CN102188365A - 一种难溶性药物共晶固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种难溶性药物共晶固体分散体及其制备方法。本发明采用难溶性药物为活性成分，加入共晶配体和高分子载体材料制备难溶性药物共晶固体分散体。所述难溶性药物，共晶配体和高分子载体材料按照一定质量比混合均匀后，通过熔融法、热熔挤出法制备难溶性药物共晶固体分散体，提高了难溶性药物的平衡溶解度和溶出速率。本发明通过加入共晶配体，与难溶性药物形成共晶，从而调节药物的熔点，扩大了熔融法、热熔挤出法制备固体分散体的温度和高分子载体材料的选择范围，有效解决了熔融法、热熔挤出法易导致药物热分解问题。本发明的制备方法可以提高难溶性药物的口服生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应，生产效率高，适于工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种难溶性药物共晶固体分散体及其制备方法。
背景技术
药物在溶液中的溶解度是制备制剂的基本参数，直接影响药物的吸收并影响药物的生物利用度。随着组合化学和高通量筛选在新药开发中的广泛应用，目前，有报道表明35％-40％的新发现药物因为其低溶解度或低渗透性而严重影响其在胃肠道的有效吸收，并可能导致较低生物利用度的结果。因此，利用制剂手段和方法提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而改善其生物利用度和临床疗效，已成为药剂学研究者面临的最大挑战之一。
目前，制成盐，增溶，减少粒径等被广泛用于增加难溶性药物的口服吸收和生物利用度，但是这些方法本身都存在一定的局限性。对于中性化合物和某些弱酸、弱碱来说不切实际。即使可以得到盐，许多情况下，药物在胃肠道的溶出未必增加。因为这些盐进入胃肠道后有转化为各自相应的酸或碱。通过添加有机溶剂或表面活性剂增溶而制成的溶液剂则降低了患者的顺应性和使用的安全性，从而限制了商业化应用。较常用的粒径减少法存在粒径减少限度以及后续制剂处理困难，疏水性增加，有可能再聚集使粉末润湿性降低等问题。
固体分散体是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年，固体分散技术首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。固体分散体的传统制备方法包括熔融法，溶剂法，溶剂-熔融法。近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是对于具有较高熔点的药物和载体，熔融法和热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。
共晶(cocrystal)是指药物分子和共晶配体通过氢键或其他非共价键的作用结合形成的晶体，其中药物分子和共晶配体在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶能够调节药物的理化参数，包括熔点、溶解度、吸湿性和粉体性质，同时具有提高药物的化学稳定性和生物利用度等优点。目前，利用共晶技术提高难溶性，极微溶性或微溶性药物的溶解性质和口服生物利用度是共晶研究中的热点。现有技术中还没有制备难溶性药物共晶固体分散体的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于针对难溶性药物口服制剂存在的溶出速率慢，吸收效果差，生物利用度低的问题，提供一种难溶性药物共晶固体分散体，增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高难溶性药物的口服生物利用度，降低给药剂量和毒副作用。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：
一种难溶性药物共晶固体分散体，由难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料制备而成，所述难溶性药物和共晶配体的摩尔比为1～2∶1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为10％～90％。
优选地，所述难溶性药物与共晶配体的摩尔比为1∶1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为50％～90％。
所述的难溶性药物选自吲哚美辛、吡罗昔康、塞来昔布、伊曲康唑、诺氟沙星、吡拉西坦、卡马西平等具有氢键受体和供体基团，并能与特定的共晶配体形成共晶的药物。难溶性药物具有较低水溶性的生物活性物质，其水溶性差、口服生物利用度低。
所述的共晶配体选自药学上可接受的烟酰胺、乙醇酸、己二酸、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸及其它可以和难溶性药物形成共晶且共晶熔点低于或高于难溶性药物的共晶配体中的一种或几种。共晶配体与难溶性药物形成共晶，熔融后以无定形或分子态分散在高分子载体材料中。
所述的高分子载体材料选自聚乙二醇类、聚氧乙醇类、聚维酮类、共聚维酮类、羟丙甲纤维素类、羟丙纤维素类、泊洛沙姆类、新型辅料soluplus等水溶性高分子材料中的一种或几种。
所述难溶性药物共晶固体分散体可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂或其他固体口服制剂。
本发明的另一个目的还在于克服熔融法和热熔挤出法制备固体分散体的缺陷，提供一种难溶性药物共晶固体分散体的制备方法，调节药物的熔点，从而扩大熔融法和热熔挤出法制备固体分散体的温度和载体材料选择范围，避免药物和载体热分解。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：
难溶性药物共晶固体分散体的制备方法——共晶-熔融法，包括以下步骤：
(1)将难溶性药物和共晶配体混合均匀后，通过溶剂法、加热熔融法、机械研磨法、加液研磨等方法制备共晶；
(2)将步骤(1)的共晶和高分子载体材料混合均匀，加热至50-300℃，熔融3-10min，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。
或，难溶性药物共晶固体分散体的制备方法——共晶-热熔挤出法，包括以下步骤：
(1)将难溶性药物和共晶配体混合均匀后，通过溶剂法，加热熔融法，机械研磨法，加液研磨等方法制备共晶；
(2)将步骤(1)的共晶和高分子载体材料混合均匀，加入到热熔挤出机机筒内，机筒区段温度设置为50-300℃，在螺杆转速低于300转/min的条件下，物料在机筒内停留2～4min后熔融挤出，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。
或，难溶性药物共晶固体分散体的制备方法——熔融法，具体方法为：
将难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料混合均匀，加热至50-300℃，熔融3-10min，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。
或，难溶性药物共晶固体分散体的制备方法——热熔挤出法，具体方法为：
将难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料混合均匀，加入到热熔挤出机机筒内，机筒区段温度设置为50-300℃，在螺杆转速低于300转/min的条件下，物料在机筒内停留2～4min后熔融挤出，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。
本发明难溶性药物共晶固体分散体经试验证明，能显著增加药物的溶解度，加快药物的溶出速率。
本发明采用差示扫描量热法，X射线衍射分析，傅里叶转换红外光谱法，热台偏光显微镜对共晶固体分散体进行了考察。差示扫描量热分析结果显示药物和共晶配体在加热熔融的条件下形成共晶后，熔融分散在高分子载体材料中。热分析曲线显示纯药物以及难溶性药物共晶的熔融吸收峰均消失，此比例的共晶固体分散体的X射线衍射图谱中无结晶衍射峰，表明此固体分散物已成为固溶体，共晶以分子态或无定形分散于载体材料中。傅里叶转换红外光谱结果显示，共晶固体分散体中难溶性药物和共晶配体以氢键结合。热台偏光显微结果显示，加热熔融过程中，药物和共晶配体首先形成共晶，随后熔融分散于高分子载体材料中。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明的难溶性药物共晶固体分散体溶解度增加，溶出速度快，溶出度高，提高了难溶性药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应。
2.本发明通过加入共晶配体，与难溶性药物形成共晶，从而调节药物的熔点，能显著降低加工温度，扩大了熔融法、热熔挤出法制备固体分散体的温度和高分子载体材料的选择范围，有效解决了熔融法、热熔挤出法易导致药物热分解问题，制备方法简单，易于工业化生产和连续性操作。
附图说明
图1为卡马西平、烟酰胺、共聚维酮VA64、物理混合物、热熔挤出法制备共晶固体分散体的粉末X射线衍射图谱；
图2为卡马西平和以共聚维酮VA64为载体材料，热熔挤出法制备共晶固体分散体的体外溶出曲线；
图3为卡马西平、烟酰胺、羟丙甲纤维素E5、物理混合物、热熔挤出法制备共晶固体分散体的粉末X射线衍射图谱；
图4为卡马西平和以羟丙甲纤维素E5为载体材料，热熔挤出法制备共晶固体分散体的体外溶出曲线；
图5为卡马西平、烟酰胺、soluplus、物理混合物、热熔挤出法制备共晶固体分散体的粉末X射线衍射图谱；
图6为卡马西平和以soluplus为载体材料，热熔挤出法制备共晶固体分散体的体外溶出曲线。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的说明，应当指出，这些实施例仅用于说明本发明而不用限制本发明的范围。此外，对于本领域技术人员在不脱离本发明的前提下，所做的若干改进和修饰亦属于本发明的保护范围。
实施例1卡马西平共晶固体分散体
由以下组分制备而成：
卡马西平(难溶性药物，武汉远城科技发展有限公司) 2.72g
烟酰胺(共晶配体，上海晶纯试剂有限公司) 1.29g
共聚维酮VA 64(高分子载体材料，德国BASF公司) 4.01g
实施例1的卡马西平共晶固体分散体的制备方法为共晶-熔融法，包括以下步骤：
(1)制备共晶
取0.0115mol(1.29g)烟酰胺溶解于16ml无水乙醇中，加入0.0115mol(2.72g)的卡马西平，加热至65℃，直至卡马西平完全溶解，降温至55℃，以利于卡马西平-烟酰胺共晶沉淀，温度进一步降至20℃，促进结晶进一步沉淀，采用布氏漏斗抽滤分离，醋酸乙酯溶液冲洗，置于空气中干燥即得卡马西平-烟酰胺共晶。采用粉末X射线衍射，差示扫描量热法对共晶进行鉴定。
(2)制备共晶固体分散体
取0.5g卡马西平-烟酰胺共晶和0.5g的高分子载体材料共聚维酮VA 64混合均匀，置于控温电加热台，加热至160℃熔融5min，熔融物室温自然冷却，固化，置于研钵中研磨粉碎，过80目筛即得本实施例的共晶固体分散体。
粉末X射线衍射(图1)和傅里叶转换红外光谱结果显示共晶以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量无明显变化。体外溶出实验结果表明该共晶固体分散体的药物累计溶出百分率显著提高(图2)。
实施例2罗非昔布共晶固体分散体
由以下组分制备而成：
罗非昔布(难溶性药物，北京信诺华科技有限责任公司) 3.62g
烟酰胺(共晶配体，上海晶纯试剂有限责任公司) 1.29g
共聚维酮VA 64(高分子载体材料，德国BASF公司) 44.19g
实施例2的罗非昔布共晶固体分散体的制备方法为共晶-熔融法，包括以下步骤：
(1)制备共晶
取0.0115mol(1.29g)的烟酰胺溶解于20ml丙酮中，加入0.0115mol(3.62g)的罗非昔布搅拌溶解得到混合溶液。溶液缓慢过夜蒸干，收集固体沉淀物，并再次溶解于20ml丙酮中，挥干收集得到罗非昔布-烟酰胺共晶，采用粉末X射线衍射，差示扫描量热法对共晶进行鉴定。
(2)制备共晶固体分散体
取0.5g罗非昔布-烟酰胺共晶和4.5g的高分子载体材料共聚维酮VA 64混合均匀，置于控温电加热台，加热至130℃熔融5min，熔融物室温自然冷却，固化，置于研钵中研磨粉碎，过80目筛即得本实施例的共晶固体分散体。
粉末X射线衍射和傅里叶转换红外光谱结果显示共晶以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量无明显变化。体外溶出实验结果表明该共晶固体分散体的药物累计溶出百分率显著提高。
实施例3卡马西平共晶固体分散体
由以下组分制备而成：
卡马西平(难溶性药物，武汉远城科技发展有限公司) 2.72g
烟酰胺(共晶配体，上海晶纯试剂有限责任公司) 1.29g
共聚维酮VA 64(高分子载体材料，德国BASF公司) 4.01g
实施例3的卡马西平共晶固体分散体的制备方法为共晶-热熔挤出法，包括以下步骤：
(1)制备共晶
取0.0115mol(1.29g)的烟酰胺溶解于16ml无水乙醇中，加入0.0115mol(2.72g)的卡马西平，加热至65℃，直至卡马西平完全溶解，降温至55℃，以利于卡马西平-烟酰胺共晶的沉淀，温度进一步降至20℃，促进结晶的进一步沉淀，采用布氏漏斗抽滤分离，醋酸乙酯溶液冲洗，置于空气中干燥即得。并采用粉末X射线衍射，差示扫描量热法对共晶进行鉴定。
(2)制备共晶固体分散体
取2.5g卡马西平-烟酰胺共晶和2.5g高分子载体材料共聚维酮VA 64混合均匀，取适量的物理混合物，加入到热熔挤出机的机筒中，在低于300转/min的转速下，物料在机筒中的平均停留时间为2～4min。单螺杆或双螺杆热熔挤出机加热熔融区段的温度设置为100～160℃。热熔挤出机将物理混合物剪切分散，熔融挤出。熔融物室温干燥冷却，粉碎过筛即得本实施例的共晶固体分散体。
粉末X射线衍射(图3)和傅里叶转换红外光谱结果显示共晶以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量无明显变化。体外溶出实验结果表明该共晶固体分散体的药物累计溶出百分率累计溶出百分率显著提高(图4)。
实施例4伊曲康唑共晶固体分散体
由以下组分制备而成：
伊曲康唑(难溶性药物，武汉远城科技发展有限公司) 11.49g
L-苹果酸(共晶配体，无锡国联进出口有限公司) 2.18g
共聚维酮VA 64(高分子载体材料，德国BASF公司) 13.67g
实施例4的伊曲康唑共晶固体分散体的制备方法为共晶-热熔挤出法，包括以下步骤：
(1)制备共晶
取0.01629mol(11.49g)的伊曲康唑溶解于40ml四氢呋喃中，加入0.01629mol(2.18g)的L-苹果酸，加热直至两者完全溶解，降温至55℃，以利于伊曲康唑-L-苹果酸共晶的沉淀，温度进一步降至20℃，促进结晶的进一步沉淀，采用布氏漏斗抽滤分离，冷四氢呋喃溶液冲洗，置于空气中干燥即得。并采用粉末X射线衍射，差示扫描量热法对共晶进行鉴定。
(2)制备共晶固体分散体
取2.5g伊曲康唑-L-苹果酸共晶和2.5g高分子载体材料共聚维酮VA 64混合均匀，取适量的物理混合物，加入到热熔挤出机的机筒中，在低于300转/min的转速下，物料在机筒中的平均停留时间为2～4min。单螺杆或双螺杆热熔挤出机加热熔融区段的温度设置为100～155℃。热熔挤出机将物理混合物剪切分散，熔融挤出。熔融物室温干燥冷却，粉碎过筛即得本实施例的共晶固体分散体。
粉末X射线衍射和傅里叶转换红外光谱结果显示共晶以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量无明显变化。体外溶出实验结果表明该共晶固体分散体的药物累计溶出百分率获得显著提高。
实施例5罗非昔布共晶固体分散体
由以下组分制备而成：
罗非昔布(难溶性药物，北京信诺华科技有限责任公司) 3.62g
烟酰胺(共晶配体，上海晶纯试剂有限责任公司) 1.29g
羟丙甲纤维素E5(高分子载体材料，美国Colorcon公司) 4.91g
实施例5的罗非昔布共晶固体分散体的制备方法为熔融法，包括以下步骤：
分别称取0.0115mol(3.62g)罗非昔布，0.0115mol(1.29g)烟酰胺和4.91g羟丙甲纤维素E5，置于研钵中，均匀混合。取适量的物理混合物置于电加热台，加热至130℃熔融5min。熔融物室温自然冷却，固化，置于研钵中研磨粉碎，过80目筛即得本实施例的共晶固体分散体。
粉末X射线衍射结果显示药物以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量无明显变化。体外溶出实验结果表明该共晶固体分散体的药物累计溶出百分率获得显著提高。
实施例6伊曲康唑共晶固体分散体
由以下组分制备而成：
伊曲康唑(难溶性药物，武汉远城科技发展有限公司) 11.49g
L-苹果酸(共晶配体，无锡国联进出口有限公司) 2.18g
共聚维酮VA 64(高分子载体材料，德国BASF公司) 13.67g
实施例6的伊曲康唑共晶固体分散体的制备方法为熔融法，包括以下步骤：
分别称取0.01629mol(11.49g)伊曲康唑，0.01629mol(2.18g)L-苹果酸和13.67g共聚维酮VA 64，置于研钵中，均匀混合。取适量的物理混合物置于电加热台，加热至154℃熔融5min。熔融物室温自然冷却，固化，置于研钵中研磨粉碎，过80目筛即得本实施例的共晶固体分散体。
粉末X射线衍射结果显示药物以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量无明显变化。体外溶出实验结果表明该共晶固体分散体的药物累计溶出百分率获得显著提高。
实施例7卡马西平共晶固体分散体
由以下组分制备而成：
卡马西平(难溶性药物，武汉远城科技发展有限公司) 2.72g
烟酰胺(共晶配体，上海晶纯试剂有限责任公司) 1.29g
共聚维酮VA 64(高分子载体材料，德国BASF公司) 6.02g
实施例7的卡马西平共晶固体分散体的制备方法为热熔挤出法，包括以下步骤：
分别称取0.0115mol(2.72g)卡马西平，0.0115mol(1.29g)烟酰胺和6.02g共聚维酮VA64置于研钵中混合均匀。将热熔挤出机的加热熔融区段温度设定为100-160℃。将物理混合物加入到热熔挤出机的机筒中，螺杆转速设定为50-100转/min，物料在机筒中的停留时间为2～3min。热熔挤出机将物理混合物剪切分散，熔融挤出。熔融物室温干燥冷却，粉碎过80目筛即得本实施例的共晶固体分散体。
粉末X射线衍射结果显示药物以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量无明显变化。体外溶出实验结果表明该共晶固体分散体的药物累计溶出百分率获得显著提高。
实施例8卡马西平共晶固体分散体
由以下组分制备而成：
卡马西平(难溶性药物，武汉远城科技发展有限公司) 2.72g
烟酰胺(共晶配体，上海晶纯试剂有限责任公司) 1.29g
soluplus(高分子载体材料，德国BASF公司) 16.04g
实施例8的卡马西平共晶固体分散体的制备方法为热熔挤出法，包括以下步骤：
分别称取0.0115mol(2.72g)卡马西平，0.0115mol(1.29g)烟酰胺和16.04gsoluplus置于研钵中混合均匀。将热熔挤出机的加热熔融区段温度设定为100-160℃。将物理混合物加入到热熔挤出机的机筒中。螺杆转速设定为50-100转/min，物料在机筒中的停留时间为2～3min。热熔挤出机将物理混合物剪切分散，熔融挤出。熔融物室温干燥冷却，粉碎过80目筛即得本实施例的共晶固体分散体。
粉末X射线衍射结果(图5)显示药物以无定形或分子态分散在载体材料中。高效液相色谱检测结果显示药物含量无明显变化。体外溶出实验结果表明该共晶固体分散体的药物累计溶出百分率获得显著提高(图6)。
Claims (10)
1.一种难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料制备而成，所述难溶性药物和共晶配体的摩尔比为1～2∶1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为10％～90％。
2.根据权利要求1所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述难溶性药物具有较低水溶性的生物活性物质，具有氢键受体和供体基团，能够与特定的共晶配体通过溶剂法、加热熔融法、机械研磨法、或加液研磨法形成共晶。
3.根据权利要求1或2所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述难溶性药物选自吲哚美辛、吡罗昔康、塞来昔布、伊曲康唑、诺氟沙星、吡拉西坦、卡马西平中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述共晶配体能与难溶性药物形成共晶，熔融后以无定形或分子态分散在高分子载体材料中，共晶调节药物的熔点，从而扩大熔融法和热熔挤出法制备固体分散体的温度和载体材料选择范围，提高药物的热稳定性。
5.根据权利要求1或4所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述共晶配体选自药学上可接受的烟酰胺、乙醇酸、己二酸、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸及能与难溶性药物形成共晶且共晶熔点低于或高于难溶性药物的共晶配体中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的难溶性药物共晶固体分散体，其特征在于，所述的高分子载体材料选自聚乙二醇类、聚氧乙醇类、聚维酮类、共聚维酮类、羟丙甲纤维素类、羟丙纤维素类、泊洛沙姆类、新型辅料soluplus水溶性高分子材料中的一种或几种。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述难溶性药物共晶固体分散体的方法，其特征在于，所述方法为共晶-熔融法，包括以下步骤：
(1)将难溶性药物和共晶配体混合均匀后，通过溶剂法，加热熔融法，机械研磨法，或加液研磨制备共晶；
(2)将步骤(1)的共晶和高分子载体材料混合均匀，加热至50-300℃，熔融3-10min，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。
8.一种制备权利要求1-6任一项所述难溶性药物共晶固体分散体的方法，其特征在于，所述方法为共晶-热熔挤出法，包括以下步骤：
(1)将难溶性药物和共晶配体混合均匀后，通过溶剂法，加热熔融法，机械研磨法，或加液研磨制备共晶；
(2)将步骤(1)的共晶和高分子载体材料混合均匀，加入到热熔挤出机机筒内，机筒区段温度设置为50-300℃，螺杆转速低于300转/min，物料在机筒内停留2～4min后熔融挤出，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。
9.一种制备权利要求1-6任一项所述的难溶性药物共晶固体分散体的方法，其特征在于，所述方法为熔融法：将难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料混合均匀，加热至50-300℃，熔融3-10min，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。
10.一种制备权利要求1-6任一项所述的难溶性药物共晶固体分散体的方法，其特征在于，所述方法为热熔挤出法：将难溶性药物、共晶配体和高分子载体材料混合均匀，加入到热熔挤出机机筒内，机筒区段温度设置为50-300℃，螺杆转速低于300转/min，物料在机筒内停留2～4min后熔融挤出，干燥冷却，固化，粉碎过筛即得。
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