CN103864606A - 二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及2',4'-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸和吡啶甲酰胺类化合物的共晶药物及其制备方法。本发明制备的共晶药物在其溶解性等方面得到了明显改善。
Description
技术领域
本申请属于化学制药技术领域，特别涉及了二氟尼柳（2',4'-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸）和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体及其制备方法。
背景技术
药物的溶解性是影响药物吸收和生物利用度的重要因素之一。有统计表明，在目前药物开发中，35 % - 40 %的新药存在溶解度低或渗透性差的现象，明显降低了药物的生物利用度，严重影响活性药物在人体中的有效吸收。因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度是药剂学研究的重要方向之一。
目前，用于难溶性药物增溶的方法有很多，固态分散技术、环糊精包含技术、脂质体技术、微粉化技术等都是提高难溶性药物溶解度的有效方法，但这些方法也都存在一定的局限性。固态分散技术由于通常采用亲水性高分子聚合物作为固态载体，因此，在存储过程中有可能存在由固态载体吸水导致活性药物结晶度增大的现象。微粉化技术虽然很大程度上降低了药物的粒径，提高了药物的溶出速率，但同时也伴随着由粒径减小带来的后续制剂处理困难，粉末重新团聚等问题。
药物共晶技术是近些年在晶体工程学基础上发展起来的新制药技术。药物共晶是利用活性药物和共晶试剂之间通过氢键或其他非共价键作用形成的超分子化合物。共晶的形成可以有效地调节药物的理化性质，改善药物的化学稳定性和溶解性，成为药物增溶和提高生物利用度的又一新选择。较之上述的增溶方法具有以下优点：1、与传统的增溶方法中通过降低粒径、提高难溶药物在分散载体中的分散性相比，共晶药物是利用活性药物与共晶试剂之间的氢键或其他分子作用力而形成的，因此活性药物是以分子水平均匀分散在共晶药物中，增溶效果更明显；2、与制备的无定形分散药物相比，活性药物是以晶体状态存在于共晶药物中，因此药物的稳定性较之对应的无定形态有很大提高；3、在共晶药物的设计中，可以针对活性药物治疗的病症，选择具有治疗相应并发症的药物作为共晶试剂，制备出能够针对某一疾病及其并发症的具有多重药效的药物制剂。此外，新型药物共晶可获得知识产权保护，对于仿制药公司实现打破原创药公司对晶型的专利保护，提高竞争力提供了有效途径。
参考中国专利申请号201110162654.0和201210006599.0，张婷等分别以3,5-吡啶二羧酸和对氨基苯甲酸为共晶试剂，与伊潘立酮形成两种基于不同氢键作用类型的药物共晶。参考中国专利申请号201110048303.7，朱广山等利用阿德福韦结构中磷酸上的双键氧与2,6-吡啶二羧酸结构中羧酸的氢键作用制备了一种阿德福韦药物共晶。中国专利申请号200980121859.5公开了利伐沙班和丙二酸的共晶。美国专利申请号847,516公开了以紫檀芪为活性药物，分别以卡马西平、咖啡因、戊二酸等为共晶试剂制备的药物共晶。国际专利WO2011/158110，Holland，Joanne等制备了西洛他唑分别与2-羟基苯甲酸、2，4-二羟基苯甲酸的共晶。
综合上述及其他公开发表的专利文献，活性药物与共晶试剂之间通常以几种常见的氢键超分子作用力存在（如羧酸-酰胺、羧酸-吡啶、羟基-酰胺等）。目前，药物晶型研究在欧美制药界较为成熟且受重视，但在国内制药界还处于起步阶段。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的提供了二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体及其制备方法，该共晶体具有良好的溶解性。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本申请实施例公开了二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体。
作为本发明的进一步改进，所述吡啶甲酰胺类化合物为烟酰胺。
优选的，所述二氟尼柳和烟酰胺以2:1摩尔比存在。
优选的，所述共晶体的熔点为195 ℃；所述共晶体的特征衍射角度包括：3.2°、13.2°、 14.1°、14.8°、16.4°、17.2°、20.9°、22.5°、26.0°（允许有±0.2°偏差）等；所述的共晶体，其13C 固体核磁共振谱在176.9、174.1、162.7、160.4、157.8、145.2、142.5、134.0、130.9、129.8、125.2、123.2、115.8、112.3、104.3 ppm（允许有±0.2 ppm偏差）处的有特征化学位移。
作为本发明的进一步改进，所述吡啶甲酰胺类化合物为异烟碱。
优选的，所述二氟尼柳和异烟碱以2:1摩尔比存在。
优选的，所述共晶体的熔点为182 ℃；所述共晶体的X射线衍射谱图在3.3°、13.3°、13.8°、14.2°、15.2°、17.8°、20.4°、24.8°、25.8°（允许有±0.2°偏差）等处的特征衍射角度有特征峰；所述的共晶体，其13C 固体核磁共振谱在177.6、172.3、163.5、160.0、146.8、141.8、134.7、129.5、128.7、124.7、121.4、116.8、114.5、111.3、103.3 ppm（允许有±0.2 ppm偏差）处的有特征化学位移。
相应地，本发明还公开了一种制备上述共晶体的方法，所述方法包括：
s1、使二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物溶解于溶剂；
s2、经蒸发除去溶剂，引起结晶；
s3、冷却至室温，然后沉淀共晶体。
作为本发明的进一步改进，所述溶剂为乙醇。
作为本发明的进一步改进，所述步骤s1中，通过超声方法使得二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物完全溶解于溶剂。
本发明获得的二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体，具有良好的溶解性。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1所示为本发明实施例1中二氟尼柳/烟酰胺共晶、二氟尼柳、烟酰胺的X射线衍射谱；
图2所示为本发明实施例1中二氟尼柳/烟酰胺共晶、二氟尼柳、烟酰胺的固体核磁共振CP-MAS 13C谱；
图3所示为本发明实施例1中二氟尼柳/烟酰胺共晶、二氟尼柳、烟酰胺的红外光谱；
图4所示为本发明实施例1和3中二氟尼柳的热分析图；
图5所示为本发明实施例1中二氟尼柳/烟酰胺共晶的热分析图；
图6所示为本发明实施例3中二氟尼柳/异烟碱共晶、二氟尼柳、异烟碱的X射线衍射谱；
图7所示为本发明实施例3中二氟尼柳/异烟碱共晶、二氟尼柳、异烟碱的固体核磁共振CP-MAS 13C谱；
图8所示为本发明实施例3中二氟尼柳/异烟碱共晶、二氟尼柳、异烟碱的红外光谱；
图9所示为本发明实施例3中二氟尼柳/异烟碱共晶的热分析图；
图10所示为本发明实施例3中二氟尼柳、二氟尼柳/异烟碱共晶中药物在水中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明实施例公开了二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本实施例还公开了一种制备上述共晶体的方法，所述方法包括：
s1、使二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物溶解于溶剂；
s2、经蒸发除去溶剂，引起结晶；
s3、冷却至室温，然后沉淀共晶体。
本实施例所用到的药物活性成分（API）为二氟尼柳，化学名称为2′,4′-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸（结构如a所示），分子式为C13H8F2O3，是一种水杨酸衍生物类的非甾体抗炎药物，具有镇痛、抗炎、解热之功效，主要用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、以及各种疼痛病症。与最常用的阿司匹林相比具有更强的镇痛消炎作用且维持时间长，对胃肠道刺激性小。
本实施例中选用的共晶试剂优选为烟酰胺、异烟碱，分子式均为C6H6N2O，结构式分别如b、c所示。
二氟尼柳/烟酰胺共晶体的结构式为d，其中二氟尼柳和烟酰胺以2:1摩尔比存在；二氟尼柳/异烟碱共晶体的结构式为e，其中二氟尼柳和异烟碱以2:1摩尔比存在。
（d）
（e）
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实例1：
以二氟尼柳和烟酰胺制备共晶：反应物二氟尼柳与烟酰胺按照1:1的物质的量比投料。准确称取131.0 mg的二氟尼柳和63.9 mg的烟酰胺分别溶解在2.6 ml和1.1ml的乙醇中，超声10 min，使两者充分溶解，随后将烟酰胺的乙醇溶液缓慢滴加至二氟尼柳乙醇溶液中，充分混合，静置一天，过滤，用少量乙醇冲洗，再将过滤的产物置于真空干燥箱中40℃，干燥一天。
图1至5分别为实施例1中二氟尼柳/烟酰胺共晶体及其原料药的X射线衍射谱、固体核磁共振CP-MAS 13C谱、红外光谱以及热分析图。
由图1至图5可知，二氟尼柳和烟酰胺共晶体的熔点为195 ℃；二氟尼柳和烟酰胺共晶体的特征衍射角度2θ（°）为：3.2°、13.2°、 14.1°、14.8°、16.4°、17.2°、20.9°、22.5°、26.0°（允许有±0.2°偏差）等；二氟尼柳和烟酰胺共晶体，其13C 固体核磁共振谱在176.9、174.1、162.7、160.4、157.8、145.2、142.5、134.0、130.9、129.8、125.2、123.2、115.8、112.3、104.3 ppm（允许有±0.2 ppm偏差）处的有特征化学位移；二氟尼柳/烟酰胺共晶，较之活性药物二氟尼柳和共晶试剂烟酰胺，其红外光谱图在3407 cm-1、3296 cm-1、3228 cm-1、3109 cm-1、2525 cm-1、2182 cm-1、1672 cm-1、1248 cm-1等处有新的特征峰。
实例2：
以二氟尼柳和烟酰胺制备共晶：反应物二氟尼柳与烟酰胺按照2:1的物质的量比投料。准确称取131.0 mg的二氟尼柳和32 mg的烟酰胺分别溶解在2.6 ml和1.1 ml的乙醇中，超声10 min，时两者充分溶解，随后将烟酰胺的乙醇溶液缓慢滴加至二氟尼柳乙醇溶液中，充分混合，静置一天，过滤，用少量乙醇冲洗，再将过滤的产物置于真空干燥箱中40℃，干燥一天。
实例3：
以二氟尼柳和异烟碱制备共晶：反应物二氟尼柳与异烟碱按照1:1的物质的量比投料。准确称取196.5 mg的二氟尼柳和95.8 mg的异烟碱分别溶解在2.6 ml和1.1 ml的乙醇中，超声10 min，使两者充分溶解，随后将异烟碱的乙醇溶液缓慢滴加至二氟尼柳乙醇溶液中，充分混合，静置一天，过滤，用少量乙醇冲洗，再将过滤的产物置于真空干燥箱中40℃，干燥一天。
图6至10分别为实施例3中二氟尼柳/异烟碱共晶体及其原料药的X射线衍射谱、固体核磁共振CP-MAS 13C谱、红外光谱、热分析图以及水中的溶出曲线。
由图6至图10可知，二氟尼柳/异烟碱共晶体的熔点为182 ℃；二氟尼柳/异烟碱共晶体的X射线衍射谱图在3.3°、13.3°、13.8°、14.2°、15.2°、17.8°、20.4°、24.8°、25.8°（允许有±0.2°偏差）等处的2θ角有特征峰；二氟尼柳/异烟碱共晶体，其13C 固体核磁共振谱在177.6、172.3、163.5、160.0、146.8、141.8、134.7、129.5、128.7、124.7、121.4、116.8、114.5、111.3、103.3 ppm（允许有±0.2 ppm偏差）处的有特征化学位移。二氟尼柳/异烟碱共晶，较之活性药物二氟尼柳和共晶试剂异烟碱，其红外光谱图在3392 cm-1、3321 cm-1、3278 cm-1、2518 cm-1、2184 cm-1、1680 cm-1等处有新的特征峰。
实例4：
以二氟尼柳和异烟碱制备共晶：反应物二氟尼柳与异烟碱按照2:1的物质的量比投料。准确称取196.5 mg的二氟尼柳和47.9 mg的异烟碱分别溶解在2.6 ml和1.1 ml的乙醇中，超声10 min，时两者充分溶解，随后将异烟碱的乙醇溶液缓慢滴加至二氟尼柳乙醇溶液中，充分混合，静置一天，过滤，用少量乙醇冲洗，再将过滤的产物置于真空干燥箱中40℃，干燥一天。
本发明实施例中表征药物共晶结构及性能的仪器及参数指标如下：
1、XRD 多晶粉末衍射仪由荷兰帕纳科公司生产，型号为：X’Pert Pro ，检测器为X’Celerator Real Time Mutil-Strip 检测器，Cu Kα，管电压：45 KV, 电流：40 mA，步长为0.0167°。
2、共晶结构由布鲁克Bruker Plus-500 n.m.r 核磁共振仪测定，检测条件： 4mm 探头. 接触时间2 ms,脉冲延迟时间60-1200 s，转子转速8 kHz，以四甲基硅氧烷（TMS）为化学位移参考标准（0 ppm）。
3、红外光谱由Thermo FTIR Spectrometer红外光谱仪测定，采用KBr压片的方法制备样品，波数扫描范围：4000~ 400 cm-1，扫描分辨率2 cm-1。
4、DSC差示扫描量热分析采用型号为 TA Q2000 差示扫描量热仪，氮气气氛，升温速度为10 ℃/min；
热重分析采用型号为TA Q500 的热重分析仪，氮气气氛，升温速度为10 ℃/min。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。
Claims (10)
1.二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体。
2.根据权利要求1所述的共晶体，其特征在于：所述吡啶甲酰胺类化合物为烟酰胺。
3.根据权利要求2所述的共晶体，其特征在于：所述二氟尼柳和烟酰胺以2:1摩尔比存在。
4.根据权利要求2所述的共晶体，其特征在于：所述共晶体的熔点为195 ℃；所述共晶体的特征衍射角度包括：3.2°、13.2°、 14.1°、14.8°、16.4°、17.2°、20.9°、22.5°、26.0°；所述的共晶体，其13C 固体核磁共振谱在176.9、174.1、162.7、160.4、157.8、145.2、142.5、134.0、130.9、129.8、125.2、123.2、115.8、112.3、104.3 ppm处的有特征化学位移。
5.根据权利要求1所述的共晶体，其特征在于：所述吡啶甲酰胺类化合物为异烟碱。
6.根据权利要求5所述的共晶体，其特征在于：所述二氟尼柳和异烟碱以2:1摩尔比存在。
7.根据权利要求5所述的共晶体，其特征在于：所述共晶体的熔点为182 ℃；所述共晶体的X射线衍射谱图在3.3°、13.3°、13.8°、14.2°、15.2°、17.8°、20.4°、24.8°、25.8°处的特征衍射角度有特征峰；所述的共晶体，其13C 固体核磁共振谱在177.6、172.3、163.5、160.0、146.8、141.8、134.7、129.5、128.7、124.7、121.4、116.8、114.5、111.3、103.3 ppm处的有特征化学位移。
8.一种制备权利要求1至7任一所述的共晶体的方法，所述方法包括：
s1、使二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物溶解于溶剂；
s2、经蒸发除去溶剂，引起结晶；
s3、冷却至室温，然后沉淀共晶体。
9.根据权利要求8所述的制备共晶体的方法，其特征在于：所述溶剂为乙醇。
10.根据权利要求8所述的制备共晶体的方法，其特征在于：所述步骤s1中，通过超声方法使得二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物完全溶解于溶剂。
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| CN115417826A (zh) * | 2022-08-24 | 2022-12-02 | 青岛市食品药品检验研究院（青岛市药品不良反应监测中心、青岛市实验动物和动物实验中心） | 5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶及其制备方法与应用 |
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