CN111803448A - 一种盐酸小檗碱固体分散体、制备工艺及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。该盐酸小檗碱固体分散体由作为活性成分的盐酸小檗碱和载体以及析晶抑制剂采用热熔挤出工艺制备而成，其中盐酸小檗碱：载体：析晶抑制剂为1:（2‑5）:（2‑4）。本发明的方法制备盐酸小檗碱固体分散体不仅能够改善盐酸小檗碱固体分散体的热稳定性，还能提高盐酸小檗碱的溶解度和溶出率，掩盖盐酸小檗碱的不良气味，改善适口性，同时还能解决储存过程中老化的问题，提高生物利用度，利于制剂过程中精确调控药物的释放。

Description

一种盐酸小檗碱固体分散体、制备工艺及应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。
背景技术
盐酸小檗碱（berberinehydrochloride，HB），又名黄连素，是从黄连、黄柏、三颗针等传统中药中提取的异喹啉类生物碱，在动物生产中具有抗菌、抗炎、抗氧化、免疫调节、调节脂质代谢、提高动物生产性能、调节肠道微生物平衡和改善肉品质等多种药理作用。在食品端“无抗”的背景下，养殖过程中对应的就是在兽药端“减抗”、饲料端“禁抗”，在各种“替抗”添加剂中，养殖户也最相信中草药，养殖户对于中草药作为抗生素替代的评价最高，盐酸小檗碱凭借药源广、成本低、副作用小、使用安全等优点，发挥着自身独特的应用价值。盐酸小檗碱在兽医临床中主要以黄连或黄柏等药材粉碎后存在于黄连解毒散、双黄败毒散、三黄双丁散、三黄苦参散、三黄金花散等散剂中，此外还有颗粒剂、片剂、口服液等剂型存在。盐酸小檗碱的疗效确切、药理作用广泛，不仅是清热解毒药和抗菌药，而且具有较大发展空间和市场潜力。
但目前的传统制剂最根本的问题是其生物利用度较低（为10%），在体内的血药浓度达不到其药效所需浓度，原因主要是因为盐酸小檗碱难溶于小（为0.2%），不能充分分散，内服后药物难以在胃肠道内迅速溶解而被机体吸收，进而影响其在体内的释放，临床应用时往往需增加盐酸小檗碱的服用量。此外，其味道极苦，导致动物口服给药适应性差，常遭动物拒食，疗效很不理想，且造成极大浪费，这样在很大程度上不仅限制了其给药方式，同时也难以发挥其生物利用度高的优点，极大影响了相关制剂在动物口服给药中的应用和疗效，这种现状成为制约盐酸小檗碱老药新用的瓶颈。因此，如何提高盐酸小檗碱的溶解度和治疗效果，如何提高其生物利用度，如何有效掩盖盐酸小檗碱的苦味，实现剂型多样化，就成为药剂学研究的热点和难点。
固体分散技术是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。利用固体分散技术，可将药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶性的，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出和吸收，从而提高药物的生物利用度；亦可将药物采用难溶性载体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用。固体分散体可以增大药物溶解度，在一定程度上能保护药物在胃肠道内免遭酶解，避免胃肠、肝脏的首过效应；利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性；颗粒小，可增强肌体对药物吸收，从而提高其生物利用度。而且固体分散体作为中间剂型，根据需要可制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。采用固体分散技术制备药物的固体分散体，已成为制剂学研究和新药研发的重要内容和手段。
然而目前，盐酸小檗碱在临床应用及制剂开发过程中仍有困难之处：（1）现有的盐酸小檗碱固体分散体制备也存在工艺复杂，如熔融法、溶剂-熔融法只适合小剂量药物（一般为50mg以下）制备，喷雾干燥法费时，且成本较高；溶剂法容易造成有机溶剂残留制造成本高，效率低等缺点；（2）连续加工过程需要优异的自清洁功能，保证停留时间分布较窄及一致性。这些方法虽然能够提高药物的溶出度，但是由于需要引入溶剂、操作步骤复杂需要持续操作，而且也存在改变药物的物理结构，使药物成为无定型、部分无定型或药物过饱和的固态溶液，导致药物出现热力学不稳定状态，因此需要找到一种方法既能提高盐酸小檗碱的溶出度，也不影响结构和药效。
发明内容
针对目前盐酸小檗碱固体分散体制备工艺存在操作复杂、易使药物出现热力学不稳定状态的缺陷和问题，本发明提供一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺、设备及应用。
本发明解决其技术问题所采用的方案是：一种盐酸小檗碱固体分散体，该固体分散体包括盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，其中盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:（2-5）:（2-4）。
上述的盐酸小檗碱固体分散体，所述载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、泊洛沙姆类、介孔二氧化硅、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus）或尿素中的一种或几种，其中聚乙烯吡咯烷酮为共聚维酮PVP VA64、PVP K15、PVP K30和PVP K90的任一种）；所述析晶抑制剂为乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、维生素E、琥珀酸酯、聚山梨酯80的一种或几种，其中聚丙烯酸树脂类为Eudragit E，Eudragit RL，Eudragit RS的任一种。
上述的盐酸小檗碱固体分散体，盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:3:3。
本发明还提供一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：
S1、按重量比例分别称取盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，将载体和析晶抑制剂混合均匀；
S2、打开热熔挤出机，转速设定为150-200r/min，载体熔融段温度设定为175-195℃，药物加工段温度设定为150-160℃，混合传送段温度设定为40-80℃；
S3、待温度达到设定温度后启动设备，向载体加料斗中加入载体和析晶抑制剂的混合物，待排出口有挤出物出现后，向药物加料斗中加入盐酸小檗碱，弃去前60-100s内的挤出物，收集挤出物、低温冷却干燥，粉碎，过80-100目筛，即得盐酸小檗碱固体分散体粉末。
上述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，所述热熔挤出机包括底座和位于底座上的传料筒，传料筒通过支撑座安装在底座上，在传料筒的端部设有驱动电机，在传料筒中安装有双挤压螺杆，挤压螺杆包括螺杆芯轴和安装在螺杆芯轴上的螺纹块，双挤压螺杆的螺杆芯轴通过变速箱与驱动电机连接；所述传料筒为多节机筒，依次为载体熔融段、药物加工段、混合传送段和成品挤出段，每段机筒上均设有独立的温控系统；在载体熔融段的首端上方设有载体加料斗，在药物加工段上设有入料口，入料口上设有药物传送机构，所述药物传送机构包括药物传送筒和药物加料斗，药物传送筒中设有传送螺杆，传送螺杆通过电机驱动；在成品挤出段的尾部下方设有接料盘，接料盘通过支撑座安装在底座上。
上述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，所述挤压螺杆上的螺纹块的密度从载体熔融区至混合传送区逐渐增大。
上述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，所述双挤压螺杆为相向旋转。
本发明制备的盐酸小檗碱固体分散体可以联合联合黄芩或黄柏或蒲公英等多种中草药使用制成药剂学上可接受的制剂在兽药方面的应用。
本发明的有益效果：本发明的制备工艺制备盐酸小檗碱固体分散体，先对载体进行加热，通过载体温度将盐酸小檗碱熔融后挤出，在挤出机的挤出阶段控制各阶段的温度，温度逐渐降低，避免持续高温对盐酸小檗碱造成影响，保证盐酸小檗碱的药效；通过挤压螺杆的挤压剪切作用促进物料熔融混合；采用乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、维生素E、琥珀酸酯、聚山梨酯80等，不仅可以促进盐酸小檗碱的溶出，还能促进吸收，提高生物利用度；采用本发明的方法制备盐酸小檗碱固体分散体不仅能够改善盐酸小檗碱固体分散体的热稳定性，还能提高盐酸小檗碱的溶解度和溶出率，同时还能解决储存过程中老化的问题，提高生物利用度，利于制剂过程中精确调控药物的释放。
本发明通过热熔体挤出的制备工艺，使得盐酸小檗碱与载体和析晶抑制剂相结合，制备出一种盐酸小檗碱固体分散体，并同时实现热熔挤出工艺制备简便、用时较短等技术优势。在这种盐酸小檗碱固体分散体中，盐酸小檗碱由原来的结晶态通过与载体和析晶抑制剂结合而转变为无定形态。盐酸小檗碱原来难溶于小，而盐酸小檗碱在与载体和析晶抑制剂结合转变为无定形态后可大量溶解于水中，溶出度大幅提高，因此其生物利用度得以提高。
附图说明
图1为本发明盐酸小檗碱固体分散体溶液、盐酸小檗碱标准品及阴性对照的色谱图。
图2为本发明盐酸小檗碱固体分散体、盐酸小檗碱原料药、PEG6000、原料药与PEG6000的物理混合物的红外光谱曲线图。
图3为本发明盐酸小檗碱固体分散体、盐酸小檗碱原料药以及载体PEG6000的DSC曲线图。
图4为本发明盐酸小檗碱固体分散体、盐酸小檗碱原料药以及载体PEG6000的X射线衍射图。
图5为本发明盐酸小檗碱固体分散体、盐酸小檗碱原料药以及载体PEG6000的扫描电镜图。
图6为本发明热熔挤出机结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
实施例1：本实施例提供一种盐酸小檗碱固体分散体及其制备工艺，具体包括以下内容。
本实施例的盐酸小檗碱固体分散体，包括盐酸小檗碱、聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素，其中盐酸小檗碱：聚乙烯吡咯烷酮：乙基纤维素=1:3:3；还包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，其中乙基纤维素：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为1:1。
该盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺如下：
称取2份盐酸小檗碱，6份聚乙烯吡咯烷酮，6份乙基纤维素，6份醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；将聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯混合均匀备用。
打开热熔挤出机，将转速设定为180r/min，将载体熔融段的温度设定为195℃，药物加工段温度设定为160℃，混合传送段温度设定为60℃，成品挤出段温度设定为35℃。
待温度达到设定温度后向载体加料斗中加入聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的混合物，待接料盘有挤出物出现后，向药物加料斗中加入盐酸小檗碱，弃去接料盘前60s内的挤出物后收集挤出物，将收集的挤出物进行冷却、干燥后进行粉碎，过80目筛，得到本实施例盐酸小檗碱固体分散体。
实施例2：本实施例提供一种盐酸小檗碱固体分散体及其制备工艺，具体包括以下内容。
本实施例的盐酸小檗碱固体分散体，由以下组分制备而成，盐酸小檗碱：PEG6000：聚山梨酯80=1:4:2。
该盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺如下：
称取2份盐酸小檗碱，8份 PEG6000，4份聚山梨酯80，将PEG6000和聚山梨酯80混合均匀备用。
打开热熔挤出机，将转速设定为150r/min，将载体熔融段的温度设定为175℃，药物加工段温度设定为150℃，混合传送段温度设定为40℃，成品挤出段温度设定为30℃。
待温度达到设定温度后向载体加料斗中加入PEG6000和聚山梨酯80的混合物，待接料盘有挤出物出现后，向药物加料斗中加入盐酸小檗碱，弃去接料盘前60s内的挤出物后收集挤出物，将收集的挤出物进行冷却、干燥后进行粉碎，过80目筛，得到本实施例盐酸小檗碱固体分散体。
实施例3：本实施例提供一种盐酸小檗碱固体分散体及其制备工艺，具体包括以下内容。
本实施例的盐酸小檗碱固体分散体，由以下组分制备而成，盐酸小檗碱：聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物：维生素E =1:5:4。
该盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺如下：
称取2份盐酸小檗碱，10份聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，8份维生素E，将聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和维生素E混合均匀备用。
打开热熔挤出机，将转速设定为200r/min，将载体熔融段的温度设定为185℃，药物加工段温度设定为150℃，混合传送段温度设定为80℃，成品挤出段温度设定为35℃。
待温度达到设定温度后向载体加料斗中加入聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和维生素E的混合物，待接料盘有挤出物出现后，向药物加料斗中加入盐酸小檗碱，弃去接料盘前60s内的挤出物后收集挤出物，将收集的挤出物进行冷却、干燥后进行粉碎，过80目筛，得到本实施例盐酸小檗碱固体分散体。
实施例4：本实施例提供一种盐酸小檗碱固体分散体及其制备工艺，具体包括以下内容。
本实施例的盐酸小檗碱固体分散体，由以下组分制备而成，盐酸小檗碱：F68：琥珀酸酯=1:2:4。
该盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺如下：
称取2份盐酸小檗碱，4份F68，8份琥珀酸酯，将F68和琥珀酸酯混合均匀备用。
打开热熔挤出机，将转速设定为150r/min，将载体熔融段的温度设定为180℃，药物加工段温度设定为150℃，混合传送段温度设定为60℃，成品挤出段温度设定为30℃。
待温度达到设定温度后向载体加料斗中加入F68和琥珀酸酯的混合物，待接料盘中有挤出物出现后，向药物加料斗中加入盐酸小檗碱，弃去接料盘排出的前80s内的挤出物后收集挤出物，将收集的挤出物进行冷却、干燥后进行粉碎，过80目筛，得到本实施例盐酸小檗碱固体分散体粉末。
实施例5：本实施例提供一种用于盐酸小檗碱固体分散体制备的设备，该设备为热熔挤出机，如图1所示，包括底座1和通过支撑座2安装在底座上方的传料筒8，在传送筒的端部设有驱动电机3，在传料筒中安装有双挤压螺杆10，双挤压螺杆相向转动；其中挤压螺杆包括螺杆芯轴101和安装在螺杆芯轴上的螺纹块102，双挤压螺杆的螺杆芯轴通过变速箱4与驱动电机3连接；该传料筒为多节机筒，依次为载体熔融段A、药物加工段B、混合传送段C和成品挤出段D，每段机筒上均设有独立的温控系统，其中载体熔融段的外围设有加热机构11和温度传感器12用于对载体熔融段进行加热和温度监测；载体熔融段A的首端上方设有载体加料斗5，在药物加工段上设有入料口，入料口上设有药物传送机构，所述药物传送机构包括药物传送筒7和药物加料斗6，药物传送筒中设有传送螺杆8，传送螺杆通过电机驱动；在成品挤出段物料挤出筒尾部14下方设有接料盘15，接料盘通过支撑座2安装在底座1上。
设备启动后，根据需求对转速、各段机筒的温度进行设定，待达到设定温度后将载体从载体加料斗中加入，载体在载体熔融段中熔融后逐渐从排出口排出，随后向药物加料斗中加入盐酸小檗碱和析晶抑制剂，盐酸小檗碱和析晶抑制剂通过熔融的载体的高温发生熔融，在挤压螺杆的挤压剪切作用下充分熔融和混合，随后经混合传送段和成品挤出段后落入接料盘中。
为了进一步提高提高螺杆的剪切效果，将挤压螺杆上的螺纹块的密度从载体熔融段至混合传送段依次增大，及载体熔融段的螺纹块间距大于药物加工段大于混合传送段，载体熔融段主要对载体进行加热使其熔融不需要混合，双挤压螺杆对其进行挤压剪切，载体在加热和高剪切力的作用下充分熔融；而在药物加工段螺纹块间距变小能够促进载体与盐酸小檗碱的均匀混合，通过载体熔融产生的温度促进盐酸小檗碱和析晶抑制剂与熔融，通过双挤压螺杆的挤压作用对物料的剪切和混合使载体和盐酸小檗碱的混合更均匀、更精细；将混合传送段和成品挤出段的筒外分别设置降温机构和温度传感器，使两者筒内的温度逐渐调小，混合后的药物再经混合传送段和成品挤出段后温度逐渐降低，可以有效避免传料筒内持续高温对盐酸小檗碱造成影响。
实施例6：本发明提供一种盐酸小檗碱固体分散体的物理化学表征、体外溶出及稳定性实验研究，方法和结果如下。
（一）盐酸小檗碱含量检测方法的建立
（1）专属性试验：配制浓度分别为20、40、60、80、100、120µg/mL的盐酸小檗碱标准品溶液、盐酸小檗碱固体分散体溶液及阴性对照。将以上三种溶液过滤至进样瓶中，按照waters2695型高效液相色谱仪，色谱柱：waterssymmetryc-18液相色谱柱（150mm×4.6mm，5μm）；流动相：乙腈：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（55:45）（每100mL加十二烷基硫酸钠0.2g）；流速：1.0mL·min-1；UV检测波长：354nm；柱温：25℃；进样量：10μL的色谱条件进行测定。色谱图结果如图1所示。
由图1可以看出，盐酸小檗碱成分的保留时间为11.20min，阴性对照溶液的色谱图显示在盐酸小檗碱的保留时间处均没有特征峰存在，表明阴性对照溶液对盐酸小檗碱测定无干扰。
（2）标准曲线的制备
取浓度分别为20、40、60、80、100、120µg/mL的盐酸小檗碱标准品溶液，按照上述色谱条件，分别进样10µl，记录峰面积。以其浓度C做横坐标，峰面积A做纵坐标，进行线性回归分析，制得的标准曲线方程A=36520.4043C+21927.7000（线性范围20~120µg/mL，R²=0.9997）。
（3）精密度试验：取浓度分别为40µg/mL、80µg/mL、120µg/mL的标准品溶液，分别进行日内精密度测定即在一天之内，每个浓度重复测定6次，以及日间精密度测定即将以上三个浓度的样品每天测定2次，连续测定3天，记录峰面积，计算精密度RSD，结果如表1和表2所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure 248425DEST_PATH_IMAGE002
由表1和表2可知，盐酸小檗碱的日内精密度RSD分别为0.49%、0.34%、1.20%，日间精密度RSD分别为0.50%、0.27%、1.26%。表明测定所用仪器和测量精密度良好。
（4）回收率试验：精密称取提取的盐酸小檗碱9份，每份0.5mg，分为3组，分别放到10mL容量瓶中，用甲醇将体积调节到刻度，然后向这3组中分别加入0.2mg、0.4mg、0.6mg的盐酸小檗碱标准品，摇匀后过滤到进样瓶中进行测定，记录结果见表3，计算其回收率以及精密度RSD。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
盐酸小檗碱对低中高浓度的平均回收率分别为105.9%、103.9%、94.95%，回收率RSD分别为0.24%、0.19%、0.26%。
（二）红外光谱分析
取适量研细过80目筛的干燥盐酸小檗碱原料药、PEG6000、原料药与PEG6000的物理混合物、盐酸小檗碱固体分散体（盐酸小檗碱：PEG6000为1:6），分别与干燥KBr混合，在玛瑙研钵中研磨均匀，压片后利用红外光谱仪进行测试。采用中红外DTGS检测器，波长范围为400~4000cm-1，OPD速度为2cm/s，分辨率为4cm-1，扫描次数为16次。记录盐酸小檗碱、PEG6000、物理混合物以及盐酸小檗碱固体分散体的红外光谱曲线，如图2所示。
由图2可以看出，物理混合物的红外图谱基本为原料药盐酸小檗碱与载体PEG6000的对应红外光谱的叠加。观察原料药盐酸小檗碱的光谱图发现：在1598cm-1和1504cm-1处存在盐酸小檗碱典型的较强的芳环骨架振动峰，在3407cm-1处存在N－的伸缩振动。而载体PEG6000在3483cm-1存在羟基的特征峰，在2888cm-1存在C-H的伸缩振动。物理混合物中在1598cm-1和1506cm-1处存在芳环骨架振动峰，在2888cm-1存在C-H的伸缩振动，在3410cm-1处存在N－的伸缩振动。最后在对固体分散体的观察中发现在1599cm-1和1507cm-1处存在原料药盐酸小檗碱典型的芳环骨架振动峰，在3410cm-1处存在N－的伸缩振动，但峰高与原料药相比都有所降低，说明盐酸小檗碱的分子骨架与PEG6000分子发生了紧密结合，另外，载体的羟基特征峰在固体分散体中未能发现，进一步说明盐酸小檗碱与PEG6000可能产生了分子间作用，形成了稳定的固体分散体。
（三）差示热扫描热分析（DSC）
将盐酸小檗碱原料药、载体PEG6000以及固体分散体样品10mg置铝制样品盘中，压制后放入DSC的样品室中，并放置参比盘。保持干燥的氮气环境（30mL/min），待系统稳定后，以10℃/min的速度升温，记录样品的热力学曲线，见图3，图中（a）为盐酸小檗碱原料药的DSC曲线图；图（b）为载体PEG6000的DSC曲线图；图（c）为盐酸小檗碱固体分散体的DSC曲线图。
从图3曲线图可见：盐酸小檗碱原料药有两处明显的吸热峰，第一处吸热峰在153.5℃，第二处吸热峰在199.34℃；PEG6000载体有一处吸热峰，在64.4℃，亦为其熔点峰；固体分散体出现的特征峰与PEG6000载体的原始峰位相似，仅在62.8℃处有一略向前移的吸热峰，盐酸小檗碱原料药晶体的两处特征峰完全消失，表明盐酸小檗碱原料药与PEG6000载体形成了固体分散体，盐酸小檗碱在固体分散体中以非晶型存在，均匀分散在载体PEG6000中，该结果与FT-IR结果相一致。
（四）粉末X射线衍射
把盐酸小檗碱原料药、载体PEG6000以及固体分散体样品铺在样品板的槽中，将样品按压平整，铜靶，管压45KV，管流40Ma，扫描速度2θ/min，扫描范围5～50°，扫描步长0.02°，进行X射线衍射分析，结果见图4，图中（d）为盐酸小檗碱原料药的X射线衍射图；图（e）为载体PEG6000的X射线衍射图；图（f）为盐酸小檗碱固体分散体的X射线衍射图。
由图4可以看出，原料药盐酸小檗碱在2θ为5°～50°内出现了一系列较强的晶体衍射峰，说明其为典型的晶体化合物，反映出溶解度较低的原因；PEG6000在此范围内有二个较强的衍射峰，19.1°和22.9°；在固体分散体的衍射图中，盐酸小檗碱在5～50°的特征峰基本全部消失，综上所述盐酸小檗碱在制备成固体分散体后，晶形发生改变，由晶体状态转变成非晶体形态存在，均匀分散在载体PEG6000中，该结果与DSC结果相一致。
（五）电镜扫描
先将导电胶粘贴于铜制样品台上，再将干燥样品用吸耳球吹散分布于2*2mm2导电胶上，喷金台上喷金5min后，样品表面喷金赋予导电性后在真空环境进行电子扫描，记录扫描图谱，结果见图5，图中（1）为盐酸小檗碱原料药的扫描电镜图；图（2）为载体PEG6000的X射线衍射图；图（3）为盐酸小檗碱固体分散体扫描电镜图。
由图5可以看出，盐酸小檗碱以针状结晶体存在，一部分凝聚于一起呈束状物；PEG6000为椭圆形块状结构，粒径大小与研磨程度有关；而固体分散体中无独立存在的盐酸小檗碱针状型晶体，成无规则形态，凝集成块，说明原料药与载体在制备过程中晶体结构破坏，以无定型态或分子态与载体混匀分散。因此，SEM结果与上述XRD、DSC和FT-IR的结果相一致。
（六）体外溶出度测定
采用天津市天大天发科技有限公司的ZRS-6G型智能溶出试验仪，参照2015版中国药典四部附录通则0931中第二法（浆法）测定。用0.1mol/L的盐酸溶液做溶出介质，转速设定为100rpm，温度为37℃，将精密称定的盐酸小檗碱固体分散体和物理混合物（按相对于原料药20mg）加入到盛有900mL盐酸溶出介质的溶出杯中，分别在5、15、30、45、60、90min从相同位置取样5mL过滤到标记好的EP管中，同时补充5mL的同温度的盐酸介质溶液，然后将EP管中样品用0.22µm的微孔滤膜滤过，注意不要初滤液，留续滤液到样品瓶中，另取100µg/mL的盐酸小檗碱标准品溶液按与样品相同的方法滤过，将二者按上述色谱条件使用高效液相法分别进行测定，使用峰面积通过外标法计算样品溶出度（D），即根据公式（1）进行溶出度计算，根据公式（2）进行累积溶出度（Q）计算。
Figure 290199DEST_PATH_IMAGE004
式（1）
Figure 256887DEST_PATH_IMAGE006
式（2）
其中A样表示样品峰面积，A标表示标准品峰面积，m标表示标准品称药量，m样表示固体分散体含药量，ω标表示标准品纯度，ω样表示样品纯度，V样表示样品稀释倍数，V标表示标准品稀释倍数，VS表示取样体积，Vr表示所含介质体积，n表示取样次数。
分别对盐酸小檗碱原料药、熔融法制备的固体分散体、本发明实施例1-3制备的固体分散体进行溶出度和累积溶出度的计算，结果见表4。
表4不同组别样品的累积溶出度
Figure DEST_PATH_IMAGE007
由表4可以看出，本申请的方法制备的盐酸小檗碱固体分散体的累积溶出度均大于95%，远远高于盐酸小檗碱原粉，且在不同时间点上本发明制备的盐酸小檗碱固体分散体的溶出度也高于原料药和熔融法制备的盐酸小檗碱固体分散体，说明采用本发明的配比和制备工艺制备的盐酸小檗碱的溶出效果较佳，增溶效果明显。
（七）稳定性评价
对本发明实施例1制备的盐酸小檗碱固体分散体、熔融法制备的盐酸小檗碱固体分散体（1:9）和盐酸小檗碱原料药粉末置于培养皿中，摊成厚度小于5 mm的薄层，置于药品稳定箱中，在温度为40℃±2℃，相对湿度75 %±5 %的条件下放置6个月，试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，对本发明实施例1制备的盐酸小檗碱固体分散体、熔融法制备的盐酸小檗碱固体分散体和盐酸小檗碱原料药的外观、盐酸小檗碱的含量和溶出度进行考察，与0 d结果比较。
从外观性状来看，原料药和分散体受温度、光照、湿度影响较小，在加速条件下放置6个月，均为黄色粉末，原料药为黄色粉末，固体分散体为浅黄色粉末，原料药和固体分散体均比较疏松。原料药和固体分散体的含量也无明显变化，本发明提供的盐酸小檗碱固体分散体，通过双螺杆挤出机制备，不仅可以提高盐酸小檗碱在水中的溶解度，而且可以提高盐酸小檗碱的光稳定性和热稳定性；加速试验稳定性结果如表5。
Figure 511151DEST_PATH_IMAGE008
由表5可以看出，加速试验放置6个月后，盐酸小檗碱原料药的90 min的累积溶出度由最初的75.56 %到75.49 %，和固体分散体90 min的累积溶出度相比，还是非常低的。
采用熔融法制备的固体分散体的累积溶出度由最初的88.92 %下降到79.47 %，而本发明实施例1制备的盐酸小檗碱固体分散体累积溶出度由96.63 %到96.49 %，基本没有明显变化。
稳定性考察中溶出度的降低可能是由于药物有效成分的降解或固体分散体的老化引起的，固体分散体在贮存过程中可能会变硬、析出晶体，从而降低药物的体外溶出度和生物利用度，处方和制备方法不当或贮存条件不适合时，老化速度会加快。
加速试验放置6个月后，熔融法制备的盐酸小檗碱固体分散体的X射线衍射图谱中出现了盐酸小檗碱晶体的特征峰，说明在高温放置过程中，发生了析晶，部分盐酸小檗碱由无定型状态重结晶成为晶型。
加速试验放置6个月后，本发明实施例1制备的盐酸小檗碱固体分散体的X射线衍射图谱都没有盐酸小檗碱晶体的特征峰，说明样品没有发生重结晶，X射线衍射图谱中没有盐酸小檗碱晶体的特征峰出现，表明盐酸小檗碱仍以无定型存在于固体分散体。
配方和工艺不合理会造成盐酸小檗碱固体分散体发生老化现象；本发明实施例1制备的盐酸小檗碱固体没有发生降解变化，也没有老化现象的发生。
本发明的螺旋挤出制备的固体分散体通过6个月的加速试验，外观无明显变化，溶出度和含量无明显下降现象，尤其是本发明的螺旋挤出制备的固体分散体的稳定性大大提高，说明该固体分散体的载体材料和制备方法合理，在40 ℃以下储存是比较稳定的。说明筛选适宜的配方，采用螺旋挤出制备盐酸小檗碱固体分散体，工艺稳定可靠，适用于制备盐酸小檗碱固体分散体。
（八）体外抑菌药效试验
药物的体外抑菌实验是指在体外测定药物抑制或杀灭细菌能力的实验，本实施例对本发明制备的盐酸小檗碱固体分散体进行体外抑菌试验，所用实验菌种为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，购于中国兽医药品监察所。
（1）试验分组及大肠杆菌和金黄色葡萄球菌菌悬液的制备
正常组、盐酸小檗碱原料药组、盐酸小檗碱片组、熔融法（1:9）制备的盐酸小檗碱固体分散体组和本发明实施例1制备的盐酸小檗碱固体分散体组。分别挑取大肠杆菌和金黄色葡萄球菌单菌落溶于10mL无菌水中，振荡均匀，调节浊度为1×106 CFU/mL。
（2）接种培养及试验结果
分别取盐酸小檗碱原料药组、盐酸小檗碱片组、熔融法（1:9）制备的盐酸小檗碱固体分散体组和本发明实施例1制备的盐酸小檗碱固体分散体组中含有盐酸小檗碱10 mg，溶于10mL无菌水中，先将纸片浸泡2 min，浸泡后的纸片置于20个培养皿中，在60 ℃的干燥箱中烘干，正常组的纸片不浸泡。在无菌操作下，先在培养皿中加入20 µL大肠杆菌和沙门氏菌的悬浮液和20 mL的培养基，然后将含有上述烘干好的纸片分为3份（除正常对照组不贴纸片），分别置于含有大肠杆菌和沙门氏菌培养皿中，将上述培养皿，放在恒温培养箱中，37℃，饱和湿度培养24 h后，量取抑菌圈直径（cm），抑菌圈的直径越大，则抑菌效果越好。将抑菌圈直径用软件进行分析处理。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
由表6可以看出，盐酸小檗碱片剂、盐酸小檗碱原料药和盐酸小檗碱固体分散体对细菌均具有一定的抑制作用，本发明制备的盐酸小檗碱固体分散体的抗菌活性极显著高于其他制剂，说明本发明制备的盐酸小檗碱固体分散体具有较好的抑菌效果。
实施例7：本发明制备的盐酸小檗碱固体分散体与黄芩、黄柏、栀子或蒲公英合用，加入药学上可接受的辅料制成片剂、胶囊等制剂，具有泻火解毒功能，主治三焦湿热、疮黄肿毒，广泛应用于马、牛、羊、猪及家禽。这些制剂对多种细菌均有抑制作用，可用于肺炎、流行性脑脊髓炎、脓毒血症的治疗。其中对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、变形杆菌、痢疾杆菌的抑制作用较强。
将盐酸小檗碱固体分散体与中草药合用，以中草药替代抗生素类药物，在兽药端“减抗”，配合饲料端“禁抗”，辅以各类“替抗”添加剂，做到全段无抗生素的使用，进而实现食品端“无抗”，保证食品安全。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不限制本发明，凡在本发明的精神和原则范围内所做的任何修改、等同替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸小檗碱固体分散体，其特征在于：该固体分散体包括盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，其中盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:（2-5）:（2-4）。
2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱固体分散体，其特征在于：载体为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、泊洛沙姆类、介孔二氧化硅、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus）或尿素中的一种或几种；所述析晶抑制剂为乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、维生素E、琥珀酸酯、聚山梨酯80的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱固体分散体，其特征在于：盐酸小檗碱:载体:析晶抑制剂为1:3:3。
4.一种盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：
S1、按重量比例分别称取盐酸小檗碱、载体和析晶抑制剂，将载体和析晶抑制剂混合均匀；
S2、打开热熔挤出机，转速设定为150-200r/min，载体熔融段温度设定为175-195℃，药物加工段温度设定为150-160℃，混合传送段温度设定为40-80℃；
S3、待温度达到设定温度后启动设备，向载体加料斗中加入载体和析晶抑制剂混合物，待排出口有挤出物出现后，向药物加料斗中加入盐酸小檗碱，弃去前60-100s内的挤出物，收集挤出物、低温冷却干燥，粉碎，过80-100目筛，即得盐酸小檗碱固体分散体粉末。
5.根据权利要求4所述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，其特征在于，所述热熔挤出机包括底座和位于底座上的传料筒，传料筒通过支撑座安装在底座上，在传料筒的端部设有驱动电机，在传料筒中安装有双挤压螺杆，挤压螺杆包括螺杆芯轴和安装在螺杆芯轴上的螺纹块，双挤压螺杆的螺杆芯轴通过变速箱与驱动电机连接；所述传料筒为多节机筒，依次为载体熔融段、药物加工段、混合传送段和成品挤出段，每段机筒上均设有独立的温控系统；在载体熔融段的首端上方设有载体加料斗，在药物加工段上设有入料口，入料口上设有药物传送机构，所述药物传送机构包括药物传送筒和药物加料斗，药物传送筒中设有传送螺杆，传送螺杆通过电机驱动；在成品挤出段的尾部下方设有接料盘，接料盘通过支撑座安装在底座上。
6.根据权利要求5所述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，其特征在于，所述挤压螺杆上的螺纹块的密度从载体熔融区至混合传送区逐渐增大。
7.根据权利要求5所述的盐酸小檗碱固体分散体的制备工艺，其特征在于，所述双挤压螺杆为相向旋转。
8.一种如权利要求1-4任一项所述的盐酸小檗碱固体分散体合用黄芩、黄柏、栀子或蒲公英制成药剂学或饲料添加剂上可接受的制剂在中兽药或天然植物饲料添加剂方面的应用。
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