CN108125921A - 一种可抑制结晶析出的泊沙康唑固体分散体组合物及其制备方法 - Google Patents
一种可抑制结晶析出的泊沙康唑固体分散体组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可抑制结晶析出的泊沙康唑固体分散体组合物及其制备方法，涉及泊沙康唑制剂领域。该泊沙康唑固体分散体组合物，其含有丙烯酸树脂和作为活性成分的泊沙康唑，本发明的研究发现，与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)作为载体材料相比，采用丙烯酸树脂作为载体材料，泊沙康唑固体分散体组合物在模拟肠道环境的pH6.8溶出试验中加入泊沙康唑晶种诱导后，其析晶抑制能力更强，可使药物具有更好的体内吸收。
Description
技术领域
本发明涉及泊沙康唑制剂领域，具体而言，涉及一种可抑制结晶析出的泊沙康唑固体分散体组合物及其制备方法。
背景技术
泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑类药物，它较其他三唑类药物抗菌谱更广，与两性霉素B相似，抗菌活性强，对引起侵袭性感染的真菌如念珠菌属、曲霉菌属、接合菌和部分地方性真菌等均有效，对其他唑类药物耐药的菌株亦有效。
泊沙康唑属于BCS分类2类的药物，其溶解性具有pH依赖性，泊沙康唑在酸性环境中溶解度好，随着pH增加其溶解度逐渐降低，体内研究结果显示泊沙康唑的有效吸收部位在小肠段，该部位的体液环境接近弱碱性(pH环境在5.0至7.0间)，泊沙康唑在小肠段的状态是影响吸收的关键。
但有研究显示，泊沙康唑成品在特定的模拟肠道介质(pH6.8) 并在一定结晶诱导条件下会导致药物析出，影响药物在体内的吸收效果。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可抑制结晶析出的泊沙康唑固体分散体组合物。
本发明的另一目的在于提供上述泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种泊沙康唑肠溶制剂。
本发明是这样实现的：
一种可抑制结晶析出的泊沙康唑固体分散体组合物，其含有丙烯酸树脂和作为活性成分的泊沙康唑。
丙烯酸树脂是一类由丙烯酸及其衍生物以本体聚合或配比聚合的方式形成的高分子聚合物，已广泛应用在药物制剂的各种功能包衣、缓控释骨架材料或经皮给药制剂中。
但是，本发明的研究首次发现，将丙烯酸树脂作为泊沙康唑的肠溶载体材料，其可以抑制或减少泊沙康唑的结晶析出量，达到更有效的吸收和治疗效果。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸共聚物A型和甲基丙烯酸共聚物C型中的一种或多种的组合。
其中，甲基丙烯酸共聚物A型，其化学组成为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物，分子量约为123000，在pH≥6.0中溶解。
甲基丙烯酸共聚物C型，其化学组成为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物，分子量约为278000，在pH≥5.5中溶解。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述泊沙康唑固体分散体组合物按重量份计，其含有：丙烯酸树脂300-350份和泊沙康唑 90-110份。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述泊沙康唑固体分散体组合物还含有增塑剂，所述增塑剂为羟丙纤维素。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，羟丙纤维素的分子量为 80000-120000。
本发明的研究发现，采用热熔挤出技术制备的泊沙康唑固体分散体组合物时，以羟丙纤维素尤其是以分子量为80000-120000羟丙纤维素作为增塑剂可以使得在制备的过程中更容易形成挤出物。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，按重量份计，所述泊沙康唑固体分散体组合物含有：5-70份增塑剂。
上述的泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法，其包括：
将含有丙烯酸树脂和泊沙康唑的混合物进行热熔挤出处理。
热熔挤出技术是指将药物与聚合物等辅料在熔融状态下经过热熔挤出设备通过以一定的压力、速度的混合、推送剪切等作用形成固体分散体产品的技术，药物与聚合物经过熔融挤出后由结晶型混合物转变成分子态、微晶态或无定型态的固态分散形式，可以有效提高药物的溶出速率。
采用热熔技术制备的泊沙康唑固体分散体组合物在肠道具有较好的溶出速率，提高了泊沙康唑的生物利用度。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述制备方法还包括：将由热熔处理得到的热熔挤出物进行粉碎，收集颗粒。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，所述混合物中还含有羟丙纤维素。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，羟丙纤维素的分子量为 80000-120000。本发明的研究发现，采用热熔挤出技术制备的泊沙康唑固体分散体组合物时，以羟丙纤维素尤其是以分子量为 80000-120000羟丙纤维素作为增塑剂可以使得在制备的过程中更容易形成挤出物。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，将所述泊沙康唑固体分散体组合物与药学上可接受的辅料混合，通过压片、挤出滚圆、流化床制粒等方法，制备成泊沙康唑肠溶制剂。
所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。进一步地，在本发明的一些实施方案中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇和磷酸二氢钙中的一种或多种的组合。
粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素以及羟丙基纤维素中的一种或多种的组合。
崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠以及交联羧甲基纤维素纳中的一种或多种的组合。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及滑石粉中的一种或多种的组合。
一种泊沙康唑肠溶制剂，其包括上述的述泊沙康唑固体分散体组合物和药学上可接受的辅料。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，上述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇和磷酸二氢钙中的一种或多种的组合。
崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠以及交联羧甲基纤维素纳中的一种或多种的组合。
粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素以及羟丙基纤维素中的一种或多种的组合。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及滑石粉中的一种或多种的组合。
进一步地，在本发明的一些实施方案中，该泊沙康唑肠溶制剂按重量份计包括：微晶纤维素60-80份、交联羧甲纤维素钠20-30份以及硬脂酸镁3-6份。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的泊沙康唑固体分散体组合物，其含有丙烯酸树脂和作为活性成分的泊沙康唑，本发明的研究发现，与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)作为载体材料相比，采用丙烯酸树脂作为载体材料，泊沙康唑固体分散体组合物在模拟肠道环境的pH6.8溶出试验中加入泊沙康唑晶种诱导后，其析晶抑制能力更强，可使药物具有更好的体内吸收。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实验例中的实施例1-6的泊沙康唑固体分散体组合物结晶抑制能力实验曲线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物，其含有：泊沙康唑100g、甲基丙烯酸共聚物C型(商品名：尤特奇L 100-55)325g、羟丙纤维素(分子量80000)75g、微晶纤维素70g、交联羧甲纤维素钠25g、硬脂酸镁5g以及欧巴代24g。
上述泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法如下：
步骤1：分别将活性药物泊沙康唑、肠溶载体材料甲基丙烯酸共聚物C型与增塑剂羟丙纤维素进行预混合处理，形成混合物，其中混合速度为10rpm，混合时间20分钟；
步骤2：设置热熔挤出机的参数，设定热熔挤出的工作温度为 130℃，挤出口温度为140℃，螺杆速度为150rpm；
步骤3：调节物料输送速率达到比例恒定后开始热熔挤出，出料端配有口型模块，使物料成直径为4毫米的条状挤出物，接收出料端的热熔挤出物，物料输送速度为25g/min；
步骤4：收集热熔挤出物后并通过粉碎研磨机进行第一阶段的粉碎处理，使成为直径为平均约1mm的粗颗粒(采用孔径为1.0mm的筛网)，粉碎速度为5000rpm；
步骤5：收集上述粗颗粒进行第二阶段粉碎处理，使成为可用于混合压片的细颗粒(采用孔径为0.5mm的筛网)，粉碎速度为 5000rpm；
步骤6：将上述细颗粒与外加微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素及硬脂酸镁进行混合；
步骤7：将上述混合颗粒压片，压片重量为600mg/片，硬度为 160N；
步骤8：压成片芯后进行薄膜包衣处理，得最终成品片剂，包衣增重为4％。
实施例2
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物，其含有：泊沙康唑100g、甲基丙烯酸共聚物A型(商品名：尤特奇L 100)325g、羟丙纤维素(分子量120000)75g、微晶纤维素70g、交联羧甲纤维素钠25g、硬脂酸镁5g以及欧巴代24g。
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物，其含有：泊沙康唑100g、甲基丙烯酸共聚物C型(商品名：尤特奇L 100-55)325g、羟丙纤维素(分子量100000)75g、微晶纤维素70g、交联羧甲纤维素钠25g、硬脂酸镁5g以及欧巴代24g。
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法同实施例1。
实施例4
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物，其含有：泊沙康唑100g、甲基丙烯酸共聚物A型(商品名：尤特奇L 100)325g、羟丙纤维素(分子量80000)75g、微晶纤维素70g、交联羧甲纤维素钠25g、硬脂酸镁5g以及欧巴代24g。
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法同实施例1。
实施例5
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物，其含有：泊沙康唑100g、甲基丙烯酸共聚物C型(商品名：尤特奇L 100-55)325g、羟丙纤维素(分子量120000)75g、微晶纤维素70g、交联羧甲纤维素钠25g、硬脂酸镁5g以及欧巴代24g。
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法同实施例1。
实施例6
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物，其含有：泊沙康唑100g、甲基丙烯酸共聚物A型(商品名：尤特奇L 100)325g、羟丙纤维素(分子量100000)75g、微晶纤维素70g、交联羧甲纤维素钠25g、硬脂酸镁5g以及欧巴代24g。
本实施例提供的泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法同实施例1。
实验例
结晶抑制能力实验
将上述制得的泊沙康唑肠溶固体口服片剂与泊沙康唑市售产品进行溶出试验对比。
溶出方法：参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》配制pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，溶出体积1000mL，桨法，75rpm。泊沙康唑肠溶制剂在上述条件下进行溶出，120分钟后加入 10mg泊沙康唑(用于诱导结晶)，在适宜的时间点取样，并测定计算其累积溶出度。
结果如图1所示。
由图1可看出：加入晶种后即第120min以后，实施例1-6和市售产品的累积溶出度均出现下降的趋势，即溶液中的药物浓度在降低，降低的药物浓度以析出的结晶形式存在于溶出杯中，从曲线斜率可看出，实施例样品的溶出量(本质是药物浓度)下降速度明显较市售产品慢，即药物析出速率更慢，且实施例样品的最终溶出量高于市售产品，市售产品的最终溶出量较低；由此说明，市售产品中泊沙康唑的最终析出量大于实施例样品。故实施例样品与市售产品相比，在模拟肠道的试验条件中，药物析出量更少，具有更高的生物利用度。
综上，本发明施例1-6的泊沙康唑肠溶制剂比市售产品具有更好的析晶抑制效果。泊沙康唑的溶解度具有pH依赖性，其在高pH条件下会析出，使用甲基丙烯酸共聚物A型或C型作为热熔挤出肠溶材料制备泊沙康唑固体分散体，泊沙康唑析出程度明显降低，具有更高的生物利用度。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种可抑制结晶析出的泊沙康唑固体分散体组合物，其特征在于，其含有丙烯酸树脂和作为活性成分的泊沙康唑。
2.根据权利要求1所述的泊沙康唑固体分散体组合物，其特征在于，所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸共聚物A型和甲基丙烯酸共聚物C型中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的泊沙康唑固体分散体组合物，其特征在于，所述泊沙康唑固体分散体组合物按重量份计，其含有：丙烯酸树脂300-350份和泊沙康唑90-110份。
4.根据权利要求3所述的泊沙康唑固体分散体组合物，其特征在于，所述泊沙康唑固体分散体组合物还含有增塑剂，所述增塑剂为羟丙纤维素。
5.根据权利要求4所述的泊沙康唑固体分散体组合物，其特征在于，羟丙纤维素的分子量为80000-120000。
6.根据权利要求5所述的泊沙康唑固体分散体组合物，其特征在于，按重量份计，所述泊沙康唑固体分散体组合物含有：5-70份增塑剂。
7.如权利要求1所述的泊沙康唑固体分散体组合物的制备方法，其特征在于，其包括：
将含有丙烯酸树脂和泊沙康唑的混合物进行热熔挤出处理。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将由热熔挤出处理得到的热熔挤出物进行粉碎，收集颗粒。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述混合物中还含有羟丙纤维素。
10.一种泊沙康唑肠溶制剂，其特征在于，其包括权利要求1-6中任一项所述的泊沙康唑固体分散体组合物和药学上可接受的辅料。
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