CN113599360B - 一种盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，包括盐酸鲁拉西酮自微乳、稳定剂及固体制剂辅料，所述盐酸鲁拉西酮自微乳包括盐酸鲁拉西酮、油相、乳化剂和助乳化剂，乳化剂为二硬脂酰磷脂酰胆碱，稳定剂为磷酸氢钙和/或硫酸钙。本发明基于盐酸鲁拉西酮理化性质特征，利用固体自乳化释药系统原理，制备盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，口服后遇胃肠液在胃肠蠕动下自发分散形成O/W型乳液。所形成的乳滴粒径小，增加了肠道上皮细胞的穿透性，可显著提高药物生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂。
技术背景
盐酸鲁拉西酮(Lurasidone HCI)属于非典型抗精神病药物类，是由日本住友制药公司开发的一种具有双重作用的非典型抗精神病药，对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。FDA于2010年10月28日批准了盐酸鲁拉西酮片在美国的上市申请，用于精神分裂症患者的一线治疗，商品名为
(中文商品名：
)，患者每日口服1次。盐酸鲁拉西酮化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，结构式如下：
根据BCS分类，盐酸鲁拉西酮属于Ⅱ类，为低溶高渗药物，在0.1mol/L盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的盐酸鲁拉西酮溶解度分别为5.24×10-2、<3.00×10-2mg/mL和0.224mg/mL，同时，根据市售盐酸鲁拉西酮片说明书可知，临床研究显示服用该药物后约1～3小时达到最大血药浓度，应与食物(至少350千卡)同服。表明该药物吸收的主要部位在胃部，而人体胃部的pH值在餐前主要是1.7(1.4～2.1)，餐后主要是5.0，餐前餐后pH相差较大；同时当本品与食物同时服用时，平均Cmax和AUC分别是空腹状态的3倍和2倍。
自微乳化给药系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油相、表面活性剂、助表面活性剂组成的液体给药系统，在助表面活性剂的帮助下得到乳滴粒径更小的透明澄清乳液，可增强难溶性药物的溶解能力，提高药物的吸收速度和程度，从而提高生物利用度。
中国专利文献CN 102048734 B中公开了市售品盐酸鲁拉西酮片的处方及制备工艺，采用将原料药微粉化至平均粒径控制在4μm以下，同时与特定预糊化率范围的预胶化淀粉进行一步制粒。但是实际应用中盐酸鲁拉西酮体外溶出度受预胶化淀粉糊化率影响波动较大，对辅料质量要求较高，不利于生产控制，且由于原料药粒径要求非常低，对粉碎工艺要求较高、产率低、能耗大，进一步增加了制造成本。
中国专利文献CN 105395493 B公开了一种盐酸鲁拉西酮片及其制备方法，采用固体分散技术将盐酸鲁拉西酮以无定形方式分散在基质材料中，以提高盐酸鲁拉西酮的溶解速率，保证体内生物利用度，但是片剂中药物以无定形分散，存在结晶析出而出现的稳定性差的问题，同时采用热熔挤出机难以实现较大批量的生产，能耗高，且对设备要求较高。
中国专利文献CN 104248769 A公开了一种盐酸鲁拉西酮药物组合物，采用环糊精包合技术增加药物溶解度，但是环糊精包合收率不高，制备过程较复杂，生产成本较高，且也存在长期储存过程中盐酸鲁拉西酮的溶出度下降的趋势。
中国专利文献CN 107875122 A公开了一种盐酸鲁拉西酮自乳制剂及其制备方法，其是将盐酸鲁拉西酮、油相、乳化剂、助乳化剂组成液体自乳制剂，或将所得液体自乳制剂进一步与赋形剂制成固体自乳制剂。
中国专利文献CN112516315A公开了一种盐酸鲁拉西酮的自微乳组合物，包括：0.1～40％的盐酸鲁拉西酮；60～99.9％的载体；所述载体包括油相、表面活性剂和助表面活性剂；所述自微乳组合物遇水介质自发形成粒径小于50nm的微乳。
然而自乳液存在储存、携带不便、成本高、稳定性低等问题，剂型多以软胶囊为主，可选择剂型少。
目前市场上缺少生物利用度高、稳定的盐酸鲁拉西酮固体制剂。
发明内容
为克服以上现有技术中存在的不足，本发明利用自乳化药物给药系统，制备盐酸鲁拉西酮固体片剂，解决了溶解度低问题，显著提高了药物生物利用度，减小了餐前和餐后生物利用度的差异，且储存过程中稳定性好，制备方法简单，适用于工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
一种盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，包括盐酸鲁拉西酮自微乳、稳定剂以及固体制剂辅料，所述盐酸鲁拉西酮自微乳包括盐酸鲁拉西酮、油相、乳化剂和助乳化剂，所述乳化剂为二硬脂酰磷脂酰胆碱，所述稳定剂为磷酸氢钙和/或硫酸钙。
进一步的，所选油相为单亚油酸甘油酯、氢化蓖麻油、单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、玉米油、大豆油、中链甘油三酯、油酸、橄榄油的一种或几种，所选助乳剂为乙醇、丙二醇、丙醇、甘油的一种或者多种。
优选的，所述油相为橄榄油、油酸、中链甘油三酯中的一种或几种，所选助乳剂为乙醇、丙醇、甘油中的一种或几种。
优选的，所述自微乳的乳滴粒径小于或等于550nm，更优选小于或等于200nm。
本发明所述的固体制剂可以为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂，本发明一个具体的示例为片剂。
所述固体制剂辅料包含填充剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。所述固体制剂辅料包含填充剂，选自微粉硅胶、预胶化淀粉、淀粉、二氧化硅中的一种或几种，优选微粉硅胶和二氧化硅。
本发明所述的盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，各组分重量份如下：
盐酸鲁拉西酮20～200份、油相50～180份、乳化剂25～100份、助乳剂10～80份、稳定剂5～20份，固体制剂辅料50～300份。
优选的，稳定剂与乳化剂的质量比为2～4:5。
本发明所述的盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，采用如下方法制得：
将油相、乳化剂、助乳剂混匀后加入盐酸鲁拉西酮，均质化得到自微乳，再加入稳定剂和固体制剂辅料将自微乳制成固体粉末进一步制成固体制剂。
本发明优点：
本发明优选出合适的乳化剂，进一步优选出自乳液的乳滴粒径范围，再利用稳定剂和固体制剂辅料得到稳定的含有盐酸鲁拉西酮的固体制剂。本发明所述盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂可以改善药物的溶解度和溶出度，提高药物稳定性，延长药物储存时间，同时减少了餐前餐后服药差异性，方便盐酸鲁拉西酮与其他药物联用，工艺简单，有利于规模化生产。
具体实施方式
为更好阐述本发明内容，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案进一步说明，但本发明不仅限于此。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1普通盐酸鲁拉西酮片剂
| 组成 | 用量(g/1000片) | 重量百分比(％) |
| 盐酸鲁拉西酮 | 40 | 25.0 |
| 甘露醇 | 86.4 | 54.0 |
| 共聚维酮 | 24 | 15.0 |
| 交联聚维酮 | 8 | 5.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.6 | 1.0 |
| 共计 | 160 | 100 |
制备工艺：
(1)将盐酸鲁拉西酮原料药用气流粉碎机粉碎得到盐酸鲁拉西酮微粉物，粒径D90控制在15～35μm范围内；
(2)将步骤(1)所得盐酸鲁拉西酮微粉物、甘露醇、交联聚维酮加入流化床中制粒，加入由纯化水溶解得含有共聚维酮质量浓度为3.0％的黏合剂溶液，制粒中物料温度控制在25～35℃，制粒完成后干燥至干燥失重低于2.0％以下的颗粒物；
(3)将步骤(2)所得的颗粒采用移动整粒机整粒后，加入硬脂酸镁混合，所得混合物在旋转压片机中进行压片，得到盐酸鲁拉西酮片。
实施例2盐酸鲁拉西酮自微乳固体制剂处方的筛选
配方1
配方2
配方3
配方4
制备方法：
分别参照配方1-4，取油相中链甘油三酯、乳化剂、助乳剂丙醇后混匀，然后加入盐酸鲁拉西酮，搅拌至形成自乳溶液。将甘露醇、交联聚维酮放入流化床中，加入盐酸鲁拉西酮自微乳，进行一步制粒。一步制粒后，将颗粒用移动整粒机过1.0筛网整粒，将硬脂酸镁和颗粒利用总混机总混，得到总混物，最后用压片机压片，制片1000片，每片中含有盐酸鲁拉西酮40mg。
1.配方1-4自微乳的理化指标结果如表1所示。
表1
| 乳液外观 | 乳化时间s | 平均粒径/nm | 静置24/h | |
| 配方1 | 乳白液 | 90 | 400 | 未分层 |
| 配方2 | 乳白液 | 30 | 405 | 未分层 |
| 配方3 | 乳白液 | 45 | 397 | 未分层 |
| 配方4 | 乳白液 | 80 | 408 | 未分层 |
2.参照中国药典2020年版四部通则0931第二法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经5、10、15、30、45、60分钟时，检测溶出度。考察配方1-4片剂的溶出度，溶出结果如表2所示
表2
由表2可知，配方1～4的盐酸鲁拉西酮片pH1.2介质和pH4.5介质中溶出速度差异较参比制剂(市售品)小，溶出较市售品参比制剂和实施例1快。
3.配方1-4片剂动物药代动力学研究
将该配方1-4片剂进行餐前餐后药理试验：具体如下：健康比格犬18只，随机分成9组，每组2只，分别进行3个周期试验，周期间洗脱期3天。
试验设计分为空腹试验和餐后试验。
空腹试验：试验前禁食10小时，空腹给药，给药后4小时喂食。
餐后试验：试验前禁食10小时，喂食高脂餐后给药(喂食和给药在30分钟内完成)。
对照组为盐酸鲁拉西酮参比制剂(市售舒罗达
)，单片中含有盐酸鲁拉西酮40mg；试验组为实配方1-4片剂，单片中含有盐酸鲁拉西酮40mg。
采样设计：给药后15min、30min、1h、1.5h、2.0h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h采集血样2mL，离心分离血浆。分组如表3所示。
表3
| 实验分组 | 第一周期 | 第二周期 | 第三周期 |
| 1 | 餐后片剂(T1) | 餐后片剂(T3) | 空腹片剂(T2) |
| 2 | 空腹片剂(T2) | 餐后片剂(T1) | 餐后片剂(T3) |
| 3 | 餐后片剂(T3) | 空腹片剂(T2) | 餐后片剂(T1) |
| 4 | 空腹片剂(T4) | 餐后片剂(T5) | 餐后片剂(T5) |
| 5 | 餐后片剂(T5) | 空腹片剂(T4) | 空腹片剂(T6) |
| 6 | 空腹片剂(T6) | 空腹片剂(T6) | 空腹片剂(T4) |
| 7 | 餐后片剂(T7) | 餐后片剂(T9) | 空腹片剂(T8) |
| 8 | 空腹片剂(T8) | 餐后片剂(T7) | 餐后片剂(T9) |
| 9 | 餐后片剂(T9) | 空腹片剂(T8) | 餐后片剂(T7) |
其中，T1为餐后试验-参比制剂组，T2为空腹试验-配方1组，T3为餐后试验-配方1组，T4为空腹试验-配方2组，T5为餐后试验-配方2组，T6为空腹试验-配方3组，T7为餐后试验-配方3组，T8为空腹试验-配方4组，T9为餐后试验-配方4组。
餐前餐后药代动力学结果如表4所示。
表4
如上表所示，配方1～4的餐后生物利用度较参比制剂明显增加，达峰时间变短，其中配方3即二硬脂酰磷脂酰胆碱的生物利用度最高。配方1～4在空腹和高脂肪餐后服用盐酸鲁拉西酮片(含鲁拉西酮40mg)，比格犬药物达峰时间无显著差异，餐前餐后的口服生物利用度差异较小。与原研药舒罗达说明书中所记载的舒罗达高脂肪餐后达峰浓度和吸收值为空腹状态下的3倍和2倍相比，本发明所提供的盐酸鲁拉西酮片能够降低餐前餐后差异。
实施例3盐酸鲁拉西酮自微乳粒径的优化
参照实施例2的方法，以配方3为基础，均质方法均质制备不同粒径的盐酸鲁拉西酮自微乳，进一步制得片剂。
配方5-8
| 配方5 | 配方6 | 配方7 | 配方8 |
| 550nm | 350nm | 200nm | 100nm |
1.配方5-8自微乳的理化指标结果如表5所示。
表5
| 乳液外观 | 乳化时间s | 粒径/nm | 静置24/h | |
| 配方5 | 乳白液 | 95 | 550 | 未分层 |
| 配方6 | 乳白液 | 65 | 350 | 未分层 |
| 配方7 | 乳白液 | 30 | 200 | 未分层 |
| 配方8 | 乳白液 | <30 | 100 | 未分层 |
由上表5可知，随着乳滴变大，乳化时间增长，但是24h内均较稳定。
2.参照中国药典2020年版四部通则0931第二法，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经5、10、15、30、45、60分钟时，考察配方5-8片剂的溶出度，溶出结果如表6所示。
表6
由上表可知，配方5～8的溶出速度均较参比制剂高，并且随着乳滴粒度变小，溶出速度变快。配方7、8溶出结果较接近，明显快于配方5、6。
3.配方5-8片剂动物餐后药代动力学研究
餐后药代动力学结果如表7所示。
表7
由配方5～8餐后生物利用度发现，随着乳滴粒径减小，生物利用度增加。其中配方5的与参比制剂的生物利用度较接近，配方7、8生物利用度明显优于参比制剂和配方5、6。乳滴粒度范围小于或等于550nm即满足要求，近一步优化小于或等于200nm生物利用度更好。
4.稳定性考察
以配方7为例，考察片剂的稳定性，结果如表8所示。
表8
结果显示，虽然乳化剂选择二硬脂酰磷脂酰胆碱具有最优的生物利用度，但是制得的片剂变软，杂质含量升高。需要对制剂处方进行调整。
实施例4盐酸鲁拉西酮自微乳片剂的处方优化
1.稳定剂种类的筛选
在配方3的基础上，增加稳定剂，并考察不同稳定剂的效果。
| 配方9 | 配方10 | 配方11 | 配方12 |
| 磷酸氢钙10g | 氯化钙10g | 硫酸钙10g | 氯化镁10g |
配方9～12片剂的制备：
取中链甘油三酯、二硬脂酰磷脂酰胆碱、丙醇称好后混匀，然后加入盐酸鲁拉西酮，搅拌至形成自乳溶液，均质范围为小于250nm。将甘露醇、交联聚维酮和稳定剂放入流化床中，加入盐酸鲁拉西酮自微乳，进行一步制粒。一步制粒后，将颗粒用移动整粒机过1.0筛网整粒，将硬脂酸镁和颗粒利用总混机总混，得到总混物，最后用压片机压片，制片1000片，每片中含有盐酸鲁拉西酮40mg。
稳定性考察结果如表9所示。
表9
结果显示，可通过加入硫酸钙和磷酸氢钙可避免加速过程中片剂的软化，以及含量降低和杂质增加的问题。
2.稳定剂用量的优化
选择较常用的固体制剂辅料磷酸氢钙，考察用量对药片稳定性和溶出的影响在配方9的基础上，调节稳定剂的用量，制备片剂。
| 配方9 | 配方13 | 配方14 | 配方15 |
| 磷酸氢钙10g | 磷酸氢钙5g | 磷酸氢钙20g | 磷酸氢钙25g |
考察配方9、13-15片剂的溶出度，溶出结果如表10所示。
由上表格可以发现，随着磷酸氢钙的加入量增加，对溶出结果影响不大，均和未加入磷酸氢钙的配方7的溶出结果类似。
稳定性考察结果如表11所示。
表11
研究结果发现，较少量的磷酸氢钙不能避免药片的软化，当磷酸氢钙用量大于或等于10mg/片时可以避免药片的软化，但是超过20mg/片的用量时，片剂稳定性变差，含量降低杂质增加。
Claims (5)
1.一种盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，其特征在于包括盐酸鲁拉西酮自微乳、稳定剂和固体制剂辅料，所述盐酸鲁拉西酮自微乳包括盐酸鲁拉西酮、油相、乳化剂、助乳化剂，各组分重量份如下：盐酸鲁拉西酮 20~200 份、油相 50~180 份、乳化剂 25~100 份、助乳剂10~80 份、稳定剂 5~20 份，固体制剂辅料 50~300 份；
所述乳化剂为二硬脂酰磷脂酰胆碱，所述稳定剂为磷酸氢钙和/或硫酸钙，所述稳定剂与乳化剂的质量比为 2~4:5；
所述油相为橄榄油、油酸、中链甘油三酯中的一种或几种，所选助乳剂为乙醇、丙醇、甘油中的一种或几种；
所述自微乳的乳滴粒径小于或等于550nm。
2.根据权利 1 所述的盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，其特征在于所述固体制剂选自散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂。
3.根据权利 1 所述的盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，其特征在于所述固体制剂辅料包括填充剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。
4.根据权利3所述的盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，其特征在于所述述固体制剂辅料包括填充剂，选自微粉硅胶、预胶化淀粉、淀粉、二氧化硅中的一种或几种。
5.根据权利 1 所述的盐酸鲁拉西酮自乳化固体制剂，其特征为将油相、乳化剂、助乳剂混匀后加入盐酸鲁拉西酮，均质化得到自微乳，再加入稳定剂和固体制剂辅料将自微乳制成固体粉末进一步制成固体制剂。
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