KR20230078705A - 항-her2 항체와 병용된 투카티닙으로 her2 변형에 의해 유도된 고형 종양을 치료하는 방법 - Google Patents
항-her2 항체와 병용된 투카티닙으로 her2 변형에 의해 유도된 고형 종양을 치료하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고형 종양, 예컨대 HER2 변경을 갖는 고형 종양, 예를 들어 HER2가 증폭/과발현되거나 돌연변이되는 고형 종양을 투카티닙(tucatinib), 또는 이의 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2, 예컨대 트라스투주맙(trastuzumab) 또는 트라스투주맙 및 페르투주맙(pertuzumab)의 조합으로 치료하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 28일자로 출원된 미국 가출원 제63/084,481호, 2020년 11월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/113,245, 및 2021년 7월 15일자로 출원된 미국 가출원 제63/222,335에 대한 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본원에 이들의 전체가 참조로 인용되어 있다.
본 발명은 고형 종양, 예컨대 HER2 변경을 갖는 고형 종양, 예를 들어 HER2가 증폭/과발현되거나 돌연변이된 고형 종양을 투카티닙(tucatinib), 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물과 예컨대 트라스투주맙(trastuzumab)과 같은 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
ERBB2 유전자에 의해 인코딩되는 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2)는, HER1(상피 성장 인자 수용체[EGFR]로도 알려짐), HER2, HER3, 및 HER4를 포함하는 4개의 관련 수용체 티로신 키나제(tyrosine kinase) 부류의 구성원이다. HER1 내지 4는 세포외 리간드 결합 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 단일 막관통 당단백질 수용체이다. HER2에는 알려진 리간드가 없지만 다른 HER 부류 수용체에 대해 선호되는 이량체화 파트너이다. 종양에서 과발현되면 HER2는 자가인산화되는 리간드-비의존적 동종이량체 복합체를 형성한다. HER2 동종이량체 또는 이종이량체화는 Ras/Raf/MEK/MAPK, PI3K/AKT, Src 및 STAT 경로를 포함하는 다중 신호전달 캐스케이드의 활성화를 초래한다. 이러한 신호전달 경로는 세포 증식, 세포 사멸 억제 및 전이로 이어진다.
HER2는 HER2 과발현/증폭 유방암 및 위암 환자에 대해 승인된 항-HER2 생물학적 제제 및 소분자 약물과 함께 여러 고형 종양에서 검증된 표적이다. HER2 유전자의 증폭 또는 그 단백질의 과발현은 유방암의 약 15% 내지 20%에서 발생한다.
유방암, 위암 및 결장직장암을 포함하는 전형적인 HER2+ 암에서, HER2의 증폭은 다른 ErbB-부류 구성원과의 동종이량체화 또는 이종이량체화를 통해 강력한 신호 변환을 이끈다. 이는 결과적으로 유사분열(mitogenicity)과 생존을 향상시키는 MAP 키나제 및 포스파티딜-이노시톨-3(phosphatidyl-inositol-3, PI3) 키나제 경로 둘 모두의 다운스트림 활성화를 초래한다.
그러나, 일부 암에서, HER2 발현은 증폭되지 않으나, 오히려 HER2는 키나제 도메인에 활성화 돌연변이를 함유할 수 있으며, 이는 신호전달 및 유사분열을 또한 증가시킨다. 국제공개 WO 2018/200505호를 참조한다. HER2 활성화 돌연변이는 다양한 암 유형에서 발암성 동인으로서 작용할 수 있다. 국제공개 WO 2018/200505호를 참조한다. 이러한 HER2 돌연변이 암의 대부분은 동시 HER2 유전자 증폭과 연관되지 않았으며, 그 결과 HER2 변경 암의 중요한 하위 그룹이 면역조직화학(IHC) 또는 인 시츄 혼성화(ISH) 방법으로 검출되지 않는다. 임상에서, 이들은 종양 생검 또는 순환 무세포 DNA(cfDNA)에서의 차세대 시퀀싱(next generation sequencing, NGS)으로 식별될 수 있다. 문헌[Annals of Oncol 28:136-141 (2017)]. 전임상 데이터는 HER2 "핫스팟" 돌연변이가 구성적으로 활성일 수 있고, 시험관내 및 생체내 변환 능력을 가질 수 있으며, 항-HER2 기반 요법에 대해 가변적 감응성을 나타낼 수 있음을 제시한다. 문헌[J Mol Diagn, 17(5):487-495 (2015), Nat Gen 51, 207-216 (2019)]. 최근 임상 시험은 또한 HER2 돌연변이가 있는 다양한 종양에 대한 HER2-표적 약물의 잠재적인 활성을 보였다. HER2-표적 작용제는 이러한 활성화 돌연변이가 있는 암의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다. 문헌[ESMO Open 2017; 2: e000279]. 그러나, HER2 돌연변이가 있는 암을 표적화하려는 노력은, 아마도 낮은 빈도, 이러한 돌연변이의 생물학적 활성에 대한 부적절한 이해, 및 패신저 돌연변이로부터 구동원을 분리하는 어려움 때문에 제한적인 임상적 성공을 거두었다. 문헌[The Oncologist 24(12):e1303-e1314 (2019)]. 이러한 HER2 돌연변이 암에서 HER2 지시 요법의 역할은 적극적인 탐색이 주제이다.
투카티닙(tucatinib)((N 4 -(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N 6 -(4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일) 퀴나졸린-4,6-디아민)(TUKYSA™; 이전에 ARRY 380 및 ONT 380으로 알려짐)은 경구(PO) 투여되는, 강력하고 매우 선택적인 HER2의 소분자 티로신 키나제 억제제(TKI)이다. 투카티닙은 시험관 내에서 HER2의 강력한 억제제이며, 세포 신호전달 검증에서 밀접하게 관련된 키나제 EGFR에 비해 HER2에 대해 1000배 더 선택적이다. HER2에 대한 투카티닙의 선택성은 이중 HER2/EGFR 억제제에서 볼 수 있는 EGFR 관련 독성의 가능성을 감소시킨다. 투카티닙은 HER2 구동 미토겐(mitogen) 활성화 단백질 및 PI3 키나제 신호전달 경로를 억제하여 종양 세포 증식, 생존 및 전이를 억제한다.
트라스투주맙(trastuzumab) 및 카페시타빈(capecitabine)과 병용된 투카티닙은 호주, 캐나다, 싱가포르, 스위스 및 미국에서 이전에 치료받은 절제불가능 진행성 또는 전이성 HER2+ 유방암 환자에게 사용하도록 승인되었다.
HER2 세포외 도메인에 결합하는 인간화 항-HER2 항체인 트라스투주맙은 HER2+ 유방암 치료에 사용하도록 승인되었으며 일반적으로 탁산(taxane)과 조합되어 수술 전후 및 전이 환경에서 치료의 중추로 남아 있다. 페르투주맙(pertuzumab)은 트라스투주맙과 다른 부위에서 HER2 수용체에 결합하는 또 다른 승인된 항-HER2 단일클론 항체이다.
특허 출원, 특허 공보 및 과학 문헌을 비롯한, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 마치 각각의 개별 참고 문헌이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
본원에 제공된 것은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법으로서, 상기 고형 종양은 하나 이상의 HER2의 변경을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 1개월의 무진행 생존(progression free survival, PFS)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 2개월의 전체 생존(overall survival, OS)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 10 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 25 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 30 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 10 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 25 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 30 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 9개월 동안 대상체는 20% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 30% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 40% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 45% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 12개월 동안 대상체는 15% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 20% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 30% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 40% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 15개월 동안 대상체는 15% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 20% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 25% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 30% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 24개월 동안 대상체는 25% 초과의 추정된 OS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 35% 초과의 추정된 OS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 40% 초과의 추정된 OS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 30개월 동안 대상체는 20% 초과의 추정된 OS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 25% 초과의 추정된 OS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 30% 초과의 추정된 OS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체는 21일 치료 주기로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 21일 치료 주기의 제1일에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 HER2 변경은 HER2 돌연변이이며, HER2 돌연변이는 서열번호 1의 아미노산 서열에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이는 활성화 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 세포외 도메인, 키나제 도메인, 막관통/막근접 도메인, 또는 이들의 임의의 조합에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 G309A, G309E, S310F, S310Y, C311R, C311S 및 C334S로 이루어진 군에서 선택된 세포외 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 키나제 도메인에서 Y772, G776, G778, 및 T798로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 잔기에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 G776 YVMA 삽입이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 T733I, L755P, L755S, I767M, L768S, D769N, D769Y, D769H, V777L, V777M, L841V, V842I, N857S, T862A, L869R, H878Y 및 R896C로 이루어진 군에서 선택된 키나제 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 키나제 도메인에서 아미노산 잔기 V697에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 S653C, I655V, V659E, G660D 및 R678Q로 이루어진 군에서 선택된 막관통/막근접 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 HER2 변경은 HER2 과발현/증폭이다. 일부 실시형태에서, HER2 과발현은 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된 바와 같은 3+ 과발현이다. 일부 실시형태에서, HER2 증폭은 인 시츄 혼성화 검정(in situ hybridization assay)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 인 시츄 혼성화 검정은 형광 인 시츄 혼성화(FISH) 검정이다. 일부 실시형태에서, 인 시츄 혼성화 검정은 발색성 인 시츄 혼성화이다. 일부 실시형태에서, HER2 증폭은 NGS에 의해 조직에서 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2 증폭은 혈액 기반 NGS 검정에 의해 순환 종양 DNA(ctDNA)에서 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 HER2+ 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 전이성 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 국소적으로 진행된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 절제 가능하지 않다(unresetable). 일부 실시형태에서, 고형 종양은 자궁경부암, 자궁암, 담낭암, 담관암종, 요로상피암, 폐암, 유방암, 위식도암 및 결장직장암으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 담낭암이고, 대상체는 담낭암에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료(prior line of treatment)를 완료했다. 일부 실시형태에서, 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 담관암종이고, 대상체는 담관암종에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료했다. 일부 실시형태에서, 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)이다. 일부 실시형태에서, NSCLC는 비편평 NSCLC(non-squamous NSCLC)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 표준 케어 치료(standard of care treatment)로부터 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 표준 케어 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 표준 케어 치료는 대상체에게 이용 가능하지 않다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 유방암이고, 대상체는 유방암에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료했다. 일부 실시형태에서, 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 유방암은 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 전이된 유방암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체와 함께 풀베스트란트(fluvestrant)를 투여받는다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트의 투여 경로는 근육내(intramuscular, IM) 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 제1의 21일 치료 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 제1의 21일 치료 주기의 15일에 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 150 mg 내지 약 650 mg의 용량으로 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 대상체에게 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체가 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체가 대상체의 체중의 약 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체가 대상체의 체중의 약 8 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체의 용량은 약 8mg/kg의 초기 용량에 이어서 약 6mg/kg의 후속 용량의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1의 21일 치료 주기 동안 투여되는 적어도 하나의 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 8mg/kg이고 후속 21일 치료 주기 동안 투여되는 용량은 대상체 체중의 6mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 하나의 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 최대 하나의 항-HER2 항체이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체가 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체가 대상체의 체중의 약 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체가 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체가 약 600 mg 의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체가 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체가 약 420 mg 의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체가 약 600 mg 의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체가 약 6 mg/kg 의 용량으로 투여되며, 제2 항-HER2 항체가 약 420 mg 의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 6 mg/kg의 용량으로 정맥내로 또는 약 600 mg의 용량으로 피하로 투여되고; 여기서 제2 항-HER2 항체는 약 420mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체는 약 600 mg의 제1 항-HER2 항체 및 600 mg의 제2 항-HER2 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 투여되고; 여기서 약제학적 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 히알루로니다아제(hyaluronidase)를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 20,000 단위 히알루로니다아제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체를 치료하는 것은 적어도 약 85%의 종양 성장 억제(TGI) 지수를 야기한다. 일부 실시형태에서, 대상체를 치료하는 것은 약 100%의 TGI 지수를 야기한다. 일부 실시형태에서, 기준선과 비교하여 대상체에게 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체를 투여한 후 대상체에서 하나 이상의 치료 효과가 개선된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 고형 종양 유래 종양 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양 유래 종양 크기는, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 전의 고형 종양 유래 종양 크기와 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 고형 종양에서 HER2의 전체 양을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 전체 양은 웨스턴 블롯 분석(western blot analysis)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양은 정량적 형광 활성화 세포 분류(quantitative fluorescence activated cell sorting, qFACS)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 세포 표면에서 HER2의 체류 시간을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 원형질막-결합 HER2의 내재화를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 HER2의 리소좀 분해를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
또한 본원은 고형 종양에서 HER2의 전체 양을 증가시키는 방법으로서, 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 고형 종양에서 HER2의 전체 양을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 전체 양은 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정된다.
또한 본원은 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시키는 방법으로서, 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양은 정량적 형광 활성화 세포 분류(qFACS)에 의해 결정된다.
또한 본원은 고형 종양의 세포 표면에서 HER2의 체류시간을 증가시키는 방법으로서, 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 세포 표면에서 HER2의 체류시간을 증가시킨다.
또한 본원은 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 내재화를 증가시키는 방법으로서, 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 원형질막-결합 HER2의 내재화를 증가시킨다.
또한 본원은 고형 종양에서 HER2의 리소좀 분해를 증가시키는 방법으로서, 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 HER2의 리소좀 분해를 증가시킨다.
또한 본원은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 적어도 하나의 항-HER2 항체, 및 본원의 임의의 실시형태에 따른 키트 사용 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 페르투주맙을 포함한다.
본원에 기재된 다양한 실시형태들의 하나 이상 또는 모든 특성은 본 발명의 다른 실시형태를 형성하도록 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 이러한 및 다른 양태는 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 이러한 및 다른 실시형태는 하기 상세한 설명에 의해 추가로 기재된다.
도 1A-1H는 30nM 또는 100nM의 용량으로 24시간 및 48시간 동안 투카티닙을 처리한 후의 BT-474, SK-BR-3, HCC-1419 및 UACC-893 세포주에서 투카티닙 처리가전체 및 원형질막 결합 HER2 수준을 증가시켰음을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 2A-2D는 투카티닙의 처리가 세포 표면에서 HER2의 체류 시간을 증가시키고 이어서 신속한 내재화 및 리소좀 처리가 뒤따르는 것을 보여주는 일련의 개략도 및 이미지이다. 도 2A는 트라스투주맙-AF488을 사용한 HER2 내재화 검정의 개략도를 보여준다. 도 2B는 트라스투주맙-AF488을 사용한 HER2 내재화 검정의 결과를 보여준다. 도 2C는 트라스투주맙-QF를 사용한 HER2 내재화 검정의 개략도를 보여준다. 도 2D는 트라스투주맙-QF를 사용한 HER2 내재화 분석의 결과를 보여준다(코너의 작은 상자는 DAPI를 사용한 세포 염색을 보여준다).
도 2A-2D는 투카티닙의 처리가 세포 표면에서 HER2의 체류 시간을 증가시키고 이어서 신속한 내재화 및 리소좀 처리가 뒤따르는 것을 보여주는 일련의 개략도 및 이미지이다. 도 2A는 트라스투주맙-AF488을 사용한 HER2 내재화 검정의 개략도를 보여준다. 도 2B는 트라스투주맙-AF488을 사용한 HER2 내재화 검정의 결과를 보여준다. 도 2C는 트라스투주맙-QF를 사용한 HER2 내재화 검정의 개략도를 보여준다. 도 2D는 트라스투주맙-QF를 사용한 HER2 내재화 분석의 결과를 보여준다(코너의 작은 상자는 DAPI를 사용한 세포 염색을 보여준다).
I. 정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 특정의 용어를 먼저 정의한다. 본원에서 달리 명확히 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 바와 같은 다음 용어들 각각은 다음에 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
본원에 사용된 용어 "a", "an" 또는 "the"는 하나의 구성원을 갖는 측면을 포함할 뿐만 아니라 하나 이상의 구성원을 갖는 측면을 포함한다. 예를 들면, 단수("a", "an" 및 "the")는 다른 명시적인 언급이 없는 한 복수 개념을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "세포"에 대한 언급은 다수의 이러한 세포들을 포함하고, "작용제"에 대한 언급은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 하나 또는 그 이상의 작용제에 대한 언급 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 일반적으로 비 배타적으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "A 또는 B를 포함하는 조성물"에 대한 청구항은 전형적으로 A 및 B 둘 모두를 포함하는 조성물을 갖는 측면을 제시할 것이다. 하지만, "또는"은 모순 없이는 조합될 수 없는 제시된 측면을 배제하는 것으로 해석되어야 한다(예를 들어, 9 내지 10 또는 7 내지 8인 조성물 pH).
"A 또는 B"그룹은 일반적으로 "A 및 B로 구성된 그룹에서 선택된"그룹과 같다.
본원에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이, 2개의 특정된 특징 또는 구성요소 각각의 구체적인 개시내용으로서 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 것으로서 "및/또는"이라는 용어는 다음과 같은 측면을 각각 포괄하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에 기재된 개시내용의 측면 및 실시형태는 측면 및 실시형태를 "포함하는", "이루어지는", 및 "본질적으로 이루어지는"을 포함하는 것으로 이해한다.
본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차 정도를 의미해야 한다. 전형적인 예시적인 오차는 주어진 값 또는 값의 범위의 20% (%), 바람직하게는 10%, 더 바람직하게는 5% 이내이다. "약 X"에 대한 임의의 언급은 구체적으로 적어도 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X 및 1.05X 값을 나타낸다. 따라서, "약 X"는 예를 들어, "0.98X"의 청구 제한에 대한 서면 설명 지원을 교시하고 제공하기 위한 것이다. 특히 주어진 양과 관련하여, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 양 자체를 포괄하고 설명한다.
대안적으로, 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 크기의 차수, 바람직하게는 5-배 이내, 더욱 바람직하게는 2-배 이내의 값을 의미할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 제공된 수치는 대략적인 것으로, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 명시적으로 언급되지 않은 경우 유추될 수 있음을 의미한다.
숫자 범위의 시작 부분에 "약"이 적용되면, 범위의 양쪽 끝에 적용된다. 따라서, "약 5 내지 20%"는 "약 5% 내지 약 20%"와 동등하다. 값 집합의 첫 번째 값에 "약(about)"이 적용되면, 해당 집합의 모든 값에 적용된다. 따라서, "약 7, 9, 또는 11mg/kg"은 "약 7, 약 9, 또는 약 11mg/kg"와 동등하다.
본원에 사용된 용어 "포함하는(comprising")은 일반적으로 추가 성분을 배제하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들면, "A를 포함하는 조성물"에 대한 청구는 A 및 B; A, B 및 C; A, B, C 및 D; A, B, C, D 및 E; 등을 포함하는 조성물을 포괄할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 기술자에게 제공한다.
단위, 접두사 및 기호는 국제 단위계(Systeme International de Unites, SI) 승인 형식으로 표시된다. 숫자 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 본원에 제공된 표제는 본 명세서에 전체적으로 참고로 가질 수 있는 본 개시내용의 다양한 측면을 제한하는 것이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의되는 용어들은 그 전체가 본 명세서에 참고적으로 보다 완전하게 정의된 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "공동-투여"라는 용어는 둘 또는 그 이상의 구조적으로 상이한 화합물의 순차적 또는 동시 투여를 포함한다. 예를 들면, 둘 또는 그 이상의 구조적으로 상이한 약학적 활성 화합물은 둘 또는 그 이상의 구조적으로 상이한 약학적 활성 화합물을 함유하는 경구 투여에 적합한 약학 조성물을 투여함으로써 공동-투여될 수 있다. 또다른 예로써, 하나의 화합물을 투여한 후 다른 화합물을 투여함으로써, 둘 또는 그 이상의 구조적으로 상이한 화합물을 공동-투여할 수 있다. 둘 또는 그 이상의 구조적으로 상이한 화합물은 항-HER2 항체 및 투카티닙을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 공동-투여된 화합물은 동일한 경로로 투여된다. 다른 경우에, 공동-투여된 화합물은 상이한 경로를 통해 투여된다. 예를 들면, 하나의 화합물은 경구로 투여될 수 있고, 다른 화합물은 예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 주사를 통해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 또는 순차적으로 투여되는 화합물 또는 조성물은 항 -HER2 항체와 투카티닙은 대상 또는 세포 안에 유효 농도로 동시에 존재하도록 투여될 수 있다.
"암"은 신체에서 비정상적인 세포의 통제되지 않은 증식을 특징으로 하는 다양한 질환들로 구성된 광범위한 군을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 함유할 수 있다. 제어되지 않은 세포 분열 및 증식으로 이웃 조직을 침범하는 악성 종양이 형성되게 되며, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부위로 전이될 수도 있다. 전이 후, 원위 종양은 전-전이 종양으로부터 "유래"된 것으로 지칭할 수 있다. 예를 들어, 유방암 유래 종양은 전이된 유방암의 결과인 종양을 의미한다."
암의 맥락에서, 용어 "단계"는 암의 정도의 분류를 지칭한다. 암의 병기(staging)를 정할 때 고려되는 요인에는 종양 크기, 주변 조직의 종양 침범 및 종양이 다른 부위로 전이되었는지 여부가 포함된다. 한 단계를 다른 단계와 구별하기 위한 특정 기준과 매개변수는 암 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 암 병기는 예후를 결정하거나 가장 적절한 치료 옵션을 식별하는 데 도움이 된다.
암 병기 시스템의 하나의 비제한적인 예는 "TNM"시스템으로 지칭된다. TNM 시스템에서, "T"는 주요 종양의 크기 및 정도를 나타내고, "N"은 암이 퍼진 인근 림프절의 수를 나타내고, "M"은 암이 전이되었는지 여부를 나타낸다. "TX"는 주요 종양을 측정할 수 없음을 나타내고, "T0"은 주요 종양을 찾을 수 없음을 나타내고, "T1", "T2", "T3"및 "T4"는 주요종양의 크기 또는 정도를 나타내는데, 이때 더 큰 수는 더 큰 종양 또는 인접 조직으로 성장한 종양에 해당한다. "NX"는 근처 림프절의 암을 측정할 수 없음을 나타내고, "N0"은 근처 림프절에 암이 없음을 나타내고, "N1", "N2", "N3"및 "N4"는 암이 퍼진 림프절의 수와 위치를 나타내며, 이때 더 큰 수는 상기 암을 갖는 림프절의 더 많은 수에 해당한다. "MX"는 전이를 측정할 수 없음을 나타내고, "M0"은 전이가 발생하지 않았음을 나타내고, "M1"은 암이 신체의 다른 부분으로 전이되었음을 나타낸다.
암 병기 시스템의 또 다른 비제한적인 예로서, 암은 5 단계 중 하나로 분류되거나 등급이 매겨진다: "병기 0," "병기 I," "병기 II," "병기 III," 또는 "병기 IV." 병기(Stage) 0은 비정상 세포가 존재하지만, 인접 조직으로 퍼지지 않았음을 나타낸다. 이것은 일반적으로 제자리 암종 (carcinoma in situ, CIS)이라고도 한다. CIS는 암이 아니지만, 나중에 암으로 발전할 수 있다. 병기 I, II, 및 III은 암이 존재함을 나타낸다. 숫자가 클수록 더 큰 종양 크기 또는 인접 조직으로 퍼진 종양에 해당한다. 병기 IV는 암이 전이되었음을 나타낸다. 본 기술분야의 기술자는 다양한 암 병기 시스템에 익숙할 것이며, 이를 쉽게 적용하거나 해석할 수 있을 것이다.
용어 "HER2" (또한 HER2/neu, ERBB2, CD340, 수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-2, 프로토-온코진 Neu, 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2로도 불림)은 수용체 티로신 키나제의 인간 표피 성장 인자 수용체 (HER/EGFR/ERBB) 패밀리의 구성원을 지칭한다. HER2의 증폭 또는 과다발현은 결장직장암, 위암, 폐암 (예를 들어, 비-소 세포 폐암 (NSCLC)), 담도암 (예를 들어, 담관암종, 담낭암), 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 소장암 암, 두경부암, 자궁 암, 경부 암, 및 유방암을 비롯한 특정 공격적 유형의 암의 발달 및 진행에 유의적인 역할을 한다. HER2 뉴클레오티드 서열의 비제한적 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001289936, NP_001289937, NP_001289938, 및 NP_004448에 제시된다. HER2 펩티드 서열의 비제한적 예는 GenBank 참조 번호 NP_001005862, NP_001276865, NP_001276866, NP_001276867, 및 NP_004439에 제시된다.
HER2가 세포에서 또는 세포 상에서 증폭되거나 과발현되는 경우, 세포는 "HER2 양성"으로 지칭된다. HER2 양성 세포에서의 HER2 증폭 또는 과발현 수준은 일반적으로 0 내지 3 범위의 점수로서 표현되고(즉, HER2 0, HER2 1+, HER2 2+, 또는 HER2 3+), 이때 더 높은 점수는 더 높은 발현 정도에 해당한다. 문헌[Mol Biol Int. 2014:852748 (2014)]. 스코어링 방법은 면역조직화학으로 결정된 것과 같은 세포막 염색 패턴을 기준으로 할 수 있으며, 이는 다음과 같다:
i. 3+: 양성 HER2 발현, 침습성 종양 세포의 30% 초과에 대한 균일하고 강렬한 막 염색;
ii. 2+: HER2 단백질 발현이 불분명하고, 강도가 불균일하거나 약하지만 세포의 적어도 10%에서 원주 방향으로 분포하는 완전한 막 염색;
iii. 0 또는 1+: HER2 단백질 발현 음성.
용어 "투카티닙", 또한 ONT-380 및 ARRY-380으로도 알려져 있는데, 이는 HER2 활성화를 억제 또는 차단시키는 소 분자 티로신 키나제 억제제를 지칭한다. 투카티닙은 다음의 구조를 갖는다:
용어 "항-HER2 항체"는 HER2 단백질에 결합하는 항체를 지칭한다. 다중 클론 항체가 이 용어에 배제되지 않지만, 암 치료에 사용되는 항-HER2 항체는 전형적으로 단일 클론이다. 항-HER2 항체는 다양한 기전에 의해 HER2 활성화 또는 하류 신호전달을 억제한다. 비제한적 예로서, 항-HER2 항체는 리간드 결합, 수용체 활성화 또는 수용체 신호 전파를 방지하고, 세포 표면에 대한 HER2 발현 또는 국소화를 감소시키거나, HER2 절단을 억제하거나, 또는 항체-매개 세포 독성을 유도할 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항-HER2 항체의 비제한적 예로는 트라스투주맙, 페르투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine, 또한 T-DM1로도 알려짐), 마르게툭시맙(margetuximab), 및 이의 조합을 포함한다.
용어 "화학요법제"는 암 또는 이의 증상을 치료하는 또는 개선하는데 유용한 화합물 그룹을 말한다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 알킬화 항신형성 제제 (예를 들어, 질소 머스타드, 이를 테면, 메클로라타민, 이소포스파미드, 멜팔란, 클로람부칠 및 시클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 이를 테면, 부술판; 니트로소우레아, 이를 테면, 스트렙토조신, 카르무스틴 및 로무스틴; 트리아진, 이를 테면, 다카르바진 및 테모졸로마이드; 그리고 에틸렌이민, 이를 테면, 티오테파와 알트레타민), 항대사물질 (하기 참고), 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이신, 이를 테면, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 발루비신; 블레오마이신; 미토마이신 C, 미톡산트론 및 악티노마이신), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 스테로이드성 억제제, 이를 테면, 엑세메스탄; 그리고 비-스테로이드성 억제제, 이를 테면, 아나트로졸 및 레트로졸), 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제, 이를 테면, 이마티닙, 제피티 닙, 에를로티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 수니티닙 및 소라페닙; 그리고, 예를 들어, 보스니티닙, 네라티닙, 바탈라닙 및 토세라닙), mTor 억제제 (예를 들어, 라파마이신 및 이의 유사체, 이를 테면, 템시로리무스, 에베로리무스, 및 리달포로리무스; 이중 PIcK/mTOR 억제제; 그리고 ATP-경쟁적 mTOR 억제제, 이를 테면, 사파니세르팁), 레티노이드 (예를 들어, 트레티노인, 알리트레티노인, 벡사로텐 및 이소트레티노인), 토포이소메라제 억제제 (예를 들어, 독소루비신, 에토포시드, 테니포사이드, 미톡산트론, 노보바이오신, 머바론, 아클라투비신, 캄프토테신 및 캄프토테신 전구 약물 또는 유도체, 이를 테면, 이리노테칸과 토피테칸), 그리고 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴 및 빈데신; 탁산, 이를 테면, 도세탁셀 및 파클리탁셀)을 포함한다.
용어 "종양 성장 억제 (TGI) 지수"는 처리되지 않은 대조군과 비교할 때, 제제(예를 들어, 본원에 기술된 투카티닙, 본원에 기술된 항-HER2 항체 또는 이들의 조합)가 종양의 성장을 억제하는 정도를 나타내는데 사용되는 값을 지칭한다. TGI 지수는 다음 공식에 따라 특정 시점 (예: 실험 또는 임상 시험의 특정 일수)에 대해 계산된다:
여기서 "Tx 0일"은 치료가 투여된 첫날 (즉, 실험 요법 또는 대조군 요법 (예를 들어, 비히클 단독)이 투여된 첫날)을 나타내고, "Tx X일"은 0일 이후 X 일 수를 나타낸다. 일반적으로, 처리군 및 대조군에 대한 평균 용적이 사용된다. 비제한적인 예로서, 연구 0 일이 "Tx 0일"에 해당하고, TGI 지수는 연구 28일(즉, "Tx 28일")에 계산되는 실험에서, 연구 0일에 두 그룹의 평균 종양 부피가 250 mm3이고, 실험군과 대조군의 평균 종양 부피가 각각 125 mm3 및 750 mm3인 경우, 28일에 TGI 지수는 125%이다.
본원에서 사용된 용어 "시너지 효과" 또는 "시너지"는 성분 또는 작용제의 조합(예를 들어, 투카티닙 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합)을 투여할 때 관찰되는 결과가 개별 성분의 부가적인 특성 또는 효과를 기반으로 예측될 수 있는 효과보다 큰 효과(예를 들어, 종양 성장 억제, 생존 시간 연장)를 발생시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 시너지 효과는 Bliss 분석을 수행함으로써 결정된다(예를 들어, 문헌[Foucquier et al. Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149] 참조; 본원에 이의 전체가 모든 목적을 위해 참조로 포함됨). Bliss 독립 모델은 약물 효과가 확률적 과정의 결과라고 가정하고, 약물이 완전히 독립적으로 작용한다고 가정한다(즉, 약물은 서로 방해하지 않지만(예를 들어, 약물은 상이한 작용 부위를 가짐), 공통적인 결과에 각각 기여함). Bliss 독립 모델에 따르면, 두 약물의 조합의 예측된 효과는 하기 식을 사용하여 계산된다:
상기 식에서, EA 및 EB는 약물 A 및 B 각각의 효과를 나타내고, EAB는 약물 A 및 B의 조합의 효과를 나타낸다. 조합의 관찰된 효과가 EAB의 예측된 효과보다 큰 경우, 두 약물의 조합은 시너지 효과가 있는 것으로 간주된다. 조합의 관찰된 효과가 EAB와 동일한 경우, 두 약물의 조합의 효과는 부가적인 것으로 간주된다. 대안적으로, 조합의 관찰된 효과가 EAB 미만인 경우, 두 약물의 조합의 효과는 길항적인 것으로 간주된다.
약물의 조합의 관찰된 효과는 예를 들어 TGI 지수, 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량), 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 첫날 및 치료가 처음 투여된 후 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 절대적 변화, 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 첫날 및 치료가 처음 투여된 후 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 변화율, 또는 대상체 또는 대상체 집단의 생존 시간 기준일 수 있다. TGI 지수가 약물의 조합의 관찰된 효과의 측정치로서 간주되는 경우, TGI 지수는 하나 이상의 시점에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 둘 이상의 시점에서 결정되는 경우, 일부 경우에, 다중 TGI 지수의 평균 또는 중앙값이 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다. 추가로, TGI 지수는 단일 대상체 또는 대상체 집단에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 집단에서 결정되는 경우, 집단에서 평균 또는 중앙 TGI 지수(예를 들어, 하나 이상의 시점에서)는 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다. 종양 크기 또는 종양 성장율이 관찰된 효과의 측정치로서 사용되는 경우, 종양 크기 또는 종양 성장율은 대상체 또는 대상체 집단에서 측정될 수 있다. 일부 경우에, 평균 또는 중앙 종양 크기 또는 종양 성장율은 둘 이상의 시점에서 대상체에 대해 결정되거나, 하나 이상의 시점에서 대상체 집단 중에서 결정된다. 생존 시간이 집단에서 측정되는 경우, 평균 또는 중앙 생존 시간은 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다.
예측된 조합 효과 EAB는 조합(예를 들어, 투카티닙 및 적어도 하나의 항-HER2 항체)을 구성하는 약물의 단일 용량 또는 다중 용량을 사용하여 계산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 예측된 조합 효과 EAB는 각각의 약물 A 및 B(예를 들어, 투카티닙 및 적어도 하나의 항-HER2 항체)의 단일 용량만을 사용하여 계산되고, 값 EA 및 EB는 단일 작용제로서 투여된 경우 각각의 약물의 관찰된 효과를 기준으로 한다. EA 및 EB에 대한 값이 단일 작용제로서 약물 A 및 B 투여의 관찰된 효과를 기준으로 하는 경우, EA 및 EB는 예를 들어 TGI 지수, 하나 이상의 시점에서 측정된 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량), 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 첫날 및 치료가 처음 투여된 후 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 절대적 변화, 둘 이상의 시점 사이(예를 들어, 치료가 투여된 첫날 및 치료가 처음 투여된 후 특정 일수 사이)에 종양 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 변화율, 또는 각 치료군의 대상체 또는 대상체 집단의 생존 시간 기준일 수 있다.
TGI 지수가 관찰된 효과의 측정치로서 간주되는 경우, TGI 지수는 하나 이상의 시점에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 둘 이상의 시점에서 결정되는 경우, 일부 경우에, 평균 또는 중앙값이 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다. 추가로, TGI 지수는 각 치료군의 단일 대상체 또는 대상체 집단에서 결정될 수 있다. TGI 지수가 대상체의 집단에서 결정되는 경우, 각 집단에서 평균 또는 중앙 TGI 지수(예를 들어, 하나 이상의 시점에서)는 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다. 종양 크기 또는 종양 성장율이 관찰된 효과의 측정치로서 사용되는 경우, 종양 크기 또는 종양 성장율은 각 치료군의 대상체 또는 대상체 집단에서 측정될 수 있다. 일부 경우에, 평균 또는 중앙 종양 크기 또는 종양 성장율은 둘 이상의 시점에서 대상체에 대해 결정되거나, 하나 이상의 시점에서 대상체 집단 중에서 결정된다. 생존 시간이 집단에서 결정되는 경우, 평균 또는 중앙 생존 시간은 관찰된 효과의 측정치로서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 예측된 조합 효과 EAB는 용량 범위를 사용하여 계산된다(즉, 단일 작용제로서 투여된 경우, 각각의 약물의 효과는 다중 용량으로 관찰되고, 다중 용량으로 관찰된 효과는 특정 용량에서 예측된 조합 효과를 결정하기 위해 사용됨). 비제한적인 예로서, EAB는 하기 식에 따라 계산되는 EA 및 EB에 대한 값을 사용하여 계산될 수 있다:
상기 식에서, EAmax 및 EBmax는 약물 A 및 B 각각의 최대 효과이고, A50 및 B50은 약물 A 및 B 각각의 절반 최대 유효 용량(half maximum effective doses)이고, a 및 b는 약물 A 및 B 각각의 투여된 용량이고, p 및 q는 약물 A 및 B 각각에 대한 용량-반응 곡선의 형태에서 파생되는 계수이다(예를 들어, 문헌[Foucquier et al. Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149] 참조).
일부 실시형태에서, 조합이 약물의 조합에 대해 예측된 TGI 지수보다 더 큰 관찰된 TGI 지수를 생성하는 경우 둘 이상의 조합은 시너지 효과를 갖는 것으로 간주된다(예를 들어, 예측된 TGI 지수가 약물이 부가적인 조합된 효과를 생성했다는 가정을 기준으로 한 경우). 일부 경우에, 조합은 관찰된 TGI 지수가 약물의 조합에 대해 예측된 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80%가 큰 경우 시너지 효과를 갖는 것으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 종양 성장율(예를 들어, 종양의 크기(예를 들어, 부피, 질량)의 변화율)은, 약물의 조합이 시너지 효과를 갖는지 여부(예를 들어, 약물의 조합이 부가 효과를 생성한 경우 예측될 수 있는 것보다 종양 성장율이 느린 경우, 약물의 조합은 시너지 효과를 가짐)를 결정하기 위해 사용된다. 다른 실시형태에서, 생존 시간은, 약물의 조합이 시너지 효과를 갖는지 여부(예를 들어, 약물의 조합이 부가 효과를 생성한 경우 예측될 수 있는 것보다 대상체 또는 대상체 집단의 생존 시간이 긴 경우, 약물의 조합은 시너지 효과를 가짐)를 결정하기 위해 사용된다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 증상, 합병증, 병태, 또는 질환과 관련된 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도, 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 억제, 감속, 또는 예방하기 위한 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 중재 또는 과정, 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 질환은 암이다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 비인간 영장류, 양, 개와 같은 척추동물, 및 마우스, 래트, 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자" 및 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은, 단독 또는 다른 치료제와 조합으로 사용된 경우, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 질환 증상 중증도의 감소, 무증상 질환 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 장애 또는 불구의 예방에 의해 입증된 질환 퇴행을 촉진하는, 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하기 위한 치료제의 능력은 당업자에게 알려진 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 중 인간 대상, 인간의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관 내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
종양 치료에 대한 예로서, 치료적 유효량의 항암제는, 비치료 대상(들)(예를 들어, 하나 이상의 비치료 대상)에 비해, 치료 대상 (예를 들어, 하나 이상의 치료 대상)에서 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%로 세포 성장 또는 종양 성장을 억제한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 항암제는 비치료 대상(들)(예를 들어, 하나 이상의 비치료 대상)에 비해 치료 대상(들)(예를 들어, 하나 이상의 치료 대상)에서 100% 세포 성장 또는 종양 성장을 억제한다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 종양 퇴행이 관찰될 수 있고, 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 지속될 수 있다.
치료적 유효량의 약물(예를 들어, 투카티닙)은, 단독 또는 항암제와 조합으로 암의 발병 위험이 있는 대상(예를 들어, 전악성 병태를 갖는 대상) 또는 암 재발 위험이 있는 대상체에 투여된 경우, 암의 발달 또는 재발을 억제하는 임의의 양의 약물인 "예방학적 유효량"을 포함한다. 일부 실시형태에서, 예방학적 유효량은 암의 발달 또는 재발을 완전히 예방한다. 암의 발달 또는 재발의 "억제"는 암의 발달 또는 재발 가능성을 저하시키거나, 암의 발달 또는 재발을 완전히 예방하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "치료 이하 용량"은 과증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여된 경우 치료 화합물의 통상적인 또는 일반적인 용량보다 낮은 치료 화합물(예를 들어, 투카티닙)의 용량을 의미한다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 약물은 암을 제거하는 시점으로 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행 촉진"은 유효량의 약물을, 단독 또는 항암제와 조합으로, 투여하는 것이 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양 괴사, 적어도 하나의 질환 증상의 중증도 감소, 빈도 증가, 무증상 질환 기간의 지속기간, 또는 질환 고통으로 인한 장애 또는 불구의 예방을 유도하는 것을 의미한다. 또한, 치료 관련 용어 "효과적" 및 "효과성"에는 약리학적 효과성과 생리학적 안전성이 모두 포함된다. 약리학적 효과성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하기 위한 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물 투여로부터 유도되는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서 독성의 수준 또는 다른 생리학적 부작용(부작용)을 지칭한다.
"지속적 반응"은 치료 중단 후 종양 성장 감소에 대한 지속적 효과를 지칭한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계 초기의 크기에 비해 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속적 반응은 치료 기간과 적어도 동일하거나, 치료 기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 기간을 갖는다.
본원에서 사용된 "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 베이스라인 SLD를 기준으로 하여, 표적 병변의 가장 긴 직경의 합(SLD)의 적어도 30% 감소를 지칭하고; "안정한 질환" 또는 "SD"는 치료가 시작된 후 가장 작은 SLD를 기준으로 하여, PR 자격을 갖기에 충분한 표적 병변의 수축도, 및 PD 자격을 갖기에 충분한 증가도 지칭하지 않는다.
본원에서 사용된 "무진행 생존" 또는 "PFS"는 치료 중인 질환(예를 들어, 암)이 악화되지 않는 치료 중 및 치료 후의 기간을 지칭한다. 무진행 생존은 환자가 안정한 질환을 경험한 시간 뿐만 아니라 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "전체 반응률(objective response rate)" 또는 "ORR"은 완전 반응률(complete response, CR) 및 부분 반응률(partial response, PR)의 합을 지칭한다.
본원에서 사용된 "전체 생존" 또는 "OS"는 특정 기간 후에 생존할 가능성이 있는 그룹의 개인 비율을 지칭한다.
본원에 지칭된 것과 같은 용어 "중량-기준 용량"은 대상체에 투여된 용량이 대상체의 체중을 기준으로 계산됨을 의미한다. 예를 들어, 60 kg 체중의 대상이 6.0 mg/kg의 작용제, 예컨대 트라스투주맙을 필요로 하는 경우, 상기 대상체에 투여하기 위한 작용제의 적절한 양(즉, 360 mg)을 계산하고 사용할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 대한 용어 "고정 용량"의 사용은 둘 이상의 상이한 작용제(예를 들어, 투카티닙 및 항-HER2 항체)가 서로에 특정(고정) 비로 대상체에 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 고정 용량은 작용제의 양(예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정한 실시형태에서, 고정 용량은 작용제의 농도(예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 예를 들어, 대상체에 투여된 투카티닙 대 항-HER2 항체의 1:2 비는 약 300 mg의 투카티닙 및 약 600 mg의 항-HER2 항체 또는 약 3 mg/ml의 투카티닙 및 약 6 mg/ml의 항-HER2 항체가 대상체에 투여되는 것을 의미할 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 투여량에 대한 용어 "균일 용량"의 사용은 대상체의 체중 또는 체표면적(BSA)에 관계 없이 대상체에 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않지만, 작용제(예를 들어, 투카티닙 또는 항-HER2 항체)의 절대양으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 체중의 대상체와 100 kg 체중의 대상체는 동일한 용량(예를 들어, 300 mg)의 투카티닙을 받을 수 있다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 세포, 유기체, 또는 대상체에 활성제의 투여를 보조하는 물질을 지칭한다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고, 대상체에 유의한 독성학적 부작용을 야기하지 않는 담체 또는 부형제를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 식염수, 젖산 링거, 일반 수크로오스, 일반 포도당, 바인더, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 색소, 리포좀, 분산 매질, 마이크로캡슐, 양이온성 지질 담체, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 또한 안정성, 멸균성 및 등장성을 갖는 제형을 제공하기 위한 물질(예를 들어, 항균성 보존제, 산화방지제, 킬레이트제 및 완충화제), 미생물 작용을 예방하기 위한 물질(예를 들어, 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등) 또는 식용 향미 등을 갖는 제형을 제공하기 위한 물질일 수 있다. 일부 경우, 담체는 표적 세포 또는 조직에 소분자 약물 또는 항체의 전달을 촉진하는 작용제이다. 당업자는 다른 약학적 담체가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용된 어구 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(즉, 4,4'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속(예를 들어, 소듐 및 포타슘) 염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 추가로, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 초과의 하전된 원자를 이의 구조 내에 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"투여하는" 또는 "투여"는 당업자에게 알려진 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여, 대상체에 치료제를 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 투여 경로의 예시에는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입(예를 들어, 정맥내 주입)을 포함한다. 본원에서 사용된 어구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입뿐만 아니라 생체 내 전기천공을 포함한다. 치료제는 비-비경구 경로, 또는 구강을 통해 투여될 수 있다. 다른 비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한 예를 들어 1번, 여러번, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "기준선" 또는 "기준선 값"은 요법의 투여 전 또는 요법의 투여 초기에서의 증상의 측정치 또는 특징을 지칭할 수 있다. 기준선 값은 본원에 고려된 질환(예를 들어, 암)의 증상의 감소 또는 개선을 결정하기 위한 참조 값과 비교될 수 있다. 본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "참조" 또는 "참조 값"은 요법의 투여 후에서의 증상의 측정치 또는 특징을 지칭할 수 있다. 참조 값은 용량 요법(dosage regimen) 또는 치료 주기 도중 또는 용량 요법 또는 치료 주기의 완료 시점에서 1회 이상 측정될 수 있다. "참조 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값의 범위; 평균 값; 중앙 값; 중간 값; 또는 기준선 값과 비교된 값일 수 있다.
유사하게, "기준선 값"은 절대 값; 상대 값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값의 범위; 평균 값; 중앙 값; 중간 값; 또는 참조 값과 비교된 값일 수 있다. 참조 값 및/또는 기준선 값은 하나의 개체, 두 상이한 개체 또는 개체의 군(예를 들어, 2, 3, 4, 5 이상의 개체의 군)으로부터 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단일요법"은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물이 치료 주기 도중 대상체에 투여된 유일한 항암제인 것을 의미한다. 그러나, 다른 치료제가 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 암과 관련되지만 기저 암 그 자체는 아닌 증상, 예를 들어 염증, 통증, 체중 감소, 및 일반적인 권태를 치료하기 위해 암을 갖는 대상체에 투여된 항염증제 또는 다른 작용제가 단일요법 기간 중 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 "이상 반응"(adverse event, AE)은 의학적 치료의 사용과 관련된 임의의 바람직하지 않고 일반적으로 의도되지 않거나 선호되지 않은 징후(비정상적 실험실 소견 포함), 증상, 또는 질환이다. 의학적 치료는 하나 이상의 관련된 AE를 가질 수 있고, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "이상 반응을 변경"할 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 관련된 하나 이상의 AE의 발생 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에서 사용된 "심각한 이상 반응(serious adverse event)" 또는 "SAE"는 하기 기준 중 하나를 충족하는 이상 반응이다:
· 치명적이거나 생명에 위협적임(심각한 이상 사례의 정의에 사용된 "생명에 위협적"은 환자가 이벤트 당시 사망 위험이 있었던 이벤트를 지칭하고, 이는 보다 심각한 경우에는 가설적으로 사망을 초래할 수 있는 이벤트를 지칭하지는 않음).
· 지속적 또는 중대한 불구/무능력을 초래하는 결과
· 선천적 기형/선천적 결함을 구성함
· 의학적으로 유의미함, 즉 환자를 위태롭게 하거나 상기 나열된 결과 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 이벤트로서 정의됨. AE가 "의학적으로 유의미한지" 여부를 결정할 때 의학적 및 과학적 판단이 이루어져야 함.
· 다음을 제외하고는, 입원 환자의 입원 또는 이미 입원한 상태의 연장이 요구됨: 1) 임의의 병태 악화와 관련되지 않은, 기저 질환의 일상적 치료 또는 모니터링; 2) 연구 중인 적응증과 관련이 없고, 사전 동의서에 서명한 이후 악화되지 않은 기존 병태에 대한 선택적 또는 사전 계획된 치료; 및 3) 환자의 어떠한 일반 상태 악화의 부재 하에 사회적인 이유 및 임시 간호.
본원에서 사용된 용어 "약 매주 1회", "약 2주마다 1회" 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 근사치를 의미한다. "약 매주 1회"는 매 7일 ± 하루, 즉 매 6일에서 매 8일을 포함할 수 있다. " 약 매 2주 1회"는 매 14일 ± 2일, 즉 매 12일에서 매 16일을 포함할 수 있다. "약 매 3주 1회"는 매 21일 ± 3일, 즉 매 18일에서 매 24일을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유사한 근사치가 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에 적용된다. 일부 실시형태에서, 약 매 6주마다 1회 또는 매 12주마다 1회의 투여 간격은 첫번째 용량이 첫주의 임의의 날에 투여될 수 있고, 이후 다음 용량이 각각 6번째주 또는 12번째주의 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 실시형태에서, 약 매 6주마다 1회 또는 매 12주마다 1회의 투여 간격은 첫번째 용량이 첫주의 특정한 날(예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이후 다음 용량이 각각 6번째주 또는 12번째주의 동일한 날(즉, 월요일)에 투여됨을 의미한다.
본원에서 기재된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비(ratio) 범위, 또는 정수 범위는 달리 나타나지 않는 한, 언급된 범위 및, 적절한 경우, 이의 분수(예컨대 정수의 10분의 1 및 100분의 1) 이내의 임의의 정수 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 다양한 측면이 이하의 하위섹션에서 보다 상세하게 기재되어 있다.
II. 실시형태의 설명
A. 투카티닙 및 적어도 하나의 항-HER2 항체로 고형 종양을 치료하는 방법
일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법으로서, 고형 종양은 하나 이상의 HER2의 변경을 포함한다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법으로서, 상기 고형 종양은 하나의 HER2의 변경을 포함한다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법으로서, 고형 종양은 하나의 HER2의 변경을 포함하며, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 1개월의 무진행 생존(PFS)을 나타낸다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법으로서, 고형 종양은 하나 이상의 HER2의 변경을 포함하며, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 1개월의 무진행 생존(PFS)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 2개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 3개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 4개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 5개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 6 개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 7 개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 8 개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 9개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 10개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 11개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 12개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 15개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 18개월의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 2년의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 3년의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 4년의 PFS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 5년의 PFS를 나타낸다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법으로서, 고형 종양은 하나의 HER2의 변경을 포함하며, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 2개월의 전체 생존(OS)을 나타낸다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법으로서, 고형 종양은 하나 이상의 HER2의 변경을 포함하며, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 2개월의 전체 생존(OS)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 3개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 4개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 5개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 6개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 7개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 8개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 9개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 10개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 11개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 12개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 15개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 18개월의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 2년의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 3년의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 4년의 OS를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 5년의 OS를 나타낸다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나의 HER2 변경을 포함하며, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 10 % 초과 감소를 나타낸다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나 이상의 HER2 변경을 포함하며, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 10 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 15 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 20 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 25 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 30 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 35 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 40 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 45 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 55 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 60 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 65 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 70 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 75 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 80 % 초과 감소를 나타낸다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나의 HER2 변경을 포함하며, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 10 % 초과 감소를 나타낸다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나 이상의 HER2 변경을 포함하며, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 10 % 초과 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 15 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 20 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 25 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 30 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 35 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 40 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 45 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 50 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 55 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 60 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 65 % 초과 감소를 나타낸다. 일 실시상태에서, 대상체는 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 70 % 초과 감소를 나타낸다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 9개월 동안 대상체는 20% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나 이상의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 9개월 동안 대상체는 20% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 25% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 30% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 35% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 45% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 50% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 55% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 60% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 65% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 70% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 75% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 80% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 85% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 85% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 12개월 동안 대상체는 15% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나 이상의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 12개월 동안 대상체는 15% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 20% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 25% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 30% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 35% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 45% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 50% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 55% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 60% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 65% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 70% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 75% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 80% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 85% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 15개월 동안 대상체는 15% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나 이상의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 15개월 동안 대상체는 15% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 20% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 25% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 30% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 35% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 45% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 50% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 55% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 60% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 65% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 70% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 75% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 80% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 85% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 24개월 동안 대상체는 25% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나 이상의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 24개월 동안 대상체는 25% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 30% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 35% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 45% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 50% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 55% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 60% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 65% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 70% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 75% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 80% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 30개월 동안 대상체는 20% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일 측면에서, 본 발명은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물과 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 고형 종양 치료 방법을 제공하며, 고형 종양은 하나 이상의 HER2 변경을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 30개월 동안 대상체는 20% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 25% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 30% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 35% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 40% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 45% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 50% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 55% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 60% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 65% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 70% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 75% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 80% 초과의 추정된 OS율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 고형 종양에서 HER2의 전체 양을 증가시킨다. 일 측면에서, 본 발명은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 고형 종양에서 HER2의 전체 양을 증가시키는, 고형 종양에서 HER2의 전체 양을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 면역조직화학에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 질량 분석법에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 ELISA에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 실시간 정량적 PCR(qRT-PCR)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 마이크로어레이 분석에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시킨다. 일 측면에서, 본 발명은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시키는 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양은 정량적 형광 활성화 세포 분류(qFACS)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 세포 표면에서 HER2의 체류 시간을 증가시킨다. 일 측면에서, 본 발명은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 세포 표면에서의 HER2의 체류 시간을 증가시키는, 고형 종양의 세포 표면에서 HER2의 체류 시간을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 원형질막 결합 HER2의 내재화를 증가시킨다. 일 측면에서, 본 발명은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 원형질막-결합 HER2의 내재화를 증가시키는 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 내재화를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 HER2의 리소좀 분해를 증가시킨다. 일 측면에서, 본 발명은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 HER2의 리소좀 분해를 증가시키는 고형 종양에서 HER2의 리소좀 분해를 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 HER2 변경은 HER2 돌연변이이다. 일부에서 인간 야생형 HER2 아미노산 서열과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실이다. 일부 실시형태에서, 인간 야생형 HER2는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: MELAALCRWGLLLALLPPGAASTQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLTSIISAVVGILLVVVLGVVFGILIKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV (서열번호:1). 일부 실시형태에서, HER2의 돌연변이는 활성화 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 구성적 HER2 키나제 도메인 활성을 이끈다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 세포외 도메인, 키나제 도메인, 막관통/막근접 도메인, 또는 이들의 임의의 조합에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 세포외 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 G309A, G309E, S310F, S310Y, C311R, C311S 및 C334S로 이루어진 군에서 선택된 세포외 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 세포외 도메인에서의 돌연변이는 G309A 이다. 일부 실시형태에서, 세포외 도메인에서의 돌연변이는 G309E이다. 일부 실시형태에서, 세포외 도메인에서의 돌연변이는 S310F이다. 일부 실시형태에서, 세포외 도메인에서의 돌연변이는 S310Y이다. 일부 실시형태에서, 세포외 도메인에서의 돌연변이는 C311R이다. 일부 실시형태에서, 세포외 도메인에서의 돌연변이는 C311S이다. 일부 실시형태에서, 세포외 도메인에서의 돌연변이는 C334S 이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 키나제 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 Y772, G776, G778, 및 T798로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 잔기에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 Y772에 있다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 G776에 있다. 일부 실시형태에서, G776에서의 돌연변이는 G776 YVMA 삽입(G776 ins YVMA)이다. HER2의 G776 ins YVMA 변이체 형태는 HER2 단백질의 772번 내지 775번 위치의 아미노산 서열인 YVMA(티로신, 발린, 메티오닌, 알라닌)가 다시 한 번 반복된 변이체이다. (또한 "Y772_A775dup" 또는 "A775_G776insYVMA"로도 언급됨). 문헌[Nature. 2004 Sep 30; 431 (7008): 525-6, and Cancer Res. 2005 Mar 1; 65 (5): 1642-6]. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 G778에 있다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 T798에 있다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 T733I, L755P, L755S, I767M, L768S, D769N, D769Y, D769H, V777L, V777M, L841V, V842I, N857S, T862A, L869R, H878Y 및 R896C로 이루어진 군에서 선택된 키나제 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 T733I이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 L755P 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 L755S 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 I767M 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 L768S 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 D769N 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 D769Y 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 D769H 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 V777L 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 V777M 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 L841V이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 V842I 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 N857S 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 T862A 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 L869R 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 H878Y 이다. 일부 실시형태에서, 키나제 도메인의 돌연변이는 R896C 이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 막관통/막근접 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 키나제 도메인에서 아미노산 잔기 V697에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 S653C, I655V, V659E, G660D 및 R678Q로 이루어진 군에서 선택된 막관통/막근접 도메인에서의 돌연변이이다. 일부 실시형태에서, 막관통/막근접 도메인의 돌연변이는 S653C이다. 일부 실시형태에서, 막관통/막근접 도메인의 돌연변이는 I655V 이다. 일부 실시형태에서, 막관통/막근접 도메인의 돌연변이는 V659E 이다. 일부 실시형태에서, 막관통/막근접 도메인의 돌연변이는 G660D 이다. 일부 실시형태에서, 막관통/막근접 도메인의 돌연변이는 R678Q 이다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2 증폭을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 암은 HER2 증폭을 포함하지 않는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, HER2 증폭은 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 0의 HER2 증폭 점수를 가지며, 여기서 HER2 증폭 점수는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 1+의 HER2 증폭 점수를 가지며, 여기서 HER2 증폭 점수는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 0 또는 1+의 HER2 증폭 점수를 가지며, 여기서 HER2 증폭 점수는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암이 IHC에 의해 결정된 점수가 0인 경우 HER2는 증폭되지 않는다. 일부 실시형태에서, 암이 IHC에 의해 결정된 바와 같이 1+의 점수를 갖는 경우 HER2는 증폭되지 않는다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 DNA 시퀀싱에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 RNA 시퀀싱에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 결정된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 HER2 변경은 HER2 과발현/증폭이다. 일부 실시형태에서, 암은 2+의 HER2 증폭 점수를 가지며, 여기서 HER2 증폭 점수는 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 암은 3+의 HER2 증폭 점수를 가지며, 여기서 HER2 증폭 점수는 IHC에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암이 IHC에 의해 결정된 점수가 2+인 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암이 IHC에 의해 결정된 점수가 3+인 경우 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2가 암에서 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150% , 적어도 약 175%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400%, 적어도 약 450%, 또는 적어도 약 500%까지 과발현되면 증폭된다 . 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 50%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 75%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 100%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 150%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 200%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 250%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 300%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 400%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 적어도 500%까지 과발현되면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 25배, 적어도 약 30배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 적어도 약 60배, 적어도 약 70배, 적어도 약 80배, 적어도 약 90배 또는 적어도 약 100배 증가하면, 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 1.5배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 2배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 3배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 4배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 5배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 10배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 15배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 20배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 25배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 30배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 40배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 50배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 60배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 70배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 80배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 90배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2는 암에서 HER2 단백질 수준이 적어도 약 100배 증가하면 증폭된다. 일부 실시형태에서, HER2 과발현은 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된 바와 같이 3+ 과발현이다. 일부 실시형태에서, HER2 증폭은 인 시츄 혼성화 검정에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 인 시츄 혼성화 검정은 형광 인 시츄 혼성화(FISH) 검정이다. 일부 실시형태에서, 인 시츄 혼성화 검정은 발색성 인 시츄 혼성화이다. 일부 실시형태에서, HER2 증폭은 NGS에 의해 조직에서 결정된다. 일부 실시형태에서, HER2 증폭은 혈액 기반 NGS 검정에 의해 순환 종양 DNA(ctDNA)에서 결정된다.
일부 실시형태에서, 고형 종양은 HER2+ 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 전이성 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 국소적으로 진행된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 절제 불가능하다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 고형 종양에 대한 하나 이상의 추가 치료제로 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 고형 종양에 대한 하나 이상의 추가 치료제로 치료를 받았고 치료에 반응하지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 고형 종양에 대한 하나 이상의 추가 치료제로 치료를 받았고 치료 후 재발했다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 고형 종양에 대한 하나 이상의 추가 치료제로 치료를 받았고 치료 동안 질병 진행을 경험했다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 자궁경부암, 자궁암, 담낭암, 담관암종, 요로상피암, 폐암, 유방암, 위식도암 및 결장직장암으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 자궁경부암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 자궁암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 담관암, 예를 들어 담낭암 또는 담관암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 담관암이고 대상체는 담낭암에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료하였다. 일부 실시형태에서, 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 담낭암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 담낭암이고 대상체는 담낭암에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료하였다. 일부 실시형태에서, 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 담관암종이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 담관암종이고 대상체는 담관암종에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료하였다. 일부 실시형태에서, 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 요로상피암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 실시형태에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이다. 일부 실시형태에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이고 대상체는 표준 케어 치료로부터 재발하였다. 일부 실시형태에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이고 대상체는 표준 케어 치료에 불응성이다. 일부 실시형태에서, NSCLC는 비편평 NSCLC이고 대상체에 이용가능한 표준 케어 치료는 없다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 유방암에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료했다. 일부 실시형태에서, 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 유방암은 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 위식도암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 결장직장암이다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포의 HER2 상태가 결정된다. 결정은 치료(즉, 투카티닙의 투여) 시작 전, 치료 도중, 또는 치료가 완료된 후 이루어질 수 있다. 일부 경우에, HER2 상태의 결정은 요법 변경(예를 들어, 치료 요법에 항-HER2 항체를 추가함, 투카티닙 사용을 중단함, 요법을 완전히 중단함, 또는 다른 치료 방법에서 본 발명의 방법으로 변경함)에 대한 결정을 낳는다.
일부 실시형태에서, 샘플 세포는 암 세포이다. 일부 경우에, 샘플 세포는 암을 갖는 대상으로부터 수득된다. 샘플 세포는 생검 표본, 외과적 절제술 또는 미세 바늘 흡인물(FNA: fine needle aspirate)로 얻을 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플 세포는 순환 종양 세포(CTC)이다.
HER2 발현은 참조 세포와 비교될 수 있다. 일부 실시형태에서, 참조 세포는 샘플 세포에서와 동일한 대상으로부터 수득된 비(non)-암 세포이다. 다른 실시형태에서, 참조 세포는 상이한 대상체 또는 대상체 집단으로부터 수득된 비-암 세포이다. 일부 실시형태에서, HER2의 발현의 측정은 예를 들어 HER2 유전자 복제수 또는 증폭 결정, 핵산 시퀀싱(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA 시퀀싱 또는 RNA 시퀀싱), mRNA 발현 측정, 단백질 풍부도 측정, 또는 이의 조합을 포함한다. HER2 시험 방법은 면역조직화학(IHC), 인 시츄 혼성화, 형광 인 시츄 혼성화(FISH), 발색 인 시츄 혼성화(CISH), ELISA, 및 RT-PCR 및 마이크로어레이 분석과 같은 기술을 사용하는 RNA 정량화(예를 들어, HER2 발현)를 포함한다.
일부 실시형태에서, HER2 돌연변이의 존재 또는 부재는 예를 들어 암 환자로부터 종양 조직을 수집하고, 실시간 정량 PCR(qRT-PCR) 또는 마이크로어레이 분석과 같은 방법을 수행함으로써 확인된다. 일부 실시형태에서, 종양 조직은 포르말린-고정 파라핀-내장된 시편(FFPE)이다. 일부 실시형태에서, HER2 돌연변이의 존재 또는 부재는 암 환자로부터의 비세포 순환 종양 DNA(ctDNA)를 수집하고, 차세대 시퀀싱(NGS)과 같은 방법을 수행함으로써 확인된다 (문헌[J Clin Oncol 2013; 31: 1997-2003, Clin Cancer Res 2012; 18: 4910-8, J Thorac Oncol 2012; 7: 85-9, Lung Cancer 2011; 74: 139-44, Cancer Res 2005; 65: 1642-6, Cancer Sci 2006; 97: 753-9, and ESMO Open 2017; 2: e000279]).
본원에 기재된 임의의 방법에서 HER2 돌연변이를 감지하기 위해 사용된 핵산은 게놈 DNA, 게놈 DNA로부터 전사된 RNA, 및 RNA로부터 생성된 cDNA를 포함한다. 핵산은 척추동물, 예를 들어 포유동물로부터 유래될 수 있다. 핵산은 특정 공급원으로부터 직접 유래되거나, 이것이 상기 공급원에서 확인된 핵산의 복제물인 경우 특정 공급원"으로부터 유래"되는 것으로 여겨진다.
특정한 실시형태에서, 핵산은 핵산의 복제물, 예를 들어 증폭에서 생성된 복제물을 포함한다. 예를 들어, 돌연변이를 검출하기 위해 목적하는 양의 물질을 수득하기 위한 증폭이 특정한 경우에 바람직할 수 있다. 이후, 앰플리콘(amplicon)은 돌연변이가 앰플리콘에 존재하는지 여부를 결정하기 위해 하기 설명된 것과 같은 돌연변이 검출 방법을 거칠 수 있다.
체세포 돌연변이 또는 변이는 당업자에게 공지된 특정한 방법에 의해 검출될 수 있다. 상기 방법은, DNA 시퀀싱, 체세포 돌연변이-특이적 뉴클레오티드 혼입 검정 및 체세포 돌연변이-특이적 프라이머 연장 검정(예를 들어, 체세포 돌연변이-특이적 PCR, 체세포 돌연변이-특이적 라이게이션 연쇄 반응(LCR), 및 갭-LCR)를 포함하는 프라이머, 돌연변이-특이적 올리고뉴클레오티드 혼성화 검정(예를 들어, 올리고뉴클레오티드 라이게이션 검정), 핵산 이중나선에서 플루오린화된 염기를 검출하기 위해 절단제로부터의 보호가 사용되는 절단 보호 검정, 변이체와 야생형 핵산 분자의 이동성을 비교하는 전기영동 분석, 변성-구배 겔 전기천공(예를 들어, 문헌[Myers et al. (1985) Nature 313: 495]의 DGGE), 불인치(uninched)된 염기 쌍에서 RNase 절단의 분석; 헤테로이중나선 DNA의 화학적 또는 효소적 절단의 분석; 질량 분광분석법(예를 들어, MALDI-TOF); 유전적 비트 분석(genetic bit analysis, GBA); 5' 뉴클레아제 검정(예를 들어, TaqManTm); 및 분자 항로 표지를 사용하는 검정을 포함한다.
표적 핵산에서의 변이의 검출은 당업계에서 잘 알려진 기술을 사용하여 표적 핵산의 분자 클로닝 및 시퀀싱에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 증폭 기술, 예컨대 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 종양 조직으로부터의 게놈 DNA 제제로부터 직접적으로 표적 핵산 서열을 증폭시킬 수 있다. 증폭된 서열의 핵산 서열이 이후 결정되고, 이로부터 변이를 확인할 수 있다. 증폭 기술은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 폴리머라아제 연쇄 반응은 문헌[Saiki et al., Science 239: 487, 1988]; 미국 특허 제4,683,203호 및 제4,683,195호에 기재되어 있다.
당업계에 알려진 리가아제 연쇄 반응이 또한 사용되어 표적 핵산 서열을 증폭할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Wu et al., Genomics 4: 560-569 (1989)]을 참조한다. 또한, 대립유전자-특이적 PCR과 같은 알려진 기술이 또한 사용되어 체세포 돌연변이(예를 들어, 치환)를 검출할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ruano and Kidd (1989) Nucleic Acids Research 17: 8392]; 및 문헌[McClay et al. (2002) Analytical Biochem. 301: 200-206]을 참조한다. 본 기술의 특정한 실시형태에서, 프라이머의 3' 말단 뉴클레오티드는 표적 핵산의 특정한 변이와 상보적이다(즉, 구체적으로 이들과 염기쌍을 형성함). 돌연변이-특이적 프라이머가 사용된다. 특이적 돌연변이가 존재하지 않는 경우, 증폭 생성물은 관찰되지 않는다. 증폭 내성 돌연변이 시스템(ARMS: Amplification resistance mutation system)이 또한 사용되어 변이(예를 들어, 치환)를 검출할 수 있다. ARMS는 예를 들어 유럽 특허출원공개 EP 0332435호, 및 문헌[Newton et al., Nucleic Acids Research, 17: 7, 1989]에 기재되어 있다.
변이(예를 들어, 치환)를 검출하기에 유용한 다른 방법은 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: (1) 돌연변이-특이적 뉴클레오티드 혼입 검정, 예컨대 단일 염기 연장 검정(예를 들어, 문헌[Chen et al. (2000) Genome Res. 10: 549-557] 참조); (2) 돌연변이-특이적 프라이머 연장 검정(예를 들어, 문헌[Ye et al. (2001) Hum. Mut. 17: 305-316] 참조); (3) 5' 뉴클라아제 검정(예를 들어, 문헌[De La Vega et al. (2002) BioTechniques 32: S48-S54] 참조(TaqMan® 검정을 기술하고 있음)); (4) 분자 항로 표지를 사용하는 검정(예를 들어, 문헌[Tyagi et al. (1998) Nature Biotech. 16: 49-53] 참조); (5) 올리고뉴클레오티드 라이게이션 검정(예를 들어, 문헌[Grossman et al. (1994) Nuc. Acids Res. 22: 4527-4534] 참조) 및 (6) 대립유전자-특이적 PCR.
변이는 또한 미스매치 검출 방법에 의해 검출될 수 있다. 미스매치는 100% 상보성이 아닌 혼성화된 핵산 이중나선이다. 총 상보성의 결여는 결실, 삽입, 역전, 또는 치환에 기인할 수 있다. 미스매치 검출 방법의 일 예는 예를 들어 문헌[Faham et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 14717-14722 (2005)]에 기재된 미스매치 회복 검출(MRD) 검정이다. 미스매치 절단 기술의 다른 예는 문헌[Myers et al., Science 230: 1242, 1985]에 상세히 기재된 RNase 보호 방법이다. 예를 들어, 변이를 검출하기 위해 사용된 방법은 인간 야생형 표적 핵산에 상보적인 라벨링된 리보프로브(riboprobe)의 사용을 포함할 수 있다. 리보프로브, 및 조직 샘플로부터 유래된 표적 핵산은 함께 어닐링(혼성화)되고, 후속으로 이중나선 RNA 구조에서 일부 미스매치를 검출할 수 있는 효소 RNase A로 소화(digest)된다. 미스매치가 RNase A로 검출되는 경우, 이는 미스매치 부위에서 절단된다. 따라서, 어닐링된 RNA 제제가 전기천공 겔 매트릭스에서 분리되는 경우, 미스매치가 RNase A에 의해 검출되고 절단되면, mRNA 또는 DNA 및 리보프로브에 대한 전장 이중나선 RNA보다 더 작은 RNA 생성물이 관찰될 것이다. 돌연변이를 갖는 것으로 의심된 위치를 포함하는 한, 리보프로브는 표적 핵산의 전장일 필요는 없지만, 표적 핵산의 일부가 될 수 있다.
유사한 방식으로, DNA 프로브는 예를 들어 효소적 또는 화학적 절단을 통해 미스매치를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Cotton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 4397, 1988]. 대안적으로, 불일치는 매칭된 이중나선에 대한 미스매치된 이중나선의 전기영동 이동도의 전이에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Cariello, Human Genetics, 42: 726, 1988]를 참조한다. 리보프로브 또는 DNA 프로브로, 돌연변이를 함유하는 것으로 의심된 표적 핵산은 혼성화 전에 증폭될 수 있다. 특히, 변화가 결실 및 삽입과 같은 심각한 재배열인 경우, 서던 혼성화를 사용하여 표적 핵산에서의 변화가 또한 검출될 수 있다.
표적 핵산 또는 주위 마커 유전자에 대한 제한 단편 길이 다형성(RFLP) 프로브는 변이, 예를 들어 삽입 또는 결실을 검출하는 데 사용될 수 있다. 삽입 및 결실은 또한 표적 핵산의 클로닝, 시퀀싱 및 증폭에 의해 검출될 수 있다. 단일 가닥 형태 다형성(SSCP) 분석이 또한 대립유전자의 염기 변경 변이체를 검출하는 데 사용될 수 있다. SSCP는 ErbB2 체세포 돌연변이의 검출을 위해 변형될 수 있다. SSCP는 단일 가닥 PCR 생성물의 전기영동 이동에서의 변경에 의한 염기 차이를 확인한다. 단일 가닥 PCR 생성물은 이중 가닥 PCR 생성물을 가열하거나 또는 달리 변성하여 생성될 수 있다. 단일 가닥 핵산은 염기 서열에 부분적으로 의존적인 이차 구조를 재접힘 또는 형성할 수 있다. 단일 가닥 증폭 생성물의 상이한 전기영동 이동도는 SNP 위치에서의 염기-서열 차이에 관련된다. 변성 구배 겔 전기영동(DGGE)은 다형성 DNA에 고유한 상이한 서열-의존적 안정성 및 용융 특성과 변성 구배 겔에서의 전기영동 이동 패턴에서의 상응하는 차이에 기반하여 SNP 대립유전자를 분화시킨다.
체세포 돌연변이 또는 변형 또한 마이크로어레이를 사용하여 검출될 수 있다. 마이크로어레이는 일반적으로 높은-엄격성 조건 하에서, 예를 들어, cDNA 또는 cRNA 샘플과 혼성화하기 위해 배열된 일련의 수천의 핵산 프로브를 사용하는 멀티플렉스 기술이다. 프로브-표적 혼성화는 일반적으로 형광단-, 은-, 또는 화학발광-표지된 표적의 검출에 의해 검출되고 정량화되어 표적에서의 핵산 서열의 상대적 존재비를 결정한다. 일반적인 마이크로어레이에서, 프로브는 (에폭시-실란, 아미노-실란, 리신, 폴리아크릴아미드 등을 통해) 화학적 매트릭스에 공유 결합에 의해 단단한 표면에 부착된다. 단단한 표면은 예를 들어 유리, 규소 칩, 또는 현미경적 비드이다.
체세포 돌연변이의 검출을 위한 다른 방법은 질량 분광분석을 기반으로 한다. 질량 분광분석은 DNA의 4개의 뉴클레오티드 각각의 고유의 질량을 사용한다. 잠재적 돌연변이-함유 ErbB2 핵산은 체세포 돌연변이를 갖는 핵산의 질량의 차이를 측정함으로써 질량 분광분석법에 의해 명백하게 분석될 수 있다. MALDI-TOF(매트릭스 보조된 레이저 탈착 이온화-비과시간) 질량 분광분석법 기술은 체세포 돌연변이를 함유하는 핵산과 같은 분자량의 극도로 정확한 결정에 유용하다. 핵산 분석에 대한 수많은 접근법은 질량 분광분석법에 기반하여 개발되어 왔다. 예시적인 질량 분광분석법-기반 방법은 또한 프라이머 연장 검정을 포함하며, 이는 다른 접근법, 예컨대 전통적 겔-기반 포맷 및 마이크로어레이와 조합하여 이용될 수 있다.
서열-특이적 리보자임(미국 특허 제5,498,531호)이 또한 사용되어 리보자임 절단 부위의 전개 또는 손실에 기반하여 체세포 돌연변이를 검출할 수 있다. 완벽하게 일치하는 서열은 뉴클레아제 절단 소화 검정 또는 용융 온도에서의 차이에 의해 미스매치된 서열과 구별될 수 있다. 돌연변이가 제한 효소 절단 부위에 영향을 미치는 경우, 돌연변이는 제한 효소 소화 패턴에서의 변화 및 겔 전기영동에 의해 결정된 핵산 단편 길이에서의 상응하는 변화에 의해 확인될 수 있다.
본 개시내용의 특정한 실시형태에서, 단백질-기반 검출 기술은 본원에서 개시된 유전자 변이를 갖는 유전자에 의해 인코딩된 변이체 단백질을 검출하는 데 사용된다. 단백질의 변이체 형태의 존재의 결정은 당업계에서 알려진 임의의 적합한 기술, 예를 들어, 전기영동(예를 들어, 변성 또는 비-변성 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 2차원 겔 전기영동, 모세관 전기영동), 전기영동, 및 등전자초점조정, 크로마토그래피(예를 들어, 사이징 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 양이온 교환 HPLC), 및 질량 분광분석법(예를 들어, MALDI-TOF 질량 분광분석법, 전기분무 이온화(ESI) 질량 분광분석법, 및 탠덤 질량 분광분석법)을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ahrer and Jungabauer (2006) J. Chromatog. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 841: 110-122]을 참조한다. 검출된 변이의 성질에 부분적으로 기반하여 적합한 기술이 선택될 수 있다. 예를 들어, 치환된 아미노산이 최초 아미노산과 다른 전하를 갖는 아미노산 치환을 초래하는 변이는 등전점 전기영동에 의해 검출될 수 있다. 고전압에서 pH 구배를 갖는 겔을 통한 폴리펩티드의 등전점 전기영동은 그것의 등전점(pi)에 의해 단백질을 분리한다. pH 구배 겔은 야생형 단백질을 함유하는 동시 작동 겔에 비교될 수 있다. 변이가 신규한 단백질분해 절단 부위의 생성 또는 현존하는 것의 폐지를 초래하는 경우에, 샘플은 단백질분해 소화와 이어서 적절한 전기영동, 크로마토그래피, 또는 질량 분광분석법 기술을 사용하여 펩티드 맵핑될 수 있다. 변이의 존재는 또한 단백질 시퀀싱 기술, 예컨대 Edman 열화 또는 특정 형태의 질량 분광분석법을 사용하여 검출될 수 있다.
이들 기술의 조합을 사용하는 당업계에 알려진 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, HPLC-현미경검사 탠덤 질량 분광분석법 기술에서, 단백질분해 소화가 단백질 상에서 수행되고, 얻어진 펩티드 혼합물은 역상 크로마토그래피 분리에 의해 분리된다. 탠덤 질량 분광분석법이 그 다음 수행되고, 이로부터 수집된 데이터가 분석된다. 다른 예에서, 비변성 겔 전기영동이 MALDI 질량 분광분석법과 조합된다.
특정한 실시형태에서, 단백질은 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 펩티드와 같은 시약을 사용하여 샘플로부터 단리될 수 있고, 그 다음 상기 개시된 임의의 기술을 사용하여 유전적 변이를 나타내기 위해 추가로 분석될 수 있다.
대안적으로, 샘플에서 변이체 단백질의 존재는 유전적 변이를 갖는 단백질에 특이적인 항체, 즉 변이를 갖는 단백질에 특이적으로 결합하지만 변이가 없는 단백질에는 결합하지 않는 항체에 관한 것일 수 있다. 이는 면역친화성 검정에 의해 검출될 수 있다. 이러한 항체는 당업계에서 알려진 임의의 적합한 기술에 의해 생산될 수 있다. 항체는 용액 샘플로부터 특정 단백질을 면역침강시키거나, 또는 예를 들어 폴리아크릴아미드 겔에 의해 분리된 단백질을 면역블로팅하기 위해 사용될 수 있다. 면역세포화학적 방법이 또한 조직 또는 세포에서 특이적 단백질 변이체를 검출하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 방사선 면역-검정(RIA), 면역방사계수법(IRMA) 및 단클론성 또는 다클론성 항체를 사용한 샌드위치 검정을 포함한 면역효소적 검정(IEMA)을 비롯한, 다른 잘 알려진 항체-기반 기술이 또한 사용될 수 있다.
B. 투카티닙 투약 및 투여
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/kg)이다. 다른 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중의 약 10 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중의 적어도 약 100 mg/kg 내지 500 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 또는 500 mg/kg)이다. 특정 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 대상체 체중의 약 1 mg/kg 내지 50 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 mg/kg)이다. 일부 경우에, 투카티닙의 용량은 대상체 체중의 약 50 mg/kg이다.
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 투카티닙을 포함한다. 다른 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 투카티닙을 포함한다. 특정 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 약 300 mg이다(예를 들어, 1일 2회 투여된 경우).
일부 실시형태에서, 투카티닙의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 mg 이상)의 투카티닙을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 용량은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물을 함유한다. 다른 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 용량은 치료적 유효량의 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물보다 적게 함유한다(예를 들어, 목적하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 제시되는 경우).
투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 임의의 적합한 경로 및 방식으로 투여될 수 있다. 본 발명의 항체 및/또는 항체-약물 콘쥬게이트의 적합한 투여 경로는 당업계에 잘 알려져 있고, 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 건내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 두개내, 흉내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여 경로는 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여 경로는 정맥내 주사 또는 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여 경로는 경구이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 매일, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 격일로, 약 매주 1회 또는 약 3주마다 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 1일 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 21일 치료 주기의 매일에서 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 대상체에 경구 투여된다.
C. 항-HER2 항체 용량 및 투여
일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 4 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 4 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 대상체 체중의 약 8 mg/kg이고, 이후 후속 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량은 대상체 체중의 8 mg/kg이고, 이후 후속 용량은 대상체 체중의 6 mg/kg이다. 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 10 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 적어도 약 100 mg/kg 내지 500 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 mg/kg 이상)이다. 일부 경우에, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 다른 경우에, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 8 mg/kg이다. 일부 다른 경우에, 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 20 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 항-HER2 항체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 항-HER2 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 100 mg 내지 400 mg(예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg)의 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 400 mg 내지 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 400 mg 내지 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 약 600 mg이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 600 mg이다. 비제한적 예로서, 6 mg/kg의 용량을 사용하는 경우, 50 kg 대상체에 대한 용량은 약 300 mg일 것이다. 다른 비제한적 예로서, 8 mg/kg의 용량을 사용하는 경우, 50 kg 대상체에 대한 용량은 약 400 mg일 것이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 mg 이상)의 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 치료적 유효량의 항-HER2 항체를 함유한다. 다른 실시형태에서, 항-HER2 항체의 용량은 치료적 유효량의 항-HER2 항체보다 적게 함유한다(예를 들어, 목적하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 제시되는 경우). 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정한 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정한 실시형태에서, 항-HER2 항체는 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 복강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 정맥내 투여된다. 일부 실시형태예에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 하나의 항-HER2 항체이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 2개의 항-HER2 항체의 조합이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 3개의 항-HER2 항체의 조합이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 4개의 항-HER2 항체의 조합이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 마르게툭시맙, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 항-HER2 항체는 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 페르투주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 600 mg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 600 mg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 대상체에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 대상체에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 21일 치료 주기로 대상체에 투여되고, 치료 주기 당 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 21일 치료 주기 중 제 1일에 대상체에 투여되고, 치료 주기 당 1회 대상체에 투여된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 4 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 4 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체에 투여된 제1 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 대상체 체중의 약 8 mg/kg이고, 이후 후속 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체에 투여된 제1 항-HER2 항체의 첫번째 용량은 대상체 체중의 8 mg/kg이고, 이후 후속 용량은 대상체 체중의 6 mg/kg이다. 다른 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 10 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 적어도 약 100 mg/kg 내지 500 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 mg/kg 이상)이다. 일부 경우에, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 다른 경우에, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 8 mg/kg이다. 일부 다른 경우에, 제1 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 20 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 제1 항-HER2 항체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 제1 항-HER2 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 약 100 mg 내지 400 mg(예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg)의 제1 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 약 400 mg 내지 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 400 mg 내지 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 약 600 mg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 600 mg이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 mg 이상)의 제1 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 치료적 유효량의 제1 항-HER2 항체를 함유한다. 다른 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체의 용량은 치료적 유효량의 제1 항-HER2 항체보다 적게 함유한다(예를 들어, 목적하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 제시되는 경우). 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 대상체에 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정한 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 대상체에 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정한 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 대상체에 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 대상체에 복강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 대상체에 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 및 마르게툭시맙으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 경우에, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 제1 항-HER2 항체는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 3주마다 1회 600 mg의 용량으로 투여되고, 제1 항-HER2 항체는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 600 mg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제1 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제1 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 대상체에 투여된 제1 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 제1 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제1 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제1 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 대상체에 투여된 제1 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 제1 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 대상체에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 대상체에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 21일 치료 주기로 대상체에 투여되고, 치료 주기 당 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 21일 치료 주기 중 제1일에 대상체에 투여되고, 치료 주기 당 1회 대상체에 투여된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 4 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 4 mg/kg 내지 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체에 투여된 제2 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 대상체 체중의 약 8 mg/kg이고, 이후 후속 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 6 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 8 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체에 투여된 제2 항-HER2 항체의 첫번째 용량은 대상체 체중의 8 mg/kg이고, 이후 후속 용량은 대상체 체중의 6 mg/kg이다. 다른 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 10 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 적어도 약 100 mg/kg 내지 500 mg/kg(예를 들어, 대상체 체중의 적어도 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500 mg/kg 이상)이다. 일부 경우에, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 6 mg/kg이다. 다른 경우에, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 8 mg/kg이다. 일부 다른 경우에, 제2 항-HER2 항체의 용량은 대상체 체중의 약 20 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 약 1 mg 내지 100 mg(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 mg)의 제2 항-HER2 항체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 약 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg)의 제2 항-HER2 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 약 100 mg 내지 400 mg(예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg)의 제2 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 약 400 mg 내지 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 400 mg 내지 800 mg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 약 600 mg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 600 mg이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 적어도 약 1,000 mg 내지 10,000 mg(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 mg 이상)의 제2 항-HER2 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 치료적 유효량의 제2 항-HER2 항체를 함유한다. 다른 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체의 용량은 치료적 유효량의 제2 항-HER2 항체보다 적게 함유한다(예를 들어, 목적하는 임상 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다중 용량이 제시되는 경우). 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 대상체에 약 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정한 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 대상체에 1 내지 4주마다 1회 투여된다. 특정한 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 대상체에 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 대상체에 복강내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 대상체에 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 및 마르게툭시맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 제2 항-HER2 항체는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 3주마다 1회 600 mg의 용량으로 투여되고, 제2 항-HER2 항체는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 투여되고, 페르투주맙은 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 3주마다 1회 600 mg의 용량으로 투여되고, 페르투주맙은 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제2 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제2 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 대상체에 투여된 제2 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 제2 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제2 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제2 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 대상체에 투여된 제2 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 제2항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 페르투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 페르투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 대상체에 투여된 페르투주맙의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 페르투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 페르투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 페르투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 대상체에 투여된 페르투주맙의 첫번째 용량에 대해 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 페르투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 21일 치료 주기로 대상체에 투여되고, 치료 주기 당 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙이고, 21일 치료 주기 중 제 1일에 대상체에 투여되고, 치료 주기 당 1회 대상체에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 트라스투주맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 트라스투주맙은 21일 치료 주기로 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 21일 치료 주기 매일에서 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 이의 염 또는 이의 용매화물은 대상체에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 항-HER2는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 대상체에 투여된 항-HER2 항체의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 6 mg/kg이고, 항-HER2 항체는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 투카티닙이고, 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 투카티닙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 투카티닙이고, 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 투카티닙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 투카티닙이고 대상체에 투여된 투카티닙의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 투카티닙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고 대상체에 투여된 트라스투주맙의 첫번째 용량에 대해 약 3주마다 1회 약 8 mg/kg의 용량으로 투여되고, 이후 후속 용량은 약 6 mg/kg이고, 트라스투주맙은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 21일 치료 주기로 대상체에 투여되고 치료 주기당 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고, 21일 치료 주기의 제1일에 대상체에 투여되고 치료 주기당 1회 대상체에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 항-HER2 항체는 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체를 포함하며, 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙이고 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙 을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 트라스투주맙, 및 페르투주맙은 21일 치료 주기로 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 300 mg의 용량으로 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 600 mg의 용량으로 1일 1회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 21일 치료 주기 매일에서 1일 2회 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 투카티닙, 이의 염 또는 이의 용매화물은 대상체에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되고, 제1 항-HER2는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 600 mg 용량으로 투여되고, 제1 항-HER2는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 420 mg 용량으로 투여되고, 제2 항-HER2는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 약 600 mg 용량으로 투여되고, 제2 항-HER2는 피하내 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체는 약제학적 조성물로서 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체는 약 600 mg의 제1 항-HER2 항체 및 약 600 mg의 제2 항-HER2 항체를 포함하는 약제학적 조성물로서 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 히알루로니다아제(hyaluronidase)를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 20,000 단위 히알루로니다아제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 3주마다 1회 피하 투여된다.
예시적인 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 트라스투주맙을 약 6 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내 투여하고 페르투주맙을 약 420 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 트라스투주맙을 약 600 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 피하내 투여하고 페르투주맙을 약 420 mg의 용량으로 약 3주마다 1회 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 약제학적 조성물을 약 3주마다 1회 피하내 투여하고, 약제학적 조성물은 약 600 mg 트라스투주맙 및 약 600 mg 페르투주맙을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 약제학적 조성물을 약 3주마다 1회 피하내 투여하고, 약제학적 조성물은 약 600 mg 트라스투주맙, 약 600 mg 페르투주맙, 및 약 20,000 단위 히알루로니다아제를 포함한다.
D. 풀베스트란트 용량 및 투여
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 대상체에서 유방암을 치료하는 방법이다. 일부 실시형태에서, 유방암은 호르몬 수용체(HR) 양성(HR+) 유방암이다. 일부 실시형태에서, HR+ 유방암은 HER-2 돌연변이 유방암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 항-HER2 항체와 함께 풀베스트란트를 투여받는다. 풀베스트란트(Faslodex®)는 항에스트로겐 요법 후 질병이 진행된 폐경 후 여성의 호르몬 수용체(HR) 양성(HR+) 전이성 유방암(mBC) 치료에 사용하도록 승인된 에스트로겐 수용체(ER) 길항제이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물 및 트라스투주맙과 병용된 풀베스트란트를 투여받는다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 약 100 mg 내지 1,000 mg의 풀베스트란트 용량(예를 들어, 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1,000 mg) 으로 투여된다. 일 실시형태에서, 풀베스트란트는 약 500mg의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 풀베스트란트는 500mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 약 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 제1의 21일 치료 주기의 제1일을 시작으로 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1의 21일 치료 주기의 제1일은 트라스투주맙의 첫 번째 투여일이다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 제1의 21일 치료 주기의 제1일뿐만 아니라 제1의 21일 치료 주기의 제15일을 시작으로 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 제1의 21일 치료 주기의 제1일뿐만 아니라 제1의 21일 치료 주기의 제15일에 시작하여 4주마다 1회 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 근육내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 풀베스트란트는 제1의 21일 치료 주기의 제1일뿐만 아니라 제1의 21일 치료 주기의 제15일에 시작하여 4주마다 1회 500 mg의 용량으로 근육내 투여된다.
E. 치료 결과
일부 실시형태에서, 대상체의 치료는 암 세포 성장 억제, 암 세포 증식 억제, 암 세포 이동 억제, 암 세포 침입 억제, 암의 하나 이상의 징후 또는 증상의 감소 또는 제거, 암 종양 크기(예를 들어, 부피)의 감소, 암 종양 개수의 감소, 암 세포 개수의 감소, 암 세포 괴사 유도, 파이롭토시스(pyroptosis), 옹코시스(oncosis), 아폽토시스(apoptosis), 오토파지, 또는 다른 세포 사멸, 대상체의 생존 시간 증가, 또는 다른 약물 또는 요법의 치료 효과 향상을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 대상체의 치료는 약 10% 내지 70%(예를 들어, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70%)의 종양 성장 억제(TGI) 지수를 야기한다. 바람직하게는, 대상체의 치료는 적어도 약 70%(예를 들어, 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 TGI 지수를 야기한다. 보다 바람직하게는, 대상체의 치료는 적어도 약 85%(예를 들어, 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 TGI 지수를 야기한다. 보다 더욱 바람직하게는, 대상체의 치료는 적어도 약 95%(예를 들어, 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 TGI 지수를 야기한다. 가장 바람직하게는, 대상체의 치료는 약 100% 이상(예를 들어, 약 100%, 101%, 102%, 103%,104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 111%, 112%, 113%, 114%, 115%, 116%, 117%, 118%, 119%, 120%, 125%, 130%, 135%, 140%, 145%, 150% 이상)의 TGI 지수를 야기한다.
특정 실시형태에서, 투카티닙 및 트라스투주맙으로의 대상체의 치료는 투카티닙 또는 트라스투주맙이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 야기한다. 일부 경우에, 대상체의 치료는 투카티닙이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 야기한다. 다른 경우에, 대상체의 치료는 트라스투주맙이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 야기한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 치료는 투카티닙 또는 트라스투주맙이 단독으로 사용된 경우 관찰되는 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 더 큰 TGI 지수를 야기한다.
일부 실시형태에서, 투카티닙 및 트라스투주맙의 조합은 시너지 효과를 갖는다. 특정 실시형태에서, 시너지 효과 조합에 관하여, 대상체의 치료는 투카티닙 및 트라스투주맙의 조합이 부가 효과를 생성한 경우 예측될 수 있는 TGI 지수보다 더 큰 TGI 지수를 야기한다. 일부 경우에, 투카티닙 및 트라스투주맙의 조합이 투여되는 경우 관찰된 TGI 지수는 투카티닙 및 트라스투주맙의 조합이 부가 효과를 생성한 경우 예측될 수 있는 TGI 지수보다 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% 더 크다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같이 대상체를 치료하면 고형 종양에서 HER2의 전체 양이 증가한다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 면역조직화학에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 질량 분석법에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 ELISA에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 실시간 정량적 PCR(qRT-PCR)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 HER2의 양은 마이크로어레이 분석에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같이 대상체를 치료하면 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양이 증가한다. 일부 실시형태에서, 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양은 정량적 형광 활성화 세포 분류(qFACS)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같이 대상체를 치료하면 세포 표면에서 HER2의 체류 시간이 증가한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같이 대상체를 치료하면 원형질막-결합 HER2의 내재화가 증가된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같이 대상체를 치료하면 HER2의 리소좀 분해가 증가한다.
일 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 투카티닙 및 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 항-HER2 항체로 암을 치료하는 방법은 기준선과 비교하여 본원에 기재된 바와 같은 투카티닙 및 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 치료 효과의 개선을 초래한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 고형 종양 유래 종양 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존, 전체 생존, 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 고형 종양 유래 종양 크기이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 감소된 종양 크기이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 안정한 질환이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적 반응률이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응 지속기간이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응까지의 시간이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 무진행 생존이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체로의 치료에 대한 반응은 하기 기준(RECIST 기준 1.1)을 포함할 수 있다:
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체로의 치료 효과는 객관적 반응률을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 최소 기간 동안 미리 정의된 양만큼 종양 크기가 감소한 환자의 비율이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 RECIST v1.1을 기준으로 한다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 20% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 30% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 40% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 50% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 60% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 70% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 85%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 90%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 95%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 98%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 약 99%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 20% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 30% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 40% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 50% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 60% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 70% 내지 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 80%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 85%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 90%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 95%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 98%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 적어도 99%이다. 일부 실시형태에서, 객관적 반응률은 100%이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체로의 치료에 대한 반응은 본원에 기재된(예, 고형 종양) 암 유래 종양 크기를 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 감소된다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 10% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 20% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 30% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 40% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 50% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 60% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 70% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 85% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 90% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 95% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 98% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 약 99% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 감소된다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 10% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 20% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 30% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 40% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 50% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 60% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 70% 내지 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 80% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 85% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 90% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 95% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 98% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 적어도 99% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 100% 감소한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 전산화 단층촬영(CT)에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 유방촬영술에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양 크기는 초음파에 의해 측정된다. 문헌[Gruber et. al., 2013, BMC Cancer. 13:328]을 참조한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체를 사용한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 암으로부터 유래된 종양(예를 들어, 고형 종양)의 퇴행을 촉진한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 10% 내지 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 20% 내지 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 30% 내지 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 40% 내지 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 50% 내지 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 60% 내지 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 70% 내지 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 85% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 90% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 95% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 98% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 약 99% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 전 암 유래 종양 크기에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 10% 내지 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 20% 내지 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 30% 내지 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 40% 내지 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 50% 내지 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 60% 내지 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 70% 내지 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 80% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 85% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 90% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 95% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 98% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 99% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 암 유래 종양은 적어도 100% 퇴행한다. 일부 실시형태에서, 종양의 퇴행은 자기 공명 영상(MRI)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 종양의 퇴행은 전산화 단층촬영(CT)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 종양의 퇴행은 양전자 방출 단층촬영(PET)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 종양의 퇴행은 유방촬영술에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 종양의 퇴행은 초음파에 의해 결정된다. 문헌[Gruber et. al., 2013, BMC Cancer. 13:328]을 참조한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체로의 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 무진행 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 약 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약5년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 무진행 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 6개월의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 1년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 2년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 3년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 4년의 무진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체로의 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 전체 생존의 시간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 전체 생존을 보인다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 6개월 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 1년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 2년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 3년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 4년 후 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 5년 후 전체 생존을 나타낸다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용을 위한 생성물의 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응은, 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간을 측정함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 6개월이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 1년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약2년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약3년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 4년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 6개월이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 1년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 2년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 3년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 4년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체에 대한 반응 지속기간은 본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 투여 후 적어도 5년이다.
F. 조성물
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 투카티닙 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 마르게툭시맙, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 구성원이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙은 약 0.1 nM 내지 10 nM(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙은 약 10 nM 내지 100 nM(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙은 약 100 nM 내지 1,000 nM(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 또한 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 투카티닙은 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 nM 이상)의 농도로 존재한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체는 약 0.1 nM 내지 10 nM(예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체는 약 10 nM 내지 100 nM(예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 약 100 nM 내지 1,000 nM(예를 들어, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 또한 다른 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 적어도 약 1,000 nM 내지 10,000 nM(예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 nM 이상)의 농도로 존재한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체를 포함하는 약제학적 조성물이 있으며, 여기서 적어도 하나의 항-HER2 항체는 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체를 포함하고, 여기서 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체 각각은 약 0.1nM 내지 10nM (예를 들어, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 또는 10 nM)의 농도로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체 각각은 약 10 nM 내지 100 nM (예를 들어, 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체 각각은 약 100 nM 내지 1,000 nM (예를 들어, 약100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 nM)의 농도로 존재한다. 일부 다른 실시형태에서, 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체 각각은 약 1,000 nM 내지 10,000 nM (예를 들어, 적어도 약 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 nM 이상) 의 농도로 존재한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 피하 투여용이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 히알루로니다아제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학계에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 의해 사용하기에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 포스페이트-완충 식염수 용액, 물, 및 에멀젼(예컨대, 유/수 또는 수/유 에멀젼)을 비롯한 임의의 표준 약학적 담체, 완충제 및 부형제, 및 다양한 유형의 습윤제 또는 아쥬반트를 포함한다. 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995])에 기재되어 있다. 바람직한 약학적 담체는 활성제의 의도된 투여 방식에 의존한다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 또는 희석제로서 약물(예를 들어, 본원에 기재된 투카티닙 및 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체), 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 다른 치료 성분을 선택적으로 함유할 수 있다.
조성물(예를 들어, 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함함)은 종래의 약학적 컴파운딩 기술에 따라 적합한 약학적 담체 또는 부형제와 밀접한 혼합물에서 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 투여에 바람직한 제제 형태에 적합한 임의의 담체 또는 부형제가 본원에 개시된 화합물과 사용하기 위해 고려된다.
약학적 조성물은 경구, 국소, 비경구, 폐, 비강, 또는 직장 투여에 적합한 것을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 부분적으로 암 상태의 성질 및 중증도 및 또한 선택적으로 암의 HER2 상태 또는 단계에 의존할 것이다.
다른 약학적 조성물은 전신성(예를 들어, 장 또는 비경구) 투여에 적합한 것을 포함한다. 전신성 투여는 경구, 직장, 설하, 또는 입술밑을 포함한다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 종양내 투여될 수 있다.
폐 투여를 위한 조성물은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합), 또는 이의 염의 분말, 및 적합한 담체 또는 윤활제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 폐 투여를 위한 조성물은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 건조 분말 흡입 장치로부터 흡입될 수 있다.
전신성 투여를 위한 조성물은 본원에 설명된 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합), 및 적합한 담체 또는 부형제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 전신성 투여를 위한 조성물은 타블렛, 캡슐, 알약, 시럽, 용액, 및 현탁액으로 나타날 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합)은 약학적 계면활성제를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 동결보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결보호제는 글루코오스, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 소듐 글루타메이트, PVP, HPβCD, CD, 글리세롤, 말토오스, 만니톨, 및 사카로오스로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에서 사용하기 위한 약학적 조성물 또는 의약은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 표준 기술에 의해 제형화될 수 있다. 적합한 약학적 담체는 본원 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., University of the Sciences in Philadelphia, Lippencott Williams & Wilkins (2005)]에 기재되어 있다.
조성물(예를 들어, 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합)의 제어 방출 비경구 제형은 임플란트, 오일성 주사, 또는 미립자 시스템으로서 제조될 수 있다. 전달 시스템의 넓은 개괄을 위해, 본원에 참조로 포함된 문헌[Banga, A.J., Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, PA, (1995)]을 참조한다. 미립자 시스템은 미세구, 미세입자, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 나노구, 및 나노입자를 포함한다.
중합체는 본 발명의 조성물의 이온-제어된 방출을 위해 사용될 수 있다. 제어된 약물 전달에서 사용하기 위한 다양한 분해성 및 비분해성 중합체성 매트릭스는 당업계에 알려져 있다(문헌[Langer R., Accounts Chem. Res., 26:537-542 (1993)]). 예를 들어, 블록 공중합체, 폴록사머 407은 저온에서 점성이 있지만 이동가능한 액체로 존재하지만 신체 온도에서 반고체 겔을 형성한다. 이는 재조합 인터류킨 2 및 우레아제의 제형화 및 지속성 전달을 위한 효과적인 비히클인 것으로 나타났다(문헌[Johnston et al., Pharm. Res., 9:425-434 (1992)]; 및 문헌[Pec et al., J. Parent. Sci. Tech., 44(2):58 65 (1990)]). 대안적으로, 히드록시아파타이트가 단백질의 제어된 방출을 위한 마이크로담체로서 사용되어 왔다(문헌[Ijntema et al., Int. J. Pharm., 112:215-224 (1994)]). 또한 다른 측면에서, 리포좀은 제어된 방출에 사용될 뿐 아니라 지질-캡슐화된 약물의 약물 표적화를 위해 사용된다(문헌[Betageri et al., LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA (1993)]). 치료 단백질의 제어된 전달을 위한 다수의 부가적인 시스템이 알려져 있다. 예를 들어 미국 특허 제5,055,303호, 제5,188,837호, 제4,235,871호, 제4,501,728호, 제4,837,028호, 제4,957,735호 및 제5,019,369호, 제5,055,303호; 제5,514,670호; 제5,413,797호; 제5,268,164호; 제5,004,697호; 제4,902,505호; 제5,506,206호, 제5,271,961호; 제5,254,342호 및 제5,534,496호를 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 투카티닙 및/또는 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합의 경구 투여를 위해, 약학적 조성물 또는 의약은 예를 들어 약학적으로 허용가능한 부형제와 종래의 수단에 의해 제조된 타블렛 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함한 타블렛 및 젤라틴 캡슐, 또는 (a) 희석제 또는 충전제, 예를 들어 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스), 글리신, 펙틴, 폴리아크릴레이트 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트, 칼슘 설페이트, (b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈쿰, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 염, 금속성 스테아레이트, 콜로이드성 규소 디옥시드, 수소첨가 식물성 오일, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 또는 폴리에틸렌글리콜과; 타블렛의 경우, 또한 (c) 바인더, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라카간트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 요망되는 경우 (d) 붕해제, 예를 들어 전분(예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분), 글리콜레이트, 한천, 알긴산 또는 이의 소듐 염, 또는 발포(effervescent) 혼합물; (e) 습윤제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트, 또는 (f) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료와 함께 이들 약물의 건조된 고체 분말을 제공한다.
타블렛은 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽, 또는 현탁액 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성을 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 현탁화제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체, 또는 수소첨가 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들어 레시틴 또는 아카시아; 비수성 비히클, 예를 들어 아몬드 오일, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분획화된 식물성 오일; 및 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충염, 향미제, 착색제, 또는 감미료를 함유할 수 있다. 요망되는 경우, 경구 투여를 위한 제제는 적합하게는 제형화되어 활성 화합물(들)의 제어된 방출을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합의 국소 투여를 위한 일반적인 제형은 크림, 연고, 스프레이, 로션 및 패치를 포함한다. 그러나, 약학적 조성물은 주사기 또는 다른 장치에 의해 임의의 유형의 투여, 예를 들어 피내, 진피하(subdermal), 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 뇌내, 기관내, 동맥내, 복강내, 방광내, 흉막내, 관상동맥내 또는 종양내 주사를 위해 제형화될 수 있다. 흡입(예를 들어, 에어로졸)에 의한 투여, 또는 경구 또는 직장 투여를 위한 제형이 또한 고려된다.
경피 적용에 적합한 제형은 선택적으로 담체와 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 바람직한 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 보조하는 흡수 가능하고 약리학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배면 부재(backing member), 선택적으로 담체와 함께 화합물을 포함하는 저장소, 선택적으로 연장된 기간 동안 제어되고 사전 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴드 형태이다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다.
본원에 제시된 조성물 및 제제 (예를 들어, 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합)는 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 보존제를 갖는 단일 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기에 존재할 수 있다. 주사성 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이고, 좌제는 바람직하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 조성물은 멸균되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 또는 완충제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들)은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무발열원 물과의 구성을 위해 분말 형태일 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수도 있다. 조성물은 각각 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 조성물(예를 들어, 본원이 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함함)은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체를 사용하면서, 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시 형태로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 단위 용량은 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물(들) 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
조성물(예를 들어, 본원이 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함함)은 또한 직장 조성물, 예를 들어 종래의 좌제 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제에서 제형화될 수 있다.
추가로, 활성 성분(들)은 데포 제제(depot preparation) 로서 제형화될 수 있다. 상기 지속성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 제형화될 수 있거나, 거의 용해되지 않는 유도체, 예를 들어 거의 용해되지 않는 염으로서 제형화될 수 있다.
G. 제조품 및 키트
다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 유방암 영향을 치료 또는 완화하기 위한 제조품 또는 키트로서, 본 발명의 약학적 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체, 또는 이의 조합을 포함하는 약학적 조성물)을 포함하는 제조품 또는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙, 페르투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 마르게툭시맙, 또는 이의 조합이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙 및 페르투주맙의 조합이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙이다.
제조품 또는 키트는 암, 특히 HER2의 돌연변이 형태를 표현하도록 결정된 암, 특히 고형 종양의 영향을 치료하거나 완화하는 데 적합하다. 일부 실시형태에서, 암은 진행된 암이다.
본 발명의 다양한 방법을 수행하기 위한 물질 및 시약은 방법의 실행을 촉진하기 위한 제조품 또는 키트로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바, 용어 "키트"는 방법, 검정, 분석, 또는 조작을 촉진하는 물품의 조합을 포함한다. 특히, 본 발명의 키트는 예를 들어 진단, 예후, 요법 등을 포함하는 광범위한 적용에서 유용성이 발견된다.
제조품 또는 키트는 다른 성분뿐만 아니라 화학적 시약을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조품 또는 키트는, 비제한적으로, 사용자용 지침서, 본원에 기재된 투카티닙, 본원에 기재된 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합 또는 이의 약학적 조성물을 투여하기 위한 기기 및 시약, 샘플 튜브, 홀더, 트레이, 랙, 디쉬, 플레이트, 용액, 완충액, 또는 다른 화학적 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제조품 또는 키트는 지침서, 기기, 또는 유전자의 유전자형(예를 들어, KRAS, NRAS, BRAF) 또는 샘플에서 HER2 발현을 결정하기 위한 시약을 함유한다. 본 발명의 제조품 또는 키트는 편리한 저장 및 안전한 운송을 위해 예를 들어 뚜껑을 갖는 박스에 포장될 수도 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 함을 의미한다는 것이 이해된다.
실시예
실시예 1: HER2 변경으로 유발된 이전에 치료를 받았고, 국소적으로 진행된 절제 불가능하거나 전이성 고형 종양을 지닌 대상체에 트라스투주맙과 병용한 투카티닙의 2상 바스켓 연구
본 다중 코호트, 오픈 라벨, 다기관, 국제 2상 임상 연구는 HER2 변경이 있는 선택된 고형 종양의 치료를 위해 트라스투주맙과 병용된 투카티닙의 활성, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 설계되었다. 대상체는 종양 조직학 및 HER2 변경 상태에 따라 별도의 코호트에 등록될 것이다.
HER2 과발현/증폭이 있는 5개의 종양 특이적 코호트(자궁경부암[코호트 1], 자궁암[코호트 2], 담도암[코호트 3], 요로상피암[코호트 4], 및 비편평 비소세포 폐암[NSCLC] [코호트 5]), HER2 돌연변이가 있는 2개의 종양 특이적 코호트(비편평 NSCLC[코호트 7] 및 유방암[코호트 8]), 및 모든 다른 HER2 증폭/과발현된 고형 종양 유형 (유방, 위 또는 위식도 접합부 선암종[GEC] 및 결장직장암[CRC] 제외) 또는 HER2 돌연변이된 고형 종양 유형을 등록할 2개의 코호트(각각 코호트 6 및 9)가 있다.
특정 종양 유형을 가진 충분한 수의 대상이 코호트 6 또는 9에 등록된 경우, 스폰서는 선택적 코호트 10 내지 15에서 추출한 별도의 코호트에서 해당 종양 유형을 평가할 수 있다. 선택적 코호트가 오픈되면, 적용 가능한 종양 유형이 있는 코호트 6 또는 9에 등록된 모든 대상체는 새로운 종양 특이적 코호트로 재배정된다; 이러한 대상체는 코호트 6 및 9에서 대체될 것이다.
1단계에서, 최대 약 12명의 반응-평가 대상이 코호트 1 내지 5 및 7 각각에 등록될 수 있다. 특정 코호트에 대해 1단계에서 충분한 활성이 관찰되는 경우, 최대 총 30명의 반응 평가 가능한 대상이 코호트에 등록되어(2단계 확장) 주어진 질병 및 HER2 변경 유형에서 연구 요법의 활성 및 안전성을 추가로 특성화한다. 코호트 6, 8 및 9는 12명의 대상체에서 1단계 평가를 거치지 않고 최대 30명의 반응 평가 가능한 대상체를 등록한다. 반응을 평가할 수 없는 대상체는 교체된다. 다음 표는 코호트의 정의를 나타낸다:
질병 유형 및 HER2 변경에 따른 코호트 정의 및 대상자 수
연구 치료제는, 주기 1의 제1일에 8 mg/kg 투여하고 주기2의 제1일을 시작으로 21일마다 6 mg/kg으로 정맥내 투여(IV)되는 트라스투주맙과 병용된, 1일 2회(BID) 경구 투여(PO)되는 투카티닙 300 mg으로 구성된다. 호르몬 수용체(HR) 양성(HR+), HER2 돌연변이 유방암이 있는 대상체는, 투카티닙 및 트라스투주맙과 병용하여, 주기1의 제1일뿐만 아니라 주기 1의 제15일을 시작으로 4주마다 1회, 풀베스트란트 500mg을 근육주사(IM)로 투여받는다. 안전성 모니터링 위원회(SMC)는 정기적으로 연구 대상체의 안전성을 모니터링할 책임이 있다. 대상체는 방사선학적 또는 임상적 진행, 허용할 수 없는 독성, 동의 철회, 사망 또는 연구 종료가 발생할 때까지 연구 치료를 계속할 것이다. 치료 중단 후, 질병 진행, 추가 항암 요법 및 생존 상태는 동의 철회, 사망 또는 연구가 종료될 때까지 모니터링된다. 본 연구는 마지막 대상이 등록된 후 약 3년 후 또는 장기 후속 조치에 남아 있는 대상이 없는 경우 중 먼저 발생하는 시점에 종료된다. 또한 스폰서는 언제든지 연구를 종료할 수 있다.
연구 집단
포함 기준
모든 대상체는 연구 참여를 위해 아래의 적격 기준을 충족해야 한다:
1. 원발성 뇌종양을 포함한 국소 진행된 절제 불가능 또는 전이성 고형 종양의 조직학적 또는 세포학적 진단이 확인된 대상
2. 유방암, 담도암, 비편평 NSCLC 이외의 질병 유형을 가진 대상: 국소 진행된 절제 불가능 또는 전이성 질병에 대한 가장 최근의 전신 요법 이후 질병 진행됨
3. 임의의 유방암 아형을 갖는 대상:
a. HER2 과발현/증폭을 나타내지 않는 HER2 돌연변이 질환이 있어야 함
b. 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 유방암에 대해 이전에 1번 이상의 선행 라인의 치료(화학요법, 내분비 요법 또는 표적 요법)를 완료해야 함
4. 담도암이 있는 대상: 1번 이상의 선행 라인의 치료(화학 요법, 내분비 요법 또는 표적 요법)을 완료해야 함
5. 비편평 NSCLC이 있는 대상: 표준 치료에서 재발했거나 불응성이거나 표준 치료를 이용할 수 없는 대상
6. 다음 중 하나에 따라 임상 실험실 개선 수정 조항들(clinical laboratory improvement amendments, CLIA) 또는 국제 표준화 기구(ISO) 인증 실험실에서 처리된 국소 또는 중앙 시험에 의해 결정된 HER2 변경(과발현/증폭 또는 HER2 활성화 돌연변이)을 나타내는 질병:
a. 유방암, GEC 또는 CRC 이외의 종양 유형이 있는 대상체에서 다음 시험 중 하나를 사용하여 신선하거나 보관된 종양 조직 또는 혈액에서 HER2 과발현/증폭:
i. HER2 과발현(3+ 면역조직화학 IHC)(유방 또는 위 알고리즘)
ii. 인 시츄 혼성화 검정에 의한 HER2 증폭(형광 인 시츄 혼성화[FISH] 또는 발색성 인 시츄 신호 비율 ≥2.0 또는 유전자 복사 수 >6)
iii. 차세대 시퀀싱(NGS) 검증에 의한 조직 내 HER2 증폭
iv. 혈액 기반 NGS 분석에 의한 순환 종양 DNA(ctDNA)의 HER2 증폭
b. 다음을 포함하여 NGS 분석에 의해 신선하거나 보관된 종양 조직 또는
혈액에서 검출된 알려진 활성화 HER2 돌연변이:
o 세포외 도메인: G309A/E; S310F/Y; C311R/S; C334S
o 키나제 도메인: T733I; L755P/S; I767M; L768S; D769N/Y/H; Y772; A775; G776; V777L/M; G778; T798; L841V, V842I; N857S, T862A, L869R, H878Y, R896C
o 막관통/막근접 도메인: S653C, I655V; V659E; G660D; R678Q; V697.
o 나열되지 않은 기타 돌연변이는 의료 모니터(medical monitor)의 승인을받을 수 있음
7. 조사자 평가에 따라 RECIST v1.1 기준에 따른 측정 가능한 질병이 있음
8. 동의 시점에 18세 이상이거나 현지 규정에 따라 성인으로 간주됨
9. 미 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행 상태가 0 또는 1임
10. 조사자의 의견에 따라 기대 수명이 최소 3개월 이상이어야 함
11. 다음으로 정의된 적절한 간 기능을 가지고 있다:
a. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤3 × 정상 상한치(ULN)(간 전이가 있는 경우 ≤5 × ULN)
b. 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN. 예외: 길버트 증후군 및 정상 직접 빌리루빈, AST 및 ALT의 알려진 병력이 있는 대상체는 자격이 있음
12. 다음에 의해 정의된 적절한 기본 혈액학적 매개변수를 가진다:
a. 절대호중구수(ANC)≥1.0 Х 109/L
b. 혈소판 수 ≥100Х 109/L; 혈소판 수가 75에서 100 × 109/L로 안정적인 대상체는 의료 모니터의 승인을 받아 포함될 수 있음
c. 헤모글로빈 ≥9.0 g/dL; 헤모글로빈이 8g/dL 이상이고 9g/dL미만인 대상체는 의료 모니터의 승인을 받아 포함될 수 있음
d. 연구 참여 전에 수혈을 받은 대상체의 경우, 수혈 지원과 독립적으로 적절한 혈액학적 매개변수를 설정하기 위해 치료 시작전 14일 이상 이전에 수혈해야 함
13. 신장병 중 식이 조절(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) 연구 공식을 사용한 예상 사구체 여과율(GFR) ≥30 mL/min/1.73 m²
14. 국제 표준화 비율(INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)를 변경하는 것으로 알려진 약물을 투여받지 않는 한, INR 및 aPTT은 ≤1.5 × ULN 이다.
15. 연구 치료제의 첫 투여 전 ≤28일 이내에 기록된 심초음파 또는 다중 게이트 획득 스캔(multiple-gated acquisition scan, MUGA)으로 평가했을 때 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 이상임
16. 가임 대상체에 대해서는 다음과 같은 규정이 적용된다:
a. 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 음성 혈청 임신 검사(최소 민감도 25mIU/mL 또는 베타 인간 융모막 성선 자극 호르몬[β-hCG]의 동등한 단위) 결과가 있어야 함. 가양성 결과 및 대상이 임신하지 않았다는 문서화된 확인이 있는 대상체는 참여 자격이 있음
b. 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 최종 투여 후 최소 7개월 동안 임신을 시도하지 않는다고 동의하며, 그리고 해당되는 경우, 풀베스트란트의 최종 투여 후 최소 2년 동안 임신을 시도하지 않는다는 데 동의해야 함
c. 정보에 입각한 동의 시점부터 모든 연구 약물의 최종 투여 후 최소 7개월 동안, 그리고 해당되는 경우 풀베스트란트의 최종 투여 후 최소 2년 동안 계속해서 모유 수유 또는 난자를 기증하지 않는 데 동의해야 함
d. 임신으로 이어질 수 있는 방식으로 성생활을 하는 경우, 정보에 입각한 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 그리고 연구 약물의 최종 투여 후 최소 7개월 동안, 그리고 해당되는 경우 풀베스트란트의 최종 투여 후 최소 2년 동안, 2가지 매우 효과적인 피임 방법을 지속적으로 사용해야 함
17. 아이를 낳을 수 있는 대상체에 대해서는 다음 규정이 적용된다:
a. 정보에 입각한 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 그리고 연구 약물의 최종 투여 후 최소 7개월 동안, 그리고 해당되는 경우 풀베스트란트의 최종 투여 후 최소 2년 동안 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 함
b. 임신으로 이어질 수 있는 방식으로 가임기이고 성적으로 활발한 경우, 정보에 입각한 동의 시점부터 연구 기간 내내 그리고 최종 투여 후 최소 7개월 동안, 그리고 해당되는 경우 풀베스트란트의 최종 투여 후 최소 2년 동안, 2가지 매우 효과적인 피임 방법을 지속적으로 사용해야 함
c. 임신 중이거나 모유 수유 중인 사람과 성적으로 활발한 경우, 정보에 입각한 동의 시점부터 연구 기간 내내 그리고 연구 약물의 최종 투여 후 최소 7개월 동안, 그리고 해당되는 경우 풀베스트란트의 최종 투여 후 최소 2년 동안, 2가지 피임 방법 중 하나를 지속적으로 사용해야 함
18. 대상체는 대상체의 질병에 대한 표준 치료의 일부가 아닌 연구 관련 시험 또는 절차를 시작하기 전에 기관 검토 위원회/독립 윤리 위원회(IRB/IEC)의 승인을 받은 정보에 대해 서명된 동의서를 제공해야 함
19. 대상체는 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있어야 함
배제 기준
1. HER2 증폭/과발현을 보이는 유방암, GEC 또는 CRC가 있는 대상.
2. HER2 지시 요법을 사용한 선행 치료; 자궁 장액성 암종이 있는 대상체는 이전에트라스투주맙을 투여받았을 수 있음
3. HR+ HER2-돌연변이 유방암 대상체에서 투카티닙 또는 트라스투주맙(약물, 부형제, 뮤린 단백질)의 약물 제형 성분 또는 풀베스트란트 약물 제형의 성분에 대해 알려진 과민증
4. 안트라사이클린계의 독소루비신 등가 누적 용량 360mg/m² 에 노출된 이력
5. 연구 치료제의 첫 투여 후 3주 이내에 임의의 전신 항암 요법, 방사선 요법 또는 실험적 제제를 사용한 치료 또는 현재 다른 중재적 임상 시험에 참여 중
6. 다음을 제외하고 1등급 이하로 해결되지 않은 이전 암 요법과 관련된 독성이 있는 경우:
a. 탈모증
b. 울혈성 심부전(CHF), 발생 시점에 중증도가 1등급 이하여야 하고 완전히 해결되어야 한다.
c. 2등급 이하로 해결되어야 하는 빈혈
7. 다음과 같이 임상적으로 중요한 심폐 질환이 있는 경우:
a. 치료가 필요한 심실성 부정맥
b. 조사자가 결정한 증상이 있는 고혈압 또는 조절되지 않는 고혈압
c. 증상이 있는 CHF 병력
d. 진행성 악성종양의 합병증으로 인한 휴식 중 심한 호흡곤란(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Grade 3 이상)
e. 폐쇄성 수면 무호흡증에만 산소 요법이 필요한 경우를 제외하고 보조 산소 요법이 필요한 저산소증
8. 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 알려진 심근경색 또는 불안정 협심증이 있음
9. 표면 항원 발현에 의해 B형 간염에 양성인 것으로 알려짐. C형 간염 감염에 대해 양성인 것으로 알려짐(중합 효소 연쇄 반응에 의해 양성). C형 간염 치료를 받은 피험자는 12주 동안 지속적인 바이러스 반응을 기록한 경우 허용됨
10. 알려진 만성 간질환의 존재
11. 인간면역결핍바이러스(HIV) 양성으로 알려진 대상체는 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 제외된다:
· CD4+ T-세포수 <350 cells/μL
· 감지 가능한 HIV 바이러스 로드(load)
· 지난 12개월 이내에 기회 감염 이력
· 4주 미만 동안 안정적인 항레트로바이러스 요법
12. 정보에 입각한 동의 시점부터 모든 연구 약물의 최종 투여 후 7개월까지, 그리고 해당되는 경우 풀베스트란트의 최종 투여 후 최소 2년 동안 임신, 모유 수유 중이거나 임신을 계획 중임
13. 알약을 삼키지 못함
14. 억제제의 5반감기 이내에 강력한 사이토크롬 P450(CYP) 2C8 억제제를 사용했거나, 치료 시작 전 5일 이내에 강력한 CYP3A4 또는 CYP2C8 유도제를 사용하였음
15. 조사자의 의견으로는 안전 또는 연구 절차 준수에 영향을 미칠 수 있는 기타 의학적, 사회적 또는 심리사회적 요인이 있음
16. 적절하게 치료된 자궁경부 상피내 암종과 같이 전이 또는 사망의 위험이 무시할 수 있는 수준(예: 5년 OS ≥90%)을 제외하고 스크리닝 전 2년 이내에 또 다른 악성 종양의 병력, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종 또는 I기 자궁암
17. 알려진 중추신경계(CNS) 병변이 있는 대상체는 다음 중 어떤 것도 없어야 한다:
a. 의료 모니터의 승인을 받지 않은 경우 크기가 2.0 cm초과인 치료되지 않은 뇌 병변
b. 덱사메타손(또는 등가물) 2mg 초과의 일일 총 용량으로 뇌 병변의 증상을 조절하기 위한 전신 코르티코스테로이드의 지속적인 사용. 그러나 덱사메타손(또는 등가물)의 일일 총 용량이 2mg이하의 만성 안정 용량을 복용하는 대상체는 의료 모니터의 승인을 받은 후 자격이 될 수 있음
c. 크기 증가 또는 가능한 치료 관련 부종이 대상체에게 위험을 초래할 수 있는 해부학적 부위의 병변(예: 뇌간 병변)을 포함하여 즉각적인 국소 치료가 필요하다고 생각되는 모든 뇌 병변(이에 국한되지는 않음).
뇌 자기 공명 영상(MRI) 스크리닝으로 식별된 이러한 병변에 대해 국소 치료를 받는 대상체는 여전히 CNS 포함 기준 b에 설명된 기준에 따라 연구에 적격일 수 있음
d. 조사자가 문서화한 알려진 또는 의심되는 연수막 질환
e. 잘 조절되지 않는(>1/주) 전신 또는 복합 부분 발작이 있거나, CNS 지시 요법에도 불구하고 뇌 병변으로 인해 명백한 신경학적 진행이 있는 경우
계획된 대상체의 수
대략 162 내지 270명의 대상이 연구에 등록될 수 있다. 이는 각 코호트 1 내지 5 및 코호트 7에서 최대 약 12 내지 30명의 대상체와 각 코호트 6, 8 및 9에서 최대 약 30명의 대상으로 구성된다. 선택적 코호트 10 내지 15가 오픈되는 경우 추가 대상이 등록될 수 있다. 선택적 코호트로 재배정된 코호트 6 또는 9에 처음 등록된 대상체는 대체된다.
조사 제품, 용량 및 투여 방식
대상체는 조사 의약품인 투카티닙과 트라스투주맙의 병용 요법을 받을 것이다. 연구 치료제는 투카티닙을 매일 투여하고 트라스투주맙을 제1일에 투여하는 21일 주기로 제공된다. 투카티닙 300 mg을 주기 1의 제1일부터 시작하여 지속적으로 매일 2회 경구 투여(PO)(BID)한다. 트라스투주맙 8 mg/kg을 주기 1 의 제1일에 정맥 투여한 후 주기 2의 제1일부터 시작하여 21일마다 6 mg/kg을 투여한다. 단, 치료 시작 전 4주 이내에 트라스투주맙 IV를 투여한 경우, 트라스투주맙 6 mg/kg IV는 주기 1의 제 1일에 투여해야 한다. 풀베스트란트 500 mg은 주기 1의 제 1일뿐 아니라 주기 1의 제15일에서 시작하여 4주마다 1회 근육내(IM) 투여된다. 주기는 트라스투주맙 투여에 의해 정의되며, 트라스투주맙의 1일 주입이 투여될 때마다 새로운 주기가 시작된다. 트라스투주맙을 중단하는 경우, 주기는 트라스투주맙의 마지막 1일 투여로부터 21일마다 발생하는 것으로 정의된다.
치료일정
치료 기간
연구 치료는 허용할 수 없는 독성, 방사선학적 진행 또는 임상 진행의 발생, 동의 철회, 사망 또는 연구 종료까지 계속될 것이다. 연구 약물(투카티닙, 트라스투주맙 또는 풀베스트란트)을 중단하는 경우, 나머지 연구 약물로 연구 치료제를 계속할 수 있다.
효능 평가
질병 반응은 RECIST v1.1에 따라 조사자에 의해 평가될 것이다. 치료 결정은 방사선 스캔의 국소 평가를 기반으로 이루어진다. 방사선학적 질병 평가는 바람직하게 고품질 나선형 조영 컴퓨터 단층 촬영(CT)(구강 및/또는 IV 조영제 사용)을 사용하고 최소한 흉부, 복부 및 골반을 포함하여 모든 알려진 질병 부위를 평가한다. 양전자 방출 단층 촬영-CT 스캔(고품질 CT 스캔이 포함된 경우) 및/또는 MRI 스캔은 알려진 다른 질병 부위의 추가 영상 촬영과 함께 적절하게 사용될 수도 있다. 유방암이나 폐암 환자의 경우 선별 검사 시 뇌의 조영 MRI 스캔을 수행해야 한다. 알려진 또는 의심되는 뇌 병변이 있는 대상체는 다른 질병 평가와 동일한 평가 일정에 따라 치료 및 후속 조치 중에 뇌 MRI를 받아야 한다. 조영제가 금지된 경우(즉, 조영제 알레르기 또는 신 청소율 장애가 있는 대상), 복부와 골반의 MRI 스캔과 함께 가슴의 비조영 CT 스캔을 대신 수행할 수 있다. 임상적으로 달리 지시되지 않는 한 각 대상체에 대해 스크리닝/기준선에서 사용된 것과 동일한 이미징 방식이 연구 전반에 걸쳐 사용되어야 한다. 향후 분석을 위해 독립적인 중앙 검토(ICR) 시설에서 이미지를 수집한다. 질병 평가는 스크리닝/기준선으로, 그리고 처음 24주 동안은 6주마다, 그 다음에는 12주마다, 용량 중단과 상관없이 수행된다.
반응들, 완전 반응 또는 부분 반응(CR 또는 PR)은 첫 번째 반응 문서화 후 적어도 4주에 반복 스캔으로 확인될 것이다. 반응 평가 일정은 확증적 스캔(예: 6주차 CR, 10 내지 12주차 확증 스캔, 12주차에 다음 평가 마감) 후에 조정해서는 안 된다. 질병 진행이 의심될 때마다 종양 영상 촬영도 수행해야 한다.
대상체는, (1) 기준선 질병 평가를 받았고, (2) 연구 치료를 받았고, (3) 기준선 이후 질병 평가를 받았거나 문서화된 질병 진행 또는 임상 진행으로 인해 치료를 중단한 경우 반응에 대해 평가될 수 있는 것으로 간주될 것이다.
문서화된 진행성 질환 또는 사망 이외의 이유로 연구 치료를 중단한 대상체는 치료 시작 후 24주까지 6주마다(±1주), 그 다음에는 12주마다(±1주), RECIST v1.1에 따라 문서화된 질병 진행 발생, 사망, 동의 철회, 후속 조치 상실 또는 연구 종료때까지 질병 평가를 계속 받는다.
생존을 위한 후속 조치 및 후속 항암 요법은 대략 12주마다 발생하고 사망, 동의 철회, 후속 조치 상실 또는 연구 종결까지 계속될 것이다.
약동학 평가
최저 투카티닙 약물 수준의 PK 평가를 위한 혈액 샘플은 투카티닙 투여 전, 주기 3 내지 6의 제1일에 모든 대상체에서 수집될 것이다. 주기 3의 제1일에, 투카티닙의 최고 수준의 PK 평가는 투카티닙 투여 후 1 내지 4시간에 수행될 것이다. 투카티닙의 혈장 농도는 검증된 액체 크로마토그래피(LC)-질량 분석법(MS)/MS 방법을 사용하여 결정된다. PK 매개변수는 기술 통계를 사용하여 요약된다.
적격성 및 바이오마커 평가를 위한 HER2 시험
HER2 과발현/증폭 질환 및 HER2-돌연변이 질환에 대한 연구 자격 요건은 다음과 같이 연구 전(임의의 연구 관련 활성제 이전에 수행된 평가) 또는 사전 스크리닝에서 수행된 검정에 의해 충족되어야 한다:
1. 이전에 확립된 HER2 변경: HER2 적격성은 연구에 등록하기 전에 CLIA- 또는 ISO 인증 실험실에서 국소로 처리되는 종양 조직의 IHC/ISH 분석에서 HER2 과발현 또는 증폭 또는 ctDNA 또는 종양 조직의 NGS 분석에서 HER2 증폭 또는 활성화 돌연변이를 통해 입증될 수 있다.
2. HER2 변경에 대한 사전 스크리닝: 사전 연구 평가에서 HER2 변경이 검출되지 않은 경우, HER2 적격성은 스크리닝 방문 전 최대 3개월 이전에 사전 스크리닝 중에 HER2 증폭 또는 돌연변이의 존재를 평가하는 ctDNA의 차세대 시퀀싱(NGS)을 통해 대체적으로 확립될 수 있다.
3. 탐색적 분석을 위한 추가 샘플: 탐색적 분석을 위해 모든 대상체는 사전 스크리닝 또는 사전 스크리닝이 일어나지 않은 경우 스크리닝 방문에서 ctDNA 및 보관 종양 조직의 NGS 분석 또는 신선한 종양 생검을 위한 혈액 샘플을 제공한다. 그러나 스폰서가 이전에 얻은 혈액 샘플은 이전 치료 종료 이후로 이용할 필요가 없다. 이 추가 시험의 결과는 적격성을 결정하는 데 사용되지 않는다.
보관 종양 조직 샘플은 이용 가능한 가장 최근의 조직 샘플이어야 한다. 보관 샘플을 사용할 수 없는 경우, 대상체에게 이용 가능한 종양 병변이 있고 생검에 동의하는 경우 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문에서 새로운 생검을 수행된다. 보관 조직이 없고 종양이 생검에 접근할 수 없거나 적합하지 않은 것으로 간주되는 대상체는 의료 모니터의 승인을 받은 후 등록할 수 있다.
추가적인 바이오마커 평가는 반응의 잠재적인 바이오마커로서 HER2 돌연변이 또는 다른 돌연변이의 탐색적 평가를 포함할 수 있다. IHC 및 NGS 분석을 포함하되 이에 국한되지 않는 추가 탐색 분석을 수행하여 종양 성장, 생존 및 표적 치료제에 대한 내성과 관련된 바이오마커를 조사할 수 있다. 이 평가는 추가 바이오마커와 치료 결과의 상관관계를 가능하게 할 수 있으며, 궁극적으로 투카티닙 요법을 미래의 종양 표현형/유전자형과 더 잘 일치시키기 위해 환자 선택 전략을 가이드 하거나 개선할 수 있다.
안정성 평가
안전성 평가는 심각한 이상 반응(SAE) 및 특수 관심의 이상 반응(adverse events of special interest, AESI)을 포함하는 이상 반응(AE)의 감시 및 기록, 신체 검사 소견, 바이탈 사인, 12-리드 심전도, 병용 약물, 임신 시험 및 실험실 시험을 포함한다. 심장 박출률 평가는 MUGA 스캔 또는 심초음파를 사용하여 수행된다. 대상체의 안전성 및 SAE에 대한 진행 중인 실시간 검토는 스폰서의 약물 안전 부서에서 수행된다. SMC는 연구 대상체의 안전을 정기적으로 모니터링할 책임이 있다. AE 및 실험실 이상 중증도는 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI CTCAE) 버전 5를 사용하여 등급이 매겨진다.
통계적 방법
안전성 및 효능은 관찰 수, 평균, 중앙값, 표준 편차, 연속 변수에 대한 최소값 및 최대값, 범주형 변수에 대한 범주당 수 및 백분율(비-누락의)을 포함하는 설명 통계를 사용하여 평가된다. 조사자에 따른 확인된 객관적 반응율(objective response rate, ORR)은 RECIST v1.1에 따라 확인된 CR 또는 PR을 갖는 대상체의 비율로 정의된다. 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 방법을 사용하여 2-측 90% 정확 신뢰 구간(CI)이 반응률에 대해 계산된다.
연구의 1차 분석은 각 코호트에서 30명의 반응 평가 가능한 대상이 적어도 12주 동안 추적되었거나 질병 진행이 문서화되었을 때 수행된다. RECIST v1.1에 따라 확인된 ORR의 1차 효능 엔드포인트는 반응에 대해 평가 가능한 것으로 간주되는 임의의 양의 연구 치료를 받은 모든 대상으로 구성된 반응 평가 세트를 기반으로 각 코호트에 대해 추정된다. 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 90% 정확 CI가 제공된다. 확인된 ORR은 동일한 질병 유형을 가진 코호트를 결합하여 요약할 수도 있다.
주어진 코호트(단계 1)의 약 12명의 대상이 치료를 받았고 기준선 후 적어도 2개의 반응 평가를 받았거나 질병 진행을 나타낸 후 코호트 1 내지 5 및 7에 대해 중간 무익성 분석(Interim futility analysis)을 개별적으로 수행한다.
무익성 기준을 결정하기 위해 베이지안 예측 확률 접근법이 사용된다. 각 중간 분석 시 예측 성공 확률(PPoS)이 계산된다. 20% 미만의 PPoS는, ORR이 이 중간 결과가 주어진 연구의 종료 시 현재의 치료 표준의 반응률보다 더 나을 가능성이 없음을 나타낸다. PPoS와 함께 활동 및 안전 데이터를 기반으로 스폰서가 코호트를 조기에 중단할 수 있다. 무익성에 대한 중간 분석을 성공적으로 통과한 코호트는 스폰서의 결정에 따라 최대 18명의 반응 평가 대상체를 추가로 계속 등록할 수 있으며, 각 종양 코호트에 대해 반응 평가 대상이 총 30명이 된다. 코호트는 12명의 대상체 이전에 무익성 규칙이 제거되는 경우, 즉 12명 미만의 대상체에서 최소 요구 반응이 관찰되는 경우 조기에 2단계로 확장될 수 있다.
안전성 측정은 안전성 분석 세트에 기초한 기술 통계로 요약된다. 안전성 분석 세트에는 연구 치료를 받은 모든 대상이 포함된다.
2단계로 확장된 코호트의 경우, 총 30명의 대상(두 단계를 합침)이 각 코호트에서 치료된다. 30명 대상체의 표본 크기에 대해 확인된 ORR이 10%와 30% 사이라고 가정하면 2-측 90% 정확 CI는 다음과 같이 요약된다:
조사 제품
투카티닙 약물 제품은 150mg 용량 강도의 코팅된 노란색 타원형 정제 및 50mg 용량 강도의 코팅된 노란색 원형 볼록 정제로 공급된다. 정제는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체에 있는 투카티닙의 약물 제품 중간 무정형 분산액으로 제조되며, 이 공중합체는 약제학적 부형제(미정질 셀룰로오스, 염화나트륨, 염화칼륨, 중탄산나트륨, 이산화규소, 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘)와 결합되며, 정제로 압축된다.
트라스투주맙은 HER2의 세포외 도메인에 결합하는 인간화 면역글로불린 G1(IgG1) 카파 단일 클론 항체이고; 이것은 HER2 단백질을 과발현하는 세포의 증식을 억제함으로써 항체 의존성 세포 독성을 매개한다. 트라스투주맙은, 전이성 질환에 대해 하나 이상의 화학 요법을 받은 환자에서 HER2 과발현 유방암 치료를 위한 단일 제제로서, HER2-과발현 mBC의 1차 치료를 위한 파클리탁셀과 병용하여, 그리고 전이성 질환에 대해 선행 치료를 받지 않은 HER2-과발현 전이성 GEC 환자의 치료를 위해, 시스플라틴(cisplatin) 및 카페시타빈(capecitabine) 또는 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)과 병용하여, HER2-과발현 결절 양성 또는 결절 음성 유방암의 보조 치료로 사용된다.
재구성을 위한 동결건조된 멸균 분말로서 단일 용량 바이알(150mg/바이알)은 상업적으로 입수가능하고 투여 지침을 위한 트라스투주맙 패키지 삽입물의 지침에 따라 제조 및 투여되어야 한다. 트라스투주맙은 조사자의 지시에 따라 IV로 투여된다.
풀베스트란트는 항에스트로겐 요법 후 질병이 진행된 폐경 후 여성의 HR+ mBC 치료에 사용하도록 승인된 ER 길항제이다.
풀베스트란트의 투여는 HR+ HER2 돌연변이 유방암 환자에게 필요할 것이다.
투여용량 변경
투카티닙
투카티닙의 최대 3 회 투여용량 감소는 허용된다. 150 mg BID 미만으로 투여용량 감소가 필요한 대상체는 투카티닙 치료를 중단해야 한다. 이 기재된 것보다 더 큰 간격의 용량 감소는 의료 모니터의 승인을 받아 조사자의 재량에 따라 이루어질 수 있다.
권장되는 투카티닙 투여용량 감소 일정
a 이 표에 권장된 것보다 더 큰 간격의 용량 감소(즉, 용량 감소당 50 mg 이상)는 조사자가 임상적으로 적절하다고 간주하고 의료 모니터가 승인하는 경우 수행할 수 있다. 그러나 투카티닙은 150 mg BID 미만으로 감량할 수 없다.
트라스투주맙
3이상의 등급 트라스투주맙 관련 AE의 경우, AE가 1이하의 등급 또는 치료 전 수준으로 해결될 때까지 트라스투주맙을 보류한다. 동일한 용량으로 트라스투주맙 재개; 트라스투주맙 용량을 줄일 수 없다. 트라스투주맙의 1일차 투여가 1주 초과 지연되면 승인된 투여 지침에 따라 IV 로드 용량 8mg/kg을 투여해야 한다. 트라스투주맙 투여를 3주 초과 동안 유지하는 경우 트라스투주맙을 다시 시작하기 전에 의료 모니터 승인이 필요하다.
풀베스트란트
연구에서 중등도 간 장애(Child-Pugh 클래스 B)가 발생한 대상체의 경우 의료 모니터와의 논의가 필요하다. 대상이 연구를 계속하도록 의료 모니터에 의해 승인된 경우 풀베스트란트 250mg으로 용량 감소가 필요하다.
목적
본 연구는 HER2 변경을 나타내는 고형 종양이 있는 대상체에서 트라스투주맙과 병용된 투카티닙의 효능, 안전성 및 약동학(PK)을 평가한다. 연구의 특정 목표 및 해당 엔드포인트(endpoint)는 다음과 같이 요약된다:
목적 및 해당 엔드포인트
연구 치료제의 중단
대상체의 연구 치료는 다음과 같은 이유로 중단될 수 있다:
· 진행성 질환
· AE
· 연구 중 임신 또는 모유 수유 시작
· 임상 진행으로 인한 조사자 결정
· 조사자 결정, 기타
· 주관적 결정, 비-AE
참고: AE로 인해 치료를 중단하기로 결정한 대상이 이 근거에 포함되지
않았는지 확인할 것.
· 스폰서의 연구 중단
· 기타, 비-AE
연구 약물(투카티닙, 트라스투주맙 또는 풀베스트란트)이 중단되는 경우, 연구 치료제는 나머지 연구 약물(들)로 계속될 수 있다. 문서화된 진행성 질병 또는 사망 이외의 이유로 연구 치료를 중단한 대상체는 치료 시작 후 24주까지 6주마다(±1주), 그 다음에는 12주마다(±1주), RECIST v1.1에 따른 질병 진행, 사망, 동의 철회, 후속 조치 상실 또는 연구 종료의 발생때까지 질병 평가를 계속 받는다.
생존을 위한 후속 조치 및 후속 항암 요법은 대략 12주마다 발생하고 사망, 동의 철회, 후속 조치 상실 또는 연구 종결까지 계속된다.
가능할 때마다 (RECIST 1.1에 따라) 질병 진행을 확인하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 그러나 환자가 방사선학적 평가를 받는 것이 불가능하거나 실행 가능하지 않은 진행성 증상을 보이는 경우 조사자는 "임상 진행으로 인한 의사의 결정"으로 연구 치료에서 환자를 제외할 수 있다. 이러한 이유로 그러한 환자를 연구 치료에서 제외하는 것은 환자가 추가 방사선학적 평가를 받는 것이 임상적으로 적절하지 않고 방사선학적 확인 없이 암 진행에 대한 임상적 확신이 있는 경우로 제한되어야 한다. 다른 가능한 이유, 특히 AE가 이러한 경우에서의 연구 약물 중단 이유로서 더 정확한 설명이 아님을 보장하기 위해 특별한 고려가 주어져야 한다.
연구에서 대상체 제외
임의의 대상체는 다음과 같은 이유로 연구에서 중단될 수 있다:
· 대상체의 동의 철회
· 스폰서의 연구 중단
· 후속 조치 상실
· 사망
· 기타
실시예 2: 투카티닙으로 치료하면 전체 및 원형질막 결합 HER2 수준이 증가한다.
본 연구는 투카티닙 30 nM 또는 100 nM 중 어느 하나의 용량으로 24시간 및 48시간 동안 치료 후, 4가지 상이한 HER2-증폭 유방암 세포주(BT-474, SK-BR-3, HCC-1419 및 UACC-893)에서 총 HER2 단백질 수준 또는 원형질막-결합 HER2 단백질 수준에 대한 30 nM 또는 100 nM 투카티닙의 효과를 입증한다. 단백질 용해물은 각 시점에서 수확된 세포로부터 생성되었다. HER2 총 단백질 수준은 WES 시스템을 사용한 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정되었고, 로딩 대조군으로서 GAPDH 수준에 대해 정규화되었다. 도 1A 내지 1D 에 도시된 바와 같이, 시험된 4개의 세포주 모두에서, HER2 총 단백질 수준은 처리되지 않은 세포주에 비해 투카티닙으로 처리한 후 증가했다. 총 HER2 단백질 수준은 처리되지 않은 세포의 총 HER2 단백질 수준의 백분율로 표시된다. HER2의 원형질막-결합 수준은 죽은 세포를 배제한 후 정량적 FACS(qFACS) 분석에 의해 결정되었다. 도 1E 내지 1H에 도시된 바와 같이, 30 nM 또는 100 nM 처리는 미처리 세포주에 비해 모든 4개 세포주에서 원형질막-결합 HER2 단백질 수준을 증가시켰다. 원형질막-결합 HER2 단백질 수준은 처리되지 않은 세포의 원형질막-결합 HER2 단백질 수준의 백분율로 표시된다.
실시예 3: 투카티닙으로의 처리는 세포 표면에서 HER2의 체류 시간을 증가시켰고 신속한 내재화 및 리소좀 처리가 이어졌다.
투카티닙(100 nM)의 존재 또는 부재 하에 항체 치료제에 결합할 때 세포 표면에서의 HER2의 역학을 조사하기 위해, SK-BR-3 세포를 형광 표지된 트라스투주맙(트라스투주맙-AF488)과 함께 배양하여 세포 표면에 HER2를 표시했다. 과량의 항체가 씻겨 나갔다. 표면 결합 항체의 내재화를 관찰하기 위해 72시간에 걸친 시점에서 세포를 촬영했다. 도 2a는 트라스투주맙-AF488을 사용한 HER2 내재화 검정의 개략도를 보여준다. 도 2B는 트라스투주맙-AF488을 사용한 HER2 내재화 검정의 결과를 보여준다. 동시에 실험은 클로로퀸, 리소좀 처리 시 형광을 발하고 항체 이화 작용에 대한 프록시 역할을 할 수 있는 소광물질 형광단(quenched fluorophore)의 존재 하에 QF(트라스투주맙-QF)로 표지된 트라스투주맙으로 수행되었다. 도 2C는 트라스투주맙-QF를 사용한 HER2 내재화 검정의 개략도를 보여준다. 도 2D는 Trastuzumab-QF를 사용한 HER2 내재화 분석 결과를 보여준다. 이들 실험은 투카티닙으로의 처리가 세포 표면에서 HER2의 체류 시간을 증가시켰고(도 2B), 신속한 내재화 및 리소좀 처리가 이어졌음을 입증한다(도 2D).
임의의 이론에 구애됨이 없이, 실시예 2에 나타낸 바와 같은 투카티닙에 대한 반응으로 전체 및 세포막 국소화된 HER2 수준의 증가 및 현재 예에서 보여지는 투카티닙에 대한 반응으로 세포 표면에서의 HER2의 체류 시간의 초기 증가는, 투카티닙과 항-HER2 항체의 병용 투여가 시너지 효과를 가질 수 있는 이유에 대한 기계적인 근거를 제공할 수 있다. 투카티닙의 투여는 항-HER2 항체 치료제의 수용체 결합 증가를 매개할 수 있다.
실시예 4: 전이성 HER2+ 유방암에 대한 유지 요법으로서 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용된 투카티닙 또는 위약의 무작위, 이중 맹검, 3상 연구
본원에 개시된 것은, 탁산, 트라스투주맙 및 페르투주맙으로 선행 치료를 받은 진행성 HER2+ 유방암 대상체에서, 유지 요법으로서 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용된 투카티닙의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조, 국제, 다기관, 3상 연구에 대해 것이다. 대상체는 1:1 비율로 무작위 배정되어 투카티닙과 트라스투주맙 및 페르투주맙의 병용 또는 위약과 트라스투주맙 및 페르투주맙의 병용을 21일 주기로 받는다. 무작위화는 진단(신생 대 재발), 호르몬 수용체 상태(양성 대 음성), 뇌 전이의 존재 또는 병력(예 대 아니오)에 따라 계층화된다.
본 연구는 진행성 HER2+ 유방암 대상체에서 유지 요법으로서 트라스투주맙 및 페르투주맙과 병용된 투카티닙의 효능, 안전성 및 약동학(PK)을 평가한다. 본 연구의 특정 목표 및 해당 엔드포인트는 아래 표에 요약된다.
대상체는 1:1 비율로 무작위 배정되어 다음 2개의 치료 그룹 중 하나에서 21일 주기의 치료를 받게 된다: (1) 대조군: PO BID로, 트라스투주맙 및 페르투주맙과 위약을 21일마다; (2) 실험군: 투카티닙 300mg PO BID로, 그리고 트라스투주맙 및 페르투주맙을 21일마다.
트라스투주맙 및 페르투주맙은 다음과 같이 투여된다: 트라스투주맙은 6 mg/kg의 용량으로 정맥내(IV) 또는 600 mg의 고정 용량으로 피하(SC)로 21일마다 1회 제공되고, 페르투주맙은 21일마다 420mg의 용량으로 정맥내(IV)로 투여된다. 대안으로, 600mg 페르투주맙, 600mg 트라스투주맙 및 20,000단위 히알루로니다아제의 고정 용량 조합이 트라스투주맙 및 페르투주맙을 개별적으로 대신하여 21일마다 한 번씩 피하 투여된다. IV 트라스투주맙의 경우, 트라스투주맙 투여를 4주 초과 동안 유지된 경우, 8mg/kg의 IV 로드 용량이 제공된다. IV 페르투주맙의 경우, 페르투주맙 투여가 최소 6주 동안 유지된 경우 840mg의 IV 로드 용량이 제공된다.
투카티닙 또는 위약은 이중 맹검 방식으로 대상체에게 분배된다. 주기는 21일로 계획되며 각 주기의 제1일에 투카티닙 또는 위약 투여가 계획된다. 연구 치료는 허용할 수 없는 독성, 질병 진행(이상적으로 RECIST v1.1에 따라 방사선학적으로 검증됨), 동의 철회 또는 연구 종료까지 계속된다. 위약에서 투카티닙으로의 교차는 허용되지 않는다. 투카티닙과 위약은 PO 경로로 투여되며; 300mg은 주기 1, 제1일부터 PO BID로 투여된다. 투카티닙 또는 위약은 아침에 한 번, 저녁에 한 번(PO BID) 복용하며, 같은 날 복용 간격은 약 8 내지 12시간이다. 투카티닙 또는 위약의 용량 변경이 처방될 수 있다. 투카티닙 또는 위약의 최대 3회 용량 감소가 허용되지만 150mg BID 미만으로 용량 감소는 허용되지 않는다. 조사자의 의견에 따라 150mg BID 미만으로 용량 감소가 필요하거나 잠재적인 투카티닙의 4차 용량 감소가 필요한 대상체는 중단해야 한다. 권장 용량 감소는 250mg PO BID, 200mg PO BID, 마지막으로 150mg PO BID이다. 예정된 용량을 놓치고 예정된 투여 시간으로부터 6시간 미만이 경과한 경우, 대상체는 즉시 용량을 복용하도록 권장된다. 6시간 이상이 경과한 경우 대상체는 투여를 건너뛰고 다음 정기 투여를 기다리는 것이 좋다. 투카티닙 또는 위약은 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있다.
투카티닙 또는 위약의 용량 감소가 허용된다. 투카티닙 또는 위약, 트라스투주맙 및/또는 페르투주맙의 용량 보유 또는 중단은 또한 대상체의 안전을 위해 필요에 따라 허용된다. 진행이 없는 경우, 약물 관련 독성으로 인해 트라스투주맙 및 페르투주맙을 중단한 대상체는 투카티닙/위약 단독 투여를 계속할 수 있으며, 투카티닙/위약을 중단한 피험자는 트라스투주맙 및 페르투주맙을 계속 투여 받을 수 있다. 대상체가 트라스투주맙 또는 퍼르투주맙을 중단하는 경우, 둘 다 중단해야 한다. 안전성은 연구 전반에 걸쳐 지속적으로 맹검으로 모니터링된다.
RECIST v1.1에 따른 질병 반응이 평가된다. 치료 결정은 국소 방사선학적 평가를 기반으로 이루어진다. 각 대상체에 대한 반응 평가는 RECIST v1.1에 따라 질병 진행이 문서화될 때까지 또는 치료 종료(EOT) 중 더 늦은 시점까지 계속된다. 생존 및 기타 후속 평가는 연구가 종료되거나 동의가 철회될 때까지 계속된다.
최저 투카티닙 약물 수준의 PK 평가를 위한 혈액 샘플은 투카티닙 투여 전, 주기 2 내지 6의 제1일에 모든 대상체에서 수집된다. 주기 3의 제1일에, 투카티닙의 투여 후 1 내지 4시간에 투카티닙의 최고 수준의 PK 평가를 위해 투약 후 혈액 샘플이 수집된다. 투카티닙의 혈장 농도는 검증된 액체 크로마토그래피(LC) 질량 분석법(MS)/MS 방법을 사용하여 결정된다. PK 매개변수는 기술 통계를 사용하여 요약된다. 건강 관련 QoL은 EQ 5D 5L 기기 및 EORTC QLQ C30을 포함한 표준화된 평가 도구를 사용하여 프로토콜 지정 시점에 평가된다.
연구 모집단은 자격이 되기 위해 모든 등록 기준을 충족해야 하는 대상체를 포함한다. 포함 기준은 다음과 같다:
1. 2018년 미국임상종양학회(ASCO)-미국병리학회(CAP) 가이드라인에 따라 중앙에서 확인된 HER2+ 유방 암종이 있음.
a. 조직 블록 또는 슬라이드는 무작위화 전에 스폰서 지정 중앙 실험실에 의해 제출되고 HER2+로 확인되어야 함.
2. 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성(이하 "진행성"이라 함) 질환이 있는 경우; 재발하는 경우(선행 항암 요법 후), 초기 유방암 환경에서 받은 트라스투주맙 또는 페르투주맙으로부터 진행성 HER2+ 질환의 진단까지 최소 6개월의 무치료 간격이 있어야 함. 초기 유방암에 대한 이전 표준 치료 요법이 허용됨 (예: 이전 T-DM1); 그러나 배제 기준 1에 유의해야 함.
3. 질병 진행의 증거가 없는 (조사자 판단에 따름) 진행성 HER2+ 유방암에 대한 1차 요법으로 트라스투주맙, 페르투주맙 및 탁산으로 이전 치료를 4 내지 8주기(21일 주기)로 받았음
a. 6주기 미만(즉, 4 내지 5주기)의 탁산을 투여받는 대상체는 견딜 수 없는 독성(예: 기능에 영향을 미치는 문서화된 신경병증)으로 인해 탁산이 조기에 중단된 경우에만 적격임.
b. 대상체는 스크리닝 절차를 완료할 수 있도록 스크리닝 중에 추가 1주기(화학 요법 완료 후) 동안 트라스투주맙 및 페르투주맙을 받을 수 있음. 연구 치료는 트라스투주맙, 페르투주맙 및 화학요법의 마지막 주기 시작일로부터 6주(±3일) 이내에 시작해야 함.
c. 스크리닝 중에 무증상 뇌 전이가 있는 것으로 새로 발견되고 국소 CNS 지시요법으로 치료받은 대상체는 의무 휴약 기간을 허용하기 위해 최대 2주기(화학요법 완료 후)까지 트라스투주맙 및 페르투주맙을 추가로 받을 수 있음 (포함 기준 15 및 배제 기준 14 참조). 연구 치료는 트라스투주맙, 페르투주맙 및 화학 요법의 마지막 주기 시작으로부터 9주(± 3일) 이내에 시작 해야 함.
4. 알려진 호르몬 수용체 상태(로컬 지침에 따름; 호르몬 수용체 양성[HR+] 또는 음성[HR-]일 수 있음)
5. 18세 이상이어야 하며 동의 시점에 법적으로 성인이어야 함
6. ECOG PS(미 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태)가 0 또는 1인 경우
7. 다음으로 정의된 적절한 간 기능을 가지고 있다:
a. 총 빌리루빈 ≤1.5 X 정상 상한(ULN), 단, 결합 빌리루빈이 1.5 X ULN 이하인 경우 등록할 수 있는 알려진 길버트병 대상체는 제외
b. 트랜스아미나제(AST/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제[SGOT] 및 ALT/혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제[SGPT]) ≤3 X ULN(간 전이가 있는 경우 ≤5 X ULN)
8. 다음에 의해 정의된 바와 같이 적절한 기본 혈액학적 파라미터를 갖는다.:
a. 절대 호중구 수 (ANC) ≥1 x 103/μL
b. 혈소판 수 ≥100 x 103/μL
c. 헤모글로빈 ≥9 g/dL
d. 연구 참여 전에 수혈을 받은 대상체는 수혈 14일 이전 동안 수혈 없이 위의 혈액학적 매개변수를 충족해야 함
e. 연구 시작 전에 성장 인자를 투여받은 대상자의 경우, 수혈 14일 이전 동안관련 성장 인자를 사용하지 않은 상태에서 위의 혈액학적 매개변수를 충족해야 함
9. 혈청 또는 혈장 크레아티닌이 1.5 X 기관 ULN 이하임.
10. 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 기록된 심초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득 스캔(MUGA)으로 평가했을 때 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 이상이어야 함.
11. 가임 대상체에 대해서는 다음과 같은 규정이 적용된다:
a. 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사 (최소 민감도 25mIU/mL 또는 베타 인간 융모막 성선 자극 호르몬[β-hCG]의 동등한 단위) 결과가 있어야 함. 가양성 결과 및 대상이 임신하지 않았다는 문서화된 확인이 있는 대상체는 참여 자격이 있음.
b. 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 최종 투여 후 최소 7개월 동안 임신을 시도하지 않는다고 동의함
c. 정보에 입각한 동의 시점부터 연구 약물의 최종 투여 후 최소 7개월 동안,계속해서 모유 수유 또는 난자를 기증하지 않는 데 동의해야 함
d. 임신으로 이어질 수 있는 방식으로 성생활을 하는 경우, 정보에 입각한 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 그리고 연구 약물의 최종 투여 후최소 7개월 동안, 2가지 매우 효과적인 피임 방법을 지속적으로 사용해야 함
12. 남성 대상체에 대해서는 다음과 같은 규정이 적용된다:
a. 정보에 입각한 동의 시점부터 시작하여 연구 기간 내내 그리고 연구 약물의최종 투여 후 최소 7개월 동안 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 함
b. 임신으로 이어질 수 있는 방식으로 가임기이고 성적으로 활발한 경우, 정보에 입각한 동의 시점부터 연구 기간 내내 그리고 최종 투여 후 최소 7개월 동안 2가지 매우 효과적인 피임 방법을 지속적으로 사용해야 함
c. 임신 중이거나 모유 수유 중인 사람과 성적으로 활발한 남성 대상체는, 정보에 입각한 동의 시점부터 연구 기간 내내 그리고 연구 약물의 최종 투여 후 최소 7개월 동안, 남성 콘돔을 지속적으로 사용해야 함
13. 대상체는 대상체의 질병에 대한 표준 치료의 일부가 아닌 연구 관련 시험 또는 절차를 시작하기 전에 기관 검토 위원회/독립 윤리 위원회(IRB/IEC)의 승인을 받은 정보에 대해 서명된 동의서를 제공해야 함
14. 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있어야 함
15. CNS 포함 -조영제 뇌 자기 공명 영상(MRI) 스크리닝을 기반으로 대상체는 다음 중 하나를 가질 수 있다:
a. 뇌 전이의 증거 없음
b. 트라스투주맙, 페르투주맙 및 탁산으로 1차 유도 요법을 시작한 이후 진행의 증거가 없고 이전 뇌 영상에서 확인된 경우 무증상인, 치료되지 않은 뇌 전이
c. 이전에 치료받은 무증상 뇌 전이
i. 이전에 국소 요법으로 치료한 뇌 전이는 치료 이후 진행되지 않아야 함
a. 전뇌 방사선 요법(WBRT) 이후의 시간 ≥ 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 14일, 정위 방사선 수술(SRS) 이후의 시간 ≥ 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 7일, 또는 수술 절제 이후의 시간 ≥ 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 28일
ii. 모든 CNS 치료에 대한 관련 기록은 표적 및 비표적 병변의 분류를 허용하기 위해 이용 가능해야 함:
배제 기준은 다음을 포함한다:
1. 이전에 파이로티닙, 라파티닙, 투카티닙, 네라티닙 및 아파티닙을 포함한 항-HER2 및/또는 항표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제로 치료를 받은 적이 있거나(확장된 보조 설정에서 제공되고 마지막 네라티닙 용량에 서 연구 약물 시작까지 최소 12개월이 경과한 경우, 네라티닙 제외), 현재 다른 중재적 임상 시험에 참여하고 있음
2. 어떤 이유로든 뇌의 조영 MRI를 받을 수 없음
3. 성공적으로 관리된 트라스투주맙에 대한 1등급 또는 2등급 주입 관련 반응(IRR)을 제외하고 트라스투주맙, 페르투주맙 또는 투카티닙과 화학적 또는 생물학적으로 유사한 화합물에 대한 알레르기 반응의 이력, 이는 연구 약물에서 부형제 중 하나에 대한 알레르기 또는 마우스 단백질에 대한 과민증으로 알려짐.
4. 표면 항원 발현에 의해 B형 간염 양성, C형 간염 감염 양성 또는 알려진 만성 간 질환의 존재. C형 간염 치료를 받은 대상체는 최소 12주 동안 지속적인 바이러스 반응을 기록한 경우 허용됨. 중합효소연쇄반응(PCR)에 의한 B형 간염 DNA 수치 검사에 관한 최신 현지 지침을 따라야 함. 뉴클레오시드 유사체 또는 기타 요법이 필요한 PCR에 의한 B형 간염 DNA 수준을 가진 대상체는 시험에 적합하지 않음
5. 인간면역결핍바이러스(HIV) 양성으로 알려진 대상체는 다음 기준 중 어느 하나에 해당하는 경우 제외:
a. CD4+ T-세포 수 <350 cells/μL
b. 검출 가능한 HIV 바이러스 로드
c. 지난 12개월 이내에 기회 감염 이력
d. 4주 미만 동안 안정적인 항레트로바이러스 요법
6. 정보에 입각한 동의 시점부터 연구 약물의 최종 투여 후 7개월까지 임신, 모유 수유 또는 임신 계획
7. 알약을 삼킬 수 없거나 심각한 위장관 질환이 있거나 약물의 적절한 경구 흡수를 방해하는 수술을 받은 경우
8. 억제제의 5 반감기 이내에 강력한 CYP2C8 억제제를 사용했거나 연구 치료의 첫번째 투여 전 5일 이내에 강력한 CYP3A4 또는 CYP2C8 유도제를 사용함
9. 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 조절되지 않는 고혈압, 또는 심장부정맥 또는 무작위 배정 전 6개월 이내에 심근 경색의 병력이 있는 현재 상태
10. 조사자의 의견으로는 안전 또는 연구 절차 준수에 영향을 미칠 수 있는 기타 의학적, 사회적 또는 심리사회적 요인이 있음
11. 전신 치료가 필요한 다른 악성 종양에 대한 연구 치료 시작 후 2년 이내에 증거가 있어야 함
12. 탈모증, 신경병증 및 손발톱 독성을 제외하고 1차 유도 요법(즉,트라스투주맙, 페르투주맙 및 탁산)으로부터 진행 중인 2등급 이상의 독성이 있음
13. 2등급 이상의 설사가 진행중임
14. CNS 배제 - 뇌 MRI 스크리닝 및 임상 평가에 기반하여, 대상체는 다음 중 어느것도 가지고 있지 않아야 한다:
a. 증상이 있는 뇌 전이
b. 1차 트라스투주맙, 페르투주맙 및 탁산 시작 이후 뇌 전이의 진행
c. 덱사메타손(또는 이에 상응하는 것) 2mg 초과의 총 일일 용량으로 전신 코르티코스테로이드를 지속적으로 사용함. 동반이환(예: 천식 또는 자가면역 질환)의 조절을 위해 전신 스테로이드가 필요한 대상체의 경우, 1일 용량은 덱사메타손 2mg(또는 등가물)을 초과하지 않아야 함
d. 대상체에게 위험을 초래할 수 있는 해부학적 부위의 치료되지 않은 뇌 병변(예: 뇌간 병변). 이러한 병변에 대한 국소 치료를 성공적으로 받은 대상체는, 자격이 있는 경우 의료 모니터와의 논의 및 승인 후 재스크리닝이 허용될 수 있음
e. 조사자가 문서화한 알려진 또는 의심되는 연수막 질환(LMD)
f. 뇌 전이에 대한 CNS 지시 요법에도 불구하고 잘 조절되지 않는(>1/주) 발작또는 기타 지속적인 신경학적 증상
대상체의 연구 치료는 다음과 같은 이유로 중단될 수 있다:
· 진행성 질환(CNS만 진행성 질환 허용)
· 이상 반응(AE)
· 임신
· 조사자의 결정, 비-AE
· 대상체의 결정, 비-E
· 스폰서에 의한 연구 종료
· 기타, 비-AE
진행이 되지 않는 상태에서:
· 약물 관련 독성으로 인해 트라스투주맙 및 페르투주맙을 중단한 대상체는 투카티닙/위약 단독 투여를 계속 받을 수 있음.
· 투카티닙/위약을 중단한 대상체는 트라스투주맙 및 페르투주맙을 계속 받을 수 있음.
· 대상이 트라스투주맙 또는 페르투주맙을 중단하는 경우 둘 다 중단해야 함.
최저 투카티닙 약물 수준의 PK 평가를 위한 혈액 샘플은 주기 2 내지 6의 제1일(투카티닙 투여 전) 및 EOT에서 모든 대상체로부터 수집된다. 주기 3의 제1일에, 투카티닙의 최고 수준의 PK 평가는 투카티닙 투여 후 1 내지 4시간에 수행된다. 투카티닙의 혈장 농도는 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정된다.
효능, 안전성 및 PK 매개변수에 대한 바이오마커 매개변수 (예를 들어, 기준선 값, 기준선으로부터의 절대적 및 상대적 변화)의 관계는 말초 혈액 및 종양 조직에서 탐색될 수 있다. 반응 및/또는 내성 관찰과 관련된 탐색적, 예측적 및 예후적 바이오마커는 투카티닙으로 치료하기 전과 후에 모니터링할 수 있다. 표적-반응 관계, 예측/예후 바이오마커, MOA, 내성 기전 및 약력학을 더 잘 이해하기 위해 상관 연구를 수행할 수 있다.
대상체는 등록 전에 샘플에서 면역조직화학(IHC) 및 형광 인 시츄 혼성화(FISH)에 의해 결정된 HER2 상태를 가진다. 바이오마커 평가에는 반응의 잠재적인 바이오마커로서 돌연변이에 대한 탐색적 평가가 포함될 수 있다. IHC 또는 차세대 시퀀싱(NGS)을 포함하되 이에 국한되지 않는 추가 분석을 수행하여 종양 성장, 생존 및 표적 치료제에 대한 내성과 관련된 바이오마커를 조사할 수 있다. 이 평가는 추가 바이오마커와 치료 결과의 상관관계를 가능하게 할 수 있으며, 궁극적으로 투카티닙 요법을 미래의 종양 표현형/유전자형과 더 잘 일치시키기 위해 대상체 선택 전략을 가이드 하거나 개선할 수 있다.
임상 활성의 탐색적 바이오마커는 스크리닝 및 EOT에서 수집된 혈액 샘플에서 평가될 수 있다. 치료에 대한 내성 메커니즘과 연구 치료와 관련된 동적 변화와의 가능한 연관성을 조사하기 위해 무세포 ctDNA의 시퀀싱을 포함하여 (유전자 분석에 동의한 대상체에서) 후향적 탐색적 분석을 수행할 수 있다.
반응은 고형 종양에서 반응을 평가하기 위한 표준화된 기준인 RECIST v1.1에 따라 평가된다. 종양에 대한 일정은 이미징의 부담과 함께 종양 제어(따라서 지속적인 연구 치료의 적절성) 측정의 균형을 맞춘다. 이 시험에서 사용될 안전 조치는 연구 약물의 잠재적 부작용을 평가하기 위한 표준 절차로 간주된다. 추가 안전성 평가는 임상적으로 적절하게 수행될 수 있다. AE 및 임상 실험실 데이터는 종양학에 대한 표준화된 기준(NCI CTCAE 버전 5.0)을 사용하여 등급이 매겨진다. 약동학 평가는 용량 노출 반응 관계를 특성화하는 데 도움이 되는 임상 연구에서 일반적이다. EQ-5D-5L은 HRQoL의 척도로 사용할 수 있는 검증된 기기이다. 이 PRO는 대상체의 HRQoL을 정량화하려는 이전 임상 시험에 통합되어 있다. QLQ-C30(버전 3.0)은 암 대상체의 QoL을 평가하기 위해 EORTC에서 개발한 검증된 설문지이다. 이러한 PRO는 대상체의 QoL을 정량화하려는 이전 임상 시험에 통합되어 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> SEAGEN INC.
<120> METHODS OF TREATING SOLID TUMORS DRIVEN BY HER2
ALTERATIONS WITH TUCATINIB IN COMBINATION WITH
AN ANTI-HER2 ANTIBODY
<130> 76168-20055.40
<140> PCT/US2021/071606
<141> 2021-09-27
<150> US 63/222,335
<151> 2021-07-15
<150> US 63/113,245
<151> 2020-11-13
<150> US 63/084,481
<151> 2020-09-28
<160> 1
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 1255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu
1 5 10 15
Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys
20 25 30
Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His
35 40 45
Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr
50 55 60
Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val
65 70 75 80
Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu
85 90 95
Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr
100 105 110
Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro
115 120 125
Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser
130 135 140
Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln
145 150 155 160
Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn
165 170 175
Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys
180 185 190
His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser
195 200 205
Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys
210 215 220
Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys
225 230 235 240
Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu
245 250 255
His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val
260 265 270
Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg
275 280 285
Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu
290 295 300
Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln
305 310 315 320
Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys
325 330 335
Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu
340 345 350
Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys
355 360 365
Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp
370 375 380
Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe
385 390 395 400
Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro
405 410 415
Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg
420 425 430
Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu
435 440 445
Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly
450 455 460
Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val
465 470 475 480
Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr
485 490 495
Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His
500 505 510
Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys
515 520 525
Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys
530 535 540
Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys
545 550 555 560
Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys
565 570 575
Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp
580 585 590
Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu
595 600 605
Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln
610 615 620
Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys
625 630 635 640
Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser
645 650 655
Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly
660 665 670
Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg
675 680 685
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly
690 695 700
Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu
705 710 715 720
Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys
725 730 735
Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile
740 745 750
Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu
755 760 765
Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg
770 775 780
Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu
785 790 795 800
Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg
805 810 815
Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly
820 825 830
Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala
835 840 845
Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe
850 855 860
Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp
865 870 875 880
Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg
885 890 895
Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val
900 905 910
Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala
915 920 925
Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro
930 935 940
Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met
945 950 955 960
Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe
965 970 975
Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu
980 985 990
Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu
995 1000 1005
Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr Leu
1010 1015 1020
Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly Ala Gly
1025 1030 1035 1040
Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg Ser Gly Gly
1045 1050 1055
Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu Glu Ala Pro Arg
1060 1065 1070
Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser Asp Val Phe Asp Gly
1075 1080 1085
Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu Gln Ser Leu Pro Thr His
1090 1095 1100
Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu
1105 1110 1115 1120
Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln
1125 1130 1135
Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro
1140 1145 1150
Arg Glu Gly Pro Leu Pro Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu
1155 1160 1165
Arg Pro Lys Thr Leu Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val
1170 1175 1180
Phe Ala Phe Gly Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln
1185 1190 1195 1200
Gly Gly Ala Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala
1205 1210 1215
Phe Asp Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala
1220 1225 1230
Pro Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr
1235 1240 1245
Leu Gly Leu Asp Val Pro Val
1250 1255
Claims (131)
- 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 적어도 하나의 항-HER2 항체의 조합을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서의 고형 종양 치료 방법으로서, 상기 고형 종양은 하나 이상의 HER2 변경을 포함하는 것인,
방법.
- 제1항에 있어서,
상기 대상체는 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 1개월의 무진행 생존(PFS)을 나타내는 것인,
방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 대상체는 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 2개월의 전체 생존(OS)을 나타내는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 질병 진행의 위험에서 10 % 초과 감소를 나타내는 것인,
방법.
- 제4항에 있어서, 상기 대상체는 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 상기 질병 진행의 위험에서 25 % 초과 감소를 나타내는 것인,
방법.
- 제4항에 있어서,
상기 대상체는 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 상기 질병 진행의 위험에서 30 % 초과 감소를 나타내는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 사망의 위험에서 10 % 초과 감소를 나타내는 것인,
방법.
- 제7항에 있어서,
상기 대상체는 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 상기 사망의 위험에서 25 % 초과 감소를 나타내는 것인,
방법.
- 제7항에 있어서,
상기 대상체는 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 단독으로 투여된 대상체와 비교하여 상기 사망의 위험에서 30 % 초과 감소를 나타내는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 9개월 동안 상기 대상체는 20% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제10항에 있어서,
상기 대상체는 30% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제10항에 있어서,
상기 대상체는 40% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제10항에 있어서,
상기 대상체는 45% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 12개월 동안 상기 대상체는 15% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제14항에 있어서,
상기 대상체는 20% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제14항에 있어서,
상기 대상체는 30% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제14항에 있어서,
상기 대상체는 40% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 15개월 동안 상기 대상체는 15% 초과의 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제18항에 있어서,
상기 대상체는 20% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제18항에 있어서,
상기 대상체는 25% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제18항에 있어서,
상기 대상체는 30% 초과의 상기 추정된 PFS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 24개월 동안 상기 대상체는 25% 초과의 추정된 OS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제22항에 있어서,
상기 대상체는 35% 초과의 상기 추정된 OS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제22항에 있어서,
상기 대상체는 40% 초과의 상기 추정된 OS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후, 30개월 동안 상기 대상체는 20% 초과의 추정된 OS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제25항에 있어서,
상기 대상체는 25% 초과의 상기 추정된 OS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제25항에 있어서,
상기 대상체는 30% 초과의 상기 추정된 OS 율을 갖는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 21일 치료 주기로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제28항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 상기 21일 치료 주기의 제1일에 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물은 1일 2회 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 HER2 변경은 HER2 돌연변이이며, 상기 HER2 돌연변이는 서열번호 1의 아미노산 서열에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 것인,
방법.
- 제32항에 있어서,
상기 HER2의 돌연변이는 활성화 돌연변이인,
방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서,
상기 HER2 돌연변이는 세포외 도메인, 키나제 도메인, 막관통/막근접 도메인, 또는 이들의 임의의 조합에서의 돌연변이인,
방법.
- 제34항에 있어서,
상기 HER2 돌연변이는 G309A, G309E, S310F, S310Y, C311R, C311S 및 C334S로 이루어진 군에서 선택된 상기 세포외 도메인에서의 돌연변이인,
방법.
- 제34항에 있어서,
상기 HER2 돌연변이는 상기 키나제 도메인에서 Y772, G776, G778, 및 T798로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 잔기에서의 돌연변이인,
방법.
- 제34항에 있어서,
상기 HER2 돌연변이는 G776 YVMA 삽입인,
방법.
- 제34항에 있어서,
상기 HER2 돌연변이는 T733I, L755P, L755S, I767M, L768S, D769N, D769Y, D769H, V777L, V777M, L841V, V842I, N857S, T862A, L869R, H878Y 및 R896C로 이루어진 군에서 선택된 상기 키나제 도메인에서의 돌연변이인,
방법.
- 제34항에 있어서,
상기 HER2 돌연변이는 상기 키나제 도메인에서 아미노산 잔기 V697에서의 돌연변이인,
방법.
- 제34항에 있어서,
상기 HER2 돌연변이는 S653C, I655V, V659E, G660D 및 R678Q로 이루어진 군에서 선택된 막관통/막근접 도메인에서의 돌연변이인,
방법.
- 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 HER2 돌연변이는 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용하여 결정되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 HER2 변경은 HER2 과발현/증폭인,
방법.
- 제42항에 있어서,
상기 HER2 과발현은 면역조직화학(IHC)에 의해 결정된 바와 같은 3+ 과발현인,
방법.
- 제42항에 있어서,
상기 HER2 증폭은 인 시츄 혼성화 검정에 의해 결정되는 것인,
방법.
- 제44항에 있어서,
상기 인 시츄 혼성화 검정은 형광 인 시츄 혼성화(FISH) 검정인,
방법.
- 제44항에 있어서,
상기 인 시츄 혼성화 검정은 발색성 인 시츄 혼성화인,
방법.
- 제42항에 있어서,
상기 HER2 증폭은 NGS에 의해 조직에서 결정되는 것인,
방법.
- 제42항에 있어서,
상기 HER2 증폭은 혈액 기반 NGS 검정에 의해 순환 종양 DNA(ctDNA)에서 결정되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고형 종양은 HER2+ 고형 종양인,
방법.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고형 종양은 전이성 고형 종양인,
방법.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고형 종양은 국소적으로 진행되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고형 종양은 절제 불가능한 것인,
방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고형 종양은 자궁경부암, 자궁암, 담낭암, 담관암종, 요로상피암, 폐암, 유방암, 위식도암 및 결장직장암으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
방법.
- 제53항에 있어서,
상기 고형 종양은 상기 담낭암이고, 상기 대상체는 상기 담낭암에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료하는 것인,
방법.
- 제54항에 있어서,
상기 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
방법.
- 제53항에 있어서,
상기 고형 종양은 상기 담관암종이고, 상기 대상체는 상기 담관암종에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료하는 것인,
방법.
- 제56항에 있어서,
상기 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
방법.
- 제53항에 있어서,
상기 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)인,
방법.
- 제58항에 있어서,
상기 NSCLC는 비편평 NSCLC(non-squamous NSCLC)인,
방법.
- 제59항에 있어서,
상기 대상체는 표준 케어 치료로부터 재발하였던 것인,
방법.
- 제59항에 있어서,
상기 대상체는 표준 케어 치료에 불응성인,
방법.
- 제59항에 있어서,
상기 대상체에게는 표준 케어 치료가 이용 가능하지 않은 것인,
방법.
- 제53항에 있어서,
상기 고형 종양은 유방암인 것인,
방법.
- 제63항에 있어서,
상기 대상체는 상기 유방암에 대한 적어도 하나의 선행 라인의 치료를 완료한 것인,
방법.
- 제64항에 있어서,
상기 선행 라인의 치료는 화학요법, 내분비 요법 및 표적 요법으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
방법.
- 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유방암은 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암인 것인,
방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유방암은 전이된 유방암인 것인,
방법.
- 제66항 또는 제67항에 있어서,
상기 대상체는 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체와 함께 풀베스트란트를 투여받는 것인,
방법.
- 제68항에 있어서,
상기 풀베스트란트는 500 mg의 용량으로 투여되는 것인,
방법.
- 제68항 또는 제69항에 있어서,
상기 풀베스트란트의 투여 경로는 근육내(IM) 투여되는 것인,
방법.
- 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 풀베스트란트는 제1의 21일 치료 주기의 제1일에 투여되는 것인,
방법.
- 제71항에 있어서,
상기 풀베스트란트는 약 4주마다 1회 투여되는 것인,
방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서,
상기 풀베스트란트는 제1의 21일 치료 주기의 15일에 추가로 투여되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물은 약 150 mg 내지 약 650 mg의
용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제74항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물은 약 300 mg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물은 상기 대상체에게 경구로 투여되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제77항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 상기 대상체의 체중의 약 6 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제78항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체가 상기 대상체의 체중의 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제77항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 용량은 약 8mg/kg의 초기 용량에 이어서 약 6mg/kg의 후속 용량의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제77항에 있어서,
상기 제1의 21일 치료 주기 동안 투여되는 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의
용량은 상기 대상체 체중의 8mg/kg이고 후속 21일 치료 주기 동안 투여되는 용량은 상기 대상체 체중의 6mg/kg인,
방법.
- 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 정맥내로 투여되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 하나의 항-HER2 항체를 포함하는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러인,
방법.
- 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙인,
방법.
- 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 제1 항-HER2 항체 및 제2 항-HER2 항체를 포함하는 것인,
방법.
- 제86항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체가 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제87항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체가 상기 대상체의 체중의 약 6 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제86항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체가 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여되는 것인,
방법.
- 제89항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체가 약 600 mg의 용량으로 투여되는 것인,
방법.
- 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항-HER2 항체가 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 것인,
방법.
- 제91항에 있어서,
상기 제2 항-HER2 항체가 약 420 mg의 용량으로 투여되는 것인,
방법.
- 제91항에 있어서,
상기 제2 항-HER2 항체가 약 600 mg의 용량으로 투여되는 것인,
방법.
- 제86항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체가 약 6 mg/kg의 용량으로 투여되며, 상기 제2 항-HER2 항체가 약 420 mg의 용량으로 투여되는 것인,
방법.
- 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체는 정맥내로 투여되는 것인,
방법.
- 제86항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체는 피하로 투여되는 것인,
방법.
- 제86항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항-HER2 항체는 정맥내로 투여되는 것인,
방법.
- 제86항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항-HER2 항체는 피하로 투여되는 것인,
방법.
- 제86항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체는 6 mg/kg의 용량으로 정맥내로 또는 약 600 mg의 용량으로 피하로 투여되고; 상기 제2 항-HER2 항체는 약 420mg의 용량으로 정맥내 투여되는 것인,
방법.
- 제86항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체 및 상기 제2 항-HER2 항체는 약 600 mg의 상기 제1 항-HER2 항체 및 600 mg의 약 제2 항-HER2 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 투여되고; 상기 약제학적 조성물은 피하로 투여되는 것인,
방법.
- 제100항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 히알루로니다아제를 추가로 포함하는 것인,
방법.
- 제101항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 약 20,000 단위 히알루로니다아제를 포함하는 것인,
방법.
- 제86항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체는 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러인,
방법.
- 제86항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항-HER2 항체는 페르투주맙 또는 이의 바이오시밀러인,
방법.
- 제86항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여되는 것인,
방법.
- 제86항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 항-HER2 항체는 약 3주마다 1회 투여되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체를 치료하는 것은 적어도 약 85%의 종양 성장 억제(TGI) 지수를
야기하는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체를 치료하는 것은 약 100%의 TGI 지수를 야기하는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서,
기준선과 비교하여 상기 대상체에게 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체를 투여한 후 상기 대상체에서 하나 이상의 치료 효과가 개선되는 것인,
방법.
- 제109항에 있어서,
상기 하나 이상의 치료 효과는 고형 종양 유래 종양 크기, 객관적 반응률, 반응 지속기간, 반응까지의 시간, 무진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고형 종양 유래 종양 크기는, 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 전의 상기 고형 종양 유래 종양 크기와 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 감소하는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 객관적 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%인,
방법.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 상기 무진행 생존을 나타내는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 상기 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 상기 전체 생존을 나타내는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물, 및 상기 적어도 하나의 항-HER2 항체의 투여 후 상기 투카티닙에 대한 반응 지속기간은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년인,
방법.
- 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 고형 종양에서 HER2의 전체 양을 증가시키는 것인,
방법.
- 고형 종양에서 HER2의 전체 양을 증가시키는 방법으로서,
상기 방법은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 고형 종양에서 상기 HER2의 전체 양을 증가시키는 것인,
방법.
- 제116항 또는 제117항에 있어서,
상기 고형 종양에서 상기 HER2의 전체 양은 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시키는 것인,
방법.
- 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시키는 방법으로서,
상기 방법은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 고형 종양에서 상기 원형질막-결합 HER2의 양을 증가시키는 것인,
방법.
- 제119항 또는 제120항에 있어서,
상기 고형 종양에서 상기 원형질막-결합 HER2의 양은 정량적 형광 활성화 세포 분류(qFACS)에 의해 결정되는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 투여는 세포 표면에서 상기 HER2의 체류 시간을 증가시키는 것인,
방법.
- 고형 종양의 세포 표면에서 HER2의 체류시간을 증가시키는 방법으로서,
상기 방법은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 세포 표면에서 상기 HER2의 체류시간을 증가시키는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 원형질막-결합 HER2의 내재화를 증가시키는 것인,
방법.
- 고형 종양에서 원형질막-결합 HER2의 내재화를 증가시키는 방법으로서,
상기 방법은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 고형 종양에서 상기 원형질막-결합 HER2의 내재화를 증가시키는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 HER2의 리소좀 분해를 증가시키는 것인,
방법.
- 고형 종양에서 HER2의 리소좀 분해를 증가시키는 방법으로서,
상기 방법은 대상체에 투카티닙, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 상기 HER2의 리소좀 분해를 증가시키는 것인,
방법.
- 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체는 인간인,
방법.
- 키트로서,
(a) 투카티닙, 또는 이의 염 또는 이의 용매화물;
(b) 적어도 하나의 항-HER2 항체; 및
(c) 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 상기 키트를 사용하기 위한 지침서를 포함하는,
키트.
- 제129항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 트라스투주맙을 포함하는 것인,
키트.
- 제129항 또는 제130항에 있어서,
상기 적어도 하나의 항-HER2 항체는 페르투주맙을 포함하는 것인,
키트.
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