CN112336692A - 一种叶酸片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种叶酸片及其制备方法，所述叶酸片由叶酸和药学上可接受的辅料包括稳定剂、赋形剂、润滑剂，采用干法制粒压片工艺制成。本发明的有益效果为：采用本处方及工艺制得的叶酸片杂质少，在15分钟溶出度不低于85%，体内生物利用度高，本发明制备的叶酸片不仅安全、有效、质量可控，还具有制备简单，能耗少，不污染环境，更易于批量大生产的综合优势。

Description

一种叶酸片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种叶酸片及其制备方法。
背景技术
叶酸（Folic acid），又名维生素M、维生素Bc、维生素B9，是一组化学结构相似、生化特征相近的化合物的统称，由蝶酸、对氨基苯甲酸和1个或多个谷氨酸结合而成。化学名称为N-[4-[（2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-蝶啶）甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，通常称为蝶酰谷氨酸，分子式为C19H19N7O8，分子量441.4，熔点250℃，几乎不溶于水和大多数有机溶剂，能够溶于稀酸和碱性溶液。
叶酸结构如下：
Figure 401418DEST_PATH_IMAGE001
叶酸在体内参与核酸、蛋白质等物质的生物合成，因此，在细胞增生过程中起重要作用；胎儿的坯胎发育、婴幼儿期各种细胞的增生，其他人群的红细胞、白细胞、肠粘膜细胞等的增生都离不开叶酸。
我国是世界上婴儿出生缺陷高发国家之一,每年约有80万～120万出生缺陷的婴儿延生,占出生人口的4%～6%。国内外的专家指出,这样的出生缺陷是可以避免的,只要育龄妇女每天补充适量叶酸就能够预防绝大部分婴儿神经管畸形的产生。
缺乏叶酸会引起贫血、慢性痢疾、发育迟缓,白血球下降等疾病、孕妇缺乏叶酸会导致神经管畸形儿的发生。为了预防叶酸缺乏症，从食物中获取叶酸是一条最基本的途径。绿色蔬菜、肝脏、酵母、大豆等均含叶酸，谷物胚芽中含量最高。但食物若加工不当，会引起营养成分的损失，叶酸也不例外。
关于叶酸在人体内吸收问题，叶酸生物药剂学分类属于第IV类，即低溶解性、低渗透性。文献报道，叶酸在酸性环境中容易降解，因而叶酸在胃酸pH1-2的环境中不宜溶岀太快；而人体吸收叶酸的部位主要在小肠近端，吸收部位较短，小肠近端的pH为5-7，利于人体吸收，要求叶酸在高pH中溶出加快。日前市售叶酸片，由于在pH1.2中溶岀快，容易被人的胃酸所降解，相同剂量下到小肠近端吸收量显著降低，进而降低同型半胱氨酸的效果较差。因此实际要克服的问题更为复杂，即要求叶酸在胃中溶岀慢，同时解决在pH5-7的环境下快速溶岀的问题。
关于叶酸的稳定性问题，文献资料均记载日光可使之失活，应避光，但pH值及温度的影响却有不同的说法。较多的文献资料记载叶酸在中性及碱性溶液中对热稳定，酸性溶液中对热不稳定。也有的资料认为叶酸在酸性介质中对热稳定，在中性及碱性环境中则迅速被破坏。据文献报道，叶酸在光照条件下，在pH6.8溶出介质中7小时降解约10%(浓度为1.0g/150ml)，说明叶酸对光敏感。将叶酸分别置于高温60℃、高湿75%RH条件下放置10天检测叶酸有关物质，结果显示两种条件下叶酸有关物质均有一定的增长，说明该原料药在高温、高湿条件下不稳定。因此在制剂过程中的湿、热因素会对叶酸制剂的稳定性有较大的影响。
沈阳格林制药有限公司申请的“一种叶酸片及其制备方法”（申请号：201110280578.3）的专利中以60%乙醇作为粘合剂的湿法制粒工艺制备叶酸湿颗粒，而后在烘箱中以55-65℃条件下干燥，制得的干颗粒压制成片；此种制备方式下，成品的含量均匀度和溶出度均可以达到要求。但是虽然专利中未提及片剂的有关物质及生物利用度情况，经分析可知，有关物质在此种制备条件下是极难控制的。即便体外溶出度达到95%以上，对于叶酸这类属于BCS为IV类而言，并不能说明体内生物利用度情况。
天津市弗兰德医药科技发展有限公司申请的“一种叶酸微丸及其制备方法”（申请号：200810182808.0）；广东世信药业有限公司申请的“一种叶酸泡腾片及其制备方法”（申请号：200710107195.X）；北京华安佛医药研究中心有限公司申请的“叶酸滴丸及其制备方法”（申请号：200610099026.1）；北京瑞伊人科技发展有限公司申请的“叶酸肠溶制剂组合物及其制备方法”（申请号：200810117696.0）；常州市新鸿医药化工技术有限公司申请的“一种制备叶酸颗粒的方法”（申请号：201610362647.8）；以上专利的制备工艺中均不可避免的使用湿法制粒工艺，尽管溶剂不同，以水或者乙醇进行制粒，然后进行高温干燥，此种方式不可避免造成成品中有关物质上升，给产品质量造成风险。
北京斯利安药业有限公司申请的“一种叶酸固体制剂及其制备方法”（申请号：201410499518.4）；本专利中阐述叶酸固体制剂采用干法制粒压片工艺制备，此法避免湿法制粒的缺陷，其制备的叶酸片相对湿法制粒得到的叶酸片稳定性有所提高。但其处方未从根本上避免在工艺过程中遇到的温度、湿度对叶酸稳定性的影响，给产品带来无法规避的风险。
发明内容
综上所述，理想的临床药物必须安全、有效、质量可控；安全性的风险对于叶酸而言就是基于制剂中杂质的控制，有效性主要取决于药物性质和药物的制剂学特点，质量可控性由药物制备工艺和工艺过程是否可控决定。为达到以上目的，提供一种叶酸片及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
本发明提供了一种叶酸片，其特征在于，它是由叶酸及可接受的辅料包括稳定剂、赋形剂、润滑剂组成；叶酸片单位制剂中含叶酸0.4-1.0mg；所述的稳定剂的用量为10-20mg，赋形剂的用量为80-100mg、润滑剂的用量为0.5-2mg；所述叶酸片由干法制粒压片工艺制备而成。所述的稳定剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、棕榈蜡、硬脂富马酸钠中一种或一种以上组合物。稳定剂的加入起到保护主药叶酸作用，使其不易在制剂制备过程中受到高湿、高温的影响而导致主药的稳定性降低。经过多批实验证明了稳定剂与主药叶酸先混合后，干压后制得固体分散体，保护了叶酸原料，保证了主药叶酸稳定性。稳定剂在该处方中的作用明显，做了大量实验筛选，单个稳定剂效果较好的为山嵛酸甘油酯或硬脂酸；组合物中效果较好的为聚乙二醇4000与山嵛酸甘油酯组合物，聚乙二醇4000与硬脂酸；效果最佳的稳定剂为山嵛酸甘油酯，使用该稳定剂制备的叶酸片的杂质最少，稳定性最好。
所述的赋形剂选自微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、磷酸氢钙、羟丙基淀粉、α-环糊精、β-环糊精中的两种组合物。通过大量实验筛选得出玉米淀粉、乳糖组合物不仅生产成本低且效果佳。
所述的润滑剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸钙中一种或一种以上组合物。其中优选硬脂酸镁作为润滑剂。
经过大量实验，不断调整处方的用量，其中稳定剂的用量为10-20mg，赋形剂的用量为80-100mg、润滑剂的用量为0.5-2mg。
优选地，本发明所述片剂可由如下的单位制剂处方组成制备而成：
叶酸0.4mg、山嵛酸甘油酯15mg、乳糖39mg、玉米淀粉60mg、硬脂酸镁0.6mg。
叶酸0.8mg、聚乙二醇4000（5mg）、山嵛酸甘油酯15mg、乳糖32mg、玉米淀粉55mg、硬脂酸镁1mg。
叶酸1.0mg、硬脂酸10mg、乳糖40mg、玉米淀粉54mg、硬脂酸镁1.5mg。
第二方面提供了叶酸片的制备方法，即干法制粒压片工艺制备。本发明所述叶酸片可由如下干法制粒压片工艺制备而成：
1）将赋形剂过100-140目筛备用；
2）叶酸原料与稳定剂混合后过30-70目筛；
3）将步骤2）中所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的赋形剂混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入润滑剂，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
在确定处方工艺时，优选叶酸片可由如下干法制粒压片工艺制备而成：
1）将玉米淀粉、乳糖过120目筛备用;
2）叶酸原料与山嵛酸甘油酯混合后过50目筛；
3）将步骤2）所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的乳糖与淀粉混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入硬脂酸镁，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
通过对本发明的工艺制备的叶酸片测定，15分钟的溶出度不低于85%。
本发明通过在处方中加入稳定剂，采用先制成含药颗粒，再与辅料颗粒混匀后压片的干法制粒压片工艺，解决了现有技术叶酸片稳定性的不好问题。本发明与现有文献北京斯利安药业有限公司所申请专利的处方、工艺均有着很大区别：稳定剂的加入一方面与主药叶酸先混合干压后制得固体分散体，此固体分散体中稳定剂保证了主药叶酸稳定性。本处方工艺制备的叶酸片与市售叶酸片进行了影响因素高温60度条件下考察了10天、30天的有关物质检查，结果显示本发明制备的叶酸片放置30天时有关物质明显好于市售叶酸片；稳定剂的使用还利于本发明叶酸片制剂在pH5-7范围内溶出迅速，小肠近端的pH为5-7，利于人体吸收使得本产品在体内生物利用度更高。
本发明进一步公开了采用新工艺制备的叶酸片在提高体内生物利用度方面的应用。实验结果显示：采用本发明方法获得的叶酸片制剂，15分钟溶出度不低于85%，体内生物利用度高，能够实现本发明达到的目的和技术效果。具体的具体优势如下：
（1）所制备叶酸片制剂中含有关物质少，安全性较高。
（2）溶出度达到《中国药典》2020版中叶酸片溶出度项下要求。
（3）生物利用度高，本发明叶酸片制剂在pH5-7范围内溶出迅速，小肠近端的pH为5-7，利于人体吸收。
（4）制剂工艺过程简单、稳定性好，质量重现性佳，产品质量可控，易于工业化放大，无环境污染，能耗少的综合优势。
需要说明的是，在此，为了使本发明所述技术领域人员能够更加清楚无误的理解本发明内容和技术内涵，发明人对所述涉及到的专业术语、符号，所应用到的试剂耗材和仪器设备做如下说明：
1、“单位制剂”：指所述叶酸片的每一单位制剂，例如1片；
2、“稳定剂”：指药学上可接受的用于改善制剂的稳定性的物料；
3、“目”：指中国药典2020版中所述的粒度计量单位；
4、“赋形剂”：指药学上可接受的用于制备固体口服制剂中的常规物料；
5、“生物药剂学分类”：BCS(biopharmaceutics classification system)即生物药剂学分类系统，是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统。
6、“影响因素试验”：指中国药典2020版中附录中原料药物与制剂稳定性试验指导原则中影响因素试验。
7、“Tmax”：指给药后药物达到最大血药浓度时的时间；
8、“Cmax”：指给药后机体内检测到的最大血药浓度；
9、“AUC0→∞”：指血药浓度-时间曲线下面积，在生物利用度研究过程中，相同的给药剂量，该数值高说明生物利用度高，该数值低说明生物利用度低。
具体实施方式
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。
实施例1
制剂处方：
Figure 173809DEST_PATH_IMAGE002
制备工艺：
1）将玉米淀粉、乳糖过120目筛备用;
2）叶酸原料与山嵛酸甘油酯混合后过50目筛；
3）将步骤2）所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的乳糖与淀粉混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入硬脂酸镁，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
实施例2
制剂处方：
Figure 788461DEST_PATH_IMAGE003
制备工艺：
1）将玉米淀粉、乳糖过140目筛备用;
2）叶酸原料与聚乙二醇4000、山嵛酸甘油酯混合后过70目筛；
3）将步骤2）所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的乳糖与淀粉混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入硬脂酸镁，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
实施例3
制剂处方：
Figure 757554DEST_PATH_IMAGE004
制备工艺：
1）将玉米淀粉、乳糖过100目筛备用;
2）叶酸原料与山嵛酸甘油酯混合后过50目筛；
3）将步骤2）所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的乳糖与淀粉混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入硬脂酸镁，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
实施例4
制剂处方：
Figure 833963DEST_PATH_IMAGE005
制备工艺：
1）将玉米淀粉、乳糖过110目筛备用;
2）叶酸原料与山嵛酸甘油酯混合后过50目筛；
3）将步骤2）所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的乳糖与淀粉混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入硬脂酸镁，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
实施例5
制剂处方：
Figure 103270DEST_PATH_IMAGE006
制备工艺：
1）将玉米淀粉、乳糖过130目筛备用;
2）叶酸原料与硬脂酸、聚乙二醇4000混合后过30目筛；
3）将步骤2）所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的乳糖与淀粉混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入硬脂酸镁，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
实施例6
制剂处方：
Figure 623245DEST_PATH_IMAGE007
制备工艺：
1）将玉米淀粉、乳糖过120目筛备用;
2）叶酸原料与硬脂酸混合后过50目筛；
3）将步骤2）所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的乳糖与淀粉混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入硬脂酸镁，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
测试例1
以下测试例中的市售制剂均选用干法制粒制得的市售制剂做对比，特此说明。
按照《中国药典》2020年版叶酸片质量标准规定检测有关物质。结果如表1。
表10天叶酸片检测结果
Figure 971312DEST_PATH_IMAGE008
按照《中国药典》2020年版附录中原料药与制剂稳定性试验指导原则中影响因素考察条件对叶酸片不带包装进行高温60度条件下考察30天，结果如表2。
表2 稳定性考察结果（高温60℃，30天）
Figure 726778DEST_PATH_IMAGE009
以上检测结果可知，按照质量标准中有关物质项下规定：蝶酸<0.6%，杂质A<1.0%，总杂<3.0%限度。采用本发明制备的叶酸片经影响因素高温试验考察显示出制剂稳定性良好，蝶酸、杂质A及总杂含量在30天后与0天数据相比增加幅度微小，且有关物质数量几乎未增加；市售制剂的蝶酸、单杂、总杂增加的幅度较大，说明本发明中处方设计更合理，较现有市售产品的质量有明显提升，稳定性更好。
测试例2
按照《中国药典》2020年版叶酸片项下的含量均匀度检查方法，进行含量均匀度检测，结果见表3。
表3 叶酸片含量均匀度检测结果
Figure 194800DEST_PATH_IMAGE010
上表中数据说明，按照本发明制备叶酸片含量均匀度良好，结果远低于药典规定的A+2.2S≤15.0的要求，明显优于市售产品的含量均匀度，进一步验证本发明处方及工艺较现有市售制剂质量控制的好。
测试例3
按照《中国药典》2020年版叶酸片项下的溶出度检查方法，进行检测，结果见表4。
表4 叶酸片溶出度检测结果
Figure 275888DEST_PATH_IMAGE011
《中国药典》2020年版叶酸片项下的溶出度规定，30分钟溶出度不低于75%，本发明与市售制剂均符合药典标准。本发明15分钟的溶出度均高于85%，比市售的高6%~10%，具有较高的溶出度，提示可能具有良好的体内生物利用度。
测试例4
为进一步验证本发明专利的临床效果，优选实施例1、实施例6与市售叶酸片进行动物体内药代动力学的对比研究。
体内药代动力学研究方案如下:
实验目的：为了考察叶酸片在体内的药动学特征，选择家犬来初步研究叶酸片药动学特征。以国内主流市售叶酸片为对比制剂，按照单剂量给药方案，选用反相高效液相色谱（HPLC）法测定两制剂在家犬体内的血药浓度并计算药动学参数，评价制剂体内生物利用度。
研究方案：
1、血浆中叶酸的检测方法学研究，标准曲线的绘制、回收率试验、精密度试验均已证明方法的准确性和可靠性良好，该方法适用于生物样品的测定。
2、试验方案：采用双周期交叉试验。比格犬18只，随机分成A、B、C组，A组和B组口服给与自制叶酸片0.4mg×1片，C组口服给与市售叶酸片0.4mg×1片。一周后，A、B、C三组进行交叉试验，A、B组给与市售叶酸片0.4mg×1片，C组给与自制叶酸片0.4mg×1片。采血时间为：0、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24h。分别取前肢静脉血1.0ml，于肝素化试管中，离心，分离血浆。血浆预处理三后，进HPLC分析，计算血药浓度值。
表5 叶酸片生物利用度检测结果
Figure 344207DEST_PATH_IMAGE012
研究结果显示：
1、药物达峰时间即吸收速度与市售制剂相比没有显著差异；
2、稳定剂的加入促使吸收更好，因为此稳定剂可以保护原料叶酸在胃部不被胃酸所破坏而到达小肠部位，此部位是吸收最完全的部位，故而本专利所制备的叶酸片Cmax、AUC(0→t)、AUC(0→∞)显著优于市售叶酸片，说明本发明叶酸片更有利于叶酸的体内充分吸收；
3、AUC(0→∞)提高与Cmax和叶酸体内被破坏少相关。
因此，采用本专利方法制备的叶酸片生物利用度明显提高。
综上，本发明制备的叶酸片解决了常规湿法制粒制备本品因叶酸原料的不稳定导致制剂成品的稳定性不好以及因本品规格太小导致的含量均匀度不合格问题，同时比现有采用干法制粒的市售产品做对比，有关物质、含量均匀度、溶出度、稳定性均更好，各项质量指标均有所提升，本处方及工艺制备生产的产品，15分钟的溶出度不低于85%，解决了叶酸片在pH偏酸性介质中溶出较慢的问题，这也保证本品在胃酸中避免被破坏，从而保证了体内较高的生物利用度。

Claims (5)

1.一种叶酸片，其特征在于它是由叶酸及可接受的辅料包括稳定剂、赋形剂、润滑剂组成，采用干法制粒压片工艺制备而成；叶酸片单位制剂中含叶酸0.4-1.0mg；所述的稳定剂的用量为10-20mg，赋形剂的用量为80-100mg、润滑剂的用量为0.5-2mg。
2.权利要求1所述叶酸片，其中所述的稳定剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的一种或一种以上组合物；所述的赋形剂选自微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、磷酸氢钙、羟丙基淀粉、α-环糊精、β-环糊精中的两种组合物；所述的润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸钙中一种或一种以上组合物。
3.权利要求1所述叶酸片的制备方法，其特征在于叶酸片采用干法制粒压片工艺制备而成，按如下的步骤进行：
将赋形剂过100-140目筛备用；
叶酸原料与稳定剂混合后过30-70目筛；
将步骤2）中所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
将步骤1）过筛后的赋形剂混合均匀后经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入润滑剂，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
4.权利要求3所述叶酸片的制备方法，其特征在于，所述叶酸片可由如下干法制粒压片工艺制备而成：
1）将玉米淀粉、乳糖过120目筛备用;
2）叶酸原料与山嵛酸甘油酯混合后过50目筛；
3）将步骤2）所得均匀的混合物料经干压机压制后制得含药颗粒；
4）将步骤1）过筛后的乳糖与淀粉混合均匀后的物料经干压机压制后制得辅料颗粒；
5）将步骤3）所得含药颗粒加至步骤4）制得的辅料颗粒中，混合15分钟后加入硬脂酸镁，继续混合5-10分钟后进行压片，即得所述叶酸片。
5.采用权利要求3所述方法制备的叶酸片在提高体内生物利用度方面的应用。
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