CN109498587A - 盐酸鲁拉西酮片的制备方法 - Google Patents
盐酸鲁拉西酮片的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供了一种含有盐酸鲁拉西酮片剂的制备方法，其制备方法为将原料药与甘露醇共同微粉化，再与其它辅料混合制粒，增加原料药盐酸鲁拉西酮溶解度。其后使用水溶性包衣材料对颗粒进行包衣，外加压片。本申请的实施旨在不影响原料药溶解度的前提下解决盐酸鲁拉西酮长期储存过程中的溶出度下降的问题。提高了药品疗效，具有更理想的治疗效果。
Description
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体涉及一种含有盐酸鲁拉西酮片剂的制备方法。
背景技术
盐酸鲁拉西酮（Lurasidone Hydrochloride, 商品名为LATUDA）是由日本Dainippon Sumitomo制药公司开发并于2010年10月28日获得美国FDA批准用于精神分裂症的一线治疗药物，商品名为LATUDA。Lurasidone是近2年继伊潘立酮和阿塞那平之后FDA批准的又一新型抗精神病药物，其疗效确切，安全性优于之前上市的部分第二代抗精神病药物，且有望用于双相情感障碍的治疗。其规格有20mg、40mg、60mg、80g、120mg。
鲁拉西酮是一种多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，另外鲁拉西酮还可以改善认知功能。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期改变。鲁拉西酮片应与食物同时服用，推荐起始剂量为40mg/d，有效剂量范围为40-120mg/d，最大推荐剂量为80mg/d。
目前临床上有鲁拉西酮片剂应用于患者。但是鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性及溶解度。现有技术针对其溶解性差的技术障碍采用多种方法进行解决，但均未能解决盐酸鲁拉西酮0天或长期储存过程中的溶出度，未能解决盐酸鲁拉西酮在有效期内均能在15min内释放85％以上。
本申请将原料药与亲水性辅料共同微粉化，再与其它辅料混和制粒，增加原料药盐酸鲁拉西酮溶解度。其后使用水溶性包衣材料对颗粒进行包衣，在不影响原料药溶解度的前提下解决盐酸鲁拉西酮长期储存过程中的溶出度下降的问题。
发明内容
本申请的目的在于在于提供一种盐酸鲁拉西酮片及其制备方法，其中将原料药与亲水性辅料共同微粉化，增加其溶解度。然后使用水溶性包衣材料对颗粒进行包衣，在不影响原料药溶解度的前提下解决盐酸鲁拉西酮长期储存过程中的溶出度下降的问题。
本申请的目的是通过如下方案解决的：
根据本申请一种含有盐酸鲁拉西酮片剂的制备方法，制备过程包括如下步骤：
首先，将盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化，粒径控制在0.2-73μm；然后，将填充剂、崩解剂、粘合剂、分别过筛，备用；其次，取所述盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、填充剂、崩解剂、粘合剂充分混合均匀后，加入润湿剂，搅拌均匀后得软材，以24目筛制粒，于45~75℃下烘干，水分控制在3%以下，以40目筛整粒得到颗粒；再次，取选定的水溶性包衣材料，用适当的溶媒溶解并稀释至适当浓度，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，备用，将制备的颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后过筛备用；最后，将包衣颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片。
进一步地，水溶性包衣材料包括Eudragit ®E100、Eudragit® EPO、Eudragit®L100、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
进一步地，盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物粒径Dv90为0.2~73μm，由于微粉化物粒径过小对仪器设备要求高，成本过高同时微粉化物易发生聚集，而粒径偏大，原料药体外溶出度低，生物利用度低，故较优粒径为10~25μm。
进一步地，水溶性包衣材料浓度为5~30%，浓度过高，液体黏性大，喷液困难，反之，浓度过低，包衣效率低，耗时长，故水溶性包衣材料较优浓度为10~20%。
进一步地，填充剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、山梨醇等任意一种或两种以上混合物；
进一步地，崩解剂为交联聚维酮（PVPP）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素钠（CCNa）等任意一种或两种以上混合物；
进一步地，粘合剂包括羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、淀粉等任意一种或两种以上混合物。
进一步地，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、硬脂酸等任意一种。
具体实施方式
实施例1
处方组成：
制备工艺：
（1）将一定量的羟丙基甲基纤维素加入到溶媒中，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，作为包衣液备用，包衣液浓度为5%；
（2）将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料甘露醇微粉化至粒径Dv90为73μm；
（3）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用；
（4）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒；
（5）称取适量颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后备用；
（6）将所得包衣颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
实施例2
处方组成：
制备工艺：
（1）将一定量的羟丙基甲基纤维素加入到溶媒中，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，作为包衣液备用，包衣液浓度为10%；
（2）将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料甘露醇微粉化至粒径Dv90为73μm；
（3）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用；
（4）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒；
（5）称取适量颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后备用；
（6）将所得包衣颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
实施例3
处方组成：
制备工艺：
（1）将一定量的羟丙基甲基纤维素加入到溶媒中，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，作为包衣液备用，包衣液浓度为20%；
（2）将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料甘露醇微粉化至粒径Dv90为10μm；
（3）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用；
（4）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒；
（5）称取适量颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后备用；
（6）将所得包衣颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
实施例4
处方组成：
制备工艺：
（1）将一定量的羟丙基甲基纤维素加入到溶媒中，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，作为包衣液备用，包衣液浓度为30%；
（2）将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料甘露醇微粉化至粒径Dv90为10μm；
（3）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用；
（4）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒；
（5）称取适量颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后备用；
（6）将所得包衣颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
实施例5
处方组成：
制备工艺：
（1）将一定量的Eudragit ®E100加入到溶媒中，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，作为包衣液备用，包衣液浓度为20%；
（2）将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料甘露醇微粉化至粒径Dv90为10μm；
（3）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用；
（4）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒；
（5）称取适量颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后备用；
（6）将所得包衣颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
实施例6
处方组成：
制备工艺：
（1）将一定量的Eudragit® EPO加入到溶媒中，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，作为包衣液备用，包衣液浓度为20%；
（2）将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料甘露醇微粉化至粒径Dv90为10μm；
（3）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用；
（4）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒；
（5）称取适量颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后备用；
（6）将所得包衣颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
实施例7
处方组成：
制备工艺：
（1）将一定量的Eudragit®L100加入到溶媒中，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，作为包衣液备用，包衣液浓度为20%；
（2）将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料甘露醇微粉化至粒径Dv90为10μm；
（3）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用；
（4）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒；
（5）称取适量颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后备用；
（6）将所得包衣颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
对比实施例1
处方组成：
制备工艺：
（1）将盐酸鲁拉西酮与亲水性辅料甘露醇微粉化至粒径Dv90为10μm。
（2）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用。
（3）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒。
（4）将所得颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
对比实施例2
处方组成：
制备工艺：
（1）将一定量的Eudragit®L100加入到溶媒中，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10min，作为包衣液备用包衣液浓度为20%；
（2）将甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素过80目筛，备用；
（3）依次称取处方量的盐酸鲁拉西酮、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠及羟丙基甲基纤维素混合均匀，以纯水为润湿剂，24目筛制粒，50℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1-3%，将烘干颗粒过40目筛整粒；
（4）称取适量颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后备用；
（5）将所得包衣颗粒与处方量硬脂酸镁混匀后，于压片机上压制成片。
将本发明的盐酸鲁拉西酮片与原研盐酸鲁拉西酮片剂按照溶出度测定法（2010年版《中国药典》附录XC第二法）进行盐酸鲁拉西酮溶出曲线比较。试验溶液为稀释McIlvaine缓冲液，pH 3.8，50rpm，试验液900mL。
表1 盐酸鲁拉西酮0天溶出曲线对比
表2 盐酸鲁拉西酮加速试验（温度：40℃±2℃，湿度：75%RH±5%RH）6个月溶出曲线对比
表3 盐酸鲁拉西酮长期试验（温度：25℃±2℃，湿度：60%RH±5%RH）12个月溶出曲线对比
溶出结果表明：
（1）本发明所述盐酸鲁拉西酮片中原料药与甘露醇微粉化后溶出速度（表1实施例1-7）要优于原料药与甘露醇未微粉化（表1对比实施例2）溶出；
（2）采用水溶性包衣材料对颗粒进行包衣制备样品后，对样品0天各个时间点溶出度没有明显影响（表1实施例1-7与表1对比实施例1）；
（3）采用水溶性包衣材料对颗粒进行包衣制备样品后，减少了外界环境对片剂体外溶出行为的影响，长期放置后，样品体外溶出未有明显改变（表2表3实施例1-7与表2表3对比实施例1）。
Claims (10)
1.盐酸鲁拉西酮片剂的制备方法，其特征在于将此片剂中原料药与甘露醇共同微粉化，控制微粉化物粒径Dv90为0.2~73μm，再与其它辅料混和，制备工艺选用湿法制粒，其后使用水溶性包衣材料对颗粒进行包衣，外加压片。
2.如权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮片的制备方法，具体包括如下步骤：
S101a：首先，将盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化得微粉化物；
S102a：然后，将填充剂、崩解剂、粘合剂分别过筛，备用；
S103a：其次，取所述微粉化物、填充剂、崩解剂、粘合剂充分混合均匀后，加入润湿剂，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；
S104a：再次，取选定的水溶性包衣材料，将S103a中制备的颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到包衣颗粒，干燥后整粒备用；
S105a：最后，将S104a中包衣颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮片的制备方法，还包括：
S101b：首先，将盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化，微粉化物粒径控制在0.2-65μm；
S102b：然后，将填充剂、崩解剂、粘合剂分别过80目筛，备用；
S103b：其次，取所述盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物、填充剂、崩解剂、粘合剂充分混合均匀后，加入润湿剂，搅拌均匀后得软材，以20-30目筛制粒，于45~75℃下烘干，水分控制在3%以下，以40目筛整粒得到颗粒；
S104b：再次，取选定的水溶性包衣材料，用适当的溶媒溶解并稀释至适当浓度，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化5-20min，备用，将S103b中制备的颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后过筛备用；
S105b：最后，将S104b中包衣颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮片的制备方法，还包括：
S101c：首先，将盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化，微粉化物粒径控制在0.2-50μm；
S104c：再次，取选定的水溶性包衣材料，用适当的溶媒溶解并稀释至适当浓度，使用高剪切匀浆机或胶体磨充分匀化10-15min，备用，将S103c中制备的颗粒置于流化床中使其充分流化，然后以适当的速度喷包衣液，进行颗粒包衣，得到盐酸鲁拉西酮包衣颗粒，干燥后过筛备用；
S105c：最后，将S104c中包衣颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮片，所述的水溶性包衣材料包括Eudragit ®E100、Eudragit® EPO、Eudragit®L100、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮片，所述的填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、山梨醇等任意一种或两种以上混合物。
7.如权利要求1-5中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮片的制备方法，在所述步骤S101a中盐酸鲁拉西酮与甘露醇微粉化物粒径Dv90为0.2~73μm，优选10~25μm。
8.如权利要求1-6中任意一项所述的盐酸鲁拉西酮片的制备方法，在所述步骤S104b中水溶性包衣液浓度为5~30%，优选10~20%。
9.如权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮片，所述的崩解剂包括交联聚维酮（PVPP）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素钠（CCNa）等任意一种或两种以上混合物。
10.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮片，所述的粘合剂包括羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、淀粉等任意一种或两种以上混合物，所述的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、硬脂酸等任意一种。
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