CN104387333B - 2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4h‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸钠的晶型及其制备方法 - Google Patents

2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4h‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸钠的晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及四种2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸钠的新晶型及其制备方法。本发明提供的晶型，具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。并且，制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。

Description

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基) 乙酸钠的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型及其制备方法。
背景技术
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)，由阿斯利康(AstraZeneca)研发，是一种促尿酸排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。目前，Lesinurad在一项III期临床试验中达到研究终点，与现有药物相比，这款药物有更好的安全性。预测到2018年有望成为痛风药物市场的主导者。其钠盐的结构如下所示：
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
CN102741234A公开了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型及中间相型。包括2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠多晶型A，多晶型B，多晶型B′，多晶型C，多晶型D，多晶型E以及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠中间相1，中间相2，中间相3。该专利中的多晶型B，多晶型B′，多晶型C，多晶型D以及多晶型E均以多晶型A为起始物制得；中间相型结晶度不高，混杂了无定形，无定形热力学不稳定，后续过程有晶型转变的风险。
基于上述问题，寻找其他稳定的、易制得的多晶型，为该药物的工业化生产提供新的选择具有重要意义。
发明内容
本发明提供四种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型，本发明中命名为晶型Ⅰ，晶型Ⅱ，晶型Ⅲ，晶型Ⅳ。
本发明的一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.8°±0.2°、25.1°±0.2°、17.6°±0.2°、7.6°±0.2°、27.9°±0.2°、21.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.6°±0.2°、28.8°±0.2°、27.1°±0.2°和6.8°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，该晶型为水合物。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，在加热至34.9℃附近时开始出现吸热峰，在加热至40.1℃附近时开始出现另一个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ，其特征在于，在加热至接近110℃时失重约22.7％，其热重分析图基本如图3所示。
本发明的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于水中，加至200mg/mL或以上浓度,室温条件下搅拌过夜,得到晶型Ⅰ。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.2°±0.2°、23.1°±0.2°、18.5°±0.2°、4.6°±0.2°、23.6°±0.2°和12.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为29.9°±0.2°、25.2°±0.2°、21.8°±0.2°和28.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图5所示。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，该晶型为水合物。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，加热至47.0℃附近时开始出现吸热峰，加热至56.0℃附近时开始出现另一个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图6所示。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅱ，其特征在于，在加热至接近100℃时失重约14.6％，其热重分析图基本如图7所示。
本发明的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于乙酸乙酯或其它有机溶剂和水的混合溶剂中，室温条件下搅拌得到晶型Ⅱ。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为10.4°±0.2°、4.7°±0.2°、9.3°±0.2°、13.0°±0.2°、23.7°±0.2°和25.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.3°±0.2°、17.8°±0.2°、21.9°±0.2°和22.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图9所示。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征在于，加热至约50.3℃时开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图10所示。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅲ，其特征在于，在加热至接近78℃时失重约16.5％，其热重分析图基本如图11所示。
本发明的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于乙酸乙酯、甲苯或其它有机溶剂中，室温条件下缓慢挥发即可得到晶型Ⅲ。
本发明的另一个目的是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅳ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.0°±0.2°、18.2°±0.2°、22.9°±0.2°、4.5°±0.2°、13.7°±0.2°、27.5°±0.2°和29.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅳ，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图12所示。
本发明的另一个目的是提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅳ的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于2-甲基四氢呋喃和水的混合体系中，加热至40℃-60℃，再缓慢降温，至固体析出后在低温条件下恒定一段时间，收集固体得到晶型Ⅳ。
药用组合物，包含有效治疗量的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ或晶型Ⅱ或晶型Ⅲ或晶型Ⅳ和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ或晶型Ⅱ或晶型Ⅲ或晶型Ⅳ与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，所述的药物组合物中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的晶型Ⅰ或晶型Ⅱ或晶型Ⅲ或晶型Ⅳ可用于制备治疗痛风药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供的晶型，具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。并且，制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
本发明通过以下实验证明其有益效果：
1.本发明的晶型Ⅰ与CN102741234A公开的晶型A的稳定性关系研究：
取约100mg专利中CN102741234A中公开的晶型A在水中悬液搅拌，放置于室温以500转每分钟的速率磁力搅拌24小时，离心，取固体测试XRPD。结果如表1：
表1晶型Ⅰ与CN102741234A公开的晶型A转化关系
结果表明，CN102741234A公开的晶型A转化为本发明的晶型Ⅰ。
2.本发明的晶型Ⅱ的稳定性研究：
将晶型Ⅱ保存于常温条件下，1年之后再次测试XRPD,结果表明晶型Ⅱ保持不变,结果如表2:
表2晶型Ⅱ稳定性研究
晶型Ⅱ在常温条件下，放置1年晶型保持不变，上述试验结果表明，晶型Ⅱ具有良好的稳定性。
附图说明
图1为晶型Ⅰ的XRPD图
图2为晶型Ⅰ的DSC图
图3为晶型Ⅰ的TGA图
图4为晶型Ⅰ与CN102741234A中晶型A的稳定性对比XRPD图(a为晶型A的XRPD图，b为本发明晶型Ⅰ的XRPD图，c为晶型A在水中悬液搅拌后的XRPD图)
图5为晶型Ⅱ的XRPD图
图6为晶型Ⅱ的DSC图
图7为晶型Ⅱ的TGA图
图8为晶型Ⅱ稳定性的XRPD对比图(a为放置前晶型Ⅱ的XRPD图，b为晶型Ⅱ放置一年后的XRPD图)
图9为晶型Ⅲ的XRPD图
图10为晶型Ⅲ的DSC图
图11为晶型Ⅲ的TGA图
图12为晶型Ⅳ的XRPD图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα1：1.540598；Kα2：1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本发明所述的差示扫描量热分析图在TAQ2000差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率:10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析图在TAQ500热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率:10℃/分钟
保护气体：氮气
实施例1
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅰ的制备：
将200mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于1.0mL纯水中，得到澄清溶液，室温条件下搅拌24小时至固体析出，收集固体湿品测试XRPD即得晶型Ⅰ。其XRPD图如图1所示，DSC图如图2所示，TGA图如图3所示。
表3晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射数据
实施例2
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅱ的制备：
将50mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于0.5mL乙酸乙酯：水＝976:24(v:v)的混合体系中，室温条件下搅拌48小时以上，收集固体即得晶型Ⅱ。其XRPD图如图5所示，DSC图如图6所示，TGA图如图7所示。
表4晶型Ⅱ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
4.58 19.28 37.67
9.19 9.62 100.00
10.27 8.61 27.38
12.87 6.88 32.49
13.82 6.41 19.81
14.73 6.01 19.91
17.76 4.99 26.56
18.45 4.81 44.37
19.93 4.46 36.12
21.84 4.07 29.53
22.52 3.95 25.66
23.13 3.84 44.57
23.63 3.77 37.39
25.20 3.53 30.66
26.01 3.43 25.46
26.74 3.33 26.26
27.87 3.20 24.10
28.48 3.13 26.82
28.89 3.09 22.46
29.94 2.98 31.91
31.34 2.85 10.72
35.46 2.53 14.25
36.25 2.48 10.11
38.90 2.32 10.29
实施例3
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅲ的制备：
将3.8mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于2.0mL乙酸乙酯溶剂中，得到澄清溶液，室温条件下缓慢挥发至固体析出，收集固体即得晶型Ⅲ。其XRPD图如图9所示，DSC图如图10所示，TGA图如图11所示。
表5晶型Ⅲ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
4.69 18.84 83.23
7.32 12.07 58.33
9.31 9.50 77.56
10.37 8.53 100
12.60 7.02 33.24
12.97 6.83 76.17
13.78 6.43 16.87
14.82 5.98 24.33
15.64 5.67 24.54
16.12 5.50 26.08
17.82 4.98 46.87
18.19 4.88 25.02
18.61 4.77 19.16
20.05 4.43 28.19
20.72 4.29 6.26
21.94 4.05 40.5
22.52 3.95 39.13
22.77 3.91 33.29
23.71 3.75 65.7
24.34 3.66 19.35
25.26 3.53 58.83
26.05 3.42 33.47
26.57 3.35 11.78
27.95 3.19 14.21
28.60 3.12 34.66
29.01 3.08 31.88
29.98 2.98 24.23
30.57 2.92 19.26
31.32 2.86 20.55
32.57 2.75 11.2
35.50 2.53 12.57
38.77 2.32 4.68
实施例4
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型Ⅳ的制备：
将18.8mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的无定形溶解于0.15mL 2-甲基四氢呋喃：水＝19:1(v:v)的混合体系中，加热至50℃，然后以0.05℃/分钟的速度缓慢降温至5℃，然后在5℃条件下，恒温32小时,收集固体即得晶型Ⅳ。其XRPD图如图12所示。
表6晶型Ⅳ的X射线粉末衍射数据
2theta d间隔 相对强度％
4.50 19.63 18.23
9.04 9.78 100
13.65 6.49 9.24
18.23 4.87 49.17
22.86 3.89 31.57
27.51 3.24 10.07
29.45 3.03 4.08

Claims (3)

1.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.8°±0.2°、25.1°±0.2°、17.6°±0.2°、7.6°±0.2°、27.9°±0.2°和21.2°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.6°±0.2°、28.8°±0.2°、27.1°±0.2°和6.8°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
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