剤、（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン、（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤、（ｅ）約０．１～約３重量％の滑沢剤、及び（ｆ）約１０～約２５重量％の充填剤を含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）４０～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）１～１０重量％の崩壊剤、（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン、（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤、（ｅ）０．１～３重量％の滑沢剤、及び（ｆ）１０～２５重量％の充填剤を含む。

ある特定の実施形態では、オスモゲンは、ＮａＣｌ及びＫＣｌ、ならびにそれらの混合物から選択される。

ある特定の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

ある特定の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

ある特定の実施形態では、結合剤／希釈剤は、微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態では、結合剤／希釈剤は、結合剤及び希釈剤の両方として機能する。

ある特定の実施形態では、結合剤は、微結晶性セルロースである。

ある特定の実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースである。

ある特定の実施形態では、充填剤は、ラクトースである。

ある特定の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドン及び重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、ならびにそれらの混合物から選択される。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドン及び重炭酸ナトリウムから選択される。る特定の実施形態では、崩壊剤は、重炭酸ナトリウムである。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。

ある特定の実施形態では、組成物は、重炭酸ナトリウムを含む。ツカチニブは、加水分解または他の手段により、カルバメート不純物にゆっくりと分解する可能性がある。

重炭酸ナトリウムは、カルバメート不純物への分解を遅らせるのに役立つ。重炭酸ナトリウムはまた、錠剤が異なる湿度に曝露された場合、一貫した錠剤の崩壊をもたらすのに役立つ。

ある特定の実施形態は、（ａ）ツカチニブ、及び（ｂ）重炭酸ナトリウムを含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態は、（ａ）約１～約７０重量％の固体分散体のツカチニブ、及び（ｂ）約０．１～約３０重量％の重炭酸ナトリウムを含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１～７０重量％の固体分散体のツカチニブ、及び（ｂ）０．１～３０重量％の重炭酸ナトリウムを含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約１～約７０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約０．１～約３０重量％の重炭酸ナトリウムを含み、（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤及び担体である、医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）１～７０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）０．１～３０重量％の重炭酸ナトリウムを含み、（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤及び担体である。

ある特定の実施形態は、（ａ）約２５～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、及び（ｂ）約１～約１５重量％の重炭酸ナトリウムを含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２５～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、及び（ｂ）１～１５重量％の重炭酸ナトリウムを含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約２５～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約１～約１５重量％の重炭酸ナトリウムを含み、（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤及び担体である、医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）２５～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）１～１５重量％の重炭酸ナトリウムを含み、（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤及び担体である。

ある特定の実施形態は、（ａ）約４０～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、及び（ｂ）約１～約１５重量％の重炭酸ナトリウムを含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）４０～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、及び（ｂ）１～１５重量％の重炭酸ナトリウムを含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約４０～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約１～約１５重量％の重炭酸ナトリウムを含み、（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤及び担体である、医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）４０～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）１～１５重量％の重炭酸ナトリウムを含み、（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤及び担体である。

ある特定の実施形態は、（ａ）約４０～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約５～約１５重量％の崩壊剤（クロスポビドン、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、及びそれらの混合物の群から選択される）、（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、及びそれらの混合物からなる群から選択される）、（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素である）、（ｅ）約０．１～約３重量％の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムである）、及び（ｆ）約１０～約２５重量％の結合剤／希釈剤（微結晶性セルロースである）を含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）４０～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）５～１５重量％の崩壊剤（クロスポビドン、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、及びそれらの混合物の群から選択される）、（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、及びそれらの混合物からなる群から選択される）、（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素である）、（ｅ）０．１～３重量％の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムである）、及び（ｆ）１０～２５重量％の結合剤／希釈剤（微結晶性セルロースである）を含む。

ある特定の実施形態は、（ａ）約４０～約６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）約１～約１０重量％の崩壊剤（クロスポビドン、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、及びそれらの混合物の群から選択される）、（ｃ）約１５～約２５重量％のオスモゲン（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、及びそれらの混合物からなる群から選択される）、（ｄ）約０．１～約３重量％の流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素である）、（ｅ）約０．１～約３重量％の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムである）、及び（ｆ）約１０～約２５重量％の充填剤（ラクトースである）を含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、（ａ）４０～６０重量％の固体分散体のツカチニブ、（ｂ）１～１０重量％の崩壊剤（クロスポビドン、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、及びそれらの混合物の群から選択される）、（ｃ）１５～２５重量％のオスモゲン（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、及びそれらの混合物からなる群から選択される）、（ｄ）０．１～３重量％の流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素である）、（ｅ）０．１～３重量％の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムである）、及び（ｆ）１０～２５重量％の充填剤（ラクトースである）を含む。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下からなる群から選択される：

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下からなる群から選択される：

医薬組成物は、好ましくは、治療有効量のツカチニブを含む。しかしながら、いくつかの実施形態では、各個々の用量は、治療有効量のツカチニブの一部を含み、そのため、組成物の複数の用量が必要とされ得る（例えば、２つ以上の錠剤が治療有効量に必要である）。したがって、この用途において、医薬組成物が治療有効量を含むと述べている場合、それは、組成物が１用量（例えば、１錠）または複数の用量（例えば、２錠）であり得ることを意味する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１～５００ｍｇのツカチニブを含む。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約２５～約４００ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、２５～４００ｍｇのツカチニブを含む。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約２５～約１００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ）のツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、２５～１００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ）のツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約２５～約７５ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、２５～７５ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、５０ｍｇのツカチニブを含む。前述の実施形態のいくつかでは、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。非限定的な例として、医薬組成物は、錠剤として製剤化され、５０ｍｇのツカチニブを含む。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１００～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ）のツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１００～３００ｍｇ（例えば、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ）のツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１００～約２００ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１００～２００ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１２５～約１７５ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１２５～１７５ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約１５０ｍｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１５０ｍｇのツカチニブを含む。前述の実施形態のいくつかでは、医薬組成物は、錠剤として製剤化される。非限定的な例として、医薬組成物は、錠剤として製剤化され、１５０ｍｇのツカチニブを含む。

本明細書に記載の医薬組成物は、治療される状態に適切な任意の便利な経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、眼、膣、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が含まれる。非経口投与が所望される場合、組成物は減菌であり、注射または注入に好適な溶液または懸濁液の形態である。

化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与することができる。

本明細書に記載の医薬組成物は、典型的には、経口投与される。本明細書に記載の医薬組成物は、典型的には、錠剤、カプレット、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、ピル、顆粒、または懸濁液として投与される。

ツカチニブの医薬組成物及びその調製方法の追加の例は、米国特許第９，４５７，０９３号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

本明細書に記載の医薬組成物は、１つ以上のツカチニブの多形を含み得る。ツカチニブの例示的な多形及びその調製方法は、米国特許第９，１６８，２５４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非晶質ツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に非晶質（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％非晶質）である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ツカチニブの結晶性多形を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に結晶性（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％結晶性）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ａのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ａ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ａ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｂのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｂ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｂ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｃのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｃ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｃ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｄのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｄ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｄ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｅのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｅ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｅ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｆのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｆ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｆ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｇのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｇ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｇ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｈのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｈ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｈ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｉのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｉ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｉ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｊのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｊ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｊ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｋのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｋ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｋ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｌのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｌ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｌ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｍのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｍ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｍ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｎのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｎ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｎ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｏのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｏ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｏ）である。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、米国特許第９，１６８，２５４号に記載される多形形態Ｐのツカチニブを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のツカチニブは、実質的に形態Ｐ（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％形態Ｐ）である。

Ｅ．製造物品及びキット
別の態様では、本開示は、対象におけるＨＥＲ２陽性癌の影響を治療または改善するための製造物品またはキットを提供し、本キットは、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む。

本製造物品またはキットは、対象におけるＨＥＲ２陽性及び／または転移性がんの影響を治療または改善するのに好適である。いくつかの実施形態では、がんは、進行性がんである。いくつかの他の実施形態では、がんは、薬物耐性がんである。場合によっては、がんは、多剤耐性がんである。

本開示の様々な方法を実施するための材料及び試薬は、方法の実行を容易にするために、製造品またはキットで提供され得る。本明細書で使用される場合、「キット」という用語は、プロセス、アッセイ、分析、または操作を容易にする物品の組み合わせを含む。特に、本開示のキットは、例えば、診断、予後、療法などを含む広範囲の用途において有用性を見出す。

製造品またはキットは、化学試薬及び他の構成要素を含み得る。加えて、本開示の製造物品またはキットは、ユーザに対する説明書、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法またはそれらの医薬組成物の組み合わせを投与するための装置及び試薬、試料管、ホルダ、トレイ、ラック、皿、プレート、溶液、緩衝液、または他の化学試薬を含み得るが、これらに限定されない。本開示の製造品またはキットはまた、便利な保管及び安全な輸送のために、例えば、蓋のある箱に梱包され得る。

例示的な実施形態
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、単に例示を目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、特許出願、及び配列受入番号は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

以下の実施例を参照することにより、本開示がより完全に理解されるであろう。したがって、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例及び実施形態は、単に例示を目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれるべきであることが理解される。

実施例１：ＨＥＲ２＋陽性癌を対象としたトラスツズマブ及びオキサリプラチン系化学療法と組み合わせたツカチニブの第１ｂ相用量漸増試験。
試験の目的
主要目的
ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）＋の消化管癌を有する対象において、トラスツズマブ及び修正したＦＯＬＦＯＸ７（ｍＦＯＬＦＯＸ７；すなわち、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンとして投与される、オキサリプラチン、ロイコボリン、及びフルオロウラシル）と組み合わせたときのツカチニブの推奨用量を決定すること。

副次目的
トラスツズマブ及びｍＦＯＬＦＯＸ７と組み合わせたツカチニブの安全性及び忍容性を評価すること。

可能性のある腎毒性について、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びｍＦＯＬＦＯＸ７の組み合わせを評価すること。

ツカチニブの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。

ツカチニブの存在下及び非存在下でのオキサリプラチンのＰＫを評価すること。

探索的目的
トラスツズマブ及びｍＦＯＬＦＯＸ７と組み合わせて与えたツカチニブの抗腫瘍活性を評価すること。

組織及び血液に基づくバイオマーカーと臨床転帰との相関関係を探索すること。

試験対象集団
本試験には、切除不能または転移性ＨＥＲ２＋の胃腺癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、胆管癌、及び胆嚢癌を有する対象が登録される。対象は、登録前の自身の標準治療の一部としてオキサリプラチン系レジメンを受けているか、またはその候補であるものとする。

対象は、本試験に適格となるためには以下の基準のすべてを満たさなくてはならない：適格基準は、治験責任医師によって免除されず、医薬品の臨床試験の実施の基準の監査及び衛生規制当局の検査の際に審査の対象となる。

予定されている対象の数
約１５～３０名の対象を登録し、治療する。

試験設計
これは、切除不能または転移性ＨＥＲ２＋消化管癌を有する対象のための、トラスツズマブ及びオキサリプラチン系化学療法（例えば、ｍＦＯＬＦＯＸ７）と組み合わせたツカチニブの第１ｂ相用量漸増試験である。

胆管癌、胆嚢癌、またはＣＲＣを有する対象は、新鮮なまたは過去の腫瘍組織におけるＨＥＲ２過剰発現もしくは増幅、または血液系ＮＧＳを介して検出されたＨＥＲ２増幅の根拠を有するものとする。胃、食道、またはＧＥＪ腺癌を有する対象は、胃食道癌のためのＦＤＡに承認されたＨＥＲ２テストに基づいて、ＨＥＲ２＋疾患を有するものとする。

対象は、２週のサイクル当たり８５ｍｇ／ｍ^２の用量でオキサリプラチンを受けるものとし、または登録前の自身の標準治療の一部としてオキサリプラチン系化学療法を受ける候補であるものとする。対象は、切除不能または転移性疾患のためにいずれの選択治療（第１選択治療以上）でこのレジメンを受けている場合にも適格である。胃またはＧＥＪ腺癌を有する対象は、第一選択療法の一部として与えられる場合、トラスツズマブも自身の標準ケアレジメンの一部として受けているものとする。治験中は、抗ＶＥＧＦ抗体による同時治療は禁止されている。対象がオキサリプラチンに起因するグレード３以上の過感受性を経験していないことを条件に、以前の治療ラインの数に上限はなく、オキサリプラチンへの以前の暴露は許可される。

登録された対象は、１４日のサイクルで与えられるｍＦＯＬＦＯＸ７、トラスツズマブ、及びツカチニブで治療される。適格な対象は、試験への登録前に、最大２８日間のオキサリプラチン系化学療法バックボーンを（２週のサイクルあたり８５ｍｇ／ｍ^２の用量で）受けていてもよい。試験への登録後、対象は、７日間のツカチニブなしのｍＦＯＬＦＯＸ７及びトラスツズマブを受ける。ツカチニブの開始用量は、１５０ｍｇ経口（ＰＯ）１日２回（ＢＩＤ）であり、最初の用量は、サイクル１の８日目に投与され、その後、対象が試験から外れるまで継続することになる。対象は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、死亡、または試験の終了まで療法を継続する。

用量漸増は、３＋３設計を使用する。最初に３名の対象を登録し、１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療する。１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで腎臓用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されない場合、Ｓａｆｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＳＭＣ）により、３００ｍｇ ＢＩＤ用量レベルへの漸増が推奨され得る。腎臓ＤＬＴは、ツカチニブの１回目の投与とサイクル３の終了との間に生じる血清シスタチンＣの増加（ベースラインの１．５倍超）である。３００ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療した３名の対象において腎臓ＤＬＴが観察されない場合、これが、ｍＦＯＬＦＯＸ７を用いたツカチニブの推奨用量であると確定される。最初の１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで１名の腎臓ＤＬＴが観察された場合、追加の３名の対象（合計で６名の評価可能な対象）をこの用量レベルで治療し、さらなる腎臓ＤＬＴが観察されない場合、ＳＭＣにより、２００または２５０ｍｇ ＢＩＤへの用量漸増が評価される。初回の１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療した最初の３名または６名の対象において２名以上の腎臓ＤＬＴが観察された場合、１５０ｍｇ ＢＩＤ未満の代替用量レベル及び／またはレジメンがＳＭＣにより検討され得る。

推奨用量レベルがＳＭＣにより確定されたら、推奨用量レベルで治療された対象の総数が（漸増中にそのレベルで治療した３～６名の対象を含めて）１２名のＤＬＴ評価可能な対象となるように、追加の対象を登録する。推奨用量を確立したら、追加の有効性コホート及び代替のオキサリプラチン系化学療法によるコホートを追加し得る。

主要評価項目は、腎臓ＤＬＴの発生率であり、副次的安全性評価項目には、有害事象（ＡＥ）及び臨床検査異常の評価、ベースラインからのＧＦＲの変化（血清シスタチンＣを使用して推定）、バイタルサイン、及び用量変更の頻度が含まれる。ＰＫ評価には、血中のツカチニブ濃度の分析、ならびに血中及び尿中のオキサリプラチン濃度の分析が含まれる。

治験薬、用量、及び投与様式
ツカチニブ１５０ｍｇを、サイクル１の８日目以降、ＰＯ ＢＩＤで投与する。ツカチニブ２００、２５０、及び３００ｍｇの用量漸増レベルは、観察された腎臓ＤＬＴの発生率に基づいて評価し得る。

トラスツズマブ６ｍｇ／ｋｇを、サイクル１の１日目に静脈内（ＩＶ）投与し、次いでサイクル２の１日目に開始して２週間毎に４ｍｇ／ｋｇで投与する。

オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２、ロイコボリン２００ｍｇ／ｍ^２、及びフルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２を、サイクル１の１日目以降、２週間ごとにＩＶ投与する。フルオロウラシルは持続注入として投与する。

治療期間
試験治療は、許容できない毒性、疾患の進行、同意の撤回、死亡、または試験終了まで継続する。

有効性評価
疾患応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って、治験責任医師が評価する。治療の決定は、放射線スキャンの局所的評価に基づいて行う。Ｘ線撮影による疾患評価により、好ましくは高画質スパイラル造影コンピュータ断層撮影（ＣＴ）を使用し、少なくとも胸部、腹部、及び骨盤を網羅して、すべての既知の疾患部位を評価する。また、陽電子放出断層撮影－ＣＴスキャン（高画質ＣＴスキャンが含まれる場合）及び／または磁気共鳴画像化スキャン、ならびに任意の他の既知の疾患部位の追加の画像化（例えば、骨病変の骨核スキャン画像化）を、必要に応じて使用してもよい。各対象について、スクリーニング／ベースライン時に使用したものと同じ画像化モダリティを試験全体を通じて使用するものとする。疾患評価は、スクリーニング／ベースライン時、最初の２４週間は８週間ごと、次に投与中断に関係なく１２週間ごとに行う。

薬物動態評価
ＰＫ評価のための血液（オキサリプラチン及びツカチニブ）及び尿（オキサリプラチン）試料を、プロトコルで定義されている時点で収集する。ツカチニブの血漿濃度を、有効な質量分析法を使用して分析する。血漿中の総白金、血漿限外濾過物中の遊離白金、及び尿中の白金の濃度を、有効な方法を使用して決定する。残りのＰＫ試料は、アーカイブし、探索的かつ非確証的なアッセイを用いた投与された化合物または関連種の分析に使用してもよい。

ＰＫパラメータを、標準的な非コンパートメント法を使用して計算する。推定されるＰＫパラメータには、最後の定量可能な濃度の時間までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、最大観察濃度（Ｃｍａｘ）、血漿中の観察トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ；ツカチニブのみ）、及びＣｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）が含まれるが、これらに限定されない。

バイオマーカー評価
ＨＥＲ２状態を、過去のＮＧＳ、ＩＨＣ、ＦＩＳＨ、または細胞を含まないＤＮＡに基づくＮＧＳによって決定する。追加のバイオマーカー評価には、ＩＨＣによるＨＥＲ２状態、インサイチュハイブリダイゼーション、及び組織または血液系ＮＧＳ、ならびに応答の潜在的バイオマーカーとしてのＨＥＲ２変異または他の変異の探索的評価が含まれ得る。この評価により、追加のバイオマーカーと治療転帰との相関が可能になり得、また最終的には、将来的にツカチニブレジメンを腫瘍表現型／遺伝子型とより良好に一致させるための患者選択戦略を誘導または精緻化し得る。

安全性評価
安全性評価には、ＡＥの監視及び記録、身体検査所見、及び臨床検査が含まれる。心臓駆出率の評価を、マルチゲート捕捉（ＭＵＧＡ）スキャンまたは心エコー図（ＥＣＨＯ）によって行う。

統計手法
ＤＬＴ評価可能分析セットには、以下の基準のうちの１つを満たすすべての対象が含まれる：（１）腎臓ＤＬＴを有したか、または（２）計画されたフルオロウラシル、オキサリプラチン、及びツカチニブ用量の少なくとも７５％を服用し、用量遅延を含めて少なくとも２サイクルの試験治療（サイクル３の終了まで）の追跡を受けた。

安全性及び有効性を、観察結果の数、平均、中央値、標準偏差、連続変数の最小値及び最大値、ならびにカテゴリ変数のカテゴリ当たりの（非欠損値の）数及び割合を含む、記述統計を使用して評価する。治験責任医師１人当たりの確認された客観的奏効率を、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い、完全奏効または部分奏効を確認した対象の割合として定義した。奏効率について、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して両側９０％の正確な信頼区間を計算する。

目的及び評価項目
本試験では、切除不能または転移性ＨＥＲ２＋の消化管癌を有する対象における、トラスツズマブ及びｍＦＯＬＦＯＸ７と組み合わせたツカチニブの安全性及びＰＫを評価する。本試験の具体的な目的及び対応する評価項目を以下に要約する。

治験計画
試験設計の概要
これは、切除不能または転移性ＨＥＲ２＋消化管癌を有する対象のための、トラスツズマブ及びｍＦＯＬＦＯＸ７と組み合わせたツカチニブの第１ｂ相用量漸増試験である。合計約１５～３０人の対象を、約１０の臨床施設にわたって登録する。対象は、以下のがんのうちの１つを有する場合に適格とする：
●ＣＲＣ
●胃腺癌
●食道またはＧＥＪ腺癌
●胆管癌
●胆嚢癌

胆管癌、胆嚢癌、またはＣＲＣを有する対象は、新鮮なまたは過去の腫瘍組織におけるＨＥＲ２過剰発現もしくは増幅、または血液系次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を介して検出されたＨＥＲ２増幅の根拠を有するものとする。胃、食道、またはＧＥＪ腺癌を有する対象は、胃食道癌のためのＦＤＡに承認されたＨＥＲ２テストに基づいて、ＨＥＲ２＋疾患を有するものとする。

対象は、２週のサイクル当たり８５ｍｇ／ｍ^２の用量でオキサリプラチンを受けるものとし、または登録前の自身の標準治療の一部としてオキサリプラチン系化学療法を受ける候補であるものとする。対象は、切除不能または転移性疾患のためにいずれの選択治療（第１選択治療以上）でこのレジメンを受けている場合にも適格である。胃またはＧＥＪ腺癌を有する対象は、第一選択療法の一部として与えられる場合、トラスツズマブも自身の標準ケアレジメンの一部として受けているものとする。治験中は、抗ＶＥＧＦ抗体による同時治療は禁止されている。対象がオキサリプラチンに起因するグレード３以上の過感受性を経験していないことを条件に、以前の治療ラインの数に上限はなく、オキサリプラチンへの以前の暴露は許可される。

登録された対象は、１４日のサイクルで与えられる修正ＦＯＬＦＯＸ７（ｍＦＯＬＦＯＸ７）、トラスツズマブ、及びツカチニブで治療される。適格な対象は、試験への登録前に、最大２８日間のオキサリプラチン系化学療法バックボーンを（２週のサイクルあたり８５ｍｇ／ｍ^２の用量で）受けていてもよい。試験への登録後、対象は、７日間のツカチニブなしのｍＦＯＬＦＯＸ７及びトラスツズマブを受ける。ツカチニブの開始用量は、１５０ｍｇ経口（ＰＯ）ＢＩＤであり、最初の用量は、サイクル１の８日目に投与され、その後、対象が試験から外れるまで継続することになる。対象は、治験責任医師の施設基準に従って、化学療法誘発性の悪心及び嘔吐の予防を受けるものとする。対象は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、死亡、または試験の終了まで療法を継続する。

用量漸増は、３．１．１節に記載した３＋３設計を使用する。最初に３名の対象を登録し、１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療する。１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで腎臓用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されない場合、Ｓａｆｅｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＳＭＣ）により、３００ｍｇ ＢＩＤ用量レベルへの漸増が推奨され得る。３００ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療した３名の対象において腎臓ＤＬＴが観察されない場合、これが、ｍＦＯＬＦＯＸ７を用いたツカチニブの推奨用量であると確定される。最初の１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで１名の腎臓ＤＬＴが観察された場合、追加の３名の対象（合計で６名の評価可能な対象）をこの用量レベルで治療し、さらなる腎臓ＤＬＴが観察されない場合、ＳＭＣにより、２００または２５０ｍｇ ＢＩＤへの用量漸増が評価される。初回の１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療した最初の３名または６名の対象において２名以上の腎臓ＤＬＴが観察された場合、１５０ｍｇ ＢＩＤ未満の代替用量レベル及び／またはレジメンがＳＭＣにより検討され得る。

推奨用量レベルがＳＭＣにより確定されたら、推奨用量レベルで治療された対象の総数が（漸増中にそのレベルで治療した３～６名の対象を含めて）１２名のＤＬＴ評価可能な対象となるように、追加の対象を登録する。推奨用量を確立したら、追加の有効性コホート及び代替のオキサリプラチン系化学療法によるコホートを追加し得る。

主要評価項目は、腎臓ＤＬＴの発生率であり、副次的安全性評価項目には、有害事象（ＡＥ）及び臨床検査異常の評価、ベースラインからの糸球体濾過量（ＧＦＲ）の変化（血清シスタチンＣを使用して推定）、バイタルサイン、及び用量変更の頻度が含まれる。ＰＫ評価には、血中のツカチニブ濃度の分析、ならびに血中及び尿中のオキサリプラチン濃度の分析が含まれる。

用量漸増コホート
最初に３名の対象を登録し、１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療する（図１）。３名の対象が腎臓ＤＬＴについて評価可能となったら（３．１．３節）、登録を一時停止し、ＳＭＣによる安全性評価を実施する。

１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで腎臓ＤＬＴが観察されない場合、ＳＭＣにより、３００ｍｇ ＢＩＤ用量レベルへの漸増が推奨され得、３名の対象をこの用量で治療する。

３００ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療した３名の対象において腎臓ＤＬＴが観察されない場合、これが、ｍＦＯＬＦＯＸ７を用いたツカチニブの推奨用量であると確定される。

３００ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療した３名の対象において１名の腎臓ＤＬＴが観察された場合、追加の３名の対象（合計で６名の評価可能な対象）をこの用量レベルで治療する。６名の対象が３００ｍｇ ＢＩＤで腎臓ＤＬＴについて評価可能となったら、登録を一時停止し、ＳＭＣによる安全性評価を実施する。

６名の評価可能な対象において観察された腎臓ＤＬＴが１名以下である場合、これが、ｍＦＯＬＦＯＸ７を用いたツカチニブの推奨用量であると確定される。

３００ｍｇの用量レベルで６名の対象において観察された腎臓ＤＬＴが２名以上である場合、２５０及び／または２００ｍｇの用量レベル、またはＳＭＣによって推奨される代替用量レベル／スケジュールを探索してもよい。

１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで観察された腎臓ＤＬＴが１名である場合、追加の３名の対象（合計で６名の評価可能な対象）をこの用量レベルで治療する。６名の対象が腎臓ＤＬＴについて評価可能となったら、登録を一時停止し、ＳＭＣによる安全性評価を実施する。１５０ｍｇ ＢＩＤで治療した６名の対象において観察された腎臓ＤＬＴが１名以下である場合、ＳＭＣにより、２００ｍｇ ＢＩＤまたは２５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルへの漸増が推奨され得る。ＳＭＣにより、累積安全性データによって保証される代替用量レベル／スケジュールが推奨されてもよい。

１５０ｍｇ ＢＩＤ用量レベルで治療した最初の３名または６名の対象において２名以上の腎臓ＤＬＴが観察された場合、１５０ｍｇ ＢＩＤ未満の代替用量レベル及び／またはレジメンがＳＭＣにより検討され得る。

いずれの中間用量レベル（２００または２５０ｍｇ ＢＩＤ）でも、漸増は、３＋３設計を使用して、５０ｍｇ単位で、３００ｍｇ ＢＩＤの用量に達するまで、または推奨用量が代替レベルで確定されるまで、継続する。腎臓ＤＬＴを評価し、ＳＭＣミーティングを可能にするために、３名及び／または６名の対象を各レベルに登録した後、登録を一時停止する。用量漸増を１５０ｍｇから２５０ｍｇに進め、このレベルで治療した最大６名の評価可能な対象において２名以上の腎臓ＤＬＴが観察された場合、ＳＭＣにより、２００ｍｇの用量レベルへの用量漸減が推奨され得る。

推奨用量は、６名の評価可能な対象において観察された腎臓ＤＬＴが１名以下である最大の用量レベルである。いずれの時点でも、腎臓ＤＬＴの数が３３％を超える場合には、その用量レベルは、推奨用量を超えるものと確定される。推奨用量を確認する際には、後のサイクルでの追加の安全性経験も考慮される。

腎臓ＤＬＴに加えて、ＳＭＣは、推奨用量レベルを漸増させる、漸減させる、または認定する決定を行う際に、他のＡＥを考慮に入れる。

拡張コホート
トラスツズマブ及びｍＦＯＬＦＯＸ７と組み合わせたツカチニブの推奨用量レベルがＳＭＣにより確定されたら、推奨レベルで治療された対象の総数が（漸増中にそのレベルで治療した３～６名の対象を含めて）１２名のＤＬＴ評価可能な対象となるように、追加の対象を登録する。

腎臓用量制限毒性
腎臓ＤＬＴは、血清シスタチンＣのベースラインの１．５倍超の増加として定義され、これは、事前の腎臓病因または事後の腎臓病因（疾患の進行、脱水症、及び併発疾病を含む）に関連せず、トラスツズマブ及びｍＦＯＬＦＯＸ７と組み合わせたツカチニブによる治療期間中に、ツカチニブの最初の投与とサイクル３の終了との間に生じるものである。

別様に臨床的に説明される（例えば、併存疾病または疾患の進行に明らかに関連する）血清シスタチンＣの増加は、腎臓ＤＬＴとはみなされない。血清シスタチンＣの増加と試験治療との関係は、治験責任医師が決定する。臨床検査異常が腎臓ＤＬＴの基準を満たしているかどうかが明らかでない場合は、試験医療監視者に連絡し、必要に応じてＳＭＣに相談する。

対象は、以下の基準のうちの１つを満たしている場合、ＤＬＴ評価可能とみなされる：（１）腎臓ＤＬＴを有したか、または（２）計画されたフルオロウラシル、オキサリプラチン、及びツカチニブ用量の少なくとも７５％を服用し、用量遅延を含めて少なくとも２サイクルの試験治療（サイクル３の終了まで）の追跡を受けた。ＤＬＴ評価可能でない対象は交代させる。

ツカチニブの開始用量レベルは、１５０ｍｇ ＰＯ ＢＩＤである。この用量は、サイクル１の８日目に開始し（これにより、ツカチニブの非存在下でのオキサリプラチンＰＫの評価が可能となる）、許容できない毒性、疾患の進行、同意の撤回、死亡、または試験終了まで、その後の各１４日間の治療サイクルで継続的に与える。

試験対象集団
対象は、本試験に適格となるためには以下の基準のすべてを満たさなくてはならない。適格基準は、治験責任医師によって免除されず、医薬品の臨床試験の実施の基準の監査及び衛生規制当局の検査の際に審査の対象となる。

組み入れ基準
１．対象は、以下に列挙される腫瘍タイプのうちの１つであることが組織学的または細胞学的に確認される切除不能または転移性固形悪性腫瘍を有すること：
●ＣＲＣ
●胃腺癌
●食道及びＧＥＪ腺癌
●胆管癌
●胆嚢癌
２．対象は、自身の標準治療の一部としてオキサリプラチン系化学療法を受けているか、またはその候補であること
●対象が登録時にオキサリプラチンを投与されている場合、自身の現行のレジメンにおけるオキサリプラチン用量は、２週サイクル当たり８５ｍｇ／ｍ^２であること。
３．以下のうちの１つに基づく臨床検査によって決定したＨＥＲ２＋疾患：
●大腸癌、胆管癌、及び胆嚢癌の場合：
○以下のＣｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ（ＣＬＩＡ）認可試験のうちの１つを利用した、新鮮または過去の腫瘍組織からのＨＥＲ２増幅または過剰発現：
－ＨＥＲ２過剰発現（３＋免疫組織化学［ＩＨＣ］）
－インサイチュハイブリダイゼーションアッセイによるＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）増幅（蛍光インサイチュハイブリダイゼーション［ＦＩＳＨ］または発色インサイチュハイブリダイゼーションシグナル比２．０以上または遺伝子コピー数６超）
－ＮＧＳアッセイによるＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）増幅
○ＣＬＩＡ認可血液系ＮＧＳアッセイにおけるＨＥＲ２増幅
●胃、ＧＥＪ、及び食道腺癌は、以下の基準を使用すること：
○添付文書の胃腺癌の解釈マニュアルに従って評価した、新たに得られた生検または外科検体からのＦＤＡ承認アッセイによるＨＥＲ２＋過剰発現（ＩＨＣ３＋）。腫瘍がＦＤＡ承認インサイチュハイブリダイゼーションアッセイによってＨＥＲ２増幅される場合、ＩＨＣ２＋は適格である
４．治験責任医師により決定されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能または測定不可能な疾患。
５．年齢１８歳以上。
６．米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータススコアが０または１であること。
７．治験責任医師の意見で、寿命は３か月以上であること
８．以下により定義される適切な肝機能：
●ギルバート病が分かっている対象を除き（抱合ビリルビンが１．５×ＵＬＮ以下である場合は登録することができる）、総ビリルビンが１．５×ＵＬＮ以下であること
●トランスアミナーゼ（ＡＳＴ及びＡＬＴ）が２．５×ＵＬＮ以下（肝臓転移が存在する場合は５×ＵＬＮ以下）であること
９．以下により定義される適切なベースラインの血液学的パラメータ：
●１．５×１０^３／μＬ以上のＡＮＣ
●１００×１０^３／μＬ以上の血小板数；血小板数が７５～１００×１０^３／μＬで安定している対象は、医療監視者の承認を得て、含めることができる
●８ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン
●試験登録前に輸血を受けた対象では、輸血補助とは無関係の適切な血液学的パラメータを確立するために、輸血は療法開始の１４日以上前であること
１０．推定ＧＦＲ：
●用量コホート＃１：該当する場合、腎臓疾患における食事の変更（ＭＤＲＤ）方程式を使用して９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以上。
●推定ＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以上～９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満である対象は、医療監視者の承認を得て、後続の用量コホートに登録され得る。
１１．国際標準化比（ＩＮＲ）及び部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）／活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が１．５×ＵＬＮ以下であること（ＩＮＲ及びＰＴＴ／ａＰＴＴが変化することが確認されている薬物治療を受けている場合を除く）。
●１２．試験治療の初回用量前４週間以内に記録された心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート捕捉（ＭＵＧＡ）スキャンによって評価した左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％以上であること
１３．以下の条件下で、４．３節に定義する妊娠可能な対象：
ａ．血清または尿妊娠検査（最低感度２５ｍＩＵ／ｍＬまたはベータヒト絨毛性ゴナドトロピン［β－ｈＣＧ］の同等単位）結果が、試験治療の初回投与前７日以内に陰性であること。結果が偽陽性であり、対象が妊娠していないことの書面による証明が確認された対象は、参加に適格である。
ｂ．試験中及び試験薬の最終投与後７か月以上は妊娠しようとしないことに同意すること
ｃ．インフォームドコンセントの時点から開始し、試験薬の最終投与後７か月まで継続して、授乳または卵子提供しないことに同意すること
ｄ．妊娠につながる可能性のある方法で性的活動を行う場合、インフォームドコンセントの時点から開始し、試験全体を通じて、及び試験薬の最終投与後少なくとも７か月間継続して、２種類の効果の高い避妊法を一貫して使用すること
１４．次の条件下で、子どもをもうけることができる対象：
ａ．インフォームドコンセントの時点から開始し、試験期間全体を通じて、及び試験薬の最終投与後少なくとも７か月間継続して、精子提供しないことに同意すること
ｂ．妊娠につながる可能性のある方法で妊娠可能な人と性的活動を行う場合、インフォームドコンセントの時点から開始し、試験全体を通じて、及び試験薬の最終投与後少なくとも７か月間継続して、２種類の効果の高い避妊法を一貫して使用すること。
ｃ．妊娠中または授乳中の人と性的活動を行う場合、インフォームドコンセントの時点から開始し、試験全体を通じて、及び試験薬の最終投与後少なくとも７か月間継続して、２種類の避妊法のうちの１つを一貫して使用すること。
１５．対象は、書面によるインフォームドコンセントを提供すること。
１６．対象は、試験手順、臨床検査、及び試験の他の要件を遵守する意思があり、それを遵守できること

除外基準
１．良好に管理されたオキサリプラチンもしくはトラスツズマブに対するグレード１もしくは２の注入関連反応、または試験薬中の賦形剤のうちのいずれかに対する既知のアレルギーを除く、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ロイコボリン、トラスツズマブ、またはツカチニブと化学的または生物学的に類似した化合物に対するアレルギー反応の病歴
２．登録前２８日を超えて開始された、２週サイクル当たり８５ｍｇ／ｍ^２超のオキサリプラチン用量による、または２週サイクル当たり８５ｍｇ／ｍ^２のオキサリプラチン用量による現行の治療レジメン
３．登録前２８日以内の大手術
４．活動性中枢神経系転移が分かっている対象（照射または切除された病変は認められるが、病変が完全に治療され、非活動性であり、対象は無症候性であり、ステロイドが少なくとも３０日間投与されていないことを条件とする）
５．以下の例外を除き、グレード１以下に消散していない以前のがん療法に関連する何らかの毒性：
●脱毛症；
●臨床的に意義のない重要でない電解質異常
６．以下のような臨床的に意義のある心肺疾患：
●療法５を必要とする心室性不整脈。以下の例外を除き、グレード１以下に消散していない以前のがん療法に関連する何らかの毒性：
●療法を必要とする心室性不整脈
●症候性高血圧、または治験責任医師が判断した制御されていない無症候性高血圧
●症候性ＣＨＦ、左室収縮機能障害、または駆出率の減少の何らかの既往
●進行性悪性腫瘍の合併症または酸素補給療法を必要とする低酸素症に起因する重度の安静時呼吸困難（有害事象共通用語基準［ＣＴＣＡＥ］グレード３以上）
●スクリーニング心電図（ＥＣＧ）におけるグレード２以上のＱＴｃ延長
７．試験治療の初回投与前６か月以内に心筋梗塞または不安定狭心症が分かっている
８．Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎のキャリアであることが分かっている、または他の既知の慢性肝疾患を有する
９．ヒト免疫不全ウイルスについて陽性であることが分かっている
１０．インフォームドコンセントの時点から試験薬の最終投与後７か月までに、妊娠中、授乳中、または妊娠予定である対象
１１．錠剤を飲み込むことができないか、または薬剤の適切な経口吸収を妨げるであろう重大な胃腸疾患を有する
１４．治験責任医師の意見で、試験手順の安全性または遵守に影響を与える可能性のある他の医学的、社会的、または心理社会的要因
１５．全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の試験治療の開始から２年以内のエビデンス
１６．治験薬の初回投与前２週間以内の何らかの制御されていないグレード３以上（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ［ＮＣＩ］ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）のウイルス感染、細菌感染、または真菌感染。定期的な抗菌予防は認められる。

投与される治療
本試験の対象は、トラスツズマブ及びｍＦＯＬＦＯＸ７とのツカチニブの１４日サイクルの併用療法を受ける（表２）。対象は、トラスツズマブ及びｍＦＯＬＦＯＸ７をサイクル１の１日目に開始して、ツカチニブの初回用量を、サイクル１の８日目に投与する。ツカチニブの開始用量は１５０ｍｇ ＰＯ ＢＩＤである。

レボロイコボリンは、供給不足の場合には、治験責任医師の選択に基づいて置き換えることができる。レボロイコボリンは、ラセミ体ｄ，ｌ－ロイコボリンの通常用量の半分の用量で投薬する。試験担当者は、サイクル１の８日目の前に、対象にツカチニブ投与技法及び薬物日誌について指示し、対象がこれらの指示を理解していることを確認してから、自主治療を認める。

治験試験薬（ツカチニブ）
ツカチニブ薬物製品は、１５０ｍｇの投薬強度のコーティングされた黄色の楕円形錠剤と、５０ｍｇの投薬強度のコーティングされた黄色の丸形凸状錠剤との両方として供給される。錠剤は、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー中のツカチニブの薬物製品中間体非晶質分散体から製造され、これを次に、薬学的賦形剤（微結晶セルロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウム、二酸化ケイ素、クロスポビドン、及びステアリン酸マグネシウム）と組み合わせ、錠剤に圧縮する。

用量及び投与
治験試験薬（ツカチニブ）は、ＰＯ ＢＩＤで投与する。対象は、各用量に必要な錠剤の具体的な数について、薬剤師または治験責任医師から指示を受ける。試験治療中の各来院において、対象に、次回の予定来院前に服用する用量回数に適切な数の錠剤を供給する。

対象には、同じ暦日の投薬間で約８～１２時間あけて、各日２回（朝１回、夕１回）ツカチニブ錠を服用するように指示する。対象が予定されたツカチニブの投薬を怠り、予定された投薬時間から６時間未満が経過した場合は、直ちに投与を行うことが推奨される。予定された投薬時間から６時間超が経過した場合、対象は、服用し忘れた投薬を行わず、次の定期的な予定された投薬を行うことが推奨される。錠剤は、食事とともに服用しても、食事なしで服用してもよい。錠剤は丸ごと飲み込まなければならず、砕いたり、噛んだり、液体に溶かしたりしてはならない。投薬当日、ツカチニブ錠剤の個々の単位用量は、投与前最大６時間、周囲温度に曝露してもよい。

完全な投薬指示は、試験開始前に薬剤師に提供される。完全な投薬指示は、試験対象にも提供され、投薬間の最短時間、食事との関連における投薬、及び投薬を忘れた際の指示が含まれる。対象には、ＰＫ分析のために試料を収集する日は、ツカチニブの朝の用量をクリニックでオキサリプラチン注入の開始時に服用するように指示する（７．３節）。対象の治験試験薬投薬指示の遵守は、対象の日誌及び治験薬報告義務を使用して評価する。

ｍＦＯＬＦＯＸ７
用量、調製、及び投与
ＦＯＬＦＯＸ化学療法剤の調製及び完全な処方情報については、最新の添付文書を参照されたい。
ｍＦＯＬＦＯＸ７の投与は、各治療サイクルの１日目に開始し、表２に記載されるように２週間ごとに投与する。オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ^２及びロイコボリン２００ｍｇ／ｍ^２は、１２０分かけてＩＶ投与する。ロイコボリン及びオキサリプラチン注入の完了後、フルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ^２を４６時間かけてＩＶ投与する。体重の変化がベースラインから１０％超である場合は、用量を再計算すること。

ｍＦＯＬＦＯＸ７用量修正
フルオロウラシル、オキサリプラチン、及びロイコボリンの用量は、個々の対象の忍容性に応じて調整することができる。表４、表５、及び表６は、非神経学的及び神経学的毒性に関するオキサリプラチン及びフルオロウラシルの推奨用量レベル及び修正ガイドラインを示す。

ｍＦＯＬＦＯＸ７の新しいサイクルは２週間ごとに繰り返すが、ＡＮＣが１．５×１０９／Ｌ未満であるか、血小板が７５．０×１０９／Ｌ未満であるか、白血球が３．０×１０９／Ｌ未満であるか、または下痢がグレード１以下に回復していない場合は、投与しない場合がある。毒性の消散のために新しい治療サイクルの開始には、最大４週間の遅延を許容する。ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンの１つの構成要素（すなわち、フルオロウラシル／ロイコボリン、またはオキサリプラチン）の治療遅延により、他の構成要素の同様の遅延が生じ、これにより、両方の療法が各２週サイクルの１日目に一緒に行われるようになる。

疾患の進行前に何らかの理由でオキサリプラチン投与を中止する場合、フルオロウラシル／ロイコボリン、トラスツズマブ、及びツカチニブ療法は、疾患の進行まで継続してもよい。疾患の進行前に何らかの理由でｍＦＯＬＦＯＸ７化学療法投与を中止する場合、トラスツズマブ及びツカチニブ療法は、疾患の進行まで継続してもよい。

ｍＦＯＬＦＯＸ７化学療法の中断が前サイクルから６週間以下であり、対象が上記で指定した毒性から回復しており、対象の疾患が進行していない場合、ｍＦＯＬＦＯＸ７を上の表に従う用量で再開すること。ｍＦＯＬＦＯＸ７化学療法の中断が６週間超であるが、対象が毒性から回復しており、対象の疾患が進行していない場合には、対象は治験依頼者の医療監視者モニターと協議し、承認を受けた後に、ｍＦＯＬＦＯＸ７療法を継続してもよい。

トラスツズマブ
用量、調製、及び投与
トラスツズマブは、負荷用量として６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（９０分間で投与）、続いて２週間ごとに４ｍｇ／ｋｇ（３０分間で投与）を投与する（表２）。トラスツズマブの注入速度は、施設のガイドラインに従う。トラスツズマブの投薬が４週間超保留されている場合、承認された投薬指示に従い６ｍｇ／ｋｇのＩＶ負荷用量を投与すること。

再構成のための凍結乾燥滅菌粉末としての単回用量バイアル（１５０ｍｇ／バイアル）は、市販されており、トラスツズマブ（Ｈｅｒｓｅｐｔｉｎ（登録商標））添付文書の説明に従って調製及び投与すること。トラスツズマブは、治験責任医師の指示の下、ＩＶ投与する（試験中、皮下投与は認められない）。

トラスツズマブは、添付文書に従って保管すること。

トラスツズマブ用量修正
注入関連反応（ＩＲＲ）以外のグレード３以上のトラスツズマブ関連ＡＥの場合（５．５．４節）、ＡＥがグレード１以下または治療前のレベルに消散するまでトラスツズマブを保留し、必要に応じて、適用できる医学的療法を開始または強化する。トラスツズマブを同じ用量で再開する；トラスツズマブの用量は減少させなくてもよい。トラスツズマブの投薬を４週間超保留し、医療監視者がトラスツズマブを再開することに同意した場合、６ｍｇ／ｋｇのＩＶ負荷用量を、承認された投薬指示に従って与えること。治療に関連する毒性に起因して６週間を超える遅延が必要な場合、試験医療監視者によってより長期の遅延が承認されない限り、トラスツズマブを中止すること。

左心室機能不全のための用量修正
トラスツズマブは、左心室の心機能障害、不整脈、高血圧、障害をもたらす心不全、心筋症、及び心臓死を引き起こし得る。トラスツズマブはまた、ＬＶＥＦの無症候性の低下を引き起し得る。

試験薬との関係にかかわらない左心室機能不全に関するトラスツズマブ用量修正ガイドラインを表７に提供する。

注入関連反応
トラスツズマブ、オキサリプラチン、ロイコボリン、またはフルオロウラシルの投与後に生じるＩＲＲの症状には、発熱及び悪寒が含まれ、ときには、悪心、嘔吐、疼痛（場合によっては腫瘍部位において）、頭痛、めまい、呼吸困難、低血圧、発疹、及び無力症が含まれる。重度の場合、症状には、気管支痙攣、アナフィラキシー、血管浮腫、低酸素症、及び重度の低血圧が含まれており、通常、最初の注入中または注入直後に報告される。しかしながら、発症及び臨床過程は様々であり、進行性の増悪、初期改善に続いて臨床的悪化、または急速な臨床的悪化を伴う注入後事象の遅延を含む。致命的な事象としては、重篤な注入反応の数時間から数日以内に死亡が発生した。呼吸困難または臨床的に意義のある低血圧が見られるすべての対象において注入を中断し、支持療法（エピネフリン、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、気管支拡張剤、及び酸素を含み得る）を投与する。対象を、兆候及び症状が完全に消散するまで、評価し、慎重に監視すること。その後の注入では、対象に、抗ヒスタミン薬及び／またはコルチコステロイド剤を前投与する。

グレード３～４の注入反応を有する対象には、試験薬を中止する。

併用療法
投与したすべての併用薬、血液製品、及び放射線療法は、１日目（投薬前）から安全性報告期間まで記録する。治験実施計画書に関連するＡＥに対して投与したすべての併用薬を、インフォームドコンセントの時点から記録すること。

認められている併用療法
対象は、組み入れ／除外基準によって禁止されていないいずれの服用中の医薬品も使用し続けることができる。しかしながら、試験治療の過程の間は、併用薬の安定した用量を維持するように努めること。試験治療投与の初日からあらゆる試験薬の最終投薬日の３０日後までに投与したすべての血液製剤及び併用薬を、医療記録に記録すること。

スクリーニング／ベースライン評価
スクリーニング／ベースライン評価を実施して、試験ベースライン状態を確立し、試験適格性を決定する。４節で規定したすべての組み入れ基準及び除外基準を満たす対象のみを、本試験に登録する。

対象の既往歴には、重要な既往歴、現在の状態、以前の悪性腫瘍に対するあらゆる治療及び以前の治療に対する応答、ならびにあらゆる併用薬の徹底的なレビューが含まれる。

身体検査、身長、バイタルサイン、体重、ベースライン応答有効性評価のための疾患評価（ＣＴ、ＰＥＴ－ＣＴ、またはＭＲＩスキャン）、最後の採血の確認、鑑別によるＣＢＣ、尿検査、ＥＣＨＯ／ＭＵＧＡ、Ｂ及びＣ型肝炎スクリーニング、血清化学パネル、血清シスタチンＣ、凝固試験、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ＥＣＧ、バイオマーカー分析のための血液試料、過去の病変生検の収集（利用可能な場合）、ならびに血清妊娠検査（妊娠可能な女性の場合）が、スクリーニング及び／またはベースライン時にすべての対象に求められる。

薬物動態評価
各サンプリング時間の個々のツカチニブ血漿濃度及びオキサリプラチン血漿（総白金及び遊離白金）濃度ならびに尿（白金）濃度を列挙し、記述統計を用いて要約する。

計算されるツカチニブ及びオキサリプラチンのＰＫパラメータ（可能な場合）には、以下が含まれ得るが、これらに限定されない：ＡＵＣｌａｓｔ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びＣｔｒｏｕｇｈ。

ツカチニブ及びオキサリプラチンの曝露、有効性、及び安全性の評価項目間の関係を調査する探索的分析を含む、追加の探索的ＰＫ分析を実施してもよい。

バイオマーカー試験
バイオマーカーパラメータ（例えば、ベースライン値、ベースラインからの絶対的及び相対的変化）と、有効性、安全性、及びＰＫパラメータとの関係を探索してもよい。関心対象であると判断された関係及び関連データを要約する。詳細は、ＳＡＰまたはバイオマーカー分析計画で別に説明する。

有害事象
ＡＥの概要は、すべてのＡＥ、治療中に発生したＡＥ、治療に関連するＡＥ、グレード３以上のＡＥ、ＳＡＥ、治療に関連するＳＡＥ、死亡、及び試験治療中止につながるＡＥの発生率の集計を提供する。ＡＥは、治験治療後に新たに発生または悪化した場合、治療中に発生したものと定義する。

ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡの優先使用語、重症度、及び試験薬との関係により一覧化し、要約する。１名の対象において同じ優先使用語の同じＡＥが複数回発生した場合、ＡＥは１回発生としてカウントされる。ＡＥの発生率は、優先使用語及び治療群別に集計する。試験薬の早期中止につながるＡＥを要約し、同様に一覧化する。

収集したすべてのＡＥデータを、治療群、試験施設、対象数、及びサイクルごとに一覧化する。別途、すべての重篤なＡＥ及び特別な関心対象であるＡＥ（例えば、任意のＤＩＬＩ、無症候性左室収縮機能障害、及び／または脳浮腫）を同様に一覧化する。

実施例２：大腸癌ＰＤＸモデルにおけるツカチニブ及びトラスツズマブの組み合わせ
この実施例では、ツカチニブ及びトラスツズマブの有効性を、ＨＥＲ２陽性ＣＲＣのＰＤＸモデルで評価した。マウスに、ＣＴＧ－０１２１、ＣＴＧ－０７８４、またはＣＴＧ－０３８３細胞を皮下接種し、その後、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはこれら２つの薬物の組み合わせで処理した（１群当たりｎ＝１０）。ツカチニブを、２８日間（試験０～２７日目）１日２回、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。トラスツズマブを、３日に１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。試験０日目に開始して、９用量のトラスツズマブを投与した。ビヒクルのみの群を陰性対照として含めた。

図３Ａ～３Ｃに示すように、ツカチニブ及びトラスツズマブの両方で、３つすべてのＣＲＣ ＰＤＸモデルにおいて、腫瘍成長が阻害された。さらに、２つの薬物を組み合わせて投与すると、いずれかの薬剤を個々に使用するときよりも腫瘍成長の阻害が顕著であった。ＣＴＧ－０１２１モデルでは、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び２つの薬物の組み合わせにより、試験２９日目に、それぞれ、１０４％、１０９％、及び１２４％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）指標が得られた（表８）。ＣＴＧ－０７８４モデルでは、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び２つの薬物の組み合わせにより、試験２９日目に、それぞれ、５０％、３６％、及び１０３％のＴＧＩ指標が得られた。ＣＴＧ－０３８３モデルでは、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び２つの薬物の組み合わせにより、試験２９日目に、それぞれ、１１７％、８０％、及び１３７％のＴＧＩ指標が得られた。驚くべきことに、３つすべてのモデルで、２つの薬物の組み合わせを投与すると、相乗効果が観察された。注目すべきことに、各ＨＥＲ２陽性ＣＲＣ ＰＤＸモデルにおけるツカチニブ及びトラスツズマブの組み合わせの活性は、ＨＥＲ２陽性乳癌モデル（ＢＴ－４７４）で観察される活性と同等であった。

実施例３：食道癌ＰＤＸモデルにおけるツカチニブ及びトラスツズマブの組み合わせ
この実施例では、ツカチニブ及びトラスツズマブの有効性を、ＨＥＲ２陽性食道癌のＰＤＸモデルで評価した。マウスに、ＣＴＧ－０１３７またはＣＴＧ－０１３８細胞を皮下接種し、その後、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはこれら２つの薬物の組み合わせで処理した（１群当たりｎ＝１０）。ツカチニブを、２８日間（試験０～２７日目）１日２回、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。トラスツズマブを、３日に１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。試験０日目に開始して、９用量のトラスツズマブを投与した。ビヒクルのみの群を陰性対照として含めた。

ＣＴＧ－０１３７モデルでは、ツカチニブ及びトラスツズマブの両方で腫瘍成長が阻害され、試験１５日目で、それぞれ、４９％及び５５％のＴＧＩ指標を示した（図４Ａ及び表８）。さらに、２つの薬物の組み合わせを投与すると、相乗効果が観察され、８５％のＴＧＩ指標が得られた。

ＣＴＧ－０１３８モデルでは、ツカチニブは、単剤として投与されたときに腫瘍成長を阻害し、試験３０日目で６９％のＴＧＩ指標が得られた（図４Ｂ）。しかしながら、ツカチニブ及びトラスツズマブを組み合わせて投与したときに相乗効果が観察され、１２０％のＴＧＩ指標が得られた（表８）。

実施例４：胃癌ＰＤＸモデルにおけるツカチニブ及びトラスツズマブの組み合わせ
この実施例では、ツカチニブ及びトラスツズマブの有効性を、ＨＥＲ２陽性胃癌のＰＤＸモデルで評価した。マウスに、ＧＸＡ３０３８、ＧＸＡ３０３９、またはＧＸＡ３０５４細胞を皮下接種し、その後、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはこれら２つの薬物の組み合わせで処理した（１群当たりｎ＝１０）。ツカチニブを、２８日間（試験０～２７日目）１日２回、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。トラスツズマブを、３日に１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。試験０日目に開始して、９用量のトラスツズマブを投与した。ビヒクルのみの群を陰性対照として含めた。

図５Ａ～５Ｃに示すように、ツカチニブ及びトラスツズマブの両方で、３つすべての胃癌ＰＤＸモデルにおいて、腫瘍成長が阻害された。さらに、２つの薬物を組み合わせて投与すると、いずれかの薬剤を個々に使用するときよりも腫瘍成長の阻害が顕著であった。ＧＸＡ－３０３８モデルでは、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び２つの薬物の組み合わせにより、試験２８日目に、それぞれ、１１０％、５０％、及び１１６％のＴＧＩ指標が得られた（表８）。ＧＸＡ－３０３９モデルでは、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び２つの薬物の組み合わせにより、試験２９日目に、それぞれ、４８％、３８％、及び１０３％のＴＧＩ指標が得られた。ＧＸＡ－３０５４モデルでは、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び２つの薬物の組み合わせにより、試験１７日目に、それぞれ、６５％、９３％、及び１３６％のＴＧＩ指標が得られた。驚くべきことに、３つすべてのモデルで、２つの薬物の組み合わせを投与すると、相乗効果が観察された。

実施例５：胆管癌ＰＤＸモデルにおけるツカチニブ及びトラスツズマブの組み合わせ
この実施例では、ツカチニブ及びトラスツズマブの有効性を、ＨＥＲ２陽性胆管癌のＰＤＸモデルで評価した。マウスに、ＣＴＧ－０９２７細胞を皮下接種し、その後、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはこれら２つの薬物の組み合わせで処理した（１群当たりｎ＝１０）。ツカチニブを、２８日間（試験０～２７日目）１日２回、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。トラスツズマブを、３日に１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。試験０日目に開始して、９用量のトラスツズマブを投与した。ビヒクルのみの群を陰性対照として含めた。

図６及び表８に示すように、ツカチニブ及びトラスツズマブの両方が、腫瘍成長を阻害した。さらに、２つの薬物を組み合わせて投与すると、いずれかの薬剤を個々に使用するときよりも腫瘍成長の阻害が顕著であった。試験２８日目に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び併用療法群のＴＧＩ指標は、それぞれ、４８％、６３％、及び８６％であった。

実施例６：ＮＳＣＬＣモデルにおけるツカチニブ及びトラスツズマブの組み合わせ
この実施例では、ツカチニブ及びトラスツズマブの有効性を、ＨＥＲ２陽性ＮＳＣＬＣの２つの異なるモデルで評価した。これらの２つの試験では、Ｃａｌｕ－３及びＮＣＩ－Ｈ２１７０細胞を使用し、これらの細胞はいずれも、高レベルのＨＥＲ２を発現し、ＢＴ－４７４乳癌細胞のものと同等の遺伝子増幅を有し、インビトロでツカチニブに対する良好な応答がすでに示されている。

マウスに、Ｃａｌｕ－３またはＮＣＩ－Ｈ２１７０細胞を皮下接種し、その後、ツカチニブ、トラスツズマブ、またはこれら２つの薬物の組み合わせで処理した（１群当たりｎ＝１０）。Ｃａｌｕ－３試験のため、ツカチニブを、試験７日目に開始して、２１日間１日２回、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。トラスツズマブを、試験７日目に開始して、３日に１回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。７用量のトラスツズマブを投与した。ビヒクルのみの群を陰性対照として含めた。３個体に休薬日を与えた（１体は陰性対照群、２体は併用療法群）。

ＮＣＩ－Ｈ２１７０試験のため、ツカチニブを、試験１８日目に開始して、２１日間１日２回、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。トラスツズマブを、試験１８日目に開始して、週に２回、２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ビヒクルのみの群を陰性対照として含めた。

図７Ａ及び７Ｂならびに表８に示すように、ツカチニブ及びトラスツズマブの両方が、両方のＮＳＣＬＣモデルにおいて、腫瘍成長を阻害した。さらに、２つの薬物を組み合わせて投与すると、いずれかの薬剤を個々に使用するときよりも腫瘍成長の阻害が顕著であった。Ｃａｌｕ－３モデルについて、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び２つの薬物の組み合わせにより、試験２８日目に、それぞれ、６３％、８６％、及び１００％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）指標が得られた。驚くべきことに、併用療法群において相乗効果が観察された。ＮＣＩ－２１７０モデルについて、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び２つの薬物の組み合わせにより、試験３９日目に、それぞれ、９１％、６１％、及び９８％のＴＧＩ指標が得られた。

Claims (41)

1. ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、前記対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することを含む、前記方法。
2. がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、
   （ａ）前記対象がＨＥＲ２陽性癌を有すると特定することと、
   （ｂ）前記対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することと、を含む、前記方法。
3. 前記オキサリプラチン系化学療法が、オキサリプラチンを、ロイコボリン（ＬＶ）、フルオロウラシル、ウラシル－テガフール（ＵＦＴ）、イリノテカン、及びベバシズマブ、またはそれらの組み合わせから選択される化合物と組み合わせたものである、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記オキサリプラチン系化学療法が、ＦＯＬＦＯＸ４、ｍＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ｍＦＯＬＦＯＸ６、ｍＦＯＬＦＯＸ７、ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ、ｂＦＯＬ、ＰＶＩＦＯＸ、ＩＲＯＸ、ＦＵＯＸ、ＦｕＦＯＸ、ＣａｐｅＯｘ、ＸＥＬＯＸ、及びＣＡＰＯＸからなる群から選択されるレジメンとして投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記オキサリプラチン系化学療法が、ｍＦＯＬＦＯＸ７レジメンとして投与される、オキサリプラチン、ロイコボリン、及びフルオロウラシルを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃腺癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道腺癌、大腸癌（ＣＲＣ）、胆管癌、胆嚢癌、胃癌、肺癌、胆道癌、膀胱癌、食道癌、黒色腫、卵巣癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、小腸癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、子宮癌、子宮頸癌、脳腫瘍、及び乳癌からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃腺癌である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、食道腺癌である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、大腸癌（ＣＲＣ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、胆管癌である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、胆嚢癌である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、切除不能または転移性である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記対象が、ツカチニブで以前に治療されていない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記対象が、トラスツズマブで以前に治療されていない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記対象が、オキサリプラチン系化学療法で以前に治療されていない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記対象が、オキサリプラチン系化学療法を受ける候補である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記対象が、オキサリプラチン系化学療法で以前に治療されたまたは現在治療されている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記対象が、少なくとも１つの抗がん療法で以前に治療された、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記少なくとも１つの抗がん療法が、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２抗体－薬物コンジュゲートである、請求項１９に記載の方法。
21. 前記少なくとも１つの抗がん療法が、トラスツズマブ、トラスツズマブ及びタキサン、ペルツズマブ、アド－トラスツズマブ（Ｔ－ＤＭ１）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
22. 前記対象が、前記少なくとも１つの抗がん療法に不応性である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記対象が、前記少なくとも１つの抗がん療法による以前の治療中に脳転移を発生した、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記対象が、過去１２か月以内に別の抗がん療法で治療されていない、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記ツカチニブが、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記ツカチニブが、１日２回投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記ツカチニブが、前記対象に経口投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記トラスツズマブが、約６ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記トラスツズマブが、約４ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む併用療法による治療を初期投薬量レベルで開始した後に有害事象を呈した対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療するための方法であって、前記対象に、前記併用療法の前記少なくとも１つの構成要素を低減投薬量レベルで投与することを含む、前記方法。
31. 前記ツカチニブが、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で前記対象に投与される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記トラスツズマブが、約６ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項３０または３１に記載の方法。
33. 前記トラスツズマブが、約４ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項３０または３１に記載の方法。
34. 対象におけるＨＥＲ２陽性癌の影響を治療または改善するためのキットであって、前記キットが、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む、前記キット。
35. ＨＥＲ２陽性癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、
    （ａ）前記対象に、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む治療有効量の併用療法を投与することと、
    （ｂ）有効量の止瀉薬を投与することと、を含む、前記方法。
36. ＨＥＲ２陽性癌を有し、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む有効量の併用療法で治療されている対象における下痢の重症度もしくは発生を低減する、または下痢を予防する方法であって、前記方法が、予防的に、有効量の止瀉薬を投与することを含む、前記方法。
37. 対象が下痢を発生する可能性を低減する方法であって、前記対象が、ＨＥＲ２陽性癌を有し、ツカチニブ、トラスツズマブ、及びオキサリプラチン系化学療法を含む有効量の併用療法で治療されており、前記方法が、予防的に、有効量の止瀉薬を投与することを含む、前記方法。
38. 前記併用療法及び前記止瀉薬が、同時に投与される、請求項３６または３７に記載の方法。
39. 前記止瀉薬が、前記併用療法の投与前に投与される、請求項３６または３７に記載の方法。
40. 前記対象が、下痢の症状を呈している、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記対象が、下痢の症状を呈していない、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。

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