TW202042820A - 以妥卡替尼（Ｔｕｃａｔｉｎｉｂ）治療乳癌之方法 - Google Patents

以妥卡替尼（Ｔｕｃａｔｉｎｉｂ）治療乳癌之方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供妥卡替尼及其在治療癌症(諸如乳癌)的方法中的用途。本發明也提供用於治療癌症(諸如乳癌)之包含妥卡替尼的組成物和試劑盒。

Description

以妥卡替尼（Ｔｕｃａｔｉｎｉｂ）治療乳癌之方法
本發明關於以妥卡替尼(tucatinib)、或其鹽類或溶劑合物治療乳癌(諸如HER2陽性乳癌)之方法。
乳癌是迄今為止女性中最常見的癌症。每年，在美國和全球分別有超過180,000名和1百萬名女性被診斷出有乳癌。乳癌是50至55歲女性死亡的主要原因，也是西半球女性最常見之不可預防的惡性腫瘤。據估計，美國目前有2,167,000名女性患有這種疾病。根據1995年至1997年的癌症比率，美國國家癌症研究所(National Cancer Institute ；NCI)的一份報告估計，美國約有八分之一的女性(約12.8%)在其一生中會患上乳癌(NCI's Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) publicationSEER Cancer Statistic's Review 1973-1997)。在美國女性中，乳癌是僅次於皮膚癌的第二大最常見形式的癌症。據估計，2001年美國約有250,100例乳癌新病例被診斷出。這些新病例中，預估女性中發生192,200例晚期(侵襲性)乳癌新病例(比去年增加5%)，預估女性中發生46,400例早期(原位)乳癌新病例(比去年增加9%)，並且預估男性中有約1,500例乳癌新病例被診斷出(Cancer Facts & FIGS. 2001 American Cancer Society)。預估2001年死於乳癌的人數為40,600人(40,300名女性，400名男性)。在女性死於癌症的原因中，乳癌僅次於肺癌。在被診斷出患有乳癌的女性中，有近86%的女性可能會在5年後還活著，儘管其中24%的女性將在10年後死亡，而近一半(47%)的女性將在20年後死亡。
每位女性都有患乳癌的風險。超過百分之70的乳癌發生在除了年齡之外沒有其他可識別風險因素的女性中(U.S. General Accounting Office. Breast Cancer, 1971-1991: Prevention, Treatment and Research. GAO/PEMD-92-12; 1991)。只有5%到10%的乳癌與乳癌家族史有關(Henderson I C, Breast Cancer. In: Murphy G P, Lawrence W L, Lenhard R E (eds).Clinical Oncology . Atlanta, Ga.: American Cancer Society; 1995:198-219)。
癌症常是突變的結果，突變可發生在很多基因(其在廣泛細胞程序範圍中扮演角色)中。在許多情況下，癌細胞在控制諸如細胞生長、分裂、分化、或與細胞外環境相互作用之程序的基因中帶有突變。例如，增加HER2(HER2是促進細胞生長和分裂的細胞表面受體)活性的突變係牽涉在許多癌症中。
在許多情況下，腫瘤係對特定的癌症療法有抗性，抑或是一開始就對特定的療法敏感，但後來變得有抗性。抗性的產生通常是下述突變的結果：改變細胞成分的活性的突變(例如，使傳訊分子持續地有活性的突變)或導致基因表現改變的突變(例如，導致增加細胞傳訊受體，諸如HER2的表現的突變)。在一些情況下，抗性與將癌症轉變成更具侵略性(例如，轉移性)形式的突變一致或由該種突變所致。與非轉移性癌症相比，轉移性癌症典型與預後惡化相關。
以HER2過度表現為特徵的癌症(稱為HER2陽性癌症)常與不良預後相關和/或對許多標準療法有抗性。因此，需要有效用於治療癌症(諸如HER2陽性癌症和/或轉移性HER2陽性癌症)的新療法。本發明滿足了此需求，並且也提供其他優點。
本文引用的所有參考文獻，包括專利申請案、專利公開和科學文獻，均藉由引用彼等之全文而併入本文中，猶如藉由引用明確地和個別地指出將各個別參考文獻併入本文中一樣。
本文提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之多重藥物及毒物排出(multidrug and toxin extrusion；MATE)蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。在本文任何實施態樣中的一些中，MATE蛋白是MATE1。在本文任何實施態樣的一些中，MATE蛋白是MATE2K。在本文任何實施態樣中的一些中，MATE蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮(oxazolidinone)、非索非那定(fexofenadine)、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈(paraquat)、精胺(agmatine)、西咪替丁(cimetidine)、普魯卡因胺(procainamide)、普拉克索(pramipexole)、阿替洛爾(atenolol)、血清素、奎尼丁(quinidine)、維拉帕米(verapamil)、順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)和吡利美胺(pyrimethamine)。
本文也提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之有機陽離子轉運蛋白(organic cation transporter；OCT)的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以OCT蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以OCT的受質治療。在本文任何實施態樣中的一些中，OCT是OCT1。在本文任何實施態樣的一些中，OCT是OCT2。在本文任何實施態樣中的一些中，係選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。
本文也提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體沒有腎功能受損。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。在本文任何實施態樣中的一些中，基於個體的血清肌酐水平來判定腎功能受損。在本文任何實施態樣中的一些中，基於個體的血清肌酐水平來判定腎功能受損。在一些實施態樣中，個體是男性並且個體具有的肌酐水平低於1.5 mg/dL，或者個體是女性並且具有的血清肌酐水平低於1.4 mg/dL。在本文任何實施態樣中的一些中，基於個體具有異常肌酐清除率來判定腎功能受損。在本文任何實施態樣中的一些中，基於個體的腎小球濾過率來判定腎功能受損。
本文也提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在本文任何實施態樣中的一些中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。在本文任何實施態樣的一些中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的強抑制劑。在本文任何實施態樣中的一些中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。在本文任何實施態樣中的一些中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的強誘導物。
本文也提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以細胞色素p450蛋白的受質治療。在本文任何實施態樣中的一些中，細胞色素p450蛋白的受質是敏感的CYP3A受質。
本文也提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之P-糖蛋白(P-glycoprotein；P-gp)的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以P-gp的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以P-gp的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以P-gp的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以P-gp的受質治療。在本文任何實施態樣中的一些中，P-gp的受質是具有窄治療指數(therapeutic index)的受質。
在本文任何實施態樣中的一些中，妥卡替尼係以約150 mg至約650 mg的劑量向個體投予。在本文任何實施態樣中的一些中，妥卡替尼係以約300 mg的劑量向個體投予。在本文任何實施態樣中的一些中，妥卡替尼以每天一次或二次投予。在本文任何實施態樣中的一些中，妥卡替尼係以約300 mg的劑量每天二次向個體投予。在本文任何實施態樣中的一些中，妥卡替尼係向個體口服投予。
在本文任何實施態樣中的一些中，乳癌是HER2陽性乳癌。在一些實施態樣中，使用原位雜交、螢光原位雜交、或免疫組織化學法(immunohistochemistry)來判定癌症為HER2陽性。在本文任何實施態樣中的一些中，乳癌是轉移性的。在一些實施態樣中，乳癌已經轉移到大腦。在本文任何實施態樣中的一些中，乳癌是局部晚期的。在本文任何實施態樣中的一些中，乳癌是無法切除的。
在本文任何實施態樣中的一些中，該方法進一步包含向個體投予一或多種額外治療劑以治療乳癌。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑選自下列所組成群組：卡培他濱(capecitabine)和抗HER2抗體(諸如曲妥珠單抗(trastuzumab))。在一些實施態樣中，卡培他濱係向個體口服投予。在本文任何實施態樣中的一些中，卡培他濱以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，曲妥珠單抗係向個體皮下或靜脈內投予。在一些實施態樣中，曲妥珠單抗以約每3週一次投予。
在本文任何實施態樣中的一些中，個體先前以乳癌的一或多種額外治療劑治療過。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑是抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物偶聯物(anti-HER2 antibody-drug conjugate)。在本文任何實施態樣中的一些中，個體在過去12個月內未以乳癌的另一種治療劑治療過。在本文任何實施態樣中的一些中，個體先前未以乳癌的另一種治療劑治療過。
在本文任何實施態樣中的一些中，治療個體導致腫瘤生長抑制(TGI)指數為至少約85%，諸如約100%。在本文任何實施態樣中的一些中，向個體投予妥卡替尼後，於個體的一或多種治療效果係相對於基線改善。在一些實施態樣中，一或多種治療效果係選自下列所組成群組：衍生自乳癌的腫瘤大小、客觀反應率(objective response rate)、反應持續時間、反應時間(time to response)、無進展存活(progression free survival)和總體存活(overall survival)。在本文任何實施態樣中的一些中，個體是人類。
I. 定義
為了可更輕易地理解本揭示，首先定義某些術語。除了本文中有另外明確地提供以外，如本案中所使用之下列各術語應具有下文提出之含義。於整個申請案中闡述額外的定義。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本揭示相關技術領域中具有通常知識者普遍理解的相同之含義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press提供技術領域中具有通常知識者本揭示所使用之許多術語的通用詞典。為了本發明的目的，定義以下術語。
單位、前綴語(prefix)、及符號係以彼之國際單位系統(Système International de Unites)(SI)接受之形式表示。數值範圍包括界定該範圍之數字。本文所提供的標題不為本揭示之各種方面(aspect)的限制，而是可參照整體說明書擁有。據此，即將於下文定義之術語係參照說明書整體以更完整的定義。
如本文所用，術語「一(a)」、「一(an)」、或「該(the)」不僅包括具有一個成員的方面，而且還包括具有一個以上的成員的方面。例如，單數形式的「一(a)」、「一(an)」、和「該(the)」包括複數提及物，除非上下文另外明確指出。因此，例如，提及「細胞(a cell)」包括複數個此種細胞，而提及「該劑(the agent)」包括本技術領域中具有通常知識者已知的一種或多種劑，等等。
如本文所用，術語「或(or)」一般應被非排他性地解釋。例如，對「包含A或B的組成物(a composition comprising A or B)」的主張典型存在利用包含A和B二者之組成物的方面。但是，「或」應解釋為排除那些無法在沒有矛盾下組合的方面(例如，組成物的pH值介於9和10之間或介於7和8之間)。
群組「A或B」典型等效於群組「選自A和B所組成的群組」。
術語「及/或(and/or)」在本文使用時被視為具體揭示二種所指特徵或成分中之各者係與或不與另一者一起。因此，如在詞組中所使用之術語「及/或」(諸如「A及/或B」)在本文意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨的)、及「B」(單獨的)。同樣地，如在詞組中所使用之術語「及/或」(諸如「A、B及/或C」)意欲包含下列之各方面：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨的)；B(單獨的)；及C(單獨的)。
應理解的是本文所述之本發明之方面及實施態樣包括「包含(comprising)方面及實施態樣」、「由方面及實施態樣所組成」及「基本上由方面及實施態樣所組成」。
此處使用的術語「約(about)」和「大約(approximately)」一般是指在給定測量天性或精度的情況下，所測量數量的可接受誤差程度。典型的實例性誤差程度在距給定值或值範圍的百分之20(%)之內，較佳在10%之內，且更佳在5%之內。任何所提及之「約X」具體地至少表示值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，「約X」旨在教示請求項限制(例如「0.98X」)的書面描述和對該書面描述提供支持。術語「約」和「大約」，特別是提及給定數量時，涵蓋並描述給定數量本身。
替代地，在生物系統中，術語「約」和「大約」可以是指在給定值的數量級內，較佳在5倍之內，且更佳在2倍之內的值。除非另有說明，否則本文給出的數字數量是約略值，這意味著當沒有明確指明時，可以推斷是術語「約」和「大約」。
當「約」應用於數字範圍的開頭時，其係應用於範圍的兩端。因此，「約5%至20%」等同於「約5%至約20%」。將「約」應用於一組值的第一個值時，其係應用於該組中的所有值。因此，「約7、9或11mg/kg」等同於「約7、約9或約11mg/kg」。
如本文所用，術語「包含」通常應解釋為不排除額外組成分。例如，「包含A的組成物」的請求項將涵蓋包括A和B；A、B和C；A、B、C和D；A、B、C、D和E；等等的組成物。
如本文所用，術語「共同投予(co-administering)」包括順序或同時投予二或更多種結構上不同的化合物。例如，可以藉由投予含有二或更多種結構不同的活性醫藥上活性化合物之適於口服投予的醫藥組成物來共同投予二或更多種結構不同的醫藥上活性化合物。作為另一個例子，可以藉由投予一種化合物然後投予另一種化合物來共同投予二或更多種結構上不同的化合物。二或更多種結構上不同的化合物可以由抗HER2抗體和妥卡替尼所構成。在某些情況下，共同投予的化合物藉由相同路徑投予。在其他情況下，共同投予的化合物藉由不同路徑投予。例如，一種化合物可以口服投予，而另一種化合物可以例如經由靜脈內、肌肉內、皮下、或腹膜內注射而順序或同時投予。可投予同時或順序投予的化合物或組成物，而使得抗HER2抗體和妥卡替尼以有效濃度同時存在於個體或細胞中。
「癌症(cancer)」是指以體內異常細胞的不受控制生長為特徵之廣泛各式疾病群。「癌症」或「癌症組織(cancer tissue)」可包括腫瘤。不受控制的細胞分裂和生長導致惡性腫瘤的形成，惡性腫瘤會侵襲鄰近的組織，並且也可通過淋巴系統或血液轉移到身體的遠處。轉移後，遠端腫瘤可以說是「衍自(derived from)」轉移前腫瘤。例如，「衍自乳癌的腫瘤」是指由乳癌轉移導致的腫瘤。
在癌症的情況下，術語「期(stage)」是指癌症程度的分類。癌症分期時要考慮的因素包括但不限於腫瘤大小、附近組織的腫瘤侵襲、以及腫瘤是否轉移到其他部位。用於將一期與另一期區分開的具體標準和參數可取決癌症類型而有所不同。例如，使用癌症分期來幫助判定預後或識別最適當的治療選項。
癌症分期系統的一個非限制性實例被稱為「TNM」系統。在TNM系統中，「T」是指主要腫瘤的大小和範圍，「N」是指癌症已擴散到那的附近淋巴結的數目，「M」是指癌是否已轉移。「TX」表示不能測量到主要腫瘤，「T0」表示不能找到主要腫瘤，「T1」、「T2」、「T3」和「T4」表示主要腫瘤的大小或範圍，其中較大的數字對應於較大的腫瘤或已長成附近組織中的腫瘤。「NX」表示不能測量到在附近淋巴結中的癌症，「N0」表示在附近淋巴結中沒有癌症，「N1」、「N2」、「N3」和「N4」表示癌症已擴散到那的淋巴結的數目和位置，其中較大的數目對應於較大數量含有癌症的淋巴結。「MX」表示不能測量到轉移，「M0」表示未發生轉移，「M1」表示癌症已轉移到身體的其他部位。
作為癌症分期系統的另一個非限制性」實例，將癌症分類或分級為具以下五種期之一：「0期」、「I期」、「II期」、「III期」、或「IV期」。0期表示存在異常細胞，但尚未擴散到附近組織。這通常也稱為原位癌(carcinomain situ ；CIS)。CIS不是癌症，但可能隨後發展成癌症。I、II和III期表示存在癌症。較高的數目對應於較大的腫瘤大小或已擴散到附近組織的腫瘤。IV期表明癌症已經轉移。本技術領域具有通常知識者將熟悉不同的癌症分期系統，並能夠容易地應用或解釋它們。
術語「HER2」(也稱為HER2/neu、ERBB2、CD340、受體酪胺酸-蛋白激酶erbB-2、原癌基因Neu、和人類表皮生長因子受體2)是指受體酪胺酸激酶的人類表皮生長因子受體(HER/EGFR/ERBB) 家族的成員。HER2的擴增或過度表現在某些侵略性種類癌症的發展和進程中扮演重要角色，在包括結腸直腸癌、胃癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC))、膽道癌(例如膽管癌、膽囊癌)、膀胱癌、食道癌、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、小腸癌、頭頸癌、子宮癌、子宮頸癌和乳癌。在GenBank參考號NP_001005862、NP_001289936、NP_001289937、NP_001289938和NP_004448中列出了HER2核苷酸序列的非限制性實例。在GenBank參考號NP_001005862、NP_001276865、NP_001276866、NP_001276867和NP_004439中列出了HER2肽序列的非限制性實例。
當HER2在細胞中或細胞上擴增或過度表現時，該細胞被稱為「HER2陽性(HER2 positive)」。HER2陽性細胞中HER2擴增或過度表現的水平通常表示成介於0到3之間的分數(即HER2 0、HER2 1+、HER2 2+、或HER2 3+)，較高分數對應於較大程度的表現。
術語「妥卡替尼(tucatinib)」，也稱為ONT-380和ARRY-380，是指抑制或阻斷HER2活化的小分子酪胺酸激酶抑制劑。妥卡替尼具有以下結構：
Figure 02_image001
。
術語「抗HER2抗體」是指與HER2蛋白結合的抗體。用於治療癌症的抗HER2抗體典型是單克隆(monoclonal)，儘管該術語未排除多克隆(polyclonal)抗體。抗HER2抗體藉由各種機制抑制HER2活化或下游傳訊(signaling)。作為非限制性實例，抗HER2抗體可防止配體結合、受體活化或受體傳播訊號，可導致HER2表現降低或定位於細胞表面，可抑制HER2切割，或可誘導抗體介導的細胞毒性。適合用於本發明方法和組成物中的抗-HER2抗體之非限制性實例包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、阿多妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab Emtansine) (也稱為T-DM1)，馬戈妥昔單抗(margetuximab)，及其組合。
術語「腫瘤生長抑制(TGI)指數(tumor growth inhibition index)」是指用於表示當與未治療的對照相比時，劑(例如妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體或其組合)抑制腫瘤生長的程度的值。TGI指數是針對特定時間點(例如，進入實驗或臨床試驗的特定天數)而根據下式計算得出的：
Figure 02_image003
其中「Tx Day 0)」表示投予治療的第一天(即，投予實驗療法或對照療法(例如，僅媒劑)的第一天)，「Tx Day X)」表示Day 0後X數目天。典型地，使用治療組和對照物的平均體積。作為非限制性實例，在研究第0天對應於「Tx Day 0)」且在研究第28天(即"「Tx Day 28))計算TGI指數的實驗中，若Day 0二組的平均腫瘤體積都為250 mm3 且在實驗組和對照物中平均腫瘤體積分別為125 mm3 和750 mm3 ，則第28天的TGI指數為125%。
如本文所用，術語「協同的(synergistic)」或「協同性(synergy)」是指投予成分或劑的組合(例如妥卡替尼和抗HER2抗體的組合)下觀察到的下列結果：產生的效果(例如，腫瘤生長抑制，存活時間延長)係大於基於個別成分的相加性質或效果之所預期效果。在一些實施態樣中，協同作用(synergism)藉由進行Bliss分析來判定的(參閱例如Foucquieret al. Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149；在此出於所有目的藉由引用其整體將彼併入本文中)。Bliss獨立模型假設藥物效果是概率程序的結果，並假設藥物完全獨立地作用(即，藥物彼此不互相干擾(例如，藥物具有不同的作用部位)，但各藥物貢獻共同結果)。根據Bliss獨立模型，使用下式計算二種藥物之組合的預期效果：
Figure 02_image005
其中EA 和EB 分別代表藥物A和B的效果，而EAB 代表藥物A和B的組合的效果。當觀察到的組合效果大於預期的效果EAB 時，則認為二種藥物之組合是協同的。當觀察到的組合效果等於EAB 時，則認為二種藥物之組合是相加的。可替代地，當觀察到的組合效果小於EAB 時，則認為二種藥物之組合是拮抗的。
觀察到的藥物組合效果可以是基於，例如，TGI指數、腫瘤大小(例如，體積、質量)、二或更多個時間點間(例如，在投予治療的第一天和首次投予治療後的特定數目天間)腫瘤大小(例如，體積、質量)的絕對變化、二或更多個時間點間(例如，在投予治療的第一天和首次投予治療後的特定數目天間)腫瘤大小(例如，體積、質量)的變化率、或個體或個體族群的存活時間。當將TGI指數用作觀察到的藥物組合效果的度量時，可以在一或多個時間點測定TGI指數。當在二或更多個時間點測定TGI指數時，在一些情況下，可將多個TGI指數的平均值或中位值用作觀察到的效果的度量。再者，可以在單個個體或個體族群中測定TGI指數。當在族群中測定TGI指數時，可將族群中的TGI指數的平均值或中位值(例如，在一或多個時間點)用作觀察到的效果的度量。當將腫瘤大小或腫瘤生長率用作觀察到的效果的度量時，可以在個體或個體族群中測量腫瘤大小或腫瘤生長率。在一些情況下，可以測定個體在二或更多個時間點的或測定個體族群在一或多個時間點的平均值或中位值腫瘤大小或腫瘤生長率。當在族群中測量存活時間時，可將平均值或中位值存活時間用作觀察到的效果的度量。
可以使用構成該組合的單劑量或多劑量藥物(例如妥卡替尼和抗HER2抗體)計算預測的組合效果EAB 。在一些實施態樣中，僅使用單一劑量的各藥物A和B(例如妥卡替尼和抗HER2抗體)計算預測的組合作用EAB ，而EA 和EB 值是基於藥物A和B採單劑投予下觀察到的效果。當EA 和EB 值是基於採單劑投予下觀察到的各藥物效果時，EA 和EB 可以是基於，例如，在各治療組中的TGI指數、在二或更多個時間點間測量的腫瘤大小(例如，體積、質量)、二或更多個時間點間(例如，在投予治療的第一天和首次投予治療後的特定數目天間)腫瘤大小(例如，體積、質量)的絕對變化、二或更多個時間點間(例如，在投予治療的第一天和首次投予治療後的特定數目天間)腫瘤大小(例如，體積、質量)的變化率、或個體或個體族群的存活時間。
當將TGI指數用作觀察到的效果的度量時，可以在一或多個時間點測定TGI指數。當在二或更多個時間點測定TGI指數時，在一些情況下，可將平均值或中位值用作觀察到的效果的度量。再者，可以在各治療組中的單個個體或個體族群中測定TGI指數。當在個體族群中測定TGI指數時，可將各族群中的TGI指數的平均值或中位值(例如，在一或多個時間點)用作觀察到的效果的度量。當將腫瘤大小或腫瘤生長率用作觀察到的效果的度量時，可以在各治療組中的個體或個體族群中測量腫瘤大小或腫瘤生長率。在一些情況下，測定個體在二或更多個時間點的或測定個體族群在一或多個時間點的平均值或中位值腫瘤大小或腫瘤生長率。當在族群中測量存活時間時，可將平均值或中位值存活時間用作觀察到的效果的度量。
在一些實施態樣中，使用一範圍的劑量來計算預測的組合效果EAB (即，在多種劑量下觀察各藥物(當採單試劑投予時)的效果，並將在多種劑量下觀察到的效果用來測定在特定劑量下的預測組合效果)。作為非限制性實例，可以使用根據下式計算的EA 和EB 值來計算EAB ：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
其中EAmax 和EBmax 分別是藥物A和B的最大效果，A50 和B50 分別是藥物A和B的半最大有效劑量(half maximum effective dose)，a和b分別是藥物A和B的投予劑量，而p和 q分別是衍自藥物A和B的劑量-反應曲線形狀的係數(參閱例如Foucquieret al. Pharmacol. Res. Perspect. (2015) 3(3):e00149)。
在一些實施態樣中，當二或更多種藥物的組合產生觀察到的TGI指數大於藥物組合的預測TGI指數時(例如，當預測的TGI是基於藥物產生相加組合效果的假設時)，則認為該組合是協同的。在某些情況下，當觀察到的TGI指數大於藥物組合的預測TGI指數至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、或80%時，則認為該組合是協同的。
在一些實施態樣中，將腫瘤生長率(例如，腫瘤的大小(例如，體積、質量)的變化率)用於判定藥物組合是否是協同的(例如，當腫瘤的生長慢於如果藥物組合產生相加效果所預期的腫瘤生長，則藥物組合是協同的)。在其他實施態樣中，將存活時間用於判定藥物組合是否是協同的(例如，當個體或個體族群的存活時間長於如果藥物組合產生相加效果所預期的個體或個體族群存活時間，則藥物組合是協同的)。
個體之「治療」或「療法」係指以逆轉、減輕(alleviating)、改善(ameliorating)、抑制、減緩、或預防與疾病相關的症狀、併發症、病況(condition)、或生化指標之發作、進展、發展、嚴重性、或復發為目的而在個體上進行之任何類型的介入(intervention)或程序、或向個體投予活性劑。在一些實施態樣中，該疾病是癌症。
「個體(subject)」包括任何人類或非人類動物。術語「非人類動物(non-human animal)」包括但不限於脊椎動物，諸如非人類靈長類動物、羊、狗、和囓齒類動物，諸如小鼠、大鼠和天竺鼠。在一些實施態樣中，個體為人類。術語「個體」及「患者(patient)」及「個體(individual)」在本文可交換使用。
藥物或治療劑的「有效量(effective amount)」、「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「治療有效劑量(therapeutically effective dosage)」為單獨使用或與另一治療劑組合使用時保護個體免於疾病發作或促進疾病消退(regression)(以降低疾病症狀的嚴重性、增加無疾病症狀時間段的頻率和持續時間、或預防由於罹患疾病所致之損傷或失能為證)的任何藥物量。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟練的從業人員已知的各種方法評價，諸如在臨床試驗期間之人類個體中、在預測於人類療效(efficacy)的動物模型系統中、或藉由活體外試驗法(in vitro assay)中分析劑的活性。
舉例而言，針對腫瘤的治療，相對於未治療的個體，治療有效量的抗癌劑在治療的個體(例如，一或多個治療的個體)中抑制細胞生長或腫瘤生長至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%、至少約90%、至少約95%，至少約96%、至少約97%、至少約98%、或至少約99%。在一些實施態樣中，相對於未治療的個體(例如，一或多個未治療的個體)，治療有效量的抗癌劑在治療的個體(例如，一或多個治療的個體)中100%抑制細胞生長或腫瘤生長
在本揭示之其他實施態樣中，可觀察到腫瘤消退且持續至少約20天、至少約30天、至少約40天、至少約50天、或至少約60天時間段。
藥物(例如，妥卡替尼)的治療有效量包括「預防有效量(prophylactically effective amount)」，其為單獨或與抗癌劑組合投予至有發展癌症之風險的個體(例如患有惡化前病況(pre-malignant condition)的個體)或有遭遇癌症復發之風險的個體時抑制癌症發展或復發之任何藥物量。在一些實施態樣中，預防有效量係完全防止癌症發展或復發。「抑制(Inhibiting)」癌症發展或復發意指要麼減少(lessening)癌症發展或復發的可能性、要麼完全防止癌症發展或復發。
如本文所用，「亞治療劑量(subtherapeutic dose)」意指比單獨投予治療化合物以治療過度增生性疾病(例如癌症)時之常規或典型劑量低的治療化合物(例如，妥卡替尼)劑量。
舉例而言，「抗癌劑(anti-cancer agent)」會促進個體的癌症消退。在一些實施態樣中，治療有效量的藥物促進癌症消退至消除癌症的程度。「促進癌症消退(promoting cancer regression)」意指投予有效量之藥物(單獨或與抗癌劑組合)，導致腫瘤生長或大小的減少、腫瘤的壞死、降低至少一疾病症狀的嚴重性、增加無疾病症狀時間段的頻率和持續時間、或預防由於罹患疾病所致之損傷或失能。另外，關於治療的術語「有效的(effective)」及「有效性(effectiveness)」包括藥理有效性(pharmacological effectiveness)及生理安全性(physiological safety)二者。藥理有效性係指藥物促進患者癌症消退的能力。生理安全性係指藥物投予所引起的細胞、器官及/或有機體層級之毒性水平或其他不良的生理效果(副作用(adverse effect))。
「持續反應(Sustained response)」係指在停止治療後對減少腫瘤生長的持續效果。例如，腫瘤大小可仍與投予階段開始時的大小相同或是更小。在一些實施態樣中，持續反應具有之持續時間(duration)為與治療持續時間至少相同、至少為治療持續時間之1.5、2.0、2.5或3.0倍長。
如本文所用，「完全反應(complete response)」或「CR」係指所有的標靶病灶(lesion)消失；「部分反應(partial response)」或「PR」係指，以基線SLD (baseline SLD)為參考物，降低標靶病灶的最長直徑總和(sum of the longest diameter；SLD)至少30%；且「疾病穩定(stable disease)」或「SD」係指，以從開始治療起的最小SLD為參考物，標靶病灶既未充分縮小至合乎PR資格，亦未充分增加至合乎PD資格。
如本文所用，「無進展存活(progression free survival)」或「PFS」係指在治療期間及之後，所治療的疾病(例如乳癌)在此期間未惡化的時間長度。無進展存活可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量、以及患者經歷疾病穩定的時間量。
如本文所用，「整體反應率(overall response rate)」或「ORR」係指完全反應(CR)率與部分反應(PR)率的總和。
如本文所用，「整體存活(overall survival)」或「OS」係指在特定持續時間後可能仍活著的個體於群組中的百分比。
如本文提及之術語「基於重量的劑量(weight-based dose)」意指投予個體之劑量係基於個體體重而計算。例如，當體重60 kg的個體需要6.0 mg/kg之劑(諸如，曲妥珠單抗)時，則吾人可計算及使用向個體投予之劑的適當量(即360 mg)。
關於本揭示的方法而使用的術語「固定劑量(fixed dose)」"是指二或更多種不同的劑(例如，妥卡替尼和抗HER2抗體)彼此以特定(固定)比例向個體投予。在一些實施態樣中，固定劑量是基於該等劑的量(例如，mg)。在某些實施態樣中，固定劑量是基於該等劑的濃度(例如，mg/ml)。例如，向個體投予1:2比例的妥卡替尼與抗HER2抗體可以是指向個體投予約300 mg的妥卡替尼和約600 mg的抗HER2抗體，或約3 mg/ml妥卡替尼和約6 mg/ml的抗HER2抗體。
關於本揭示之方法及劑量而使用的術語「平坦劑量(flat dose)」意指不考慮個體的體重或體表面積(body surface area；BSA)而向個體投予的劑量。平穩劑量因此不以mg/kg之劑量提供，而是以劑(例如，妥卡替尼或抗HER2抗體)之絕對量(absolute amount)提供。例如，體重60 kg的個體及體重100 kg的個體會接受相同劑量的妥卡替尼(例如，300 mg)。
詞組「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」表示物質或組成物必須與調配物包含的其他組成分及/或欲以其治療之哺乳動物在化學及/或毒物學上可相容。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」是指有助於將活性劑投予到細胞、生物體、或個體的物質。「醫藥上可接受之載劑」是指可以包括在本發明的組成物中並且對個體沒有引起明顯不利毒理效果的載劑或賦形劑。醫藥上可接受的載劑的非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、生理蔗糖(normal sucrose)、生理葡萄糖(normal glucose)、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣(coating)、甜味劑、調味劑和色素、脂質體、分散介質、微膠囊、陽離子脂質載劑、等滲和吸收延遲劑等。載劑也可以是用於為調配物提供穩定性、無菌性和等滲性的物質(例如，抗菌防腐劑、抗氧化劑、螯合劑和緩衝劑)，用於防止微生物作用的物質(例如，抗菌和抗真菌劑，諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)，或用於為調配物提供可食用的風味等的物質。在某些情況下，載劑是促進向標靶細胞或組織遞送小分子藥物或抗體的劑。本技術領域具有通常知識者將認知其他醫藥載劑有用於本發明。
如本文所用，詞組「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本發明化合物的醫藥上可接受之有機或無機鹽。例示之鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽(acid phosphate)、異菸鹼酸鹽(isonicotinate)、乳酸鹽、水楊酸鹽(salicylate)、酸式檸檬酸鹽(acid citrate)、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽(ascorbate)、琥珀酸鹽(succinate)、順丁烯二酸鹽(maleate)、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucuronate)、葡萄糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽(formate)、苯甲酸鹽(benzoate)、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate ("mesylate"))、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(亦即4,4'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)( 4,4'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)))、鹼金屬(例如鈉和鉀)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽、及銨鹽。醫藥上可接受之鹽可涉及含括有另一分子諸如乙酸根離子(acetate ion)、琥珀酸根離子(succinate ion)或其他的相對離子(counter ion)。相對離子可為穩定母體化合物的電荷之任何有機或無機部分(moiety)。此外，醫藥上可接受之鹽可於其結構中具有一個以上帶電原子。在多個帶電原子為醫藥上可接受之鹽的一部分之情況可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
「投予(administering)」或「投予(administration)」是指使用本技術領域具有通常知識者已知的各種方法和遞送系統中任一者向個體物理引入治療劑。例示之投予路徑包括口服、靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊髓、或其他腸胃外(parenteral)投予路徑，例如藉由注射或輸注(infusion)。如本文所用，詞組「腸胃外投予(parenteral administration)」意指腸內(enteral)及局部(topical)投予以外的投予模式，通常係藉由注射，且包括而不限於靜脈內、肌肉內、動脈內(intraarterial)、鞘內(intrathecal)、淋巴管內(intralymphatic)、病灶內(intralesional)、囊內(intracapsular)、眶內(intraorbital)、心內(intracardiac)、皮內(intradermal)、腹膜內(intraperitoneal)、經氣管(transtracheal)、皮下(subcutaneous)、表皮下(subcuticular)、關節內(intraarticular)、囊下(subcapsular)、蜘蛛網膜下(subarachnoid)、脊髓內(intraspinal)、硬膜外(epidural)和胸骨內(intrasternal)注射和輸注，以及活體內電穿孔(in vivo electroporation)。治療劑可經由非腸胃外路徑或口服投予。其他的非腸胃外路徑(non-parenteral route)包括局部、皮膚或黏膜投予路徑，例如鼻內(intranasally)、陰道(vaginally)、直腸(rectally)、舌下(sublingually)或局部(topically)。投予亦可進行例如一次、多次、及/或在一或更多個延長的時間段內。
在本文中可互換使用的術語「基線(baseline)」或「基線值(baseline value)」可以指在投予療法前或開始投予療法時症狀的量測或示性。可以將基線值與參考值進行比較，以判定本文慮及疾病(例如，乳癌)之症狀的減少或改善。本文可互換使用的術語「參考(reference)」或「參考值(reference value)」可以指在投予療法後症狀的量測或示性。參考值可以在劑量方案或治療週期期間或在劑量方案或治療週期完成時測量一次或多次。「參考值」可以是絕對值；相對值；具有上限和/或下限的值；範圍值；均值；中位值；平均值；或與基線值相比的值。
類似地，「基線值」可以是絕對值；相對值；具有上限和/或下限的值；範圍值；均值；中位值；平均值；或與基線值相比的值。參考值和/或基線值可以從一個個體、從二個不同個體或從一群個體(例如，二個、三個、四個、五個或更多個個體的一群)獲得。
如本文所用，術語「單一療法(monotherapy)」是指妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物是在治療週期期間向個體投予的唯一抗癌劑。然而，可以向個體投予其他治療劑。例如，可以在單一療法時間段期間向癌症個體投予抗炎劑或其他劑，以治療與癌症相關但非癌症本身潛在原因的症狀，包括例如炎症、疼痛、體重減輕、和全身不適。
如本文所用，「不良事件(adverse event；AE)」為與使用醫學治療(medical treatment)相關的任何不利且一般非故意或非所欲的徵兆(包括異常的實驗室發現)、症狀或疾病。醫學治療可具有一或更多相關聯的AE，且各AE可具有相同或不同的嚴重度水平。所提及之能夠「改變不良事件(altering adverse event)」之方法意指降低與使用不同的治療方案相關的一或更多種AE之發生率及/或嚴重性的治療方案。
如本文所用，「嚴重不良事件(serious adverse event)」或「SAE」是符合以下標準之一的不良事件： ˙   是致命的或威脅生命的(在嚴重不良事件的定義中使用的「威脅生命(life-threatening)」是指患者在事件發生時有死亡危險的事件；它不是指如果更嚴重的話，假設上可能會導致死亡的事件。 ˙   導致持續或重大的殘疾(disability)/喪失能力(incapacity) ˙   構成先天性畸形/出生缺陷 ˙   為醫學上重大，即定義為危害患者或可能需要進行醫學或手術介入以防止上面所列結果之一者的事件。在決定不良事件是否具有「醫學上重大(medically significant)」時，必須進行醫學和科學判斷 ˙   需要住院或延長住院，但排除下列情況：1)常規治療或監測潛在疾病，與任何病況惡化無關；2)對與研究的適應症無關並且自簽署知情同意以來沒有惡化的既有病況的選擇性或預先計劃的治療；和3)社會原因和喘息照護(respite care)，且患者的總體狀況(general condition)沒有任何惡化。
如本文所用，術語「約每週一次」、「約每二週一次」或任何其他類似的給藥間隔(dosing interval)術語意指約略的數字(approximate number)。「約每週一次」可包括每七天±一天，亦即每六天至每八天。「約每二週一次」可包括每十四天±二天，亦即每十二天至每十六天。「約每三週一次」可包括每二十一天±三天，亦即每十八天至每二十四天。類似的約略法應用於，例如約每四週一次、約每五週一次、約每六週一次及約每十二週一次。在一些實施態樣中，約每六週一次或約每十二週一次的給藥間隔意指第一劑可在第一週的任何一天投予、然後下一劑可分別在第六週或第十二週的任何一天投予。在其他的實施態樣中，約每六週一次或約每十二週一次的給藥間隔意指第一劑可在第一週的特定一天(例如星期一)投予、然後下一劑可分別在第六週或第十二週的同樣那天(亦即星期一)投予。
應理解如本文所述之任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍係包括在所列範圍內的任何整數值且在適當時係包括其分數(諸如整數的十分之一及百分之一)，除非另有其他指示。
本揭示之各種方面於下列的段落中更詳細說明。II. 實施態樣之描述 A. 以妥卡替尼治療乳癌之方法
一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之多重藥物及毒物排出(MATE)蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，MATE蛋白是MATE1。在一些實施態樣中，MATE蛋白是MATE2K。當個體同時接受以MATE蛋白的受質治療時，表示個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的少於7天內(諸如1天內、2天內、3天內、4天內、5天內、或6天內)接受以MATE蛋白的受質治療。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的某時間段內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，MATE蛋白是MATE1。在一些實施態樣中，MATE蛋白是MATE2K。
在一些實施態樣中，MATE蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。在一些實施態樣中，MATE蛋白的受質是二甲雙胍。
一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之有機陽離子轉運蛋白(OCT)的受質治療。在一些實施態樣中，OCT是OCT1。在一些實施態樣中，OCT蛋白是OCT2。當個體同時接受以OCT的受質治療時，表示個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的少於7天內(諸如1天內、2天內、3天內、4天內、5天內、或6天內)接受以OCT的受質治療。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的某時間段內未接受過以治療有效量的OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內未接受過以治療有效量的OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以治療有效量的OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以治療有效量的OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以治療有效量的OCT蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以OCT的受質治療。在一些實施態樣中，OCT蛋白是OCT1。在一些實施態樣中，OCT蛋白是OCT2。
在一些實施態樣中，OCT蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。在一些實施態樣中，OCT蛋白的受質是二甲雙胍。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之OCT的受質或MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，MATE蛋白是MATE1。在一些實施態樣中，MATE蛋白是MATE2K。在一些實施態樣中，MATE蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。在一些實施態樣中，MATE蛋白的受質是二甲雙胍。在一些實施態樣中，OCT是OCT1。在一些實施態樣中，OCT蛋白是OCT2。在一些實施態樣中，OCT蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。在一些實施態樣中，OCT蛋白的受質是二甲雙胍。當個體同時接受以MATE蛋白的受質或OCT的受質治療時，表示個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的少於7天內(諸如1天內、2天內、3天內、4天內、5天內、或6天內)接受以MATE蛋白的受質或OCT的受質治療。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的某時間段內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質或OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以治療有效量的MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，MATE蛋白是MATE1。在一些實施態樣中，MATE蛋白是MATE2K。在一些實施態樣中，MATE蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。在一些實施態樣中，MATE蛋白的受質是二甲雙胍。在一些實施態樣中，個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內未接受過以治療有效量的OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以治療有效量的OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以治療有效量的OCT的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以治療有效量的OCT蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以OCT的受質治療。在一些實施態樣中，OCT蛋白是OCT1。在一些實施態樣中，OCT蛋白是OCT2。在一些實施態樣中，OCT蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。在一些實施態樣中，OCT蛋白的受質是二甲雙胍。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體沒有腎功能受損。另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的某時間段內沒有過腎功能受損。在一些實施態樣中，個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內沒有過腎功能受損。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。在一些實施態樣中，基於個體的血清肌酐水平來判定腎功能受損。在一些實施態樣中，沒有腎功能受損的個體是男性並且具有的肌酐水平低於1.5 mg/dL、低於1.4 mg/dL、低於1.3 mg/dL、低於1.2 mg/dL、低於1.1 mg/dL、低於1.1 mg/dL或低於1.0 mg/dL。在一些實施態樣中，沒有腎功能受損的個體是男性並且具有的肌酐水平低於1.5 mg/dL。在一些實施態樣中，沒有腎功能受損的個體是女性並且具有的肌酐水平低於1.4 mg/dL、低於1.3 mg/dL、低於1.2 mg/dL、低於1.1 mg/dL、低於1.1 mg/dL或低於1.0 mg/dL。在一些實施態樣中，沒有腎功能受損的個體是女性並且具有的肌酐水平低於1.4 mg/dL。在一些實施態樣中，基於個體具有異常肌酐清除率來判定腎功能受損。在一些實施態樣中，基於個體的腎小球濾過率來判定腎功能受損。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。當個體同時接受以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療時，表示個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的少於7天內(諸如1天內、2天內、3天內、4天內、5天內、或6天內)接受以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP3A4。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物選自下列所組成群組：巨環內酯(macrolide)抗生素(諸如克拉黴素(clarithromycin)和桃黴素(troleandomycin))，唑類抗生素(諸如伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伏立康唑(voriconazole)和泊沙康唑(posaconazole))，奈法唑酮(nefazodone)和迪太贊(diliazem)。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是巨環內酯抗生素(諸如克拉黴素和桃黴素)。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是克拉黴素。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是桃黴素。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是唑類抗生素(諸如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和泊沙康唑)。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是酮康唑。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是伏立康唑。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是泊沙康唑。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是奈法唑酮。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是迪太贊。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP2C8。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物選自下列所組成群組：吉非羅齊(gemfibrozil)、蒙特魯卡斯特(montelukast)、曲美普林(trimethoprim)和氯吡格雷(clopidogrel)。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物是蒙特魯卡斯特。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物是曲美普林。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物是氯吡格雷。在一些實施態樣中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP3A4。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物選自下列所組成群組：巴比妥酸鹽類(barbiturate)、卡巴馬平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、利福平(rifampin)和聖約翰草(St. John's Wort)。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是巴比妥酸鹽。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是卡巴馬平。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是苯妥英。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是利福平。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是聖約翰草。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP2C8。在一些實施態樣中，誘導CYP2C8活性的化合物是利福平。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內未接受過以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。在一些實施態樣中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。在一些實施態樣中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的強抑制劑。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP3A4。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物選自下列所組成群組：巨環內酯抗生素(諸如克拉黴素和桃黴素)，唑類抗生素(諸如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和泊沙康唑)，奈法唑酮和迪太贊。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是巨環內酯抗生素(諸如克拉黴素和桃黴素)。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是克拉黴素。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是桃黴素。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是唑類抗生素(諸如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和泊沙康唑)。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是酮康唑。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是伏立康唑。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是泊沙康唑。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是奈法唑酮。在一些實施態樣中，抑制CYP3A4活性的化合物是迪太贊。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP2C8。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物選自下列所組成群組：吉非羅齊、蒙特魯卡斯特、曲美普林和氯吡格雷。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物是蒙特魯卡斯特。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物是曲美普林。在一些實施態樣中，抑制CYP2C8活性的化合物是氯吡格雷。在一些實施態樣中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。在一些實施態樣中，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的強誘導物。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP3A4。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物選自下列所組成群組：巴比妥酸鹽類、卡巴馬平、苯妥英、利福平和聖約翰草。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是巴比妥酸鹽。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是卡巴馬平。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是苯妥英。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是利福平。在一些實施態樣中，誘導CYP3A4活性的化合物是聖約翰草。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP2C8。在一些實施態樣中，誘導CYP2C8活性的化合物是利福平。在一些實施態樣中，與強CYP3A/ CYP2C8誘導物同時地，向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，會降低妥卡替尼AUC，這可能會減少妥卡替尼療效。在一些實施態樣中，與強CYP2C8抑制劑同時地，向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，會增加妥卡替尼AUC，這可能會增加毒性風險。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的某時間段內未接受過以治療有效量的細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內未接受過以治療有效量的細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以治療有效量的細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以治療有效量的細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以治療有效量的細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以細胞色素p450蛋白的受質治療。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP3A4。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白是CYP2C8。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是敏感的CYP3A受質。在一些實施態樣中，敏感的CYP3A受質是指當與已知CYP3A抑制劑共同投予時其之血漿AUC值顯示增加5倍或更高的藥物。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質選自下列所組成群組：布地奈德(budesonide)、布匹隆(buspirone)、依普利酮(eplerenone)、依立曲坦(eletriptan)、非洛地平(felodipine)、氟替卡松(fluticasone)、洛伐他汀(lovastatin)、咪達唑侖((midazolam)、沙奎那維(saquinavir)、西地那非(sildenafil)、辛伐他汀(simvastatin)、三唑侖(triazolam)、和伐地那非(vardenafil)。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是布地奈德。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是布匹隆。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是依普利酮。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是依立曲坦。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是非洛地平。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是氟替卡松。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是洛伐他汀。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是咪達唑侖。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是沙奎那維。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是西地那非。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是辛伐他汀。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是三唑侖。在一些實施態樣中，細胞色素p450蛋白的受質是伐地那非。在一些實施態樣中，與CYP3A受質同時地，向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，可能會增加CYP3A受質的血漿濃度，這可能會導致CYP3A受質毒性增加。
另一方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的某時間段內未接受過以治療有效量的P-糖蛋白(P-gp)的受質治療。在一些實施態樣中，個體在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內未接受過以治療有效量的P-gp的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去7天內未接受過以治療有效量的P-gp的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去3個月內未接受過以治療有效量的P-gp的受質治療。在一些實施態樣中，個體在過去12個月內未接受過以治療有效量的P-gp的受質治療。在一些實施態樣中，個體先前未接受過以P-gp的受質治療。在一些實施態樣中，P-gp的受質是具有窄治療指數的受質。在一些實施態樣中，P-gp的受質選自下列所組成群組：阿米替林(amitriptyline)、卡巴馬平、可尼丁(clonidine)、環孢素、洋地黃毒苷(digitoxin)、長葉毛地黃苷(digoxin)、伊米帕明(imipramine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英、奎尼丁(quinidine)、立汎黴素(rifampicin)、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、曲美拉明(trimipramine)、長春新鹼(vincristine)、紫杉醇(paclitaxel)和達比加群酯(dabigatran etexilate)。在一些實施態樣中，P-gp的受質是阿米替林。在一些實施態樣中，P-gp的受質是卡巴馬平。在一些實施態樣中，P-gp的受質是可尼丁。在一些實施態樣中，P-gp的受質是環孢素。在一些實施態樣中，P-gp的受質是洋地黃毒苷。在一些實施態樣中，P-gp的受質是長葉毛地黃苷。在一些實施態樣中，P-gp的受質是伊米帕明。在一些實施態樣中，P-gp的受質是苯巴比妥。在一些實施態樣中，P-gp的受質是苯妥英。在一些實施態樣中，P-gp的受質是奎尼丁。在一些實施態樣中，P-gp的受質是立汎黴素。在一些實施態樣中，P-gp的受質是西羅莫司。在一些實施態樣中，P-gp的受質是他克莫司。在一些實施態樣中，P-gp的受質是替西羅莫司。在一些實施態樣中，P-gp的受質是曲美拉明。在一些實施態樣中，P-gp的受質是長春新鹼。在一些實施態樣中，P-gp的受質是紫杉醇。在一些實施態樣中，P-gp的受質是達比加群酯。在一些實施態樣中，與P-gp受質(諸如長葉毛地黃苷)同時地，向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，可能會增加P-gp受質的血漿濃度，這可能會導致不良反應的風險增加。 B. 妥卡替尼劑量和投予
在一些實施態樣中，妥卡替尼的劑量介於每kg個體體重約0.1 mg和10 mg之間(例如，每kg個體體重約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10 mg)。在其他實施態樣中，妥卡替尼的劑量介於每kg個體體重約10 mg和100 mg之間(例如，每kg個體體重約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 mg)。在一些實施態樣中，妥卡替尼的劑量為每kg個體體重至少約100 mg至500 mg(例如，每kg個體體重至少約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、或500 mg)。在特定實施態樣中，妥卡替尼的劑量介於每kg個體體重約1 mg和50 mg之間(例如，每kg個體體重約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50 mg)。在一些情況下，妥卡替尼的劑量為每kg個體體重約50 mg。
在一些實施態樣中，妥卡替尼的劑量包含介於約1 mg和100 mg之間(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 mg)的妥卡替尼。在其他實施態樣中，妥卡替尼的劑量包含介於約100 mg和1,000 mg之間(例如，約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、或1,000 mg)的妥卡替尼。在特定實施態樣中，妥卡替尼的劑量為約300 mg(例如，當每天二次投予時)。
在一些實施態樣中，妥卡替尼的劑量包含至少約1,000 mg至10,000 mg(例如，至少約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000 mg或更多)的妥卡替尼。
在一些實施態樣中，妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的劑量含有治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物。在其他實施態樣中，妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物的劑量含有少於治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物(例如，當為了達到所欲臨床或治療效果而給予多劑量時)。
妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物可以藉由任何合適的路徑和模式投予。投予本發明抗體和/或抗體-藥物偶聯物的合適路徑是本技術領域所熟知的，並且可以由本技術領域中具有通常知識者選擇。在一種實施態樣中，腸胃外地投予妥卡替尼。腸胃外投予是指腸內及局部投予以外的投予模式，通常係藉由注射，且包括皮膚、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、腱內(intratendinous)、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蜘蛛網膜下、脊髓內、顱內(intracranial)、胸腔內(intrathoracic)、硬膜外和胸骨內注射和輸注。在一些實施態樣中，妥卡替尼的投予路徑是靜脈內注射或輸注。在一些實施態樣中，妥卡替尼的投予路徑是靜脈內輸注。在一些實施態樣中，妥卡替尼的投予路徑是靜脈內注射或輸注。在一些實施態樣中，妥卡替尼是靜脈內輸注。在一些實施態樣中，妥卡替尼的投予路徑是口服。
在本文提供的方法或用途或用途產品的一種實施態樣中，妥卡替尼係每天、每天二次、每天三次或每天四次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係每隔一天、約每週一次或約每三週一次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係每天一次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係以約300 mg的劑量每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係以300 mg的劑量每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係以約600 mg的劑量每天一次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係以600 mg的劑量每天一次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係在21天治療週期的每一天，以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係向個體口服投予。 C. 乳癌
WHO(世界衛生組織)發布的《 2014年世界癌症報告》指出，乳癌是全球第二大常見癌症，每年新增病例超過一百萬。報告指出，2000年約有400,000女性死於乳癌，佔所有女性死亡的1.6%。富裕國家(佔所有女性死亡的2%)的乳癌死亡比例遠高於經濟貧困地區(0.5%)。因此，乳癌與西方生活方式密切相關。隨著發展中國家成功達成類似於歐洲、北美、澳大利亞、紐西蘭和日本的生活方式，它們也將面臨更高的癌症發病率，尤其是乳癌。最近的數據支持此預測，並顯示從2008年到2012年乳癌的發生率增加20%(Carter D. "New global survey shows an increasing cancer burden". Am J Nurs. 2014 Mar; 114(3): 17)。
於一些方面，本發明提供一種用於治療個體乳癌之方法，其包括投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，如本文所述。在一些實施態樣中，乳癌是HER2陽性乳癌。在一些實施態樣中，使用原位雜交、螢光原位雜交、或免疫組織化學法來判定癌症為HER2陽性。在一些實施態樣中，乳癌是轉移性的。在一些實施態樣中，乳癌已經轉移到大腦。在一些實施態樣中，乳癌是局部晚期的。在一些實施態樣中，乳癌是無法切除的。在一些實施態樣中，個體先前以乳癌的一或多種額外治療劑治療過。在一些實施態樣中，個體先前以乳癌的一或多種額外治療劑治療過並對該治療沒有反應。在一些實施態樣中，個體先前以乳癌的一或多種額外治療劑治療過並在該治療後復發。在一些實施態樣中，個體先前以乳癌的一或多種額外治療劑治療過並在治療期間經歷疾病的進展。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑是抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物偶聯物。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑是抗HER2抗體。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑是抗HER2抗體-藥物偶聯物。在一些實施態樣中，個體先前以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)和/或T-DM1治療過。在一些實施態樣中，個體先前以曲妥珠單抗治療過。在一些實施態樣中，個體先前以帕妥珠單抗治療過。在一些實施態樣中，個體先前以T-DM1治療過。在一些實施態樣中，個體先前以曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療過。在一些實施態樣中，個體先前以曲妥珠單抗和T-DM1治療過。在一些實施態樣中，個體先前以帕妥珠單抗和T-DM1治療過。在一些實施態樣中，個體先前以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療過。在一些實施態樣中，在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、2週、3週、4週、6週、2個月、3個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或10年內，個體先前未以乳癌的另一種治療劑治療過。在一些實施態樣中，在投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物前的過去12個月內，個體先前未以乳癌的另一種治療劑治療過。在一些實施態樣中，個體先前未以乳癌的另一種治療劑治療過。在一些實施態樣中，個體先前未以拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、或卡培他濱治療過。在一些實施態樣中，個體先前未以拉帕替尼治療過。在一些實施態樣中，個體先前未以來那替尼治療過。在一些實施態樣中，個體先前未以阿法替尼治療過。在一些實施態樣中，個體先前未以卡培他濱治療過。
在一些實施態樣中，判定樣本細胞的HER2狀態。判定可以在治療(即，投予妥卡替尼)開始前、在治療期間、或在治療完成後進行。在一些情況下，判定HER2的狀態導致決定改變療法(例如，在治療方案中添加抗HER2抗體、中止使用妥卡替尼、完全中止療法、或從另一種治療方法切換為本發明的治療方法)。
在一些實施態樣中，判定樣本細胞為過度表現或未過度表現HER2。在特定實施態樣中，判定細胞為HER2 3+、HER2 2+、HER2 1+、或HER2 0(即，未過度表現HER)。
在一些實施態樣中，樣本細胞是癌細胞。在一些情況下，樣品細胞得自患有癌症的個體。樣本細胞可作為活檢標本獲得、藉由手術切除獲得、或作為細針抽吸物(FNA)獲得。在一些實施態樣中，樣本細胞是循環性腫瘤細胞(CTC)。
可以將HER2表現與參考細胞比較。在一些實施態樣中，參考細胞是與樣本細胞得自同一個體的非癌細胞。在其他實施態樣中，參考細胞是與樣本細胞得自不同個體或個體族群的非癌細胞。在一些實施態樣中，測量HER2的表現包含，例如測定HER2 基因的拷貝數或擴增、核酸定序(例如，基因體DNA或cDNA的定序)、測量mRNA表現、測量蛋白豐度、或其組合。HER2測試方法包括免疫組織化學法(IHC)、原位雜交、螢光原位雜交(FISH)、顯色原位雜交(CISH)、ELISA、和使用諸如RT-PCR和微陣列分析技術的RNA定量(例如HER2 表現的RNA定量)。
在一些實施態樣中，當與參考細胞相比HER2在樣品細胞中的表現水平較高時，判定樣品細胞為HER2陽性。在一些實施態樣中，當與參考細胞相比HER2過度表現為至少約1.5倍(例如，約1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍、或更多)時，判定樣品細胞為HER2陽性。在特定實施態樣中，當與參考細胞相比HER2過度表現為至少約1.5倍時，判定樣品細胞為HER2陽性。
在一些實施態樣中，當FISH或CISH信號比率大於2時，判定樣品細胞為HER2陽性。在其他實施態樣中，當HER2 基因拷貝數大於6時，判定樣品細胞為HER2陽性。 D. 組合療法
在一些方面，本文所述的治療方法進一步包含向個體投予一或多種額外治療劑以治療乳癌。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑選自下列所組成群組：卡培他濱和抗HER2抗體。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑是卡培他濱。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑是抗HER2抗體。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑是卡培他濱和抗HER2抗體。在一些實施態樣中，抗HER2抗體選自下列所組成群組：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、阿多妥珠單抗-美坦新偶聯物、馬戈妥昔單抗、及其組合。在一些情況下，抗HER2抗體是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的組合。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑是卡培他濱和曲妥珠單抗。
在一些實施態樣中，本文所述的治療方法進一步包含以基於個體體表面積的劑量向個體投予卡培他濱。在一些實施態樣中，卡培他濱係以約500 mg/m2 至約 1500 mg/m2 的劑量向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以約500 mg/m2 、約550 mg/m2 、約600 mg/m2 、約650 mg/m2 、約700 mg/m2 、約750 mg/m2 、約800 mg/m2 、約850 mg/m2 、約900 mg/m2 、約950 mg/m2 、約1000 mg/m2 、約1050 mg/m2 、約1100 mg/m2 、約1150 mg/m2 、約1200 mg/m2 、約1250 mg/m2 、約1300 mg/m2 、約1350 mg/m2 、約1400 mg/m2 、約1450 mg/m2 、或約1500 mg/m2 的劑量向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以500 mg/m2 至 1500 mg/m2 的劑量向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以500 mg/m2 、550 mg/m2 、600 mg/m2 、650 mg/m2 、700 mg/m2 、750 mg/m2 、800 mg/m2 、850 mg/m2 、900 mg/m2 、950 mg/m2 、1000 mg/m2 、1050 mg/m2 、1100 mg/m2 、1150 mg/m2 、1200 mg/m2 、1250 mg/m2 、1300 mg/m2 、1350 mg/m2 、1400 mg/m2 、1450 mg/m2 、或1500 mg/m2 的劑量向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係每天、每天二次、每天三次或每天四次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係每隔一天、約每週一次或約每三週一次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係每天一次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係在21天治療週期的第1至14天，以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以約1000 mg/m2 的劑量每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以1000 mg/m2 的劑量每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以約1000 mg/m2 的劑量在21天治療週期的第1至14天，以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以1000 mg/m2 的劑量在21天治療週期的第1至14天，以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係向個體口服投予。
在一些實施態樣中，本文所述的治療方法進一步包含向個體投予抗HER2抗體。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量介於每kg個體體重約0.1 mg和10 mg之間(例如，每kg個體體重約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10 mg)。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量介於每kg個體體重約4 mg和10 mg之間。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量介於每kg個體體重4 mg和10 mg之間。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重約6 mg。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重約8 mg。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重約8 mg向個體投予之抗HER2抗體的第一劑量，接著每kg個體體重約6 mg的隨後劑量。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重6 mg。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重8 mg。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重8 mg向個體投予之抗HER2抗體的第一劑量，接著每kg個體體重6 mg的隨後劑量。在其他實施態樣中，抗HER2抗體的劑量介於每kg個體體重約10 mg和100 mg之間(例如，每kg個體體重約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 mg)。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重至少約100 mg至500 mg(例如，每kg個體體重至少約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、或更多mg)。在一些情況下，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重約6 mg。在其他情況下，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重約8 mg。在一些其他情況下，抗HER2抗體的劑量為每kg個體體重約20 mg。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量包含介於約1 mg和100 mg之間(例如，約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 mg)的抗HER2抗體。在其他實施態樣中，抗HER2抗體的劑量包含介於約100 mg和1,000 mg之間(例如，約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、或1,000 mg)的抗HER2抗體。在特定實施態樣中，抗HER2抗體的劑量包含介於約100 mg和400 mg之間(例如，約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400 mg)的抗HER2抗體。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量介於約400 mg和800 mg之間。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量介於400 mg和800 mg之間。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為約600 mg。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量為600 mg。作為非限制性實例，當使用6 mg/kg的劑量時，對於50 kg個體的劑量將為約300 mg。作為另一個非限制性實例，當使用8 mg/kg的劑量時，對於50 kg個體的劑量將為約400 mg。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量包含至少約1,000 mg至10,000 mg(例如，至少約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000 mg或更多)的抗HER2抗體。在一些實施態樣中，抗HER2抗體的劑量含有治療有效量的抗HER2抗體。在其他實施態樣中，抗HER2抗體的劑量含有少於治療有效量的抗HER2抗體(例如，當為了達到所欲臨床或治療效果而給予多劑量時)。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係約每1至4週一次向個體投予。在某些實施態樣中，抗HER2抗體以約每1週一次、約每2週一次、約每3週一次或約每4週一次投予。在一種實施態樣中，抗HER2抗體係約每3週一次投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係每1至4週一次向個體投予。在某些實施態樣中，抗HER2抗體係每1週一次、約每2週一次、約每3週一次或約每4週一次投予。在一種實施態樣中，抗HER2抗體係每3週一次投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係向個體皮下投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係向個體靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體選自下列所組成群組：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、阿多妥珠單抗-美坦新偶聯物、馬戈妥昔單抗、及其組合。在一些情況下，抗HER2抗體是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的組合。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以約600 mg的劑量約每3週一次投予，且抗HER2抗體係皮下投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以600 mg的劑量每3週一次投予，且抗HER2抗體係皮下投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以約600 mg的劑量約每3週一次投予，且曲妥珠單抗係皮下投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以600 mg的劑量每3週一次投予，且曲妥珠單抗係皮下投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以約6 mg/kg的劑量約每3週一次投予，且抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以約8 mg/kg的劑量約每3週一次投予，且抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係約每3週一次以下列劑量投予：約8 mg/kg向個體投予之抗HER2抗體的第一劑量，接著約6 mg/kg的隨後劑量投予，其中抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以6 mg/kg的劑量每3週一次投予，且抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以8 mg/kg的劑量每3週一次投予，且抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係每3週一次以下列劑量投予：8 mg/kg向個體投予之抗HER2抗體的第一劑量，接著6 mg/kg的隨後劑量，其中抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以約6 mg/kg的劑量約每3週一次投予，且曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以約8 mg/kg的劑量約每3週一次投予，且曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係約每3週一次以下列劑量投予：約8 mg/kg向個體投予之曲妥珠單抗的第一劑量，接著約6 mg/kg的隨後劑量投予，其中曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以6 mg/kg的劑量每3週一次投予，且曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以8 mg/kg的劑量每3週一次投予，且曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係每3週一次以下列劑量投予：8 mg/kg向個體投予之曲妥珠單抗的第一劑量，接著6 mg/kg的隨後劑量投予，其中曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗，且係在21天治療週期上向個體投予，且以每治療週期一次向個體投予。
在一些實施態樣中，本文所述的治療方法包含向個體投予妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗。在一些實施態樣中，妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗係在21天治療週期上向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係以約300 mg的劑量每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係以300 mg的劑量每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係以約600 mg的劑量每天一次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係以600 mg的劑量每天一次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係在21天治療週期的每一天，以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，妥卡替尼係向個體口服投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係在21天治療週期的第1至14天，以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以約1000 mg/m2 的劑量每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以1000 mg/m2 的劑量每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以約1000 mg/m2 的劑量在21天治療週期的第1至14天，以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係以1000 mg/m2 的劑量在21天治療週期的第1至14天，以每天二次向個體投予。在一些實施態樣中，卡培他濱係向個體口服投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以約6 mg/kg的劑量約每3週一次投予，且抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以約8 mg/kg的劑量約每3週一次投予，且抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係約每3週一次以下列劑量投予：約8 mg/kg向個體投予之抗HER2抗體的第一劑量，接著約6 mg/kg的隨後劑量投予，其中抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以6 mg/kg的劑量每3週一次投予，且抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係以8 mg/kg的劑量每3週一次投予，且抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體係每3週一次以下列劑量投予：8 mg/kg向個體投予之抗HER2抗體的第一劑量，接著6 mg/kg的隨後劑量，其中抗HER2抗體係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以約6 mg/kg的劑量約每3週一次投予，且曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以約8 mg/kg的劑量約每3週一次投予，且曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係約每3週一次以下列劑量投予：約8 mg/kg向個體投予之曲妥珠單抗的第一劑量，接著約6 mg/kg的隨後劑量投予，其中曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以6 mg/kg的劑量每3週一次投予，且曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係以8 mg/kg的劑量每3週一次投予，且曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗且係每3週一次以下列劑量投予：8 mg/kg向個體投予之曲妥珠單抗的第一劑量，接著6 mg/kg的隨後劑量投予，其中曲妥珠單抗係靜脈內投予。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗，且係在21天治療週期上向個體投予，且以每治療週期一次向個體投予。 E. 治療結果
在一些實施態樣中，治療個體包含抑制乳癌細胞生長；抑制乳癌細胞增殖；抑制乳癌細胞遷移；抑制乳癌細胞侵襲；降低或消除乳癌的一種或多種徵兆或症狀；減少乳癌腫瘤的大小(例如，體積)；減少乳癌腫瘤的數目；減少乳癌細胞的數目；誘發乳癌細胞壞死(necrosis)、光解、腫瘤病(oncosis)、細胞凋亡(apoptosis)、自噬(autophagy)、或其他細胞死亡；增加個體的存活時間；或增強另一藥物或療法的治療效果。
在一些實施態樣中，本文所述治療個體導致腫瘤生長抑制(TGI)指數為介於10%和70%之間(例如，約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、或70%)。較佳地，治療個體導致TGI指數為至少約70%(例如，約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%)。更佳地，治療個體導致TGI指數為至少約85%(例如，約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%)。甚至更佳地，治療個體導致TGI指數為至少約95%(例如，約95%、96%、97%、98%、99%、或100%)。最佳地，治療個體導致TGI指數為約100%或更多(例如，約100%、101%、102%、103%,104%、105%、106%、107%、108%、109%、110%、111%、112%、113%、114%、115%、116%、117%、118%、119%、120%、125%、130%、135%、140%、145%、150%、或更多)。
在特定實施態樣中，以妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗治療個體導致TGI指數大於當單獨使用妥卡替尼、卡培他濱或曲妥珠單抗時觀察到的TGI指數。在一些情況下，治療個體導致TGI指數大於當單獨使用妥卡替尼時觀察到的TGI指數。在其他情況下，治療個體導致TGI指數大於當單獨使用卡培他濱時觀察到的TGI指數。在其他情況下，治療個體導致TGI指數大於當單獨使用曲妥珠單抗時觀察到的TGI指數。在一些實施態樣中，治療個體導致TGI指數至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、或80% 大於當單獨使用妥卡替尼、卡培他濱或曲妥珠單抗時觀察到的TGI指數。
在一些實施態樣中，妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗之組合是協同的。在特定實施態樣中，關於協同組合，治療個體導致TGI指數大於若妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗之組合產生相加效果所預期的TGI指數。在一些情況下，在投予妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗之組合下觀察到的TGI指數至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、或80% 大於若妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗之組合產生相加效果所預期的TGI指數。
一方面，本文所述以妥卡替尼治療癌症之方法導致在投予妥卡替尼後，於個體的一或多種治療效果係相對於基線改善。在一些實施態樣中，一或多種治療效果係衍生自乳癌的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、達到反應的時間、無進展存活和總體存活。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係衍生自乳癌的腫瘤大小。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係降低的腫瘤大小。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係疾病穩定。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係部分反應。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係完全反應。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係客觀反應率。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係反應持續時間。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係達到反應的時間。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係無進展存活。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係總體存活。在一種實施態樣中，一或多種治療效果係癌症消退。
在本文提供的方法或用途或用途的產品的一種實施態樣中，對本文所述的以妥卡替尼治療的反應可包括以下標準(RECIST Criteria 1.1)：
   類別 標準
基於標靶病灶 完全反應(CR) 所有標靶病灶消失。任何病理性淋巴結必須在短軸上減少至＜ 10 mm。
部分反應(PR) 以基線LD總和為參考物，降低標靶病灶的最長直徑(LD)總和≥ 30%。
疾病穩定(SD) 以試驗時最小的LD總和為參考物，既未充分縮小至合乎PR資格，亦未充分增加至合乎PD資格。
進行性疾病(PD) 以試驗或出現一個或多個新病灶時所紀錄最小的標靶LD總和為參考物，標靶病灶的LD總和增加≥ 20%(和≥ 5 mm)。
基於非標靶病灶 CR 所有非標靶病灶消失且腫瘤標誌物水平正常化。所有淋巴結的大小必須是非病理性的(短軸＜ 10 mm )。
SD 一或多種非標靶病灶的留存或/和腫瘤標記物水平維持在高於正常範圍。
PD 一或多種新病灶的出現和/或現有非標靶病灶的明確進展。
在本文提供的方法或用途或用途的產品的一種實施態樣中，藉由測量客觀反應率來評估本文所述以妥卡替尼治療的有效性。在一些實施態樣中，客觀反應率是有預定量腫瘤大小減少和最小時間段的患者比例。在一些實施態樣中，客觀反應率是基於RECIST v1.1。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約20%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約30%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約40%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約50%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約60%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約70%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約85%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約90%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約95%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約98%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少約99%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、或至少80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少20%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少30%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少40%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少50%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少60%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少70%-80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少80%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少85%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少90%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少95%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少98%。在一種實施態樣中，客觀反應率是至少99%。在一種實施態樣中，客觀反應率是100%。
在本文提供的方法或用途或用途的產品的一種實施態樣中，藉由測量衍生自癌症(例如，乳癌)的腫瘤大小來評估對本文所述的以妥卡替尼治療的反應。在一種實施態樣中，相對於投予妥卡替尼前衍生自癌症的腫瘤大小，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約10%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約20%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約30%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約40%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約50%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約60%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約70%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約85%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約90%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約95%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約98%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少約99%。在一種實施態樣中，相對於投予妥卡替尼前衍生自癌症的腫瘤大小，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、或至少80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少10%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少20%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少30%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少40%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少50%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少60%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少70%-80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少85%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少90%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少95%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少98%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了至少99%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少了100%。在一些實施態樣中，藉由乳房攝影、超音波檢查(sonography)或核磁共振造影(MRI)測量衍生自癌症的腫瘤大小。參見Gruber et. al., 2013,BMC Cancer . 13:328。
在本文所述提供的方法或用途或用途的產品的一種實施態樣中，對本文所述的以妥卡替尼治療的反應係促進衍生自癌症(例如，乳癌)的腫瘤大小的消退。在一種實施態樣中，相對於本文所述的投予妥卡替尼前衍生自癌症的腫瘤大小，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約10%至約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約20%至約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約30%至約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約40%至約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約50%至約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約60%至約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約70%至約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約85%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約90%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約95%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約98%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少約99%。在一種實施態樣中，相對於本文所述的投予妥卡替尼前衍生自癌症的腫瘤大小，衍生自癌症的腫瘤消退了至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、或至少80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少10%至80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少20%至80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少30%至80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少40%至80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少50%至80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少60%至80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少70%至80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少80%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少85%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少90%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少95%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少98%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了至少99%。在一種實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退了100%。在一些實施態樣中，藉由乳房攝影、超音波檢查(sonography)或核磁共振造影(MRI)測量腫瘤的消退。參見Gruber et. al., 2013,BMC Cancer . 13:328。
在本文所述的方法或用途或用途的產品的一種實施態樣中，在投予妥卡替尼後，藉由測量無進展存活期來評估對本文所述的以妥卡替尼治療的反應。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約6個月的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約一年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約二年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約三年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約四年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約五年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少十八個月、至少二年、至少三年、至少四年、或至少五年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少6個月的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少一年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少二年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少三年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少四年的無進展存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少五年的無進展存活。
在本文所述的方法或用途或用途的產品的一種實施態樣中，在投予妥卡替尼後，藉由測量總體存活期來評估對本文所述的以妥卡替尼治療的反應。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約6個月的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約一年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約二年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約三年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約四年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少約五年的總體存活期。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少十八個月、至少二年、至少三年、至少四年、或至少五年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少6個月的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少一年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少二年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少三年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少四年的總體存活。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，個體表現出至少五年的總體存活。
在本文所述的方法或用途或用途的產品的一種實施態樣中，在投予妥卡替尼後，藉由測量對妥卡替尼的反應持續時間來評估對本文所述的以妥卡替尼治療的反應。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約6個月。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約一年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約二年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約三年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約四年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約五年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少十八個月、至少二年、至少三年、至少四年、或至少五年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少6個月。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少一年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少二年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少三年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少四年。在一些實施態樣中，在投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少五年。 F. 組成物
另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含妥卡替尼和醫藥上可接受之載劑。另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含卡培他濱和醫藥上可接受之載劑。另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含抗HER2抗體和醫藥上可接受之載劑。另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含妥卡替尼、卡培他濱、和醫藥上可接受之載劑。另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含妥卡替尼、抗HER2抗體、和醫藥上可接受之載劑。另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含卡培他濱、抗HER2抗體、和醫藥上可接受之載劑。另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、和醫藥上可接受之載劑。在一些實施態樣中，抗HER2抗體選自下列所組成群組中之成員：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、阿多妥珠單抗-美坦新偶聯物、馬戈妥昔單抗、及其組合。在一些情況下，抗HER2抗體是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的組合。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗。
在一些實施態樣中，妥卡替尼以介於約0.1 nM和10 nM之間(例如，約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、或10 nM)的濃度存在。在其他實施態樣中，妥卡替尼以介於約10 nM和100 nM之間(例如，約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 nM)的濃度存在。在一些其他實施態樣中，妥卡替尼以介於約100 nM和1,000nM之間(例如，約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或1,000 nM)的濃度存在。在另外其他實施態樣中，妥卡替尼以至少約1,000 nM至10,000 nM(例如，至少約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000、或更多nM)的濃度存在。
在一些實施態樣中，抗HER2抗體以介於約0.1 nM和10 nM之間(例如，約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、或10 nM)的濃度存在。在其他實施態樣中，抗HER2抗體以介於約10 nM和100 nM之間(例如，約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 nM)的濃度存在。在一些其他實施態樣中，抗HER2抗體以介於約100 nM和1,000 nM之間(例如，約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或1,000 nM)的濃度存在。在另外其他實施態樣中，抗HER2抗體以至少約1,000 nM至10,000 nM(例如，至少約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000、或更多nM)的濃度存在。
在一些實施態樣中，卡培他濱以介於約0.1 nM和10 nM之間(例如，約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、或10 nM)的濃度存在。在其他實施態樣中，卡培他濱以介於約10 nM和100 nM之間(例如，約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 nM)的濃度存在。在一些其他實施態樣中，卡培他濱以介於約100 nM和1,000 nM之間(例如，約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或1,000 nM)的濃度存在。在另外其他實施態樣中，卡培他濱以至少約1,000 nM至10,000 nM(例如，至少約1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000、或更多nM)的濃度存在。
本發明的醫藥組成物可以藉由藥學領域周知的任何方法製備。適用於本發明的醫藥上可接受之載劑包括任何標準醫藥載劑、緩衝劑、和賦形劑，包括磷酸鹽緩衝鹽溶液、水、和乳劑(諸如油/水或水/油乳劑)，以及各種類型的濕潤劑或佐劑。合適的醫藥載劑及彼等的調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)。較佳的醫藥載劑取決於活性劑的意圖投予模式。
本發明的醫藥組成物可包括作為活性成分之藥物(例如，妥卡替尼、卡培他濱、和抗HER2抗體)、或其任何醫藥上可接受之鹽和醫藥上可接受之載劑或賦形劑或稀釋劑的組合。醫藥組成物可視需要地含有其他治療組成分。
可以根據傳統醫藥混煉(compounding)技術，將作為活性成分之組成物(例如，包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)與合適的醫藥載劑或賦形劑緊密混合。適用於投予所欲製劑形式的任何載劑或賦形劑係預期與本文揭示的化合物一起使用。
醫藥組成物包括適於口服、局部、腸胃外、肺、鼻、或直腸投予的那些。在任何給定情況下，最適合的投予路徑將部分取決於癌症病況的天性和嚴重程度，並且也視需要地取決於癌症的HER2狀態或階段。
其他醫藥組成物包括適合全身(例如，腸內或腸胃外)投予的那些。全身投予包括口服、直腸、舌下、或唇下(sublingual) 投予。腸胃外投予包括例如，靜脈內、肌肉內、小動脈內(intra-arteriole)、皮內、皮下、腹膜內、室內(intraventricular)、和顱內(intracranial)。其他遞送方式包括但不限於脂質體調配物的使用、靜脈內輸注、透皮貼劑等。在特定的實施態樣中，本發明的醫藥組成物可腫瘤內投予。
肺投予的組成物包括但不限於由本文所述化合物(例如，包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)、或其鹽類的粉末和合適的載劑或潤滑劑的粉末所組成的乾燥粉末組成物。可以從本技術領域具有通常知識者已知的任何合適的乾燥粉末吸入器裝置中吸入用於肺投予的組成物。
全身投予的組成物包括但不限於由本文所述組成物(例如，包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)和合適的載劑或潤滑劑的粉末所組成的乾燥粉末組成物。用於全身投予的組成物可以片劑、膠囊、丸劑、糖漿、溶液和懸浮液代表但不限於此。
在一些實施態樣中，組成物(例如，包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)進一步包括醫藥表面活性劑。在其他實施態樣中，組成物進一步包括冷凍保護劑。在一些實施態樣中，所述冷凍保護劑選自下列所組成群組：葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麩胺酸鈉、PVP、HPβCD、CD、甘油、麥芽糖、甘露醇、和蔗糖。
可藉由標準技術使用一種或多種生理上可接受的載劑或賦形劑來配製用於本發明的醫藥組成物或藥劑。合適的醫藥載劑在本文和Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., University of the Sciences in Philadelphia, Lippencott Williams & Wilkins (2005)中有所描述。
組成物(例如，包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)的控制釋放腸胃外調配物可以製作成植入物、油性注射劑、或製作成微粒系統(particulate system)。對於遞送系統的廣泛概述，參見Banga, A.J., THERAPEUTIC PEPTIDES AND PROTEINS: FORMULATION, PROCESSING, AND DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Company, Inc., Lancaster, PA, (1995)，其藉由引用併入本文。微粒系統包括微球、微粒子、微膠囊、奈米膠囊、奈米球、和奈米粒子。
聚合物可用於本發明的離子控制釋放組成物。用於受控藥物遞送的各種可降解和不可降解的聚合物基質是本領域已知的(Langer R., Accounts Chem. Res., 26:537-542 (1993))。例如，嵌段共聚物泊洛沙姆407在低溫下以黏性但可流動的液體存在，但在體溫下形成半固體凝膠。已有顯示它是配製和持續遞送重組介白素2和脲酶的有效媒劑(Johnston et al., Pharm. Res., 9:425-434 (1992); and Pec et al., J. Parent. Sci. Tech., 44(2):58 65 (1990))。替代地，羥磷石灰已被用作蛋白之受控釋放的微載劑(Ijntema et al., Int. J. Pharm., 112:215-224 (1994))。在又另一方面，脂質體用於經脂質包封藥物之受控釋放以及藥物靶向(Betageri et al., LIPOSOME DRUG DELIVERY SYSTEMS, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA (1993))。用於治療性蛋白之受控遞送的許多其他系統是已知的。參見，例如，U.S. Pat. No. 5,055,303、5,188,837、4,235,871、4,501,728、4,837,028 4,957,735和5,019,369、5,055,303；5,514,670；5,413,797；5,268,164；5,004,697；4,902,505；5,506,206、5,271,961；5,254,342和5,534,496，其之各者藉由引用併入本文。
對於口服投予妥卡替尼、卡培他濱、和/或抗HER2抗體的組合、醫藥組成物或藥物，可以採取例如以傳統手段與醫藥上可接受之賦形劑製備的片劑或膠囊的形式。本發明提供包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合、或這些藥物的乾燥固體粉末與下列者一起的片劑和明膠膠囊：(a)稀釋劑或填充劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素(例如，乙基纖維素，微晶纖維素)、甘胺酸、果膠、聚丙烯酸酯或磷酸氫鈣、硫酸鈣、(b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、鎂或鈣鹽、金屬硬脂酸鹽、膠體二氧化矽、氫化植物油、玉米澱粉、苯甲酸鈉、乙酸鈉或聚乙二醇；而針對片劑也可與下列者一起：(c)黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃原膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素；如為所欲，(d)崩解劑，例如澱粉(例如，土豆澱粉或澱粉鈉)、乙醇酸鹽、瓊脂、藻酸或其鈉鹽、或發泡混合物；(e)潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉、或(f)吸收劑、著色劑、調味劑和甜味劑。
根據本領域已知的方法，片劑可以膜包衣或腸溶包衣。口服投予的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿、或懸浮液的形式，或者它們可以採乾燥產品的形式存在，並在使用前用水或其他合適的媒劑(vehicle)配製。這樣的液體製劑可以與醫藥上可接受之添加劑藉由傳統手段製備，該添加劑例如助懸劑，例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物、或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂或阿拉伯膠；非水媒劑，例如杏仁油、油性酯、乙醇、或分餾植物油；和防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸甲酯或山梨酸。這些製劑也可以適當地含有緩衝鹽、調味劑、著色劑、或甜味劑。如為所欲，可將口服投予的製劑適當地配製成給出一或多種活性化合物的受控釋放。
局部投予妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合的典型調配物包括乳膏、軟膏、噴霧劑、洗劑、和貼劑。然而，該醫藥組成物可以配製成用於任何類型的投予，例如，使用注射器或其他裝置的皮內、皮膚下(subdermal)、靜脈內、肌肉內、皮下、鼻內、腦內、氣管內、動脈內、腹膜內、膀胱內、胸膜內、冠狀動脈內或腫瘤內注射。亦考慮藉由吸入(例如氣溶膠)投予或口服或直腸投予的調配物。
透皮施用的合適調配物包括有效量之本文所述的一或多種化合物，視需要地具有載劑。較佳的載劑包括可吸收之醫藥上可接受的溶劑，以幫助穿過宿主皮膚。例如，透皮裝置是繃帶的形式，其包含背襯件、含有化合物的貯存器(視需要地具有載劑)、視需要地速率控制屏障(以在延長的時間段內以受控和預定的速率將化合物遞送至宿主的皮膚)、以及將裝置固定在皮膚上的手段。也可以使用基質透皮調配物。
本文所述的組成物和調配物(例如包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)可以配製成藉由注射(例如藉由推注)或連續輸注腸胃外投予。注射用調配物可以單位劑型存在，例如在安瓿或多劑量容器中，具有添加之防腐劑。可注射組成物較佳是等滲水溶液或懸浮液，並且栓劑較佳由脂肪乳劑或懸浮液製備。組成物可以滅菌或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑；溶液促進劑；用於調節滲透壓的鹽；或緩衝劑。或者，一或多種活性成分可以是粉末形式，以便在使用前用合適的媒劑，例如無菌無熱原水配製。此外，它們也可能含有其他有治療價值的物質。分別根據傳統的混合、製粒或包衣方法製備組成物。
對於藉由吸入投予，組成物(例如，包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)可以採氣溶膠噴霧劑製劑形式從加壓包裝或噴霧器，使用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他合適的氣體)方便地遞送。在加壓氣溶膠的情況下，可以藉由提供閥門以遞送經計量量來決定劑量單位。可以配製在吸入器或吹入器中使用的膠囊和彈匣(例如明膠)為含有一或多種化合物和合適的粉末基底(例如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
組成物(例如，包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)也可以配製在例如含有傳統栓劑基底(例如可可脂或其他甘油酯)的直腸用組成物，例如栓劑或保留灌腸(retention enemas)中。
此外，可以將一或多種活性成分配製為儲庫製劑(depot preparation)。此類長效調配物可以藉由植入來投予(例如，表皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投予。因此，例如，本文所述化合物的一種或多種可以與合適的聚合或疏水性材料(例如，呈在可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂一起配製，或配製成微溶衍生物，例如，微溶鹽。 G. 製品和試劑盒
另一方面，本發明提供用於治療或改善個體的乳癌效果的製品或試劑盒，該製品或試劑盒包含本發明醫藥組成物(例如，包含妥卡替尼、卡培他濱、抗HER2抗體、或其組合)。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、阿多妥珠單抗-美坦新偶聯物、馬戈妥昔單抗、或其組合。在某些情況下，抗HER2抗體是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的組合。在一些實施態樣中，抗HER2抗體是曲妥珠單抗。
製品或試劑盒適合用於治療或改善乳癌，特別是HER2陽性和/或轉移性乳癌的效果。在一些實施態樣中，癌症是晚期癌症。在一些其他實施態樣中，癌症是抗藥性癌症。在某些情況下，癌症是多藥抗藥性癌症。
可以在製品或試劑盒中提供用於實施本發明的各種方法的材料和試劑，以促進該方法的執行。如本文所用，術語「試劑盒(kit)」包括促進程序、試驗、分析、或操縱之物品的組合。特別地，本發明的試劑盒可用於廣泛的應用，包括例如診斷、預後、治療等。
製品或試劑盒可以含有化學試劑以及其他組件。另外，本發明的製品或試劑盒可包括但不限於用戶說明書、用於投予妥卡替尼、卡培他濱和抗HER2抗體的組合、或其醫藥組成物的裝置和試劑、樣品管、支架、托盤、試管架、培養皿、板、溶液、緩衝液、或其他化學試劑。在某些實施態樣中，製品或試劑盒中含有用於測定基因(例如KRAS 、 NRAS 、 BRAF )的基因型或測定樣品中HER2之表現的說明書、儀器、或試劑。本發明的製品或試劑盒也可以包裝，以方便儲存和安全運輸，例如，在具有蓋的盒子中。III. 示例性實施態樣
本文中提供的實施態樣尤其是： 1.一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之多重藥物及毒物排出(MATE)蛋白的受質治療。 2.如實施態樣1之方法，其中個體在過去7天內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 3.如實施態樣1之方法，其中個體在過去3個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 4.如實施態樣1之方法，其中個體在過去12個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 5.如實施態樣1之方法，其中個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。 6.如實施態樣1-5中任一者之方法，其中MATE蛋白是MATE1。 7.如實施態樣1-5中任一者之方法，其中MATE蛋白是MATE2K。 8.如實施態樣1-7中任一者之方法，其中MATE蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。 9.如實施態樣8之方法，其中受質是二甲雙胍。 10.一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之有機陽離子轉運蛋白(OCT)的受質治療。 11.如實施態樣10之方法，其中個體在過去7天內未接受過以OCT的受質治療。 12.如實施態樣10之方法，其中個體在過去3個月內未接受過以OCT的受質治療。 13.如實施態樣10之方法，其中個體在過去12個月內未接受過以OCT蛋白的受質治療。 14.如實施態樣10之方法，其中個體先前未接受過以OCT的受質治療。 15.如實施態樣10-14中任一者之方法，其中OCT是OCT1。 16.如實施態樣10-14中任一者之方法，其中OCT是OCT2。 17.如實施態樣10-16中任一者之方法，其中OCT的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。 18.如實施態樣17之方法，其中受質是二甲雙胍。 19.如實施態樣10-18中任一者之方法，其中個體未同時接受以治療有效量之MATE蛋白的受質治療。 20.如實施態樣19之方法，其中個體在過去7天內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 21.如實施態樣19之方法，其中個體在過去3個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 22.如實施態樣19之方法，其中個體在過去12個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 23.如實施態樣19之方法，其中個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。 24.如實施態樣19-23中任一者之方法，其中MATE蛋白是MATE1。 25.如實施態樣19-23中任一者之方法，其中MATE蛋白是MATE2K。 26.一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體沒有腎功能受損。 27.如實施態樣26之方法，其中個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。 28.如實施態樣1-25中任一者之方法，其中個體沒有腎功能受損。 29.如實施態樣28之方法，其中個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。 30.如實施態樣26-29中任一者之方法，其中基於個體的血清肌酐水平來判定腎功能受損。 31.如實施態樣30之方法，其中a)個體是男性並且個體具有的肌酐水平低於1.5 mg/dL或b)個體是女性並且具有的肌酐水平低於1.4 mg/dL。 32.如實施態樣26-29中任一者之方法，其中基於個體具有異常肌酐清除率來判定腎功能受損。 33.如實施態樣26-29中任一者之方法，其中基於個體的腎小球濾過率來判定腎功能受損。 34.如實施態樣1-33中任一者之方法，其中個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 35.如實施態樣34之方法，其中個體在過去7天內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 36.如實施態樣34之方法，其中個體在過去3個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 37.如實施態樣34之方法，其中個體在過去12個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 38.如實施態樣34之方法，其中個體先前未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 39.如實施態樣34-38中任一者之方法，其中調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。 40.如實施態樣39之方法，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 41.如實施態樣40之方法，其中抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。 42.如實施態樣39之方法，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 43.如實施態樣42之方法，其中抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。 44.如實施態樣34-38中任一者之方法，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。 45.如實施態樣44之方法，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 46.如實施態樣44之方法，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 47.如實施態樣44-46中任一者之方法，誘導細胞色素p450蛋白活性的化合物是利福平。 48.一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 49.如實施態樣48之方法，其中個體在過去7天內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 50.如實施態樣48之方法，其中個體在過去3個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 51.如實施態樣48之方法，其中個體在過去12個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 52.如實施態樣48之方法，其中個體先前未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 53.如實施態樣48-52中任一者之方法，其中調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。 54.如實施態樣53之方法，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 55.如實施態樣54之方法，其中抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。 56.如實施態樣53之方法，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 57.如實施態樣56之方法，其中抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。 58.如實施態樣48-52中任一者之方法，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。 59.如實施態樣58之方法，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 60.如實施態樣58之方法，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 61.如實施態樣58-60中任一者之方法，其中誘導細胞色素p450蛋白活性的化合物是利福平。 62.如實施態樣1-61中任一者之方法，其中妥卡替尼係以約150 mg至約650 mg的劑量向個體投予。 63.如實施態樣62之方法，其中妥卡替尼係以約300 mg的劑量向個體投予。 64.如實施態樣62或實施態樣63之方法，其中妥卡替尼以每天一次或二次投予。 65.如實施態樣64之方法，其中妥卡替尼係以約300 mg的劑量每天二次向個體投予。 66.如實施態樣1-65中任一者之方法，其中妥卡替尼係向個體口服投予。 67.如實施態樣1-66中任一者之方法，其中乳癌是HER2陽性乳癌。 68.如實施態樣67之方法，其中使用原位雜交、螢光原位雜交、或免疫組織化學法來判定癌症為HER2陽性。 69.如實施態樣1-68中任一者之方法，其中乳癌是轉移性的。 70.如實施態樣69之方法，其中乳癌已經轉移到大腦。 71.如實施態樣1-70中任一者之方法，其中乳癌是局部晚期的。 72.如實施態樣1-71中任一者之方法，其中乳癌是無法切除的。 73.如實施態樣1-72中任一者之方法，其進一步包含向個體投予一或多種額外治療劑以治療乳癌。 74.如實施態樣73之方法，其中一或多種額外治療劑選自下列所組成群組：卡培他濱和抗HER2抗體。 75.如實施態樣73之方法，其中一或多種額外治療劑是卡培他濱。 76.如實施態樣73之方法，其中一或多種額外治療劑是曲妥珠單抗。 77.如實施態樣73之方法，其中一或多種額外治療劑是卡培他濱和曲妥珠單抗。 78.如實施態樣75或實施態樣77之方法，其中卡培他濱係以約500 mg/m2 至約1500 mg/m2 的劑量向個體投予。 79.如實施態樣78之方法，其中卡培他濱係以約1000 mg/m2 的劑量向個體投予。 80.如實施態樣78或實施態樣79之方法，其中卡培他濱係向個體口服投予。 81.如實施態樣77-80中任一者之方法，其中卡培他濱以每天二次向個體投予。 82.如實施態樣76或實施態樣77之方法，其中曲妥珠單抗係以約400 mg至約800 mg的劑量向個體投予。 83.如實施態樣82之方法，其中曲妥珠單抗係以約600 mg的劑量向個體投予。 84.如實施態樣82或實施態樣83之方法，其中曲妥珠單抗係向個體皮下投予。 85.如實施態樣76或實施態樣77之方法，其中曲妥珠單抗係以約4 mg/kg至約10 mg/kg的劑量向個體投予。 86.如實施態樣85之方法，其中曲妥珠單抗係以約6 mg/kg的劑量向個體投予。 87.如實施態樣85之方法，其中曲妥珠單抗係以約8 mg/kg的劑量向個體投予。 88.如實施態樣85之方法，其中曲妥珠單抗係以下列劑量向個體投予：約8 mg/kg的初始劑量，接著約6 mg/kg的隨後劑量。 89.如實施態樣85-88中任一者之方法，其中曲妥珠單抗係靜脈內投予。 90.如實施態樣82-89中任一者之方法，其中曲妥珠單抗以約每1週一次、約每2週一次、約每3週一次、或約每4週一次投予。 91.如實施態樣90之方法，其中曲妥珠單抗以約每3週一次投予。 92.如實施態樣77之方法，其中妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗係在21天治療週期上向個體投予。 93.如實施態樣92之方法，其中妥卡替尼係在21天治療週期的每一天，以每天二次向個體投予。 94.如實施態樣92或93之方法，其中卡培他濱係在21天治療週期的第1至14天的每一天，以每天二次向個體投予。 95.如實施態樣92-94中任一者之方法，其中曲妥珠單抗係以每21天治療週期一次向個體投予。 96.如實施態樣95之方法，其中曲妥珠單抗在第一21天治療週期期間的劑量為8 mg/kg且曲妥珠單抗在隨後21天治療週期期間的劑量為6 mg/kg。 97.如實施態樣1-96中任一者之方法，其中個體先前以乳癌的一或多種額外治療劑治療過。 98.如實施態樣97之方法，其中一或多種額外治療劑是抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物偶聯物。 99.如實施態樣98之方法，其中一或多種額外治療劑是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和/或T-DM1。 100.如實施態樣1-99中任一者之方法，其中在過去12個月內，個體未以乳癌的另一種治療劑治療過。 101.如實施態樣1-96中任一者之方法，其中個體先前未以乳癌的另一種治療劑治療過。 102.如實施態樣1-101中任一者之方法，其中個體先前未以拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼、或卡培他濱治療過。 103.如實施態樣1-102中任一者之方法，其中治療個體導致腫瘤生長抑制(TGI)指數為至少約85%。 104.如實施態樣1-102中任一者之方法，其中治療個體導致TGI指數為約100%。 105.如實施態樣1-104中任一者之方法，其中向個體投予妥卡替尼後，於個體的一或多種治療效果係相對於基線改善。 106.如實施態樣105之方法，其中一或多種治療效果選自下列所組成群組：衍生自乳癌的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、達到反應的時間、無進展存活和總體存活。 107.如實施態樣1-106中任一者之方法，其中相對於向個體投予妥卡替尼前衍生自乳癌的腫瘤大小，衍生自乳癌的腫瘤大小減少了至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。 108.如實施態樣1-107中任一者之方法，其中客觀反應率是至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。 109.如實施態樣1-108中任一者之方法，其中向個體投予妥卡替尼後，個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的無進展存活。 110.如實施態樣1-109中任一者之方法，其中向個體投予妥卡替尼後，個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的總體存活。 111.如實施態樣1-110中任一者之方法，其中向個體投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年。 112.如實施態樣1-111中任一者之方法，其中個體是人類。 113.一種用於治療個體乳癌之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之多重藥物及毒物排出(MATE)蛋白的受質治療。 114.如實施態樣113之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去7天內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 115.如實施態樣113之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去3個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 116.如實施態樣113之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去12個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 117.如實施態樣113之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。 118.如實施態樣113-117中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中MATE蛋白是MATE1。 119.如實施態樣113-117中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中MATE蛋白是MATE2K。 120.如實施態樣113-119中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中MATE蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。 121.如實施態樣120之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中受質是二甲雙胍。 122.一種用於治療個體乳癌之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之有機陽離子轉運蛋白(OCT)的受質治療。 123.如實施態樣122之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去7天內未接受過以OCT的受質治療。 124.如實施態樣122之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去3個月內未接受過以OCT的受質治療。 125.如實施態樣122之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去12個月內未接受過以OCT蛋白的受質治療。 126.如實施態樣122之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體先前未接受過以OCT的受質治療。 127.如實施態樣122-126中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中OCT是OCT1。 128.如實施態樣122-126中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中OCT是OCT2。 129.如實施態樣122-128中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中OCT的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。 130.如實施態樣129之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中受質是二甲雙胍。 131.如實施態樣122-130中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之MATE蛋白的受質治療。 132.如實施態樣131之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去7天內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 133.如實施態樣131之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去3個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 134.如實施態樣131之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去12個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 135.如實施態樣131之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。 136.如實施態樣131-135中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中MATE蛋白是MATE1。 137.如實施態樣131-135中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中MATE蛋白是MATE2K。 138.一種用於治療個體乳癌之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體沒有腎功能受損。 139.如實施態樣138之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。 140.如實施態樣113-137中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體沒有腎功能受損。 141.如實施態樣140之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。 142.如實施態樣138-141中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中基於個體的血清肌酐水平來判定腎功能受損。 143.如實施態樣142之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中a)個體是男性並且個體具有的肌酐水平低於1.5 mg/dL或b)個體是女性並且具有的肌酐水平低於1.4 mg/dL。 144.如實施態樣138-141中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中基於個體具有異常肌酐清除率來判定腎功能受損。 145.如實施態樣138-141中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中基於個體的腎小球濾過率來判定腎功能受損。 146.如實施態樣113-145中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 147.如實施態樣146之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去7天內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 148.如實施態樣146之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去3個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 149.如實施態樣146之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去12個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 150.如實施態樣146之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體先前未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 151.如實施態樣145-150中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。 152.如實施態樣151之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 153.如實施態樣152之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。 154.如實施態樣151之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 155.如實施態樣154之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。 156.如實施態樣145-150中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。 157.如實施態樣156之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 158.如實施態樣156之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 159.如實施態樣156-158中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中誘導細胞色素p450蛋白活性的化合物是利福平。 160.一種用於治療個體乳癌之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 161.如實施態樣160之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去7天內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 162.如實施態樣160之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去3個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 163.如實施態樣160之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體在過去12個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 164.如實施態樣160之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體先前未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 165.如實施態樣160-164中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。 166.如實施態樣165之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 167.如實施態樣166之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。 168.如實施態樣165之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 169.如實施態樣168之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。 170.如實施態樣160-164中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。 171.如實施態樣170之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 172.如實施態樣170之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 173.如實施態樣170-172中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中誘導細胞色素p450蛋白活性的化合物是利福平。 174.如實施態樣113-173中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中妥卡替尼係以約150 mg至約650 mg的劑量向個體投予。 175.如實施態樣174之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中妥卡替尼係以約300 mg的劑量向個體投予。 176.如實施態樣174或實施態樣63之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中妥卡替尼以每天一次或二次投予。 177.如實施態樣176之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中妥卡替尼係以約300 mg的劑量每天二次向個體投予。 178.如實施態樣113-177中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中妥卡替尼係向個體口服投予。 179.如實施態樣113-178中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中乳癌是HER2陽性乳癌。 180.如實施態樣179之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中使用原位雜交、螢光原位雜交、或免疫組織化學法來判定癌症為HER2陽性。 181.如實施態樣113-180中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中乳癌是轉移性的。 182.如實施態樣181之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中乳癌已經轉移到大腦。 183.如實施態樣113-182中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中乳癌是局部晚期的。 184.如實施態樣113-183中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中乳癌是無法切除的。 185.如實施態樣113-184中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中妥卡替尼用於投予或要組合上一或多種額外治療劑投予以治療乳癌。 186.如實施態樣185之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中一或多種額外治療劑選自下列所組成群組：卡培他濱和抗HER2抗體。 187.如實施態樣185之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中一或多種額外治療劑是卡培他濱。 188.如實施態樣185之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中一或多種額外治療劑是曲妥珠單抗。 189.如實施態樣185之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中一或多種額外治療劑是卡培他濱和曲妥珠單抗。 190.如實施態樣187或實施態樣189之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中卡培他濱係以約500 mg/m2 至約1500 mg/m2 的劑量向個體投予。 191.如實施態樣190之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中卡培他濱係以約1000 mg/m2 的劑量向個體投予。 192.如實施態樣190或實施態樣191之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中卡培他濱係向個體口服投予。 193.如實施態樣189-192中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中卡培他濱以每天二次向個體投予。 194.如實施態樣188或實施態樣189之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係以約400 mg至約800 mg的劑量向個體投予。 195.如實施態樣194之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係以約600 mg的劑量向個體投予。 196.如實施態樣194或實施態樣195之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係向個體皮下投予。 197.如實施態樣188或實施態樣189之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係以約4 mg/kg至約10 mg/kg的劑量向個體投予。 198.如實施態樣197之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係以約6 mg/kg的劑量向個體投予。 199.如實施態樣197之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係以約8 mg/kg的劑量向個體投予。 200.如實施態樣197之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係以下列劑量向個體投予：約8 mg/kg的初始劑量，接著約6 mg/kg的隨後劑量。 201.如實施態樣197-200中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係靜脈內投予。 202.如實施態樣194-201中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗以約每1週一次、約每2週一次、約每3週一次、或約每4週一次投予。 203.如實施態樣202之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗以約每3週一次投予。 204.如實施態樣189之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗係在21天治療週期上向個體投予。 205.如實施態樣204之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中妥卡替尼係在21天治療週期的每一天，以每天二次向個體投予。 206.如實施態樣204或205之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中卡培他濱係在21天治療週期的第1至14天的每一天，以每天二次向個體投予。 207.如實施態樣204-206中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗係以每21天治療週期一次向個體投予。 208.如實施態樣207之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中曲妥珠單抗在第一21天治療週期期間的劑量為8 mg/kg且曲妥珠單抗在隨後21天治療週期期間的劑量為6 mg/kg。 209.如實施態樣113-208中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體先前以乳癌的一或多種額外治療劑治療過。 210.如實施態樣209之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中一或多種額外治療劑是抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物偶聯物。 211.如實施態樣210之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中一或多種額外治療劑是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和/或T-DM1。 212.如實施態樣113-211中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中在過去12個月內，個體未以乳癌的另一種治療劑治療過。 213.如實施態樣113-208中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體先前未以乳癌的另一種治療劑治療過。 214.如實施態樣113-213中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體先前未以拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼、或卡培他濱治療過。 215.如實施態樣113-214中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中治療個體導致腫瘤生長抑制(TGI)指數為至少約85%。 216.如實施態樣113-214中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中治療個體導致TGI指數為約100%。 217.如實施態樣113-216中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中向個體投予妥卡替尼後，於個體的一或多種治療效果係相對於基線改善。 218.如實施態樣217之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中一或多種治療效果選自下列所組成群組：衍生自乳癌的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、達到反應的時間、無進展存活和總體存活。 219.如實施態樣113-218中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中相對於向個體投予妥卡替尼前衍生自乳癌的腫瘤大小，衍生自乳癌的腫瘤大小減少了至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。 220.如實施態樣113-219中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中客觀反應率是至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。 221.如實施態樣113-220中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中向個體投予妥卡替尼後，個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的無進展存活。 222.如實施態樣113-221中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中向個體投予妥卡替尼後，個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的總體存活。 223.如實施態樣113-222中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中向個體投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年。 224.如實施態樣113-223中任一者之用於治療之治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中個體是人類。 225.一種使用治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物於製造治療個體乳癌之藥劑的用途，其中個體未同時接受以治療有效量之多重藥物及毒物排出(MATE)蛋白的受質治療。 226.如實施態樣225之用途，其中個體在過去7天內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 227.如實施態樣225之用途，其中個體在過去3個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 228.如實施態樣225之用途，其中個體在過去12個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 229.如實施態樣225之用途，其中個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。 230.如實施態樣225-229中任一者之用途，其中MATE蛋白是MATE1。 231.如實施態樣225-229中任一者之用途，其中MATE蛋白是MATE2K。 232.如實施態樣225-231中任一者之用途，其中MATE蛋白的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。 233.如實施態樣232之用途，其中受質是二甲雙胍。 234.一種使用治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物於製造治療個體乳癌之藥劑的用途，其中個體未同時接受以治療有效量之有機陽離子轉運蛋白(OCT)的受質治療。 235.如實施態樣234之用途，其中個體在過去7天內未接受過以OCT的受質治療。 236.如實施態樣234之用途，其中個體在過去3個月內未接受過以OCT的受質治療。 237.如實施態樣234之用途，其中個體在過去12個月內未接受過以OCT蛋白的受質治療。 238.如實施態樣234之用途，其中個體先前未接受過以OCT的受質治療。 239.如實施態樣234-238中任一者之用途，其中OCT是OCT1。 240.如實施態樣234-238中任一者之用途，其中OCT是OCT2。 241.如實施態樣234-240中任一者之用途，其中OCT的受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。 242.如實施態樣241之用途，其中受質是二甲雙胍。 243.如實施態樣234-242中任一者之用途，其中個體未同時接受以治療有效量之MATE蛋白的受質治療。 244.如實施態樣243之用途，其中個體在過去7天內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 245.如實施態樣243之用途，其中個體在過去3個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 246.如實施態樣243之用途，其中個體在過去12個月內未接受過以MATE蛋白的受質治療。 247.如實施態樣243之用途，其中個體先前未接受過以MATE蛋白的受質治療。 248.如實施態樣243-247中任一者之用途，其中MATE蛋白是MATE1。 249.如實施態樣243-247中任一者之用途，其中MATE蛋白是MATE2K。 250.一種使用治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物於製造治療個體乳癌之藥劑的用途，其中個體沒有腎功能受損。 251.如實施態樣250之用途，其中個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。 252.如實施態樣225-249中任一者之用途，其中個體沒有腎功能受損。 253.如實施態樣252之用途，其中個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。 254.如實施態樣250-253中任一者之用途，其中基於個體的血清肌酐水平來判定腎功能受損。 255.如實施態樣254之用途，其中a)個體是男性並且個體具有的肌酐水平低於1.5 mg/dL或b)個體是女性並且具有的肌酐水平低於1.4 mg/dL。 256.如實施態樣250-253中任一者之用途，其中基於個體具有異常肌酐清除率來判定腎功能受損。 257.如實施態樣250-253中任一者之用途，其中基於個體的腎小球濾過率來判定腎功能受損。 258.如實施態樣225-257中任一者之用途，其中個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 259.如實施態樣258之用途，其中個體在過去7天內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 260.如實施態樣258之用途，其中個體在過去3個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 261.如實施態樣258之用途，其中個體在過去12個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 262.如實施態樣258之用途，其中個體先前未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 263.如實施態樣258-262中任一者之用途，其中調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。 264.如實施態樣263之用途，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 265.如實施態樣264之用途，其中抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。 266.如實施態樣263之用途，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 267.如實施態樣266之用途，其中抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。 268.如實施態樣258-262中任一者之用途，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。 269.如實施態樣268之用途，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 270.如實施態樣268之用途，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 271.如實施態樣268-270中任一者之用途，其中誘導細胞色素p450蛋白活性的化合物是利福平。 272.一種使用治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物於製造治療個體乳癌之藥劑的用途，其中個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 273.如實施態樣4272之用途，其中個體在過去7天內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 274.如實施態樣272之用途，其中個體在過去3個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 275.如實施態樣272之用途，其中個體在過去12個月內未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 276.如實施態樣272之用途，其中個體先前未接受過以調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。 277.如實施態樣272-276中任一者之用途，其中調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。 278.如實施態樣277之用途，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 279.如實施態樣278之用途，其中抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。 280.如實施態樣277之用途，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 281.如實施態樣280之用途，其中抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。 282.如實施態樣272-276中任一者之用途，調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是細胞色素p450蛋白活性的誘導物。 283.如實施態樣282之用途，其中細胞色素p450蛋白是CYP3A4。 284.如實施態樣282之用途，其中細胞色素p450蛋白是CYP2C8。 285.如實施態樣282-284中任一者之用途，其中誘導細胞色素p450蛋白活性的化合物是利福平。 286.如實施態樣225-285中任一者之用途，其中妥卡替尼係以約150 mg至約650 mg的劑量向個體投予。 287.如實施態樣286之用途，其中妥卡替尼係以約300 mg的劑量向個體投予。 288.如實施態樣286或實施態樣287之用途，其中妥卡替尼以每天一次或二次投予。 289.如實施態樣288之用途，其中妥卡替尼係以約300 mg的劑量每天二次向個體投予。 290.如實施態樣225-289中任一者之用途，其中妥卡替尼係向個體口服投予。 291.如實施態樣225-290中任一者之用途，其中乳癌是HER2陽性乳癌。 292.如實施態樣291之用途，其中使用原位雜交、螢光原位雜交、或免疫組織化學法來判定癌症為HER2陽性。 293.如實施態樣225-292中任一者之用途，其中乳癌是轉移性的。 294.如實施態樣293之用途，其中乳癌已經轉移到大腦。 295.如實施態樣225-7294中任一者之用途，其中乳癌是局部晚期的。 296.如實施態樣225-295中任一者之用途，其中乳癌是轉移性的。 297.如實施態樣225-296中任一者之用途，其中藥劑用於與一或多種額外治療劑組合以治療乳癌。 298.如實施態樣297之用途，其中一或多種額外治療劑選自下列所組成群組：卡培他濱和抗HER2抗體。 299.如實施態樣297之用途，其中一或多種額外治療劑是卡培他濱。 300.如實施態樣297之用途，其中一或多種額外治療劑是曲妥珠單抗。 301.如實施態樣297之用途，其中一或多種額外治療劑是卡培他濱和曲妥珠單抗。 302.如實施態樣299或實施態樣301之用途，其中卡培他濱係以約500 mg/m2 至約1500 mg/m2 的劑量向個體投予。 303.如實施態樣302之用途，其中卡培他濱係以約1000 mg/m2 的劑量向個體投予。 304.如實施態樣302或實施態樣303之用途，其中卡培他濱係向個體口服投予。 305.如實施態樣301-304中任一者之用途，其中卡培他濱以每天二次向個體投予。 306.如實施態樣300或實施態樣7301之用途，其中曲妥珠單抗係以約400 mg至約800 mg的劑量向個體投予。 307.如實施態樣306之用途，其中曲妥珠單抗係以約600 mg的劑量向個體投予。 308.如實施態樣306或實施態樣307之用途，其中曲妥珠單抗係向個體皮下投予。 309.如實施態樣300或實施態樣301之用途，其中曲妥珠單抗係以約4 mg/kg至約10 mg/kg的劑量向個體投予。 310.如實施態樣309之用途，其中曲妥珠單抗係以約6 mg/kg的劑量向個體投予。 311.如實施態樣309之用途，其中曲妥珠單抗係以約8 mg/kg的劑量向個體投予。 312.如實施態樣309之用途，其中曲妥珠單抗係以下列劑量向個體投予：約8 mg/kg的第一劑量，接著約6 mg/kg的隨後劑量。 313.如實施態樣309-312中任一者之用途，其中曲妥珠單抗係靜脈內投予。 314.如實施態樣306-313中任一者之用途，其中曲妥珠單抗以約每1週一次、約每2週一次、約每3週一次、或約每4週一次投予。 315.如實施態樣314之用途，其中曲妥珠單抗以約每3週一次投予。 316.如實施態樣301之用途，其中妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗係在21天治療週期上向個體投予。 317.如實施態樣316之用途，其中妥卡替尼係在21天治療週期的每一天，以每天二次向個體投予。 318.如實施態樣316或317之用途，其中卡培他濱係在21天治療週期的第1至14天的每一天，以每天二次向個體投予。 319.如實施態樣316-318中任一者之用途，其中曲妥珠單抗係以每21天治療週期一次向個體投予。 320.如實施態樣319之用途，其中曲妥珠單抗在第一21天治療週期期間的劑量為8 mg/kg且曲妥珠單抗在隨後21天治療週期期間的劑量為6 mg/kg。 321.如實施態樣225-320中任一者之用途，其中個體先前以乳癌的一或多種額外治療劑治療過。 322.如實施態樣321之用途，其中一或多種額外治療劑是抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物偶聯物。 323.如實施態樣322之用途，其中一或多種額外治療劑是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和/或T-DM1。 324.如實施態樣225-323中任一者之用途，其中在過去12個月內，個體未以乳癌的另一種治療劑治療過。 325.如實施態樣225-320中任一者之用途，其中個體先前未以乳癌的另一種治療劑治療過。 326.如實施態樣225-325中任一者之用途，其中個體先前未以拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼、或卡培他濱治療過。 327.如實施態樣225-326中任一者之用途，其中治療個體導致腫瘤生長抑制(TGI)指數為至少約85%。 328.如實施態樣225-326中任一者之用途，其中治療個體導致TGI指數為約100%。 329.如實施態樣225-328中任一者之用途，其中向個體投予妥卡替尼後，於個體的一或多種治療效果係相對於基線改善。 330.如實施態樣329之用途，其中一或多種治療效果選自下列所組成群組：衍生自乳癌的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、達到反應的時間、無進展存活和總體存活。 331.如實施態樣225-330中任一者之用途，其中相對於向個體投予妥卡替尼前衍生自乳癌的腫瘤大小，衍生自乳癌的腫瘤大小減少了至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。 332.如實施態樣225-331中任一者之用途，其中客觀反應率是至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。 333.如實施態樣225-332中任一者之用途，其中向個體投予妥卡替尼後，個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的無進展存活。 334.如實施態樣225-333中任一者之用途，其中向個體投予妥卡替尼後，個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的總體存活。 335.如實施態樣225-334中任一者之用途，其中向個體投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的反應持續時間為至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年。 336.如實施態樣225-335中任一者之用途，其中個體是人類。
藉由參考以下實施例將更充分地理解本發明。然而，它們不應被解釋為限制本發明的範圍。應當理解，本文所述的實施例和實施態樣僅用於說明性目的，並且鑑於此，將建議其之各種修改或改變給本技術領域具有通常知識者，並且將被包括在本案的精神和知識面以及本發明所附請求項的範圍內。 實施例實施例 1 ：妥卡替尼於接受 MATE1/2K 受質之健康個體中的第 I 期藥物 - 藥物相互作用研究
妥卡替尼是受體酪胺酸激酶HER2的有效、選擇性、腺苷三磷酸(ATP)-競爭性小分子抑制劑。在針對治療患有晚期實體腫瘤(包括HER2 +乳癌)患者的臨床試驗中，研究採單一劑或與卡培他濱和曲妥珠單抗組合之妥卡替尼(參見例如，The HER2CLIMB臨床試驗(ClinicalTrials.gov Identifier # NCT02614794))。
藥物-藥物相互作用可能會對向癌症患者投予之治療劑的療效和毒性有顯著影響。在近端小管中，基本藥物通過H+/有機陽離子反向轉運蛋白(antiporter)、多重藥物及毒物排出1(MATE1)和2K(MATE2K)的相輔作用而從腎臟細胞轉運至小管腔。已顯示MATE轉運蛋白的抑制劑對伴隨投予藥物諸如二甲雙胍的藥物動力學(pharmacokinetic；PK)具有臨床相關效果。
二甲雙胍是第2型糖尿病的常用口服降糖藥。在開發OCT和/或MATE抑制劑期間所進行之藥物-藥物相互作用(DDI)研究中，該藥物也常用作活體內OCT2/ MATE1/MATE2K探針。
活體外評估妥卡替尼以分別14.7μM、8.98 μM、和8.48 μM的50%抑制濃度(IC50 )值抑制有機陽離子轉運蛋白(OCT)2、乳癌抗性蛋白(BCRP)和膽鹽輸出泵(BSEP)的活性。妥卡替尼也在活體外以分別的0.34 μM和0.14 μM的抑制IC50 值抑制MATE1和MATE2K轉運蛋白。
妥卡替尼具有影響受OCT2/MATE1/MATE2K分子所影響藥物的PK的潛力。考慮到這些途徑對藥物代謝的重要性，重要的是要了解妥卡替尼是如何作用於這些分子，以更準確地了解其潛在藥物-藥物相互作用潛力。考慮到可能會對癌症患者開出大量治療處方，這一點很重要。方法
進行了第1期、單中心、開放標籤、固定順序之藥物-藥物相互作用(DDI)研究，以評估妥卡替尼對健康男性和女性個體中二甲雙胍藥物動力學的效果。
這研究的主要目的是評估每天二次口服多劑量的妥卡替尼對多重藥物及毒物排出蛋白(MATE)1/2K的受質(二甲雙胍)的單劑量PK的效果。這研究的次要目的包括：評估當與妥卡替尼共同投予時二甲雙胍的安全性和耐受性(tolerability)；使用碘苯六醇作為GFR標記來評估妥卡替尼對腎功能的效果；並評估研究個體中每天二次口服多劑量的妥卡替尼的PK(例如，谷PK曲線)。
招募18名健康個體以完成治療和評估，如圖1所示。在第-1天，其為第1天(即首次藥物投予那天)的前一天，的下午，使患者入院臨床研究中心。在完成住院評估後，他們在第9天出院。出院後，個體在第16天返回臨床研究中心進行門診隨訪(out-patient follow-up visit)。在18位個體中，有17位完成評價PK和PD曲線的研究。
在第1天和第8天，於至少≥8小時的過夜空腹(overnight fast)後，各個體在早晨接受口服投予850 mg二甲雙胍和接受3小時的口服葡萄糖耐受性測試(oral glucose tolerance test)。在第1天和第8天，在二甲雙胍投予後10小時，各個體也接受(以5分鐘)1500 mg碘苯六醇(用於血漿清除率測試的造影劑和GFR標記)推入注射。在第2-8天，各個體接受口服投予300 mg 妥卡替尼，每天二次(bid)(間隔大約12小時)，採2 x 150 mg片劑。在第2天和第8天，於≥8小時的過夜空腹後，投予妥卡替尼的早晨劑量。在第8天，於二甲雙胍給藥後立即投予妥卡替尼的早晨劑量。妥卡替尼和二甲雙胍採口服片劑提供，而碘苯六醇採適當濃度的溶液提供。
從第-1天到第9天，根據圖1所示的時間表，進行安全性評估和藥物動力學/藥效動力學(PK/PD)測定的血液/尿液採樣。PK終點包括：血漿妥卡替尼(和代謝物ONT-993)谷濃度、二甲雙胍的血漿和尿液濃度、使用非室分析(noncompartmental analysis ；NCA)估算的二甲雙胍的血漿PK參數(例如，最大血漿濃度(Cmax)、達到最大血漿濃度的時間(tmax)、半衰期(t½)、從時間0到最後一次可得量測的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-last)、從時間0外推到無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-inf)、清除率(CL)、擬分佈體積(apparent volume of distribution) (Vz/F)、和口服清除率(CL/F))、妥卡替尼的谷濃度、和碘苯六醇血漿清除率。藉由在有或沒有妥卡替尼下給藥二甲雙胍後2小時進行3小時的口服葡萄糖耐受性測試(在75 g的OGTT)來評估PD終點，並測量血清肌酐和胱蛋白C (cystatin C)水平以及24小時尿液肌酐和微量白蛋白(microalbumin)水平。安全性終點包括評估不良事件(AE)、臨床實驗室測試、生命體徵量測、12導程心電圖(ECG)和身體檢查。
臨床實驗室測試測量以下參數：(1)血液學，包括紅血球(RBC)、分化白血球(WBC)(嗜中性白血球、嗜酸性白血球、淋巴細胞、單核白血球、和嗜鹼性白血球)、血紅素、血比容(hematocrit)、和血小板計數；(2)血液化學，包括鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽、肌酐、肌酸激酶(CK)、澱粉酶、脂肪酶、葡萄糖(空腹)、尿素、白蛋白、鈣、鎂、無機磷、鹼性磷酸酶、ASAT(天門冬胺酸轉胺酶 )、ALAT(丙胺酸轉胺酶)、總膽紅素、間接和直接膽紅素、總蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酸甘油酯、和尿酸；和(3)尿檢：收集中段乾淨的尿液試樣，以對蛋白、血液、葡萄糖、WBC、和pH值進行試紙分析(待捕獲在資料庫中)。額外地，收集尿液以評估以下濫用藥物：酒精、大麻鹼、安非他命、鴉片類、美沙酮、可卡因、可替寧(cotinine)、苯二氮卓類和巴比妥酸鹽類。在第1天給藥之前審查結果。收集血清學以用於量測HIV-1和HIV-2抗體、B型肝炎表面抗原、和C型肝炎抗體。對於女性，收集血清妊娠測試，並在第1天給藥前審查結果。
合格個體的納入標準包括下列：(1)不具生育能力的男性或女性；(2)於篩查時18至65歲(含)；(3)身體質量指數(BMI)為18.0-32.0 kg/m2 (含)；(4)體重≥60 kg；(5)健康狀態。健康狀態是藉由以下定義：在跟進詳細的病史和手術史、完整身體檢查(包括生命體徵、12導程ECG、血液學、血液化學、血清學、和尿檢)後，沒有證據有任何臨床上顯著的活躍或慢性疾病；(6)從每次入院臨床機構前48小時(2天)直到研究出院(包括診所准假)對含酒精、含咖啡因、和含黃嘌呤的飲料或食物(例如，咖啡、茶、可樂、巧克力、能量飲)的戒除能力和意願；(7)血液和尿液的血液學和臨床化學測試的所有值均在生理範圍(normal range)上限的1.5倍內或顯示出無臨床相關偏差；(8)與具生育能力的女性性生活活躍並且至少90天沒有手術絕育的男性必須同意在研究期間加上接受最後一劑研究藥物的3個月內使用節育屏障方法，例如保險套或伴侶有含殺精劑泡沫/凝膠/膜/乳膏/栓劑的閉塞帽(隔膜或子宮頸/子宮帽)，且所有男性均不得在研究期間和接受最後一劑研究藥物的3個月內捐精。此外，他們的女性伴侶應考慮至少在相同的期間使用額外的節育方法(可能包括激素方法、子宮內裝置[IUD]或子宮內系統[IUS])；和(9)所有非常規藥劑(包括非處方藥劑、保健品、和草藥，諸如聖約翰草萃取物)必須在入院臨床研究中心至少28天前停止使用。但是普拿疼(乙醯胺酚)除外，最多允許其至入院臨床研究中心。
排除標準包括下列：(1)具有生育能力的女性；(2)哺乳期女性；(3)具有在研究期間或在給藥研究藥物後90天內懷孕、哺乳、或計劃懷孕之女性伴侶的男性；(4)在首次給藥研究藥劑的30天內使用任何研究用藥物或裝置；(5)對個體構成不可接受風險的任何疾病或病情(medical condition)；(6)任何可能影響藥物吸收的情況(包括胃或腸手術)；(7)代謝、過敏、皮膚、肝、腎、血液、肺、心血管、胃腸、神經、呼吸、內分泌、或精神的失調症的重大病史；(8)對任何藥物化合物、食物、或其他物質過敏性(hypersensitivity)、不耐受、或過敏(allergy)的病史；(9)入院前28天內使用煙草產品；(10)常規或長期使用每天超過3公克乙醯胺酚；(11)在(首次)入院臨床機構前的48小時(2天)內和研究期間劇烈活動、日光浴、和接觸性運動；(12)在研究藥物投予的90天內輸血；(13)無法靜脈穿刺和/或無法耐受靜脈接入；(14)在初始研究藥物投予的8週內，向血庫或臨床研究(篩查訪視除外)捐血；(15)在臨床研究中心給藥前60天內有超過450 mL血液的捐贈史，或自研究藥物攝取以來30天內有計劃要捐贈；(16)在初始研究藥物投予的7天內捐贈血漿或血小板；(17)二年內有酗酒或藥物濫用史；(18)針對女性個體每週超過7個標準杯的酒或針對男性個體14杯酒/週的飲酒史。入院臨床機構前48小時以及整個研究中直至出院前均禁止飲酒；(19)在研究治療的初始劑量前28天內使用或打算使用任何處方藥劑；(20)對B型肝炎表面抗原(HBsAg)、抗C型肝炎病毒(HCV)抗體、或抗人類免疫缺乏病毒(HIV)1和2抗體的篩查測試陽性；(21)有或沒有昏迷的急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性酮酸中毒；和(22)腎臟疾病或腎功能不全(renal dysfunction)(例如，血清肌酐水平≥1.5 mg/dL [男性]，≥1.4 mg/dL [女性]或異常肌酐清除率所意味者)。結果
如圖2所示，與單獨投予二甲雙胍後的第1天相比，在投予穩態妥卡替尼組合上二甲雙胍後的第8天有較高的二甲雙胍Cmax 血漿濃度，二種治療後有類似形狀的曲線。
如圖3所示，第1天和第8天給藥後經過4小時，所有個體的碘苯六醇給藥後血漿濃度均高於定量下限(LLOQ：5 µg/mL)，有類似的平均碘苯六醇血漿濃度。
如圖4所示，第6天就達到妥卡替尼的穩態血漿濃度。藥物動力學 參數 ˙ 碘苯六醇
與單獨二甲雙胍相比，共同投予妥卡替尼與二甲雙胍後，平均碘苯六醇PK參數類似。使用Jødal和BrøchnerMortensen方程式估算的aGFR保持恆定(單獨二甲雙胍為94.99 mL/min/1.73 m2 ，與之相比，二甲雙胍加上妥卡替尼為94.56 mL/min/1.73 m2 )。 ˙ 二甲雙胍
與單獨二甲雙胍相比，共同投予妥卡替尼與二甲雙胍後，算術平均二甲雙胍Cmax 、AUC0-last 、和AUC0-inf 分別提高1.102倍、1.376倍、和1.409倍。針對二種治療，暴露量變異性(%CV)一般都低(範圍從18.0%到30.5%)。與單獨二甲雙胍(2.500小時)相比，在投予穩態妥卡替尼組合上二甲雙胍後，二甲雙胍的中位值Tmax 稍有延遲(3.000小時)。儘管二甲雙胍的Tmax 範圍類似(單獨二甲雙胍為1.50至4.00小時；組合為1.00至4.07小時)，但大多數個體在組合療法後顯示Tmax 的延遲。與單獨二甲雙胍(4.546小時)相比，組合治療後的平均末端排除半衰期(t1/2 )(5.569小時)呈現略長。在妥卡替尼的存在下，平均CL/F從105.4 L/h降至77.4 L/h，而平均擬分佈體積(Vz/F)從695.4 L略降至627.2 L(表1)。
Figure 02_image011
藥物動力學參數的統計分析
與妥卡替尼共同投予對血漿二甲雙胍Cmax 沒有明顯效果，因為相對於單獨二甲雙胍投予後二甲雙胍的幾何LS平均值(參考)之在二甲雙胍與妥卡替尼共同投予後二甲雙胍的幾何LS平均值(測試)接近1，而且 90%CI是含在標準無效果邊界(0.80，1.25)內的。二甲雙胍與妥卡替尼的共同投予導致分別為大約1.357倍和1.387倍高的血漿二甲雙胍AUC0-last 和AUC0-inf (表2)，其中90%的CI在標準無效果邊界外。
Figure 02_image013
基於比較結果，妥卡替尼的共同投予導致二甲雙胍AUC0-last 和AUC0-inf 的暴露量有統計上的顯著增加，但Cmax 沒有。二甲雙胍的CL/F和CLrenal 值減少與暴露量增加一致。考慮到妥卡替尼投予沒有減少如藉由碘苯六醇所測定的aGFR或如使用胱蛋白C所計算的eGFR，因此二甲雙胍的CLrenal 減少與對MATE1/MATE2-K腎臟排出轉運蛋白的專一性抑制一致。然而，由於對AUC的抑制程度小於2倍，因此妥卡替尼分類成這些轉運蛋白的弱抑制劑。結論
當二甲雙胍與妥卡替尼共同投予時，觀察到二甲雙胍暴露量有統計上的顯著增加，且CL/F和CLrenal 減少，這與妥卡替尼抑制二甲雙胍的腎臟分泌一致。額外地，多劑量的妥卡替尼後，觀察到平均血清肌酐增加；然而，腎功能(包括如藉由碘苯六醇評估的aGFR)和尿白蛋白水平的量測值並未受到影響。這些結果與妥卡替尼作為腎OCT2/MATE1/MATE2-K途徑的弱抑制劑是一致的，並表明妥卡替尼不會造成腎臟損害。實施例 2 ：妥卡替尼於接受 CYP3A4 、 CYP2C8 、 CYP2C9 和 P- 糖蛋白之健康個體中的第 I 期藥物 - 藥物相互作用研究
評價妥卡替尼與CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和P-糖蛋白的受質的藥物-藥物相互作用。預測妥卡替尼對於肝臟代謝具有良好至中度的穩定性(橫跨物種)，並預計在人類肝臟中主要被細胞色素P450 (CYP)2C8代謝，而產生代謝產物ONT-993。妥卡替尼在活體外抑制CYP2C8、CYP2C9、和CYP3A4，Ki值分別為0.17 µM、4.57 µM、和0.81 µM，但未觀察到CYP3A4的時間依賴性抑制。妥卡替尼的平均臨床最大觀察到的濃度(Cmax)大約為1至2 µM；因此，在臨床相關藥物水平下，妥卡替尼抑制CYP2C8、CYP2C9、和CYP3A4的風險是可能的。妥卡替尼未在人類肝臟細胞中誘導與CYP3A4或CYP1A2相關的活體外酶活性或信使核糖核酸。額外地，發現妥卡替尼是P-糖蛋白(P-gp)受質，是P-gp介導的地高辛(digoxin)外排的弱抑制劑(半最大抑制濃度[IC50]大約為10至30 µM)。方法
進行了妥卡替尼的第1期、開放標籤、固定順序、5部份之藥物-藥物相互作用研究，以在健康男性和女性個體中，評價CYP3A4和CYP2C8抑制和誘導對妥卡替尼之藥物動力學的效果以及評價妥卡替尼對CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和P-糖蛋白的受質的藥物動力學的效果。
招募總共116位患者到五個不同的組中：A部分、B部分、C部分、D部分、和E部分。A部分評價強CYP3A4抑制劑伊曲康唑(itraconazole)對妥卡替尼PK的效果。B部分評價利福平(rifampin)(為CYP3A4和CYP2C8的強誘導物)對妥卡替尼PK的效果。C部分評價強CYP2C8抑制劑吉非羅齊對妥卡替尼PK的效果。D部分評價妥卡替尼對代謝酶CYP2C8的受質探針(瑞格列奈(repaglinide))、代謝酶CYP2C9的受質探針(甲苯磺丁醯胺(tolbutamide))、和代謝酶CYP3A4的受質探針(咪達唑侖(midazolam))的PK的效果。E部分評價妥卡替尼對轉運蛋白P-gp的受質探針(地高辛)的PK的效果。研究的A部分、B部分、C部分、D部分、和E部分彼此獨立，且不需要以任何特定順序進行。對於A部分、B部分、和C部分，妥卡替尼採口服單劑量給予，這是因為在單劑量的妥卡替尼後評價血漿暴露量，預期會為探針藥物對妥卡替尼PK的影響提供適當的評估。在D部分和E部分中，妥卡替尼採多次給藥方案提供，以茲檢查其對穩態探針藥物的效果，在穩態下，應達到妥卡替尼對CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、和P-糖蛋白的最大抑制。 A 部份
這研究的主要目的是評估強CYP3A4抑制劑(伊曲康唑)對妥卡替尼的單劑量PK的效果。這研究的次要目的是評估當單獨投予時或當與強CYP3A4抑制劑共同投予時妥卡替尼的安全性和耐受性。這研究的探索性目標包括：(1)在單劑量的妥卡替尼後，評估強CYP3A4抑制劑對妥卡替尼的代謝物ONT-993的PK的效果；和(2)評價基因CYP多型性(polymorphism)或其他基因多型性對任何觀察到的妥卡替尼與任何探針藥物或受質間藥物相互作用大小的可變反應的潛在效果。
招募28名健康個體以完成治療和評估，如圖5所示。在第-1天，其為第1天(即首次藥物投予那天)的前一天，的下午，使個體入住臨床研究中心。在完成住院評估後，他們在第8天出院。出院後，個體在第11、12或13天返回臨床研究中心進行門診隨訪。
在第1天，各個體在早晨用完早餐後約2小時接受口服單劑量300 mg妥卡替尼。在第3天，各個體接受口服劑量200 mg伊曲康唑，每天二次(BID)。從第4天到第7天，各個體接受口服單劑量200 mg伊曲康唑，每天一次(QD)。伊曲康唑在進食狀態(用完餐後5分鐘內)下投予。在第6天，各個體在用完早餐後且在早晨伊曲康唑後約2小時接受口服單劑量300 mg妥卡替尼。妥卡替尼採150-mg片劑提供(對於300-mg劑量為2片)，而伊曲康唑採100-mg膠囊提供(對於200-mg劑量為2個膠囊)。
為了評估PK終點，根據圖5中的時間表，收集血液樣本以供分析妥卡替尼和ONT-993的血漿濃度。計算下列PK參數，當有可能時使用標準的非室方法：從時間0外到無窮大的濃度-時間曲線下面積(AUC)(AUC0-∞)、從時間0到最後一次可量化濃度時間的AUC (AUClast)、AUC外推百分比(%AUCextrap)、最大觀察到的濃度(Cmax)、達到最大觀察到的濃度的時間(Tmax)、擬末端排除半衰期(apparent terminal elimination half-life；t1/2)、擬總清除率(apparent total clearance；CL/F；僅妥卡替尼)、擬分佈體積(Vz/F；僅妥卡替尼)、及基於AUC的代謝物相對於母藥比(MRAUC ；僅ONT-993)。可能會報告其他非室PK參數。額外地，在圖5所指那些天早晨給藥之前，收集血液樣本以供測定伊曲康唑的谷水平。收集單個基因分型(genotyping)血液樣本，以評估CYP多型性或其他基因多型性對妥卡替尼與探針藥物和受質的藥物相互作用大小的可能效果。
藉由監測不良事件(AE)、臨床實驗室評價(臨床化學、血液學、和尿檢)、生命體徵量測、12導程心電圖(ECG)、和身體檢查來評估研究的安全性終點。 B 部份
這研究的主要目的是評估CYP3A4和CYP2C8的誘導物(利福平)對妥卡替尼的單劑量PK的效果。這研究的次要目的是評估當單獨投予時或當與CYP3A4和CYP2C8的強誘導物共同投予時妥卡替尼的安全性和耐受性。這研究的探索性目標包括：(1)在單劑量的妥卡替尼後，評估CYP3A4和CYP2C8的誘導物對ONT-993的PK的效果；和(2)評價基因CYP多型性或其他基因多型性對任何觀察到的妥卡替尼與任何探針藥物或受質間藥物相互作用大小的可變反應的潛在效果。
招募28名健康個體以完成治療和評估，如圖6所示。在第-1天，其為第1天(即首次藥物投予那天)的前一天，的下午，使個體入住臨床研究中心。在完成住院評估後，他們在第12天出院。出院後，個體在第15、16或17天返回臨床研究中心進行門診隨訪。
在第1天，各個體接受口服單劑量300 mg妥卡替尼。在第3天到第11天，各個體接受口服單劑量600 mg利福平，每天一次(QD)。在第10天，各個體接受口服單劑量300 mg妥卡替尼。妥卡替尼採150-mg片劑提供(對於300-mg劑量為2片)，而利福平採300-mg膠囊提供(對於600-mg劑量為2個膠囊)。在至少8小時的過夜空腹後的用餐前，投予妥卡替尼和利福平。
為了評估PK終點，根據圖6中的時間表，收集血液樣本以供分析妥卡替尼和ONT-993的血漿濃度。計算下列PK參數，當有可能時使用標準的非室方法：從時間0外到無窮大的濃度-時間曲線下面積(AUC) (AUC0-∞)、從時間0到最後一次可量化濃度 (AUClast)時間的AUC、AUC外推百分比(%AUCextrap)、最大觀察到的濃度(Cmax)、達到最大觀察到的濃度的時間(Tmax)、擬末端排除半衰期(t1/2)、擬總清除率(CL/F；僅妥卡替尼)、擬分佈體積(Vz/F；僅妥卡替尼)、及基於AUC的代謝物相對於母藥比(MRAUC ；僅ONT-993)。可能會報告其他非室PK參數。額外地，在圖6所指那些天早晨給藥之前，收集血液樣本以供測定利福平的谷水平。收集單個基因分型血液樣本，以評估CYP多型性或其他基因多型性對妥卡替尼與探針藥物和受質的藥物相互作用大小的可能效果。
藉由監測不良事件(AE)、臨床實驗室評價(臨床化學、血液學、和尿檢)、生命體徵量測、12導程心電圖(ECG)、和身體檢查來評估研究的安全性終點。 C 部份
這研究的主要目的是評估CYP2C8強抑制劑(吉非羅齊)對妥卡替尼的單劑量PK的效果。這研究的次要目的是評估當單獨投予時或當與CYP2C8強抑制劑共同投予時妥卡替尼的安全性和耐受性。這研究的探索性目標包括：(1)在單劑量的妥卡替尼後，評估CYP2C8強抑制劑對ONT-993的PK的效果；和(2)評價基因CYP多型性或其他基因多型性對任何觀察到的妥卡替尼與任何探針藥物或受質間藥物相互作用大小的可變反應的潛在效果。
招募28名健康個體以完成治療和評估，如圖7所示。在第-1天，其為第1天(即首次藥物投予那天)的前一天，的下午，使個體入住臨床研究中心。在完成住院評估後，他們在第9天出院。出院後，個體在第12、13或14天返回臨床研究中心進行門診隨訪。
在第1天，各個體接受口服單劑量300 mg妥卡替尼。在第3天到第8天，各個體接受口服單劑量600 mg吉非羅齊(BID)，每天二次(BID)。在第7天，各個體接受口服單劑量300 mg妥卡替尼。妥卡替尼採150-mg片劑提供(對於300-mg劑量為2片)，而吉非羅齊採600-mg片劑提供。在至少8小時的過夜空腹後的用餐前，投予妥卡替尼和吉非羅齊。
為了評估PK終點，根據圖7中的時間表，收集血液樣本以供分析妥卡替尼和ONT-993的血漿濃度。計算下列PK參數，當有可能時使用標準的非室方法：從時間0外到無窮大的濃度-時間曲線下面積(AUC) (AUC0-∞)、從時間0到最後一次可量化濃度 (AUClast)時間的AUC、AUC外推百分比(%AUCextrap)、最大觀察到的濃度(Cmax)、達到最大觀察到的濃度的時間(Tmax)、擬末端排除半衰期(t1/2)、擬總清除率(CL/F；僅妥卡替尼)、擬分佈體積(Vz/F；僅妥卡替尼)、及基於AUC的代謝物相對於母藥比(MRAUC ；僅ONT-993)。可能會報告其他非室PK參數。額外地，在圖7所指那些天早晨給藥之前，收集血液樣本以供測定吉非羅齊的谷水平。收集單個基因分型血液樣本，以評估CYP多型性或其他基因多型性對妥卡替尼與探針藥物和受質的藥物相互作用大小的可能效果。
藉由監測不良事件(AE)、臨床實驗室評價(臨床化學、血液學、和尿檢)、生命體徵量測、12導程心電圖(ECG)、和身體檢查來評估研究的安全性終點。 D 部份
這研究的主要目的是評估妥卡替尼對CYP2C8的受質探針(瑞格列奈)、CYP2C9的受質探針(甲苯磺丁醯胺)、和CYP3A4的受質探針(咪達唑侖)的單劑量PK的效果。這研究的次要目的包括：在健康個體中，(1)評估當單獨投予時或當與CYP2C8、CYP2C9、和CYP3A4的受質探針共同投予時妥卡替尼的安全性和耐受性；及(2)單獨或在CYP2C8、CYP2C9、和CYP3A4的受質探針的存在下，評估妥卡替尼的單劑量PK和評估妥卡替尼的多劑量穩態PK(multiple-dose, steady-state PK)。這研究的探索性目標包括：(1)評估妥卡替尼對甲苯磺丁醯胺的相關代謝物(4-羥基甲苯磺丁醯胺)和咪達唑侖的相關代謝物(1-羥基咪達唑侖)的PK的效果；和(2)評價基因CYP多型性或其他基因多型性對任何觀察到的妥卡替尼與任何探針藥物或受質間藥物相互作用大小的可變反應的潛在效果。
招募17名健康個體以完成治療和評估，如圖8所示。在第-1天，其為第1天(即首次藥物投予那天)的前一天，的下午，使個體入住臨床研究中心。在完成住院評估後，他們在第14天出院。出院後，個體在第20、21或22天返回臨床研究中心進行門診隨訪。
在第1天，各個體接受口服單劑量0.5 mg瑞格列奈。在第2天，各個體接受口服單劑量2 mg咪達唑侖和口服單劑量500 mg甲苯磺丁醯胺，一起投予。從第4天到第13天，各個體接受口服劑量300 mg妥卡替尼，每天二次(BID)。在第11天，各個體接受口服單劑量瑞格列奈。在第12天，各個體接受口服單劑量2 mg咪達唑侖和口服單劑量500 mg甲苯磺丁醯胺，一起投予。妥卡替尼採150-mg片劑提供(對於300-mg劑量為2片)，瑞格列奈採0.5-mg片劑提供，甲苯磺丁醯胺採500-mg片劑提供，而咪達唑侖採糖漿提供(2 mg/mL；對於2-mg劑量為1 mL糖漿)。在至少8小時的過夜空腹後的用餐前，投予妥卡替尼、瑞格列奈、甲苯磺丁醯胺和咪達唑侖。
為了評估PK終點，根據圖8中的時間表，收集血液樣本以供分析瑞格列奈；甲苯磺丁醯胺和其之4-羥基甲苯磺丁醯胺代謝物；和咪達唑侖和其之1-羥基咪達唑侖代謝物的血漿濃度。計算下列PK參數，當有可能時使用標準的非室方法：AUC0-∞、AUClast、%AUCextrap、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F(僅瑞格列奈、甲苯磺丁醯胺、和咪達唑侖)、Vz/F(僅瑞格列奈、甲苯磺丁醯胺、和咪達唑侖)、和 MRAUC (僅4-羥基甲苯磺丁醯胺和1-氫咪達唑侖)。可能會報告其他非室PK參數。額外地，在圖8所指時點收集血液樣本以供測定妥卡替尼和ONT-993的血漿濃度。計算下列PK參數，當有可能時使用標準的非室方法：AUC0-∞(第4和8天)、AUClast、%AUCextrap、在給藥間隔內的AUC(AUCtau)、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F(第4和8天，僅妥卡替尼)、穩態之擬總清除率(CLss/F；第10、11、12、14、和15天，僅妥卡替尼)、Vz/F(第4和8天，僅妥卡替尼)、穩態之擬分佈體積(Vss/F；第10、11、12、14、和15天，僅妥卡替尼)、累積率(Rac；僅第10、11、12、14、和15天)、和 MRAUC (僅ONT-993)。收集單個基因分型血液樣本，以評估CYP多型性或其他基因多型性對妥卡替尼與探針藥物和受質的藥物相互作用大小的可能效果。
藉由監測不良事件(AE)、臨床實驗室評價(臨床化學、血液學、和尿檢)、生命體徵量測、12導程心電圖(ECG)、和身體檢查來評估研究的安全性終點。 E 部份
這研究的主要目的是評估妥卡替尼對P-gp的受質探針(地高辛)的單劑量PK的效果。這研究的次要目的包括：在健康個體中，(1)評估當單獨投予時或當與P-gp的受質探針共同投予時妥卡替尼的安全性和耐受性；及(2)單獨或在P-gp的受質探針的存在下，評估妥卡替尼的單劑量PK和評估妥卡替尼的多劑量穩態PK。這研究的探索性目標為評價基因CYP多型性或其他基因多型性對任何觀察到的妥卡替尼與任何探針藥物或受質間藥物相互作用大小的可變反應的潛在效果。
招募15名健康個體以完成治療和評估，如圖9所示。在第-1天，其為第1天(即首次藥物投予那天)的前一天，的下午，使個體入住臨床研究中心。在完成住院評估後，他們在第22天出院。出院後，個體在第28、29或30天返回臨床研究中心進行門診隨訪。
在第1天，各個體接受口服單劑量0.5 mg地高辛。從第8天到第21天，各個體接受口服劑量300 mg妥卡替尼，每天二次(BID)。在第15天，各個體在接受口服單劑量0.5 mg地高辛。妥卡替尼採150-mg片劑提供(對於300-mg劑量為2片)，而地高辛採0.25-mg片劑提供(對於0.5-mg劑量為2片)。在至少8小時的過夜空腹後的用餐前，投予妥卡替尼和地高辛。
為了評估PK終點，根據圖9中的時間表，收集血液樣本以供分析地高辛的血漿濃度。計算下列PK參數，當有可能時使用標準的非室方法：AUC0-∞、AUClast、%AUCextrap、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F和Vz/F。可能會報告其他非室PK參數。額外地，在圖9所指時點收集血液樣本以供測定妥卡替尼和ONT-993的血漿濃度。計算下列PK參數，當有可能時使用標準的非室方法：AUC0-∞(第4和8天)、AUClast、%AUCextrap、在給藥間隔內的AUC(AUCtau)、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F(第4和8天，僅妥卡替尼)、穩態之擬總清除率(CLss/F；第10、11、12、14、和15天，僅妥卡替尼)、Vz/F(第4和8天，僅妥卡替尼)、穩態之擬分佈體積(Vss/F；第10、11、12、14、和15天，僅妥卡替尼)、累積率(Rac；僅第10、11、12、14、和15天)、和 MRAUC (僅ONT-993)。收集單個基因分型血液樣本，以評估CYP多型性或其他基因多型性對妥卡替尼與探針藥物和受質的藥物相互作用大小的可能效果。
藉由監測不良事件(AE)、臨床實驗室評價(臨床化學、血液學、和尿檢)、生命體徵量測、12導程心電圖(ECG)、和身體檢查來評估研究的安全性終點。
在A-E部份中合格個體的納入標準包括下列：(1)於篩查時介於18和65歲間(含)的男性和女性；(2)於篩查時身體質量指數介於18.0和32.0 kg/m2間(含)，且總體重介於50.0和100.0 kg間(含)；(3)參加研究的女性個體是不具生育能力並因此無需使用避孕措施。男性個體是手術絕育至少90天的或當與具生育潛力的女性性生活活躍時必須同意使用避孕措施；和(4)能夠理解並願意簽署ICF並遵守研究限制。
A-E部份的排除標準包括下列：(1)任何代謝、過敏、皮膚、肝、腎、血液、肺、心血管、胃腸、神經、呼吸、內分泌、或精神的失調症的重大病史或臨床表現；(2)任何可能影響藥物吸收的情況(例如，胃切除術、胃束帶、胃繞道)；(3)對任何藥物化合物、食物、或其他物質重大過敏性、不耐受、或過敏的病史；(4)有潛力改變口服投予藥物的吸收和/或排泄的胃或腸手術或切除術病史(但允許不復雜的闌尾切除術、膽囊切除術、和疝氣修補術)；(5)高膽紅素血症的病史(例如，吉爾伯氏症候群)；(6)在入住前二年內酗酒或藥物/化學品濫用史；(7)針對女性個體超過7杯/週或針對男性個體超過14杯/週的經常飲酒史。一單位酒精於12 oz (360 mL)啤酒，1½ oz (45 mL)利口酒、或5 oz (150 mL)烈酒(wine)；(8)於篩查或入住時尿液藥物篩查陽性(包括可替寧)，或入住時酒精呼氣測試陽性；(9)肝炎檢測(hepatitis panel)陽性和/或人類免疫缺乏病毒測試陽性；(10)篩查肝功能測試(丙胺酸轉胺酶、天門冬胺酸轉胺酶、和總膽紅素)、血清肌酐、血紅素、或血容比值超出生理參考範圍；(11)對於參加E部分的個體，於篩查或入住時鉀或鎂水平超出生理範圍；(12) 於篩查或入住時，單次12導程心電圖證實使用Fridericia公式針對心率校正的QT間隔(QTcF)針對男性為＞ 450毫秒，針對女性為＞ 470毫秒(於篩查和/或入住時可重複二次並平均所有3個ECG QTcF值以用於納入/排除目的)、或長QT症候群的病史/證據；(13)於入住前的過去30天內或在5個半衰期內(取較長者) 參與涉及投予研究藥物(新化學實體)的臨床研究；(14)於入住前30天內和研究期間使用或打算使用已知會改變藥物吸收、代謝、或排除程序的任何藥劑/產品，包括聖約翰草和CYP3A4或CYP2C8的已知強抑制劑或誘導物，例外的是研究期間將使用在方案中規定為研究藥物的藥物；(15)於入住前28天內使用或打算使用任何處方藥劑/產品；(16)於入住前14天內使用或打算使用任何非處方藥劑/產品(普拿疼/乙醯胺酚除外)，包括維生素、礦物質、和植物治療/香草/植物衍生製劑；(17)於入住前3個月內使用含煙草或含尼古丁的產品；(18)於入住前7天內食用含罌粟子、葡萄柚、或酸橙的食品或飲料；(19)於入住前48小時內食用含咖啡因的食物或飲料；(20)於入住前48小時內飲酒；(21)於入住前2個月內接受血液產品；(22)在篩查前56天起捐血，在篩查前2週起捐血漿，或在篩查前6週起捐血小板；(23)不良外周靜脈接入；及(24)先前已完成或退出此研究或任何其他研究妥卡替尼的研究，並且先前已接受過研究產品。藥物動力學 結果 ˙ A部份：妥卡替尼/伊曲康唑
強CYP3A4抑制劑依曲康唑增加妥卡替尼的血漿暴露量；與單獨給藥妥卡替尼相比，與伊曲康唑組合給藥的妥卡替尼的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為1.33 (1.25, 1.41)、1.34 (1.26, 1.43)、和1.32 (1.23, 1.42)。基於90% CI值，此效果為統計上顯著。
依曲康唑增加ONT-993的血漿暴露量；與在單獨投予妥卡替尼後相比，在投予妥卡替尼組合上伊曲康唑後，ONT-993的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為1.58 (1.49, 1.68)、1.58 (1.49, 1.67)、和2.03 (1.89, 2.18)。基於90% CI值，這些效果為統計上顯著。
與在單獨投予妥卡替尼後相比，在投予妥卡替尼組合上伊曲康唑後，ONT-993的幾何平均MRAUC0-∞ 和MRCmax 值類似或略高。
CYP3A4在妥卡替尼代謝中扮演配角，而在ONT-993的形成中扮演很小或沒有角色。 ˙ B部份：妥卡替尼/利福平
強CYP誘導物利福平降低妥卡替尼的血漿暴露量；與單獨給藥妥卡替尼相比，與利福平組合給藥的妥卡替尼的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為0.517 (0.449, 0.596)、0.520 (0.452, 0.597)、和0.632 (0.531, 0.753)。基於90% CI值，此效果為統計上顯著。
利福平降低ONT-993的血漿暴露量(基於AUClast 和AUC0-∞ )並增加ONT-993的Cmax 。與在單獨投予妥卡替尼後相比，在投予妥卡替尼組合上利福平後，ONT-993的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為0.750 (0.636, 0.884)、0.748 (0.640, 0.873)、和2.08 (1.70, 2.55)。基於90% CI值，這些效果為統計上顯著。
與在單獨投予妥卡替尼後相比，在投予妥卡替尼組合上利福平後，ONT-993的幾何平均MRAUC0-∞ 和MRCmax 值分別為大約1.4倍和3.3倍高。
利福平可能誘導涉及妥卡替尼代謝的酶(諸如 CYP2C8和CYP3A4)。 ˙ C部份：妥卡替尼/吉非羅齊
強CYP2C8抑制劑吉非羅齊增加妥卡替尼的血漿暴露量；與單獨給藥妥卡替尼相比，與吉非羅齊組合給藥的妥卡替尼的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為2.99 (2.62, 3.41)、3.04 (2.66, 3.46)、和1.62 (1.47, 1.79)。基於90% CI值，這些效果為統計上顯著。
吉非羅齊降低ONT-993的血漿暴露量；與在單獨投予妥卡替尼後相比，在投予妥卡替尼組合上吉非羅齊後，ONT-993的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為0.767 (0.686, 0.858)、0.887 (0.801, 0.982)、和0.304 (0.263, 0.352)。基於90% CI值，這些效果為統計上顯著。
與在單獨投予妥卡替尼後相比，在投予妥卡替尼組合上吉非羅齊後，ONT-993的幾何平均MRAUC0-∞ 和MRCmax 值分別降低大約71%和81%。
CYP2C8在妥卡替尼代謝和ONT-993的形成中扮演角色。 ˙ D部份：妥卡替尼/瑞格列奈/甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖
妥卡替尼對增加瑞格列奈(CYP2C8受質)的血漿暴露量有弱效果，這表明妥卡替尼在活體內是CYP2C8的弱抑制劑。與單獨給藥瑞格列奈相比，與穩態妥卡替尼組合給藥的瑞格列奈的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為1.72 (1.55, 1.91)、1.69 (1.51, 1.90)、和1.69 (1.37, 2.10)。基於90% CI值，這些效果為統計上顯著。
妥卡替尼對甲苯磺丁醯胺(CYP2C9受質)的PK沒有效果，或對甲苯磺丁醯胺的代謝物4-羥基甲苯磺丁醯胺的血漿暴露量沒有效果。與在單獨給藥甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後相比，在給藥穩態妥卡替尼組合上甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後，甲苯磺丁醯胺的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為1.03 (1.01, 1.06)、1.05 (1.01, 1.09)、和0.961 (0.904, 1.02)。與在單獨給藥甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後相比，在給藥穩態妥卡替尼組合上甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後，4-羥基甲苯磺丁醯胺的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為0.900 (0.868, 0.934)、0.918 (0.880, 0.958)、和0.881 (0.831, 0.934)。
妥卡替尼對增加咪達唑侖(CYP3A4受質)的血漿暴露量有強效果，這表明妥卡替尼在活體內是CYP3A4的強抑制劑。與在單獨給藥甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後相比，在給藥穩態妥卡替尼組合上甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後，咪達唑侖的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為5.30 (4.65, 6.04)、5.74 (5.05, 6.53)、和3.01 (2.63, 3.45)。基於90% CI值，這些效果為統計上顯著。
妥卡替尼對1-羥基咪達唑侖的血漿暴露量沒有效果(基於AUClast 和AUC0-∞ )，但對降低暴露量有弱效果(基於Cmax )。與在單獨給藥甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後相比，在給藥穩態妥卡替尼組合上甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後，1-羥基咪達唑侖的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為0.945 (0.848, 1.05)、1.02 (0.903, 1.16)、和0.593 (0.507, 0.694)。基於90% CI值，對Cmax 的效果為統計上顯著。
妥卡替尼對減少咪達唑侖的代謝有強效果；與在單獨投予甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後相比，在投予穩態妥卡替尼組合上甲苯磺丁醯胺/咪達唑侖後，妥卡替尼分別降低1-羥基咪達唑侖的幾何平均MRAUC0-∞ 和MRCmax 值大約82.8%和80.4%。
在單次給藥後(第4天)和在多次給藥後(第10天)，妥卡替尼具有類似的Tmax 和t1/2 值，並且在多次給藥後，妥卡替尼的Rac為1.85。類似地，在單次和多次給藥後，ONT-993具有類似的Tmax 和t1/2 值，並且在多次給藥後，ONT-993的Rac為2.09。 ˙ E部份：妥卡替尼/地高辛
妥卡替尼對增加地高辛(P-gp受質)的血漿暴露量有弱效果(基於AUClast 和AUC0-∞ )，並對增加血漿暴露量有中等效果(基於Cmax )。與單獨給藥地高辛相比，與穩態妥卡替尼組合給藥的地高辛的AUClast 、AUC0-∞ 、和Cmax 的幾何LS平均比(90% CI)分別為1.53 (1.35, 1.74)、1.46 (1.29, 1.66)、和2.35 (1.90, 2.90)。基於90% CI值，這些效果為統計上顯著。總體而言，妥卡替尼在活體內是P-gp的弱抑制劑。
在單次給藥後(第8天)和在多次給藥後(第14天)，妥卡替尼具有類似的Tmax 和t1/2 值，並且在多次給藥後，妥卡替尼的Rac為1.50。類似地，在單次和多次給藥後，ONT-993具有類似的Tmax 和t1/2 值，並且在多次給藥後，ONT-993的Rac為2.01。實施例 3 ：對於妥卡替尼和 ONT-993 作為人類 OAT2 、 OCT2 、 MATE1 、和 MATE2-K 介導轉運的抑制劑的評估
受質依賴性抑制在包括MATE1和MATE2-K的轉運蛋白中是常見的。在此研究中，肌酐被用作探針受質，以評估妥卡替尼和ONT-993的抑制效力。OAT2、OCT2、OCT3、MATE1、和MATE2-K是經識別為用來轉運肌酐的腎臟轉運蛋白。使用肌酐作為探針受質，而對妥卡替尼及其代謝物ONT-993作為OAT2、OCT2、MATE1、和MATE2-K介導轉運的潛在抑制劑作測試。
對於此研究，將MDCK-II保持在有低葡萄糖和10%FBS的DMEM中。轉染前大約24小時，將細胞以60K±10K個細胞/孔接種在96孔的跨孔膜盤上。轉染後大約48小時進行轉運試驗。將細胞轉染並處理以表現感興趣轉運蛋白或用對照載體處理。肌酐的轉運係藉由放射檢測來測定。
各轉運蛋白的淨轉運蛋白介導的受質攝入係計算如下：淨轉運蛋白介導的受質攝入(pmol/min/cm2 ) = (在轉運蛋白的存在下的細胞內蓄積) - (在轉運蛋白不存在下的平均細胞內蓄積。
抑制百分比係計算方法如下：抑制百分比= 100 - (100*(轉運蛋白介導的攝入)有抑制 下 /(轉運蛋白介導的攝入)無 抑制 下 )
使用以下方程式來測定攝取試驗的IC50值：
Figure 02_image015
其中，V0 是在測試物品不存在下平均轉運蛋白介導的通量，V是在測試物品存在下(遍及所測試濃度範圍)轉運蛋白介導的通量，[I]是抑制劑濃度，IC50 表示轉運抑制50%時的值，n是希爾係數。結果
對OAT2使用濃度範圍高達10 µM的妥卡替尼和ONT-993，在10 µM濃度的妥卡替尼和ONT-993下，OAT2介導的肌酐轉運的最大抑制分別為14.7%和44.9%。觀察到不充份抑制而無法測定妥卡替尼和ONT-993對OAT2的IC50 值。
使用濃度範圍0.03至10 µM的妥卡替尼或ONT-993，觀察到OAT2介導的肌酐轉運的濃度依賴性抑制。測定對OCT2的IC50 值，妥卡替尼為0.107±0.0379 µM，而ONT-993為0.544±0.278 µM。
使用濃度範圍0.003至1 µM 的妥卡替尼或0.01至3 µM的ONT-993，觀察到MATE1介導的肌酐轉運的濃度依賴性抑制。測定對MATE1的IC50 值，妥卡替尼為0.0855±0.0175 µM，而ONT-993為0.0863±0.0126 µM。
使用濃度範圍高達10 µM的妥卡替尼和ONT-993，觀察到不充份淨肌酐攝入而無法準確測定妥卡替尼或ONT-993對MATE2-K的IC50 值。實施例 4 ：於 人 類 肝 臟 微粒體中細胞色素 P450 3A4/5 抑制
此活體外研究是設計來評價妥卡替尼抑制人類肝臟微粒體中主要CYP酶CYP3A4/5的能力(使用兩種不同的受質)，目標是確定妥卡替尼抑制伴隨投予藥物代謝的潛力。在妥卡替尼的存在和不存在下，藉由測量人類肝臟微粒體中CYP3A4/5的活性，而活體外測定妥卡替尼的抑制效力。這些活體外實驗是設計來測量針對CYP3A4/5之直接、時間依賴性和代謝依賴性抑制造成標記物受質活性50%抑制的抑制劑濃度(IC50 值)。進一步評價代謝依賴性抑制，而測定妥卡替尼有多快使CYP3A4/5失去活性(k inact 值)和使CYP3A4/5失去活性達到何種程度(K I 值)。方法
製備並示性來自不可移植的捐贈肝臟的人類肝臟微粒體。針對此研究，使用200個個別人類肝臟微粒體樣品的混合性別池(Sekisui XenoTech目錄號：H2620，批號：1210347)。
為測量CYP活性，在大約37℃，於200 µL含有水、磷酸鉀緩衝液(50 mM)、MgCl2 (3 mM)、EDTA (1 mM)、NADPH再生系統(總是下列者的混合物：NADP [1 mM]、葡萄糖-6-磷酸鹽[5 mM]、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶[1 Unit/mL])、和於最終所指濃度之標記物受質的孵育混合物(pH 7.4)中進行孵育。
將妥卡替尼的母液和/或工作溶液的等分試樣手動添加到上述緩衝液混合物中。製備散裝孵育混合物，以避免需要直接吸量非常小的體積(即，1 µL或更少)。不含妥卡替尼的孵育液(0 µM；溶劑對照物)含有用於溶解妥卡替尼的溶劑(即，DMSO)。
除離心外，以Tecan液體處理系統進行測定IC50 和KI /kinact 的所有其餘步驟。對於這些試驗，將緩衝液混合物的二重複等分試樣自動添加到96孔盤中的適當位置。在起始反應前，將受質工作溶液的等分試樣添加到96孔盤中。藉由添加NADPH再生系統的等分試樣來起始標記物受質反應，並藉由添加適當的內標準品和停止劑乙腈而在大約5分鐘自動終止反應。將樣品在10℃，以920 × g離心10分鐘。藉由LC-MS/MS分析上清液級分。以添加真實的代謝物標準品來類似地製備標準品。
由於妥卡替尼與微粒體蛋白或脂質結合的可能性，因此嘗試設計這些實驗，而使得在盡可能多種情況下，微粒體蛋白、孵育時間和緩衝液濃度分別為0.1 mg/mL、5分鐘和50 mM。
為檢查其作為酶的直接抑制劑的能力，將妥卡替尼(於濃度範圍0.01至10 µM)與標記物受質和人類肝臟微粒體一起孵育。標記物受質的濃度係基於先前測定的K m 或S 50 數據。
為檢查其作為CYP3A4/5酶的代謝依賴性抑制劑的能力，將妥卡替尼(於用以評價直接抑制的相同濃度)與人類肝臟微粒體和NADPH再生系統在37±2°C下預孵育，二重覆，約30分鐘。此預孵育允許產生可抑制人類CYP3A4/5活性的中間體。藉由添加NADPH再生系統的等分試樣來起始預孵育。為檢查其作為CYP3A4/5酶的時間依賴性抑制劑的能力，將所有妥卡替尼濃度的額外二重覆樣品，在合併的(pooled)人類肝臟微粒體存在但NADPH再生系統不存在下，預孵育30分鐘。此預溫育允許評估抑制的任何潛在增加是否取決於NADPH(例如，潛在CYP介導的)。在30分鐘預孵育時間段後，自動添加標記物受質，並繼續孵育以測量殘餘的CYP酶活性。將不含妥卡替尼的孵育液(0 µM；溶劑對照物)含有妥卡替尼但未預孵育的孵育液作為陰性對照物。
實驗是設計來進一步研究酶的明顯代謝依賴性抑制，以及測定針對CYP3A4/5失去活性的kinact 和KI 值。所有孵育液均用Tecan液體處理系統進行。
為測定針對CYP3A4/5失去活性的kinact 和KI 值，將妥卡替尼與合併的人類肝臟微粒體(於大約0.1 mg/mL)和NADPH再生系統，二重覆，預孵育0、3、6、9、15和30分鐘。預孵育後，將預孵育混合物的等分試樣(20 µL)轉移至含有標記物受質的第二個試管中(以大約其之Km的10倍)，然後添加NADPH再生系統(最終體積為200 µL)，導致10倍稀釋的抑制劑(以最小化妥卡替尼的直接抑制效果)和10倍稀釋的微粒體。然後繼續孵育5分鐘以允許形成標記物受質的任何代謝物。測量CYP3A4/5的殘餘活性。
在分析方法中包括含有妥卡替尼但不含探針受質的孵育液，以評估妥卡替尼和/或可能的一或多種代謝物對受質產物(1'-羥基咪達唑侖)的分析干擾的可能性。
藉由多種反應監測LC‑MS/MS方法來分析樣品。參照使用最簡單的適當加權和回歸演算法產生的標準校準曲線，將代謝物定量。回歸擬合係基於從校準標準樣品所計算出的分析物與內標準品的峰面積比。根據定制的Tecan script EVO Std-QC Spiking Solution Prep，準備母標準液和工作溶液。色譜峰用Analyst Instrument Control and Data Processing Software (SCIEX，版本1.6.1)積分。結果
妥卡替尼直接抑制CYP3A4/5介導的咪達唑侖1'-羥基化，具有IC50 值為3.3 µM。對於CYP3A4/5介導的睾固酮-6β-羥基化，觀察到最大值44%的直接抑制，因此相關IC50 值經報導為＞ 10 µM，這是所評價測試物品的最高濃度。妥卡替尼也造成代謝依賴性抑制，因為與CYP3A4/5相關的IC50 值(如藉咪達唑侖1'-羥基化和睾固酮6β-羥基化所測得者)在與NADPH一起預孵育30分鐘後分別降低了2.71和2.13倍。
進一步檢查CYP3A4/5活性的代謝依賴性抑制(如藉咪達唑侖1'-羥基化所測得者)，以測量與該酶活性失去活性相關的k inact 和KI 值。妥卡替尼使CYP3A4/5介導的咪達唑侖1'-羥基化失去活性，具有平均值±SEk inact 值為0.011±0.001 min-1 ，和平均值±SEK I 值為0.54±0.25 µM。失去活性的效率(k inact /K I )為21 min-1 mM-1 。實施例 5 ：評價妥卡替尼對 CYP2C8 、 CYP2C9 、 CYP3A4 、和 UGT1A1 的 Ki
此研究的目的是在活體外評價妥卡替尼對下列人類肝臟細胞色素P450 (CYP)酶(CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4)和UGT1A1的Ki 。
以六種濃度下(0.1×、0.25×、0.5×、1×、3×、和5× Km )的相應標記物受質阿莫待奎(amodiaquine)、雙氯芬酸、咪達唑侖、和β-雌二醇，使用妥卡替尼(0.1至25 µM)對CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、和UGT1A1的直接抑制來確定抑制常數(Ki )。妥卡替尼對CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、和UGT1A1的Ki 值分別估計為0.170、4.57、0.805、和1.81 µM。從所有四個活體外試驗中測定出該抑制機制為競爭性抑制。
來自150個個體(79名男性和71名女性)的合併人類肝臟微粒體(HLM)是從BioreclamationIVTv (Baltimore, MD)獲得，並將之儲存在約-70℃。供應商針對總蛋白和所選的細胞色素P450活性將微粒體示性。
對於Ki 的測定，使用高達八種濃度的妥卡替尼(0.1、0.22、0.484、1.07、2.35、5.16、11.4、和25 µM)和六種濃度的標記物受質(0.1、0.25、0.5、1、3、和5× Km )進行孵育。將包括HLM、妥卡替尼、標記物受質、和試驗緩衝液[含有1 mM EDTA，pH 7.4的0.1 M磷酸鉀緩衝液(CYP)或含有150 mM氯化鉀和10 mM氯化鎂，pH 7.4的0.05 M Tris緩衝液(UGT)]的孵育混合物在37℃孵育10分鐘，然後藉由添加預熱的NADPH [菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷磷酸鹽，還原形式，1 mM (CYP)]或UDPGA [尿苷5'-二磷酸葡萄醣醛酸，2 mM (UGT)]來起始。最終有機溶劑貢獻度≤1%。藉由添加含有穩定同位素標記的內標準品的冷乙腈終止孵育。對照孵育液包括測試物品溶劑對照物(無測試物品)、陽性對照抑制劑、和陽性對照抑制劑專用的額外溶劑對照物。所有孵育均進行三重複。估計抑制常數(Ki )。
下表中呈現各試驗之孵育條件的細節。
Figure 02_image017
藉由液相色譜法串聯質譜法(LC-MS/MS)來分析樣品。分析物濃度係藉由LC-MS/MS定量，並從真實分析物的標準曲線內插。製備標準品和品管樣品，二重複。基於分析物濃度、孵育時間、和蛋白濃度計算活性。
將酶活性(pmol/分鐘/mg蛋白)表示成每孵育時間每最終蛋白濃度之分析物的形成。將剩餘活性表示成經溶劑對照物平均活性標準化之在測試物品之各濃度點下的酶活性。
對競爭性、非競爭性(noncompetitive)、不競爭性(uncompetitive)、和混合抑制(偏差)進行計算。結果
妥卡替尼對CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、和UGT1A1的抑制常數(Ki )分別估計為0.170、4.57、0.805、和1.81 µM。從所有四個活體外試驗中測定出該抑制機制為競爭性抑制。
[圖1]顯示實施例1中所述第I期臨床研究的治療和評估時間表。
[圖2]是顯示以單獨二甲雙胍治療個體或以二甲雙胍組合上妥卡替尼治療個體的平均(±SD)血漿二甲雙胍濃度對時間曲線的圖。
[圖3]是顯示以單獨二甲雙胍治療個體或以二甲雙胍組合上妥卡替尼治療個體的平均(±SD)血漿碘苯六醇(iohexol)濃度對時間曲線的圖。
[圖4]是顯示平均(±SD)血漿妥卡替尼谷濃度(trough concentration)對時間的圖。
[圖5]顯示實施例2中所述第I期臨床研究之A部分的治療和評估時間表。
[圖6]顯示實施例2中所述第I期臨床研究之B部分的治療和評估時間表。
[圖7]顯示實施例2中所述第I期臨床研究之C部分的治療和評估時間表。
[圖8]顯示實施例2中所述第I期臨床研究之D部分的治療和評估時間表。
[圖9]顯示實施例2中所述第I期臨床研究之E部分的治療和評估時間表。

Claims (134)

  1. 一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向該個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中該個體未同時接受以治療有效量之多重藥物及毒物排出(MATE)蛋白的受質治療。
  2. 如請求項1之方法，其中該個體在過去7天內未接受過以該MATE蛋白的該受質治療。
  3. 如請求項1之方法，其中該個體在過去3個月內未接受過以該MATE蛋白的該受質治療。
  4. 如請求項1之方法，其中該個體在過去12個月內未接受過以該MATE蛋白的該受質治療。
  5. 如請求項1之方法，其中該個體先前未接受過以該MATE蛋白的該受質治療。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該MATE蛋白是MATE1。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該MATE蛋白是MATE2K。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該MATE蛋白的該受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。
  9. 如請求項8之方法，其中該受質是二甲雙胍。
  10. 一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向該個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中該個體未同時接受以治療有效量之有機陽離子轉運蛋白(OCT)的受質治療。
  11. 如請求項10之方法，其中該個體在過去7天內未接受過以該OCT的該受質治療。
  12. 如請求項10之方法，其中該個體在過去3個月內未接受過以該OCT的該受質治療。
  13. 如請求項10之方法，其中該個體在過去12個月內未接受過以該OCT蛋白的該受質治療。
  14. 如請求項10之方法，其中該個體先前未接受過以該OCT的該受質治療。
  15. 如請求項10至14中任一項之方法，其中該OCT是OCT1。
  16. 如請求項10至14中任一項之方法，其中該OCT是OCT2。
  17. 如請求項10至16中任一項之方法，其中該OCT的該受質選自下列所組成群組：二甲雙胍、噁唑烷酮、非索非那定、四乙銨(TEA)、N-甲基苯基吡啶鎓(MPP+)、巴拉刈、精胺、西咪替丁、普魯卡因胺、普拉克索、阿替洛爾、血清素、奎尼丁、維拉帕米、順鉑、奧沙利鉑和吡利美胺。
  18. 如請求項17之方法，其中該受質是二甲雙胍。
  19. 如請求項10至18中任一項之方法，其中該個體未同時接受以治療有效量之MATE蛋白的受質治療。
  20. 如請求項19之方法，其中該個體在過去7天內未接受過以該MATE蛋白的該受質治療。
  21. 如請求項19之方法，其中該個體在過去3個月內未接受過以該MATE蛋白的該受質治療。
  22. 如請求項19之方法，其中該個體在過去12個月內未接受過以該MATE蛋白的該受質治療。
  23. 如請求項19之方法，其中該個體先前未接受過以該MATE蛋白的該受質治療。
  24. 如請求項19至23中任一項之方法，其中該MATE蛋白是MATE1。
  25. 如請求項19至23中任一項之方法，其中該MATE蛋白是MATE2K。
  26. 一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向該個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中該個體沒有腎功能受損。
  27. 如請求項26之方法，其中該個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。
  28. 如請求項1至25中任一項之方法，其中個體沒有腎功能受損。
  29. 如請求項28之方法，其中該個體在過去12個月內沒有過腎功能受損。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中基於該個體的血清肌酐水平來判定腎功能受損。
  31. 如請求項30之方法，其中a)該個體是男性並且該個體具有的肌酐水平低於1.5 mg/dL或b)該個體是女性並且具有的肌酐水平低於1.4 mg/dL。
  32. 如請求項26至29中任一項之方法，其中基於該個體具有異常肌酐清除率來判定腎功能受損。
  33. 如請求項26至29中任一項之方法，其中基於該個體的腎小球濾過率來判定腎功能受損。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  35. 如請求項34之方法，其中該個體在過去7天內未接受過以該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  36. 如請求項34之方法，其中該個體在過去3個月內未接受過以該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  37. 如請求項34之方法，其中該個體在過去12個月內未接受過以該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  38. 如請求項34之方法，其中該個體先前未接受過以該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  39. 如請求項34至38中任一項之方法，其中該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是該細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。
  40. 如請求項39之方法，其中該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是該細胞色素p450蛋白活性的強抑制劑。
  41. 如請求項39或40之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP3A4。
  42. 如請求項41之方法，其中該抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。
  43. 如請求項39或40之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP2C8。
  44. 如請求項43之方法，其中該抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。
  45. 如請求項34至38中任一項之方法，其中該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是該細胞色素p450蛋白活性的誘導物。
  46. 如請求項45之方法，其中該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是該細胞色素p450蛋白活性的強誘導物。
  47. 如請求項45或46之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP3A4。
  48. 如請求項47之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP2C8。
  49. 如請求項45至48中任一項之方法，其中該誘導細胞色素p450蛋白活性的化合物是利福平。
  50. 一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向該個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中該個體未同時接受以治療有效量之調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  51. 如請求項50之方法，其中該個體在過去7天內未接受過以該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  52. 如請求項50之方法，其中該個體在過去3個月內未接受過以該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  53. 如請求項50之方法，其中該個體在過去12個月內未接受過以該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  54. 如請求項50之方法，其中該個體先前未接受過以該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物治療。
  55. 如請求項50至54中任一項之方法，其中該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是該細胞色素p450蛋白活性的抑制劑。
  56. 如請求項55之方法，其中該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是該細胞色素p450蛋白活性的強抑制劑。
  57. 如請求項55或56之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP3A4。
  58. 如請求項57之方法，其中該抑制CYP3A4活性的化合物是伊曲康唑。
  59. 如請求項55或56之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP2C8。
  60. 如請求項59之方法，其中該抑制CYP2C8活性的化合物是吉非羅齊。
  61. 如請求項50至54中任一項之方法，其中該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是該細胞色素p450蛋白活性的誘導物。
  62. 如請求項61之方法，其中該調節細胞色素p450蛋白活性的化合物是該細胞色素p450蛋白活性的強誘導物。
  63. 如請求項61或62之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP3A4。
  64. 如請求項61或62之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP2C8。
  65. 如請求項61至64中任一項之方法，其中該誘導細胞色素p450蛋白活性的化合物是利福平。
  66. 一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向該個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中該個體未同時接受以治療有效量之細胞色素p450蛋白的受質治療。
  67. 如請求項66之方法，其中該個體在過去7天內未接受過以該細胞色素p450蛋白的該受質治療。
  68. 如請求項66之方法，其中該個體在過去3個月內未接受過以該細胞色素p450蛋白的該受質治療。
  69. 如請求項66之方法，其中該個體在過去12個月內未接受過以該細胞色素p450蛋白的該受質治療。
  70. 如請求項66之方法，其中該個體先前未接受過以該細胞色素p450蛋白的受質治療。
  71. 如請求項66至70中任一項之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP3A4。
  72. 如請求項66至71中任一項之方法，其中該細胞色素p450蛋白的該受質是敏感的CYP3A受質。
  73. 如請求項66至70中任一項之方法，其中該細胞色素p450蛋白是CYP2C8。
  74. 如請求項66至73中任一項之方法，其中該細胞色素p450蛋白的該受質選自下列所組成群組：布地奈德(budesonide)、布匹隆(buspirone)、依普利酮(eplerenone)、依立曲坦(eletriptan)、非洛地平(felodipine)、氟替卡松(fluticasone)、洛伐他汀(lovastatin)、咪達唑侖(midazolam)、沙奎那維(saquinavir)、西地那非(sildenafil)、辛伐他汀(simvastatin)、三唑侖(triazolam)、和伐地那非(vardenafil)。
  75. 如請求項74之方法，其中該細胞色素p450蛋白的該受質是咪達唑侖。
  76. 一種用於治療個體乳癌之方法，其包括向該個體投予治療有效量的妥卡替尼、或其鹽類或溶劑合物，其中該個體未同時接受以治療有效量之P-糖蛋白(P-gp)的受質治療。
  77. 如請求項76之方法，其中該個體在過去7天內未接受過以該P-gp的受質治療。
  78. 如請求項76之方法，其中該個體在過去3個月內未接受過以該P-gp的受質治療。
  79. 如請求項76之方法，其中該個體在過去12個月內未接受過以該P-gp的受質治療。
  80. 如請求項76之方法，其中該個體先前未接受過以P-gp的受質治療。
  81. 如請求項76至80中任一項之方法，其中該P-gp的受質是具有窄治療指數的受質。
  82. 如請求項76至81中任一項之方法，其中該P-gp的受質選自下列所組成群組：阿米替林(amitriptyline)、卡巴馬平、可尼丁(clonidine)、環孢素、洋地黃毒苷(digitoxin)、長葉毛地黃苷(digoxin)、伊米帕明(imipramine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英、奎尼丁(quinidine)、立汎黴素(rifampicin)、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、曲美拉明(trimipramine)、長春新鹼(vincristine)、紫杉醇(paclitaxel)和達比加群酯(dabigatran etexilate)。
  83. 如請求項82之方法，其中該P-gp的受質是長葉毛地黃苷。
  84. 如請求項1至83中任一項之方法，其中妥卡替尼係以約150 mg至約650 mg的劑量向該個體投予。
  85. 如請求項84之方法，其中妥卡替尼係以約300 mg的劑量向該個體投予。
  86. 如請求項84或85之方法，其中妥卡替尼以每天一次或二次投予。
  87. 如請求項86之方法，其中妥卡替尼係以約300 mg的劑量每天二次向該個體投予。
  88. 如請求項1至87中任一項之方法，其中妥卡替尼係向該個體口服投予。
  89. 如請求項1至88中任一項之方法，其中該乳癌是HER2陽性乳癌。
  90. 如請求項89之方法，其中使用原位雜交、螢光原位雜交、或免疫組織化學法來判定該癌症為HER2陽性。
  91. 如請求項1至90中任一項之方法，其中該乳癌是轉移性的。
  92. 如請求項91之方法，其中該乳癌已經轉移到大腦。
  93. 如請求項1至92中任一項之方法，其中該乳癌是局部晚期的。
  94. 如請求項1至93中任一項之方法，其中該乳癌是無法切除的。
  95. 如請求項1至94中任一項之方法，其進一步包含向該個體投予一或多種額外治療劑以治療該乳癌。
  96. 如請求項95之方法，其中該一或多種額外治療劑選自下列所組成群組：卡培他濱和抗HER2抗體。
  97. 如請求項95之方法，其中該一或多種額外治療劑是卡培他濱。
  98. 如請求項95之方法，其中該一或多種額外治療劑是曲妥珠單抗。
  99. 如請求項95之方法，其中該一或多種額外治療劑是卡培他濱和曲妥珠單抗。
  100. 如請求項97或99之方法，其中卡培他濱係以約500 mg/m2 至約1500 mg/m2 的劑量向該個體投予。
  101. 如請求項100之方法，其中卡培他濱係以約1000 mg/m2 的劑量向該個體投予。
  102. 如請求項100或101之方法，其中卡培他濱係向該個體口服投予。
  103. 如請求項99至102中任一項之方法，其中卡培他濱以每天二次向該個體投予。
  104. 如請求項98或99之方法，其中曲妥珠單抗係以約400 mg至約800 mg的劑量向該個體投予。
  105. 如請求項104之方法，其中曲妥珠單抗係以約600 mg的劑量向該個體投予。
  106. 如請求項104或105之方法，其中曲妥珠單抗係向該個體皮下投予。
  107. 如請求項98或99之方法，其中曲妥珠單抗係以約4 mg/kg至約10 mg/kg的劑量向該個體投予。
  108. 如請求項107之方法，其中曲妥珠單抗係以約6 mg/kg的劑量向該個體投予。
  109. 如請求項107之方法，其中曲妥珠單抗係以約8 mg/kg的劑量向該個體投予。
  110. 如請求項107之方法，其中曲妥珠單抗係以下列劑量向該個體投予：約8 mg/kg的初始劑量，接著約6 mg/kg的隨後劑量。
  111. 如請求項107至110中任一項之方法，其中曲妥珠單抗係靜脈內投予。
  112. 如請求項104至111中任一項之方法，其中曲妥珠單抗以約每1週一次、約每2週一次、約每3週一次、或約每4週一次投予。
  113. 如請求項112之方法，其中曲妥珠單抗以約每3週一次投予。
  114. 如請求項99之方法，其中妥卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗係在21天治療週期上向該個體投予。
  115. 如請求項114之方法，其中妥卡替尼係在該21天治療週期的每一天，以每天二次向該個體投予。
  116. 如請求項114或115之方法，其中卡培他濱係在該21天治療週期的第1至14天的每一天，以每天二次向該個體投予。
  117. 如請求項114至116中任一項之方法，其中曲妥珠單抗係以每21天治療週期一次向該個體投予。
  118. 如請求項117之方法，其中曲妥珠單抗在第一21天治療週期期間的劑量為8 mg/kg且曲妥珠單抗在隨後21天治療週期期間的劑量為6 mg/kg。
  119. 如請求項1至118中任一項之方法，其中該個體先前以該乳癌的一或多種額外治療劑治療過。
  120. 如請求項119之方法，其中該一或多種額外治療劑是抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物偶聯物。
  121. 如請求項120之方法，其中該一或多種額外治療劑是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和/或T-DM1。
  122. 如請求項1至121中任一項之方法，其中在過去12個月內，該個體未以該乳癌的另一種治療劑治療過。
  123. 如請求項1至118中任一項之方法，其中該個體先前未以該乳癌的另一種治療劑治療過。
  124. 如請求項1至123中任一項之方法，其中該個體先前未以拉帕替尼、來那替尼、阿法替尼、或卡培他濱治療過。
  125. 如請求項1至124中任一項之方法，其中治療該個體導致腫瘤生長抑制(TGI)指數為至少約85%。
  126. 如請求項1至124中任一項之方法，其中治療該個體導致TGI指數為約100%。
  127. 如請求項1至126中任一項之方法，其中向該個體投予妥卡替尼後，於該個體的一或多種治療效果係相對於基線改善。
  128. 如請求項127之方法，其中該一或多種治療效果選自下列所組成群組：衍生自該乳癌的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、達到反應的時間、無進展存活和總體存活。
  129. 如請求項1至128中任一項之方法，其中相對於向該個體投予妥卡替尼前衍生自該乳癌的腫瘤大小，衍生自該乳癌的腫瘤大小減少了至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。
  130. 如請求項1至129中任一項之方法，其中該客觀反應率是至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%。
  131. 如請求項1至130中任一項之方法，其中向該個體投予妥卡替尼後，該個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的無進展存活。
  132. 如請求項1至131中任一項之方法，其中向該個體投予妥卡替尼後，該個體表現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年的總體存活。
  133. 如請求項1至132中任一項之方法，其中向該個體投予妥卡替尼後，對妥卡替尼的該反應持續時間為至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年、或至少約五年。
  134. 如請求項1至133中任一項之方法，其中該個體是人類。
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