JP6470761B2 - レシヌラドおよびそのナトリウム塩の結晶形態 - Google Patents

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Description

本出願は、中国特許出願番号２０１３１０５９７３２９．６（２０１３年１１月２２日出願）、中国特許出願番号２０１３１０６３３３５４．５（２０１３年１２月２日出願）、中国特許出願番号２０１４１０６５９３２５．０（２０１４年１１月１９日出願）および中国特許出願番号２０１４１０６６００６８．２（２０１４年１１月１９日出願）の米国特許法第１１９条（ａ）による優先権を主張する（これらの特許出願のすべてがそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる）。
本発明は、レシヌラド（ｌｅｓｉｎｕｒａｄ）およびそのナトリウム塩の新規な結晶形態、ならびに、それらの医薬組成物、調製方法および使用方法に関連する。
高尿酸血症は、正常よりも高い尿酸の血中レベルが、多くの場合には高まった尿酸産生（例えば、１０％〜２０％）および／または尿酸の低下した腎排泄（例えば、８０％〜９０％）に起因して長期間にわたって持続することによって特徴づけられる。高尿酸血症が、数多くの要因によって、例えば、肥満／体重増加、過度のアルコール使用、過度の食餌性プリン摂取およびある種の薬剤薬物（これには、低用量アスピリン、利尿剤、ナイアシン、シクロスポリン、いくつかの高血圧薬物、いくつかの癌化学療法剤、免疫抑制剤および細胞毒性剤などが含まれる）などによって引き起こされる場合がある。特定の事例において、高尿酸血症は無症候性である場合があり、しかし、高尿酸血症には、下記の状態が伴う場合がある：痛風、痛風性関節炎、尿路における尿酸結石（尿路結石）、軟部組織における尿酸の沈着（痛風結石）、腎臓における尿酸の沈着（尿酸腎症）および損なわれた腎機能（これは場合により慢性腎不全および急性腎不全に至るかもしれない）。不完全な尿酸処理により、関節炎症（関節炎）の再発する発作、関節内および関節周囲での尿酸沈着、結節性痛風、痛風結石の形成、低下した腎機能および腎結石を引き起こす血中の尿酸の上昇したレベルが引き起こされる場合がある。合衆国におけるおよそ３００万人〜５００万人の人々が痛風の発作に苦しんでいる。特定の事例においては、痛風が関節炎の最も一般的な形態の１つであり、すべての関節炎症例のおよそ５％を占めている。特定の事例においては、腎不全および尿路結石が、痛風を有する個体の１０％〜１８％において発生しており、この疾患に由来する罹患率および死亡率の一般的な起源である。
レシヌラドは尿酸輸送体１（ＵＲＡＴ１）タンパク質を阻害し、これにより尿酸排泄を増大させ、したがって血清中の尿酸（ｓＵＡ）を低下させることから、現在、痛風を処置するための第ＩＩＩ相臨床試験における治験薬である。アロプリノールおよびフェブキソスタットによる処置からの利益が得られない痛風患者に対する第ＩＩＩ相試験から得られる最重要な結果において、レシヌラドは単独で、尿酸の血清中レベルを著しく低下させた。
レシヌラドは２−（（５−ブロモ−４−（４−シクロプロピルナフタレン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ）酢酸としてその化学名によって知られており、下記の式Ｉの構造を有する：
Figure 0006470761
レシヌラドの２つの結晶形態が報告されている（国際公開２０１２０９２３９５）。加えて、レシヌラドナトリウム塩（式ＩＩ）の多形形態、結晶形態および中間相形態もまた報告されている（国際公開２０１１０８５００９）。しかしながら、ある特定の化合物についての異なる様々な結晶形態の予測できない性質のために、レシヌラドおよびそのナトリウム塩の新しい結晶形態、具体的には、優れた薬理学的特性を有するそれらの安定な多形体、ならびに、それらを調製するための便利な方法が、依然として非常に求められている。
本発明者らは驚くべきことに、医薬品開発のために有用である所望される薬理学的特性を有し、かつ、環境に優しい溶媒系において容易に調製することができる、レシヌラドおよびそのナトリウム塩の新しい結晶形態を発見した。
１つの局面において、本発明は、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖおよび形態ＶＩとそれぞれ称されるレシヌラドの様々な結晶形態を提供する。
別の局面において、本発明は、レシヌラドの形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖおよび形態ＶＩを調製するためのプロセスを提供する。
別の局面において、本発明は、形態α、形態β、形態γおよび形態δとそれぞれ称されるレシヌラドナトリウム塩の様々な結晶形態を提供する。
別の局面において、本発明は、レシヌラドナトリウム塩の形態α、形態β、形態γおよび形態δを調製するためのプロセスを提供する。
別の局面において、本発明は、レシヌラドの結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖおよび結晶形態ＶＩ、ならびに、レシヌラドナトリウム塩の結晶形態α、結晶形態β、結晶形態γおよび結晶形態δのいずれか、または、それらの組合せのいずれかを含む固体の医薬組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、尿酸輸送体１（ＵＲＡＴ１）タンパク質の活性に関連している疾患または障害の進行または発症を処置するか、または遅らせるための医薬品の製造において、レシヌラドの結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖおよび結晶形態ＶＩ、ならびに、レシヌラドナトリウム塩の結晶形態α、結晶形態β、結晶形態γおよび結晶形態δのいずれか、または、それらの組合せのいずれかを使用する方法を提供する。
別の局面において、本発明は、ＵＲＡＴ１タンパク質の活性に関連している疾患または障害の進行または発症を処置するか、または遅らせる方法であって、その必要性のある対象に、レシヌラドの結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖおよび結晶形態ＶＩ、ならびに、レシヌラドナトリウム塩の結晶形態α、結晶形態β、結晶形態γおよび結晶形態δのいずれか、または、それらの組合せのいずれかを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の局面において、本発明は、ＵＲＡＴ１タンパク質の活性に関連している疾患または障害を処置するためのキットであって、容器中に、レシヌラドの結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖおよび結晶形態ＶＩ、ならびに、レシヌラドナトリウム塩の結晶形態α、結晶形態β、結晶形態γおよび結晶形態δのいずれか、または、それらの組合せのいずれかを含む医薬組成物を含み、かつ、必要に応じて、使用説明書を含むキットを提供する。
本発明の他の局面および実施形態をさらに、下記の説明および実施例において説明する。
レジヌラドおよびそのナトリウム塩の結晶形態が提供される。
図１は、結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図２は、結晶形態ＩＩＩの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図３は、結晶形態ＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す。 図４は、結晶形態ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図５は、結晶形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図６は、ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したレシヌラドの結晶形態ＩＶの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。 図７は、結晶形態ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図８は、結晶形態Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図９は、結晶形態ＶＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図１０は、結晶形態ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図１１は、貯蔵前の形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターン（上段パターン）、２５℃／６０％のＲＨのもとで１４日間貯蔵された後での形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターン（中段パターン）、および、４０℃／７５％のＲＨのもとで１４日間貯蔵された後での形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターン（下段パターン）の比較を示す。 図１２は、レシヌラドナトリウム塩の形態αのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図１３は、レシヌラドナトリウム塩の形態αの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図１４は、レシヌラドナトリウム塩の形態αの例示的な動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温プロットを示す。 図１５は、レシヌラドナトリウム塩の形態βのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図１６は、レシヌラドナトリウム塩の形態βの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図１７は、レシヌラドナトリウム塩の形態γのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図１８は、レシヌラドナトリウム塩の形態γの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 図１９は、レシヌラドナトリウム塩の形態δのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図２０は、レシヌラドナトリウム塩の形態αと、文献（国際公開２０１１０８５００９Ａ２）に報告されたその形態Ａとの間における相互変換関係を示す（上段パターン：形態ＡのＸＲＰＤ；中段パターン：形態αのＸＲＰＤ；下段パターン：形態Ａを水において撹拌し、これにより、形態αに変化させた後でのＸＲＰＤ）。 図２１は、貯蔵前のレシヌラドナトリウム塩の形態βのＸＲＰＤパターン（上段パターン）、および、室温のもとで１２ヶ月間貯蔵された後でのレシヌラドナトリウム塩の形態βのＸＲＰＤパターン（下段パターン）の比較を示す。
本発明は、レシヌラドおよびそのナトリウム塩が異なる様々な結晶形態で存在することができ、かつ、これらの形態が、比較的簡便なプロセスを使用して環境に優しい溶媒系から容易に調製され得るという驚くべき発見に基づく。
１つの局面において、本発明は、形態ＩＩＩと称されるレシヌラドの結晶形態を提供する。
１つの実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：２０．８°±０．２°、２３．８°±０．２°、および、１１．９°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値をさらに含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：１７．８°±０．２°、２４．０°±０．２°、および、２７．２°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値をさらに含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：７．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１７．４°±０．２°、および、２２．４°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、実質的には図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、実質的には図２に示されるような示差走査熱量測定法サーモグラムを有する（図２は吸熱ピークを約１４２．１℃において示す）。
別の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、１２０℃にまで加熱されたときには約１．１％の重量減少を示す熱重量分析サーモグラムを有する。
別の実施形態において、結晶形態ＩＩＩは、実質的には図３に示されるような動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを有する。
いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩは溶媒和物を形成しない。いくつかの実施形態において、形態ＩＩＩは無水物である。
別の局面において、本発明は、形態ＩＶと称されるレシヌラドの結晶形態を提供する。
１つの実施形態において、結晶形態ＩＶは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：６．８°±０．２°、１８．５°±０．２°、および、２４．６°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：２４．１°±０．２°、２５．０°±０．２°、および、２６．７°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：１１．３°±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．９°±０．２°、および、２０．６°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＩＶは、実質的には図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態において、結晶形態ＩＶは、実質的には図５に示されるような、２つの吸熱ピークを約９７．１℃および約１３７．９℃においてそれぞれ含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する。
別の実施形態において、結晶形態ＩＶは、１１０℃までの約１２．８％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、形態ＩＶは溶媒和物を形成する。いくつかの実施形態において、形態ＩＶはジクロロメタンとの溶媒和物を形成する。
別の局面において、本発明は、形態Ｖと称されるレシヌラドの結晶形態を提供する。
１つの実施形態において、結晶形態Ｖは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：２０．９°±０．２°、６．１°±０．２°、および、２６．２°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＶのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：２４．８°±０．２°、１８．７°±０．２°、および、２０．１°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＶのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：１４．６°±０．２°、１７．２°±０．２°、１９．４°±０．２°、および、２３．６°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態Ｖは、実質的には図７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態において、結晶形態Ｖは、実質的には図８に示されるような、２つの吸熱ピークを約５８．６℃および約１３１．７℃においてそれぞれ含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する。
別の実施形態において、結晶形態Ｖは、１３５℃までの約１１．０％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、形態Ｖは溶媒和物を形成する。いくつかの実施形態において、形態Ｖは２−メチルテトラヒドロフランとの溶媒和物を形成する。
別の局面において、本発明は、形態ＶＩと称されるレシヌラドの結晶形態を提供する。
１つの実施形態において、結晶形態ＶＩは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：２３．５°±０．２°、６．６°±０．２°、および、１８．３°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：１７．９°±０．２°、２１．３°±０．２°、および、２７．７°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：１１．２°±０．２°、２３．８°±０．２°、２５．１°±０．２°、および、２９．６°±０．２°。
別の実施形態において、結晶形態ＶＩは、実質的には図９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態において、結晶形態ＶＩは、実質的には図１０に示されるような、２つの吸熱ピークを約６３．３℃および約１３２．３℃においてそれぞれ含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する。
別の実施形態において、結晶形態ＶＩは、７４℃までの約６．４％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、形態ＶＩは溶媒和物を形成する。いくつかの実施形態において、形態ＶＩはトリクロロメタンとの溶媒和物を形成する。
別の局面において、本発明は、レシヌラドの形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖまたは形態ＶＩを調製するためのプロセスであって、１）レシヌラドを、アルコール、アルキルケトン、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ニトリルおよび水からなる群から選択される１つまたは２つの溶媒に溶解して、溶液を形成すること、および、２）レシヌラドの固体を、撹拌、溶媒（複数も可）の蒸発、冷却、貧溶媒（複数も可）の添加および／または種結晶添加により、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖまたは形態ＶＩとして結晶化させる、または沈殿させることを含むプロセスを提供する。
１つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、または、それらの混合物のいずれかであり、結晶化方法は、形態ＩＩＩを得るための溶媒（複数も可）の緩速蒸発である。
別の実施形態において、溶媒はジクロロメタンであり、結晶化方法は、形態ＩＶを得るための溶媒の緩速蒸発である。
別の実施形態において、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランであり、結晶化方法は、形態Ｖを得るための溶媒の緩速蒸発である。
別の実施形態において、溶媒はトリクロロメタンであり、結晶化方法は、形態ＶＩを得るための溶媒の緩速蒸発である。
別の局面において、本発明は、形態αと称されるレシヌラドナトリウム塩の結晶形態を提供する。
１つの実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態αは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：２２．８°±０．２°、２５．１°±０．２°、および、１７．６°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態αは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値をさらに含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：７．６°±０．２°、２７．９°±０．２°、および、２１．２°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態αは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値をさらに含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：２５．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、２７．１°±０．２°、および、６．８°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態αは、実質的には図１２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態αは、実質的には図１３に示されるような示差走査熱量測定法サーモグラムを有する（図１３は２つの吸熱ピークを約３４．９℃および４０．１℃において示す）。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態αは、１１０℃にまで加熱されたときには約２２．７％の重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態αは溶媒和物を形成する。いくつかの実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態αは水和物である。
別の局面において、本発明は、形態βと称されるレシヌラドナトリウム塩の結晶形態を提供する。
１つの実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態βは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：９．２°±０．２°、２３．１°±０．２°、および、１８．５°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態βのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：４．６°±０．２°、２３．６°±０．２°、および、１２．９°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態βのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：２９．９°±０．２°、２５．２°±０．２°、２１．８°±０．２°、および、２８．５°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態βは、実質的には図１５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態βは、実質的には図１６に示されるような、２つの吸熱ピークを約４７．０℃および約５６．０℃においてそれぞれ含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態βは、１００℃までの約１４．６％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態βは溶媒和物を形成する。いくつかの実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態βは水和物である。
別の局面において、本発明は、形態γと称されるレシヌラドナトリウム塩の結晶形態を提供する。
１つの実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態γは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：１０．４°±０．２°、４．７°±０．２°、および、９．３°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態γのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：１３．０°±０．２°、２３．７°±０．２°、および、２５．３°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態γのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：７．３°±０．２°、１７．８°±０．２°、２１．９°±０．２°、および、２２．５°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態γは、実質的には図１７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態γは、実質的には図１８に示されるような、吸熱ピークを約５０．３℃において含む示差走査熱量測定法サーモグラムを有する。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態γは、７８℃までの約１６．５％の重量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。
別の局面において、本発明は、形態δと称されるレシヌラドナトリウム塩の結晶形態を提供する。
１つの実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態δは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる：９．０°±０．２°、１８．２°±０．２°、および、２２．９°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態δのＸ線粉末回折パターンはさらに、ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値を含む：４．５°±０．２°、１３．７°±０．２°、２７．５°±０．２°、および、２９．４°±０．２°。
別の実施形態において、レシヌラドナトリウム塩の形態δは、実質的には図１９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。
別の局面において、本発明は、レシヌラドナトリウム塩の形態α、形態β、形態γまたは形態δを調製するためのプロセスであって、１）レシヌラドナトリウム塩を、アルコール、アルキルケトン、エステル、エーテルおよび水からなる群から選択される１つまたは２つの溶媒に溶解して、溶液を形成すること、および、２）レシヌラドナトリウム塩の固体を、スラリー化／撹拌、前記溶媒（複数も可）の蒸発、前記溶液の冷却、貧溶媒（複数も可）の添加および／または種結晶添加により、形態α、形態β、形態γまたは形態δとして結晶化させる、または沈殿させることを含むプロセスを提供する。
１つの実施形態において、溶媒は水であり、結晶化方法は、レシヌラドナトリウム塩の形態αを得るためのスラリー化／撹拌である。
別の実施形態において、溶媒は酢酸エチルと水との混合物であり、結晶化方法は、形態βを得るためのスラリー化／撹拌である。
別の実施形態において、溶媒は酢酸エチルまたはトルエンであり、結晶化方法は、形態γを得るための溶媒（複数も可）の緩速蒸発である。
別の実施形態において、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランと水との混合物であり、結晶化方法は、溶液を高い温度（例えば、５０℃を超える温度、例えば、６０℃〜８０℃）に加熱し、その後、溶液を冷却して、レシヌラドナトリウム塩を形態δとして析出させることである。
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されたレシヌラドの結晶形態およびレシヌラドナトリウム塩の結晶形態のいずれか１つまたは組合せを含む固体の医薬組成物を提供する。
本発明のレシヌラドまたはレシヌラドナトリウム塩の結晶形態はさらに、１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤と一緒になって、固体の経口投薬形態（例えば、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤およびカプセル剤など、これらに限定されない）、液体の経口投薬形態（例えば、シロップ剤、懸濁液、分散物およびエマルション剤など、これらに限定されない）、および、注射可能な調製物（例えば、溶液、分散物および凍結乾燥組成物など、これらに限定されない）として配合される場合がある。配合物は、即時放出、遅延放出または改変放出の形態である場合がある。さらに、即時放出組成物は、従来の分散性調製物、咀嚼性調製物、口腔溶解性調製物または急速溶解調製物である場合があり、改変放出組成物は、マトリックスシステムまたはリザーバーシステムあるいはマトリックスシステムおよびリザーバーシステムの組合せを形成するための親水性または疎水性の放出速度制御物質あるいは親水性または疎水性の放出速度制御物質の組合せを含む場合がある。これらの組成物は、様々な技術を使用して、例えば、直接の混合、乾式造粒、湿式造粒、ならびに、押出しおよび球形化などを使用して調製される場合がある。組成物は、非被覆、フィルム被覆、糖被覆、粉末被覆、腸溶性被覆または改変放出被覆として提供される場合がある。
別の局面において、本発明は、ＵＲＡＴ１タンパク質の活性に関連している疾患または障害の進行または発症を処置するか、または遅らせるための医薬品の製造において、レシヌラドの結晶形態またはレシヌラドナトリウム塩の結晶形態、あるいは、どのような組合せであれ、それらの組合せを使用する方法を提供する。
別の局面において、本発明は、ＵＲＡＴ１タンパク質の活性に関連している疾患または障害の進行または発症を処置するか、または遅らせる方法であって、その必要性のある対象に、本明細書中に記載されるレシヌラドの結晶形態および／またはレシヌラドナトリウム塩の結晶形態のいずれかを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の局面において、本発明は、様々な疾患および障害（例えば、本明細書中に記載される疾患および障害など）を処置するための様々なキットを提供する。これらのキットは、レシヌラドまたはそのナトリウム塩の結晶形態のいずれか、あるいは、その組合せまたは医薬組成物を容器に含み、かつ、必要に応じて、本明細書中に記載された様々な方法に従うキットの使用を記載する説明書を含む。そのようなキットはまた、組成物の活性および／または利点を示すか、または立証する、ならびに／あるいは、服用、投与、副作用、薬物相互作用を記載する科学文献参考物、添付文書または臨床試験結果などの情報、または、医療提供者にとって有用である他の情報を含む場合がある。そのような情報は、様々な研究の結果に基づく場合があり、例えば、インビボモデルを伴う実験動物を使用する研究、および、ヒトの臨床試験に基づく研究の結果に基づく場合がある。本明細書中に記載されるキットは、キットに含まれる説明書に従って、あるいは、医師、看護師または薬剤師などによって提供される指示書に従って患者または消費者によって直接に使用される場合がある。
本出願において随所に示される、ＵＲＡＴ１タンパク質の活性に関連している疾患および障害には、赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心臓血管疾患、冠動脈心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓疾患、腎結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬およびサルコイドーシスが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、疾患または障害は、高尿酸血症、痛風または痛風性関節炎である。
用語「対象」は、本明細書中で使用される場合、哺乳類動物または非哺乳類動物を示す。哺乳類の例には、哺乳類綱のあらゆるメンバー、すなわち、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーなど、ならびに、他の類人猿種およびサル種）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど）、飼育動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコなど）、齧歯類を含む実験動物（例えば、ラット、マウスおよびモルモットなど）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳類動物はヒトである。別の実施形態において、哺乳類動物は飼育動物であり、例えば、イヌ、ネコまたはウマなどである。
用語「有効量」および用語「治療有効量」などは、本明細書中で使用される場合、対象に対する生物学的または臨床的に有意な影響を特定の疾患または状態の処置または防止において引き起こすために十分である投与されているレシヌラドまたはそのナトリウム塩の結晶形態のいずれかの量を示す。結果は、疾患の兆候、症状または原因の軽減および／または緩和、あるいは、どのような変化であれ、生物学的系の他の所望される変化であることが可能である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患における臨床的に有意な低下をもたらすために要求される、本明細書中に開示される結晶形を含む組成物の量である。どのような事例であっても、個々の事例における適切な「有効な」量が、当業者に知られている様々な技術を使用して決定される場合がある。用語「実質的に」とは、結晶形の特徴図（例えば、ＸＲＰＤパターンまたはＤＳＣサーモグラムなど）についていうときには、対象とする図が、本明細書中に示される基準図と同一でないかもしれず、しかし、その図が、当業者によって判断されるように、実験誤差の範囲内にあり、したがって、本明細書中に開示されるのと同じ結晶形に由来すると見なされることがあることを意味する。
下記の限定されない実施例により、本発明のある特定の局面をさらに説明する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
分析装置：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ。Ｘ線粉末回折図を、結晶性材料のサンプルをＳｉ単結晶の低バックグラウンドのホルダーに載せ、サンプルを顕微鏡用スライドガラスの助けにより薄い層に広げることによって求めた。２θ位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ ６４０ Ｓｉ粉末標準物に対して校正した。サンプルには、Ｋα１＝１．５４０５８９オングストロームおよびＫα２＝１．５４４４２６オングストロームの波長を有する（Ｋα１／Ｋα２の強度比が０．５０である）、４５ｋＶおよび４０ｍＡで稼働する銅製ロングファイン・フォーカス（ｌｏｎｇ−ｆｉｎｅ ｆｏｃｕｓ）管によって発生させられるＸ線を照射した。平行Ｘ線の線源が、１０ｍｍで設定されるプログラム化された発散スリットに通され、反射された放射線が５．５ｍｍの散乱防止スリットを介して導かれた。サンプルは、θ−θモードで３度から４０度までの２θの範囲にわたって０．０１３°の２θ増分につき１６．３秒間の暴露を受けた（連続走査モード）。実行時間が３分５７秒であった。装置はＲＴＭＳ検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を備えた。コントロールおよびデータの取得が、データコレクターソフトウエアとともに稼働するＤｅｌｌ Ｏｐｔｉｐｌｅｘ ７８０ＸＰによって達成された。
Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、ピークの相対的強度が、例えば、サイズが３０ミクロンを超える粒子、および、サンプルの分析に影響を与えるかもしれない非ユニタリーアスペクト比によって影響され得ることを認識するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計において位置する正確な高さ、および、回折計のゼロ点校正によって影響され得ることを認識するであろう。サンプルの表面平坦性もまた、小さな影響を有することがある。したがって、提示される回折パターンデータは絶対値として解釈してはならない。
結晶形態のＸＲＰＤパターンは多くの場合、ＸＲＰＤパターンにおける特定の「代表的」または「特徴的」なピークまたは２θ値（それらはＸＲＰＤパターンにおけるより顕著なピークまたはそのサブセットを示す）を含むとして記載される。典型的には、「特徴的なピーク」は、１つの結晶性多形体または結晶形態を別の結晶性多形体または結晶形態から識別するために使用される代表的な（顕著な）ピークのサブセットとして定義される。特徴的なピークは、代表的なピークがもし存在するならば、どの代表的なピークが化合物の１つの結晶性多形体に存在し、しかし、その化合物のすべての他の既知結晶性多形体には存在しないかを評価することによって決定される場合がある。しかしながら、化合物の必ずしもすべての結晶性多形体が少なくとも１つの特徴的なピークを必ず有するとは限らないであろう。当業者が理解するであろうように、特定の状況では、全体的な回折パターンを、所与の結晶形が記載または特許請求されるように存在するかどうかを明らかにするために使用するべきである。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
分析装置：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣ。
加熱速度：１０℃／分。
パージガス：窒素
熱重量分析（ＴＧＡ）
分析装置：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡ。
加熱速度：１０℃／分。
パージガス：窒素。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
動的蒸気収着（ＤＶＳ）をＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃにより測定した。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２およびＫＣｌの潮解点に対して校正した。ＤＶＳ試験のための典型的なパラメータを下記に列挙する。
Figure 0006470761
実施例１．レシヌラドの結晶形態ＩＩＩの調製
１．０ｍＬのアセトニトリルに１０ｍｇのレシヌラドを加えた。混合物をろ過し、透明なろ液を、沈殿が生じるまで周囲条件のもとでゆっくり蒸発させた。固体を単離し、形態ＩＩＩを得て、これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。本実施例で得られた形態ＩＩＩのＸＲＰＤデータを表１に列挙する。
本実施例から得られた形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよびＤＶＳ等温線プロットを、図１、図２および図３にそれぞれ示す。サンプルの熱重量分析は、１２０℃に加熱されたときにはほんの約１％の重量減少を示しただけであり、このことは、このサンプルは溶媒和物ではなく、おそらくは非晶質であることを示している。
Figure 0006470761
実施例２．レシヌラドの結晶形態ＩＶの調製
２．０ｍＬのジクロロメタンに１０ｍｇのレシヌラドを加えた。混合物をろ過し、透明なろ液を、沈殿が生じるまで周囲条件のもとでゆっくり蒸発させた。固体を単離し、形態ＩＶを得て、これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。本実施例で得られた形態ＩＶのＸＲＰＤデータを表２に列挙する。
本実施例から得られた形態ＩＶのＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムを図４および図５にそれぞれ示す。サンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）は、１１０℃に加熱されたときには約１２．８％の重量減少を示した。このことは、このサンプルがおそらくはジクロロメタン溶媒和物であることを示している。
図６に示されるように、サンプルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルもまた、おそらくはレシヌラドの溶媒和物形態ではあるが、ＴＧＡデータと一致するジクロロメタンの存在（δ５．７６ｐｐｍにおける一重線）を示している。レシヌラドの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９〜１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９１〜０．８３（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0006470761
実施例３．レシヌラドの形態Ｖの調製
０．３ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランに１０ｍｇのレシヌラドを加えた。混合物をろ過し、透明なろ液を、沈殿が生じるまで周囲条件のもとでゆっくり蒸発させた。固体を単離し、形態Ｖを得て、これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。本実施例で得られた形態ＶのＸＲＰＤデータを表３に列挙する。
本実施例から得られた形態ＶのＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムを図７および図８にそれぞれ示す。サンプルの熱重量分析は、７９．０℃に加熱されたときには約２．５５％の重量減少を示し、１３５．０℃に加熱されたときには約１１．０％の総重量減少を示し、このことは、このサンプルがおそらくは２−メチル−ＴＨＦ溶媒和物であることを示していた。
Figure 0006470761
実施例４．レシヌラドの形態ＶＩの調製
０．４ｍＬのトリクロロメタンに１０ｍｇのレシヌラドを加えた。混合物をろ過し、透明なろ液を、沈殿が生じるまで周囲条件のもとでゆっくり蒸発させた。固体を単離し、形態ＶＩを得て、これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。本実施例で得られた形態ＶＩのＸＲＰＤデータを表４に列挙する。
本実施例から得られた形態ＶＩのＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムを図９および図１０にそれぞれ示す。サンプルの熱重量分析は、７４．０℃に加熱されたときには約６．４％の重量減少を示し、このことは、このサンプルがおそらくはトリクロロメタン溶媒和物であることを示していた。
Figure 0006470761
実施例５．形態ＩＩＩのストレス条件下での安定性評価
レシヌラドの形態ＩＩＩの２つのサンプルを、試料皿を開放して１４日間、２５℃／６０％のＲＨ、および、４０℃／７５％のＲＨのもとでそれぞれ貯蔵した。これらの固体サンプルをＸＲＰＤによって分析した。貯蔵前の形態ＩＩＩサンプルのＸＲＰＤパターン（上段パターン）、２５℃／６０％のＲＨのもとで１４日間貯蔵された後での形態ＩＩＩサンプルのＸＲＰＤパターン（中段パターン）、および、４０℃／７５％のＲＨのもとで１４日間貯蔵された後での形態ＩＩＩサンプルのＸＲＰＤパターン（下段パターン）を図１１に示す。表５において表にまとめた安定性評価の結果は、形態ＩＩＩがこのストレス条件のもとで安定であることを示唆する。
Figure 0006470761
実施例６．形態ＩＩＩの吸湿性評価
レシヌラドの形態ＩＩＩの吸湿性を、動的蒸気収着（ＤＶＳ）を使用して検討した。図４に示した形態ＩＩＩのＤＶＳ等温線プロット、および、表６に列挙した詳細なデータは、サンプルが０．８％の水分取り込みを８０％のＲＨ／２５℃のもとで有することを示し、このことは、形態ＩＩＩがわずかに吸湿性であることを示唆している。
Figure 0006470761
本実施例において適用される吸湿性判定基準は欧州薬局方における下記の基準を参照する：
・潮解性：十分な水分が吸収されて、液体を形成する；
・非常に吸湿性：質量の増大が１５パーセント以上である；
・吸湿性：質量の増大が１５パーセント未満で、かつ、２パーセント以上である；
・わずかに吸湿性：質量の増大が２パーセント未満で、かつ、０．２パーセント以上である。
実施例７．レシヌラドナトリウム塩の形態αの調製
１．０ｍＬの水に２００ｍｇの非晶質のレシヌラドナトリウム塩を溶解した。透明な溶液を周囲条件のもと、２４時間撹拌した。沈殿物を遠心分離によって単離し、結晶形態αを得て、これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。本実施例で得られたレシヌラドナトリウム塩の形態αのＸＲＰＤデータを表７に列挙する。
本実施例から得られた形態αのＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムを図１２および図１３にそれぞれ示す。サンプルの熱重量分析は、５０．０℃に加熱されたときには約１３．１％の重量減少を示し、１１０．０℃に加熱されたときには約２２．７％の総重量減少を示し、このことは、このサンプルがおそらくは溶媒和物（七水和物）であることを示していた。
ＤＶＳ等温プロットを図１４に示す。
Figure 0006470761
実施例８．レシヌラドナトリウム塩の形態βの調製
０．５ｍＬの酢酸エチル／水（９７６：２４、ｖ／ｖ）に５０ｍｇの非晶質のレシヌラドナトリウム塩を溶解した。透明な溶液を周囲条件のもと、４８時間撹拌した。沈殿物を遠心分離によって単離し、形態βを得て、これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。本実施例で得られたレシヌラドナトリウム塩の形態βのＸＲＰＤデータを表８に列挙する。
本実施例から得られたレシヌラドナトリウム塩の形態βのＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムを図１５および図１６にそれぞれ示す。サンプルの熱重量分析は、４２．５℃に加熱されたときには約３．６％の重量減少を示し、１００．０℃に加熱されたときには約１４．６％の総重量減少を示し、このことは、このサンプルがおそらくは溶媒和物（四水和物）であることを示していた。
Figure 0006470761
実施例９．レシヌラドナトリウム塩の形態γの調製
２．０ｍＬの酢酸エチルに３．８ｍｇの非晶質のレシヌラドナトリウム塩を溶解した。透明な溶液を、沈殿が生じるまで周囲条件のもとで撹拌した。沈殿物を遠心分離によって単離し、形態γを得て、これを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。本実施例で得られたレシヌラドナトリウム塩の形態γのＸＲＰＤデータを表９に列挙する。
本実施例から得られたレシヌラドナトリウム塩の形態γのＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣサーモグラムを図１７および図１８にそれぞれ示す。サンプルの熱重量分析は、３６．１℃に加熱されたときには約６．０％の重量減少を示し、１００．０℃に加熱されたときには約１６．５％の総重量減少を示し、このことは、このサンプルがおそらくは溶媒和物（水和物）であることを示していた。
Figure 0006470761
実施例１０．レシヌラドナトリウム塩の形態δの調製
０．１５ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン／水（１９：１、ｖ／ｖ）に１８．８ｍｇのレシヌラドナトリウム塩（非晶質）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、０．０５℃／分の速度で５℃に冷却し、その後、５℃で３２時間にわたって平衡化させた。沈殿物を遠心分離によって単離し、形態δを得て、これをＸＲＰＤによって分析した。本実施例で得られたレシヌラドナトリウム塩の形態δのＸＲＰＤデータを表１０に列挙する。
本実施例で得られたレシヌラドナトリウム塩の形態δのＸＲＰＤパターンが図１９に示す。
Figure 0006470761
実施例１１．レシヌラドナトリウム塩の形態αとその形態Ａとの間における相互変換関係（国際公開２０１１０８５００９Ａ２）
形態Ａは、水において５００ｒｐｍで２４時間、周囲条件のともで撹拌した後では形態αに変わる。レシヌラドナトリウム塩の形態αおよび形態Ａの間における相互変換関係（国際公開２０１１０８５００９Ａ２）を図２０に示す（ａ：形態ＡのＸＲＰＤパターン；ｂ：形態αのＸＲＰＤパターン；ｃ：形態Ａを水において撹拌し、これにより、形態αに変化した後でのＸＲＰＤパターン）。形態αは、周囲条件のもとでの水において形態Ａと比較してより安定であることが示唆される。
実施例１２．レシヌラドナトリウム塩の形態βのストレス条件下での安定性評価
レシヌラドナトリウム塩の形態βのサンプルを室温のもとで１２ヶ月間貯蔵した。この固体サンプルをＸＲＰＤによって分析した。貯蔵前の形態βサンプルのＸＲＰＤパターン（上段パターン）、および、室温のもとで１２ヶ月間貯蔵された後での形態βサンプルのＸＲＰＤパターン（下段パターン）を図２１に示す。表１１において表にまとめた安定性評価の結果は、形態βはこのストレス条件のもとで安定であることを示唆する。
Figure 0006470761
好ましい実施形態の上記の実施例および記載については、請求項によって定義される本発明を限定するものとしてではなく、むしろ、例示するものとして解釈するべきである。当業者によって容易に理解されるであろうように、上記で示される特徴の数多くの変化および組合せを、請求項において示される本発明から逸脱することなく利用することができる。すべてそのような変化が、下記の請求項の範囲に含まれることが意図される。本明細書中で引用されるすべての参考文献がそれらの全体において参照によって組み込まれる。

Claims (4)

  1. ＣｕＫα放射線を使用して測定される下記の２θ値：１１．９°±０．２°、２０．８
    °±０．２°、２３．８°±０．２°、１７．８°±０．２°、２４．０°±０．２°、２７．２°±０．２°、７．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１７．４°±０．２°、および、２２．４°±０．２°を含むＸ線粉末回折パターンを有する、形態ＩＩＩと称されるレシヌラドの結晶。
  2. 請求項１記載のレシヌラドの形態ＩＩＩ結晶を調製するためのプロセスであって、（１）レシヌラドを、アセトニトリルに溶解して、溶液を形成すること；（２）制御された速さでの溶媒の蒸発により、レシヌラドの固体を、形態ＩＩＩ結晶として結晶化させる、または沈殿させることを含むプロセス。
  3. 請求項１に記載されるレシヌラドの結晶と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
  4. ＵＲＡＴ１タンパク質の活性に関連している疾患または障害を処置するためのキットであって、請求項３に記載される医薬組成物を容器に含み、かつ、必要に応じて、使用を記載する説明書を含み、
    該疾患又は障害が、赤血球増加症、骨髄様化生、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心臓血管疾患、冠動脈心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓疾患、腎結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿路結石、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、又はサルコイドーシスである、キット。
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