KR102660247B1 - 4-(나프탈렌-1-일)-4h-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 이의 제조방법 - Google Patents
4-(나프탈렌-1-일)-4h-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102660247B1 KR102660247B1 KR1020207020223A KR20207020223A KR102660247B1 KR 102660247 B1 KR102660247 B1 KR 102660247B1 KR 1020207020223 A KR1020207020223 A KR 1020207020223A KR 20207020223 A KR20207020223 A KR 20207020223A KR 102660247 B1 KR102660247 B1 KR 102660247B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- crystal form
- amorphous
- delete delete
- ray powder
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 118
- -1 4-(naphthalen-1-yl)-4H-1, 2, 4-triazole compound Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims abstract description 31
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 78
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 53
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 claims description 49
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 claims description 49
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 46
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 15
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 10
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 10
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 4
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 2
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960003838 lesinurad Drugs 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 11
- 101000821902 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 11 Proteins 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 102100021493 Solute carrier family 22 member 11 Human genes 0.000 description 10
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 7
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N lesinurad Chemical compound OC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 101000821903 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 12 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021495 Solute carrier family 22 member 12 Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxycoumarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 2
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ASUMVAPLXCRBMA-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1 ASUMVAPLXCRBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRWSGHQONAIHLC-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-yl-1,2,4-triazole Chemical class C1=NN=CN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 LRWSGHQONAIHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYXJIYPIORSQE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-methylsulfonylethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=NC=C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)C=1 ZFYXJIYPIORSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000002269 Cytochrome P-450 CYP2C9 Human genes 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100030935 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 9 Human genes 0.000 description 1
- 229940083914 URAT1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930182851 human metabolite Natural products 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000003446 pia mater Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010245 tubular reabsorption Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 108010078530 urate transporter Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
본 발명은 4-(나프탈렌-1-일)-4H-1, 2, 4-트리아졸계 화합물(1)의 결정 형태 및 이의 제조방법을 개시하였으며, 또한 요산 레벨 이상 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 상기의 결정 형태의 용도를 포함한다.
Description
본 발명은 4-(나프탈렌-1-일)-4H-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태 및 이의 제조방법에 관한것이며, 또한 요산 레벨 이상 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 상기의 결정 형태의 용도를 더 포함한다.
최근, 사람들의 생활 습관의 변화와 더불어 고요산혈증 및 통풍 질환의 발병이 해마다 증가하고 있다. 구미에서는, 역학적 연구를 통해 통풍성 관절염의 발병 인구가 전체 인구의 1 내지 2 %를 차지하며 성인 남성의 가장 주요한 관절염의 유형임을 표명하였다. 블룸버그 통신은 2021 년에는 1770만 명의 통풍 환자가 있을 것으로 예상하였다. 중국에서는, 조사에 따르면 20 내지 74 세 연령층의 인구 중 25.3 %의 인구의 혈중 요산 함량이 높았으며, 0.36 %의 인구가 통풍 질환을 앓고 있었다. 현재의 임상 치료 약물로는 주로 1) 예를 들어, 크산틴 산화효소 억제제인 알로푸리놀과 훼부리쿠 등과 같은 요산의 생성을 억제하는 약; 2) 예를 들어, 뿌로베네시도 및 벤즈브로마론 등과 같은 요산의 배설을 촉진하는 약; 3 )예를 들어, 콜히친 등과 같은 염증 억제제가 있다. 이러한 약물은 치료상 모두 일정한 결함이 있으며, 치료 효과가 차하고 부작용이 크며 비용이 높은 것은 그 임상 응용 중의 몇 가지 주요 난관이다. 보도에 따르면, 40 내지 70 %의 환자가 표준 절차의 치료를 받은 후, 혈 중 요산의 함유량이 예상되는 치료 목표(<6mg/dL)에 도달하지 못하였다.
URAT1은 중요한 신장 음이온 트렌스포터로써, 세뇨관의 상피세포의 브러쉬 모양 연막에 위치하며, 세뇨관에서 상피 세포로 요산을 특이적으로 수송하는것은 세뇨관에서 요산을 재흡수하는 주요 원동력이다. 따라서 요산염 트랜스포터 URAT1을 현저하게 억제할 수 있다면 체내 요산의 배출을 강화하여 혈 중 요산 레벨을 저하시켜 통풍 발작의 가능성을 줄일 수 있다.
2015 년 12 월 미국 FDA는 하기 도에서 도시되는 바와 같은 아스트라 제네카의 첫 표적성 URAT1억제제인 Leinurad을 승인하였고, 또한 그의 200 mg/일의 투여량과 크산틴 산화 효소 억제제 XOI (예를 들면 Febuxostat 등)을 병용하여 고요산혈증 및 통풍성관절염의 치료에 사용하는 것을 승인하였지만 병용하는 경우는 크산틴 산화 효소 억제제를 단독 투여하는 경우에 비교하여, 그 부가 효과는 현저하지 않았다. 동시에 Leinurad 400mg/일의 투여량이 승인되지 않은 원인은 투여량이 높을 경우 비교적 높은 부가효과를 나타내였지만, 현저한 독 부작용 (신장 관련 유해 사례가 발생하는 비율, 특히 신결석 발병률이 높음)이 있기 때문이다. 따라서 FDA는 Leinurad의 라벨에 검은 색 테두리의 경고를 적어 의료 관계자에게 Leinurad가 급성 신부전의 위험을 초래하며, 특히 XOI와 병용하지 않는 경우 더 잘 나타나며, 허가 된 용량을 초과하여 Leinurad을 사용하는 경우, 신부전을 일으킬 위험이 더 높아짐을 경고 할 것을 요구했다. 동시에 FDA는 Leinurad가 시장에 나온 후 아스트라제네카에서 신장 및 심장혈관의 안전성에 대해 계속 고찰것을 요청했다. 대사류 질병의 장기 복용에 있어서, 약물의 안전성 문제가 특별히 중요하다. 따라서 안전한 혈중 요산을 감소시키는 약물이 본 분야의 강렬한 수요로 되고 있다.
아스트라 제네카가 공개한 신약 신고서에서 화합물 Lesinurad가 시험관 내에서 다양한 종류의 동물의 간마이크로솜 및 간세포에서 대사된 산물의 검증 실험 결과를 상세하게 보고하였다. 아래 표1과 같이, 데이터는 Lesinurad가 원숭이 및 사람의 간세포에서 대사될 경우 M3 및 M4 두가지의 주요 대사산물이 현저하게 검출되었으나 개 및 랫트의 간세포에서는 M3 및 M4가 검출되지 않았음을 보여준다.
체계 | 종속 | M3 | M4 | Lesinurad | 합계 |
간마이크로솜 | 랫트 | - | - | 100 | 100 |
개 | - | - | 100 | 100 | |
원숭이 | 7.9 | - | 92.1 | 100 | |
인간 | - | - | 100 | 100 | |
간세포 | 랫트 | - | - | 100 | 100 |
개 | - | - | 100 | 100 | |
원숭이 | 1.45 | 0.47 | 98.1 | 100 | |
인간 | 2.24 | 5.69 | 92.1 | 100 |
*이와 동시에, 아스트라 제네카는 Lesinurad가 여러 종속의 동물의 체내에 투여 된 후의 주요 대사산물 및 대사 경로를 보도하였으며, 그중 디히드록시 대사산물인 M4가 인간의 대사 산물에서 특이하게 검출 되었다:
이는 Lesinurad의 인간 임상 데이터와 일치하였다. 실험 데이터는 하기의 표2와 같이 M3, M4는 인간 임상에서 볼 수 있는 가장 중요한 대사산물임을 나타내었다.
시스템 | 시간 (시간) |
투여량에서 차지하는 비중 | ||||||||||
M1 | M2 | M3 | M3b | M4 | M5 | M5b | M16 | 기타 | Lesinurad | 합계 | ||
뇨액 | 0-144 | 1.5 | 0.3 | 12.0 | 1.0 | 15.7 | ND | ND | 0.5 | 1.2 | 31.3 | 63.4 |
분변 | 0-144 | ND | 4.8 | 0.3 | 1.9 | 5.0 | 3.6 | 7.8 | 1.1 | 7.5 | 1.5 | 33.5 |
연구를 통하여 M4 대사산물의 생성 경로는 시토크롬 CYP2C9과 영장류 동물의 에폭시 화합물의 가수 분해 효소인 mEH의 공동 작용의 결과임을 확인할 수 있었다. 상기 mEH 대사 경로는 영장류 종속에서 특이한 것이며, 이는 M4가 랫트와 개에서 관찰되지 않은 원인을 설명하였다:
본 발명은 4-(나프탈렌-1-일)-4H-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 또한 요산 레벨 이상 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 상기의 결정 형태의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 기술적 과제의 해결을 위하여, 본 발명에서는 하기 화합물1의 A결정 형태, D결정 형태 및 비정질I 형태; 하기 화합물 1a의 B결정 형태 및 비정질Ⅱ 형태; 및 하기 화합물 1b의 C결정 형태 및 비정질Ⅲ 형태;에서 선택되는 형태가 제공된다.
또한, 본 발명에서는 상술된 형태의 용도, 즉 상술된 형태를 포함하는 요산 레벨 이상 관련 질환을 치료하는 약학적 조성물이 제공된다.
화합물1(A결정 형태), 1a(B결정 형태), 1b(C결정 형태)는 모두 화합물의 안정된 결정 형태이며, 비교적 양호한 안정성을 나타내었다. 동시에, 화합물1a (B결정 형태), 화합물1b(C결정 형태), 화합물1(A결정 형태) 및 (±)-Lesinurad는 마카크 원숭이의 체내에서 상이한 약동학적 성능을 나타내였다. 같은 투여량, 같은 PO 방식으로 투여할 경우, (±)-Lesinurad에 비하여, 화합물1a(B결정 형태), 화합물1b (C결정 형태), 화합물1(A결정 형태)는 더 높은 혈장의 노출량을 나타내였으며, 총체적 약동학적 성능이 더 우수하였다. (±)-Lesinurad에 비하여, 화합물1a(B결정 형태) 및 화합물1(A결정 형태)은 더 높은 뇨액 화합물 농도가 표적에 대한 효과적인 커버리지를 나타내었다.
도 1은 화합물 1의 A결정 형태의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 2는 화합물 1의 A결정 형태의 DSC 스펙트럼이다;
도 3은 화합물 1의 A결정 형태의 TGA 스펙트럼이다;
도 4는 화합물 1의 비정질Ⅰ의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 5는 화합물 1의 비정질Ⅰ의 DSC 스펙트럼이다;
도 6은 화합물 1의 비정질Ⅰ의 TGA 스펙트럼이다;
도 7은 화합물 1a의 B결정 형태의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 8은 화합물 1a의 B결정 형태의 DSC 스펙트럼이다;
도 9는 화합물 1a의 B결정 형태의 TGA 스펙트럼이다;
도 10은 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 11은 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 DSC 스펙트럼이다;
도 12는 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 TGA 스펙트럼이다;
도 13은 화합물 1b의 C결정 형태의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 14는 화합물 1b의 C결정 형태의 DSC 스펙트럼이다;
도 15는 화합물 1b의 C결정 형태의 TGA 스펙트럼이다;
도 16은 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 17은 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 DSC 스펙트럼이다;
도 18은 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 TGA 스펙트럼이다;
도 19는 화합물 1의 D결정 형태의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 20은 화합물 1의 D결정 형태의 DSC 스펙트럼이다;
도 21은 화합물 1의 D결정 형태의 TGA 스펙트럼이다.
도 2는 화합물 1의 A결정 형태의 DSC 스펙트럼이다;
도 3은 화합물 1의 A결정 형태의 TGA 스펙트럼이다;
도 4는 화합물 1의 비정질Ⅰ의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 5는 화합물 1의 비정질Ⅰ의 DSC 스펙트럼이다;
도 6은 화합물 1의 비정질Ⅰ의 TGA 스펙트럼이다;
도 7은 화합물 1a의 B결정 형태의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 8은 화합물 1a의 B결정 형태의 DSC 스펙트럼이다;
도 9는 화합물 1a의 B결정 형태의 TGA 스펙트럼이다;
도 10은 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 11은 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 DSC 스펙트럼이다;
도 12는 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 TGA 스펙트럼이다;
도 13은 화합물 1b의 C결정 형태의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 14는 화합물 1b의 C결정 형태의 DSC 스펙트럼이다;
도 15는 화합물 1b의 C결정 형태의 TGA 스펙트럼이다;
도 16은 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 17은 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 DSC 스펙트럼이다;
도 18은 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 TGA 스펙트럼이다;
도 19는 화합물 1의 D결정 형태의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼이다;
도 20은 화합물 1의 D결정 형태의 DSC 스펙트럼이다;
도 21은 화합물 1의 D결정 형태의 TGA 스펙트럼이다.
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 7.16±0.2°, 17.98±0.2°, 22.30±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는 화합물 1의 A결정 형태를 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 A결정 형태는 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 7.16±0.2°, 12.50±0.2°, 14.61±0.2°, 17.98±0.2°, 19.62±0.2°, 22.30±0.2°, 24.63±0.2°, 26.37±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 A결정 형태는 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 7.16±0.2°, 9.56±0.2°, 11.30±0.2°, 12.50±0.2°, 14.61±0.2°, 17.98±0.2°, 18.72±0.2°, 19.62±0.2°, 22.30±0.2°, 24.63±0.2°, 26.37±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 A결정 형태의 XRPD 스펙트럼은 도1에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 A결정 형태의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표3에 표시되는 것과 같다.
번호 | 2θ각도 (°) |
면간거리 (Å) |
상대강도 (%) |
번호 | 2θ각도 (°) |
면간거리 (Å) |
상대강도(%) |
1 | 7.156 | 12.342 | 69.2 | 24 | 26.644 | 3.3429 | 10 |
2 | 9.559 | 9.2446 | 21.5 | 25 | 27.135 | 3.2835 | 33.1 |
3 | 11.302 | 7.8228 | 19.8 | 26 | 27.513 | 3.2393 | 9.3 |
4 | 12.5 | 7.0752 | 68.6 | 27 | 27.926 | 3.1923 | 10.1 |
5 | 12.853 | 6.882 | 19.3 | 28 | 28.616 | 3.1169 | 19.5 |
6 | 14.255 | 6.208 | 11 | 29 | 28.912 | 3.0856 | 7.2 |
7 | 14.614 | 6.0564 | 40.7 | 30 | 29.347 | 3.0408 | 2.8 |
8 | 14.987 | 5.9066 | 9.1 | 31 | 30.392 | 2.9387 | 2.7 |
9 | 16.34 | 5.4202 | 2.7 | 32 | 31.02 | 2.8805 | 14.8 |
10 | 17.983 | 4.9286 | 82.5 | 33 | 31.3 | 2.8554 | 31.8 |
11 | 18.221 | 4.8649 | 14.6 | 34 | 32.496 | 2.753 | 3.4 |
12 | 18.716 | 4.7373 | 46 | 35 | 33.056 | 2.7076 | 4.8 |
13 | 19.622 | 4.5205 | 32.8 | 36 | 33.232 | 2.6937 | 6.5 |
14 | 20.725 | 4.2822 | 10.7 | 37 | 34.199 | 2.6197 | 2.5 |
15 | 21.1 | 4.2071 | 3 | 38 | 34.531 | 2.5953 | 12.9 |
16 | 22.304 | 3.9825 | 100 | 39 | 35.852 | 2.5026 | 4.6 |
17 | 22.678 | 3.9177 | 22.4 | 40 | 36.363 | 2.4686 | 5.7 |
18 | 23.569 | 3.7715 | 3 | 41 | 37.021 | 2.4263 | 8.5 |
19 | 24.396 | 3.6457 | 37.6 | 42 | 37.557 | 2.3928 | 8.5 |
20 | 24.633 | 3.6111 | 64.2 | 43 | 37.907 | 2.3716 | 4.2 |
21 | 25.065 | 3.5498 | 22.3 | 44 | 38.321 | 2.3469 | 7.9 |
22 | 25.953 | 3.4303 | 13.4 | 45 | 38.975 | 2.309 | 4.3 |
23 | 26.367 | 3.3774 | 60.7 | 46 | 39.306 | 2.2903 | 3.2 |
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물1의 A결정 형태의 시차 주사 열량 곡선은 167.42℃ ± 2℃에서 흡열 피크의 개시점을 가진다.본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 A결정 형태의 DSC 스펙트럼은 도2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 A결정 형태의 열 중량 분석 곡선은 143.64℃ ± 3℃에서 중량 손실이 0.3708 %에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 A결정 형태의 TGA 스펙트럼은 도3에 도시된 바와 같다.
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 도4에 도시된 바와 같은 화합물 1의 비정질I를 더 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 비정질I의 DSC 스펙트럼은 도5에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 비정질I의 열 중량 분석 곡선은 116.02℃ ± 3℃에서 중량 손실이 0.8970%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 A결정 형태의 TGA 스펙트럼은 도6에 도시된 바와 같다.
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 17.34±0.2°, 20.36±0.2°, 27.12±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 1a의 B결정 형태를 더 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 B결정 형태는 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 13.77±0.2°, 15.53±0.2°, 17.34±0.2°, 18.76±0.2°, 20.36±0.2°, 21.31±0.2°, 23.10±0.2°, 27.12±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 B결정 형태의 XRPD 스펙트럼은 도7에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 B결정 형태의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표4에 표시되는 것과 같다.
번호 | 2θ각도 (°) |
면간거리 (Å) |
상대강도 (%) |
번호 | 2θ각도 (°) |
면간거리 (Å) |
상대강도 (%) |
1 | 10.697 | 8.2639 | 24.8 | 20 | 25.089 | 3.5465 | 24.5 |
2 | 12.149 | 7.2792 | 26.7 | 21 | 25.623 | 3.4737 | 30.9 |
3 | 13.769 | 6.4259 | 30.9 | 22 | 26.154 | 3.4044 | 17.8 |
4 | 15.529 | 5.7016 | 33.7 | 23 | 26.848 | 3.318 | 10.1 |
5 | 16.055 | 5.5157 | 25.5 | 24 | 27.123 | 3.2849 | 56.2 |
6 | 17.025 | 5.2037 | 11.6 | 25 | 27.38 | 3.2546 | 45.1 |
7 | 17.338 | 5.1104 | 100 | 26 | 28.411 | 3.1389 | 10.7 |
8 | 18.502 | 4.7914 | 29.1 | 27 | 29.566 | 3.0188 | 23.9 |
9 | 18.761 | 4.726 | 38.9 | 28 | 31.225 | 2.8621 | 16.9 |
10 | 19.902 | 4.4574 | 40.7 | 29 | 31.48 | 2.8395 | 8.4 |
11 | 20.355 | 4.3593 | 70.3 | 30 | 32.254 | 2.7731 | 10.2 |
12 | 20.949 | 4.237 | 32.8 | 31 | 32.615 | 2.7433 | 10.8 |
13 | 21.306 | 4.1667 | 40.2 | 32 | 33.137 | 2.7012 | 17.4 |
14 | 21.736 | 4.0853 | 10.5 | 33 | 33.455 | 2.6762 | 15.4 |
15 | 22.706 | 3.913 | 29.1 | 34 | 34.283 | 2.6135 | 15.8 |
16 | 23.098 | 3.8474 | 33.8 | 35 | 36.65 | 2.45 | 14.1 |
17 | 23.806 | 3.7346 | 25 | 36 | 38.463 | 2.3385 | 8.1 |
18 | 24.283 | 3.6623 | 10.2 | 37 |
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 B결정 형태의 시차 주사 열량 곡선은 140.76℃ ± 2℃에서 흡열 피크의 개시점을 가진다.본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 B결정 형태의 DSC 스펙트럼은 도8에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 B결정 형태의 열 중량 분석 곡선은 128.08℃ ± 3℃에서 중량 손실이 0.4590 %에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 B결정 형태의 TGA 스펙트럼은 도9에 도시된 바와 같다.
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 도10에 도시된 바와 같은 화합물 1a의 비정질Ⅱ를 더 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 B결정 형태의 시차 주사 열량 곡선은 91.38℃ ± 2℃에서 방열 피크의 개시점을 가지며, 138.32℃ ± 2℃에서 흡열 피크의 개시점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 DSC 스펙트럼은 도11에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 열 중량 분석 곡선은 101.34℃ ± 3℃에서 중량 손실이 1.821 %에 달하며, 129.17℃ ± 3℃에서 중량 손실이 3.629 %에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1a의 비정질Ⅱ의 TGA 스펙트럼은 도12에 도시된 바와 같다.
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 17.24±0.2°, 18.68±0.2°, 20.26±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 1b의 C결정 형태를 더 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 C결정 형태는 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 12.06±0.2°, 13.69±0.2°, 15.46±0.2°, 17.24±0.2°, 18.68±0.2°, 20.26±0.2°, 21.23±0.2, 27.04±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 C결정 형태는 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 10.65±0.2°, 12.06±0.2°, 13.69±0.2°,15.46±0.2°, 15.97±0.2°, 17.24±0.2°, 18.68±0.2°, 20.26±0.2°, 21.23±0.2°, 23.01±0.2°, 27.04±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 C결정 형태의 XRPD 스펙트럼은 도13에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 C결정 형태의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표5에 표시되는 것과 같다.
번호 | 2θ각도 (°) |
면간거리 (Å) |
상대강도 (%) |
번호 | 2θ각도 (°) |
면간거리 (Å) |
상대강도(%) |
1 | 10.652 | 8.2981 | 23.5 | 20 | 23.714 | 3.7488 | 25.6 |
2 | 12.057 | 7.3347 | 30.9 | 21 | 24.995 | 3.5596 | 23.6 |
3 | 13.691 | 6.4625 | 33.9 | 22 | 25.53 | 3.4862 | 28.7 |
4 | 15.463 | 5.7257 | 37 | 23 | 26.113 | 3.4097 | 15.8 |
5 | 15.976 | 5.543 | 25.5 | 24 | 26.751 | 3.3297 | 8.1 |
6 | 16.947 | 5.2274 | 17.6 | 25 | 27.044 | 3.2943 | 49.1 |
7 | 17.245 | 5.1379 | 100 | 26 | 27.301 | 3.2639 | 39 |
8 | 18.408 | 4.8159 | 29.8 | 27 | 27.496 | 3.2412 | 16.9 |
9 | 18.681 | 4.7461 | 44.6 | 28 | 28.365 | 3.1439 | 7.7 |
10 | 19.823 | 4.4751 | 44.4 | 29 | 29.472 | 3.0283 | 20.2 |
11 | 20.262 | 4.3792 | 68.4 | 30 | 31.132 | 2.8704 | 13.4 |
12 | 20.869 | 4.253 | 38.1 | 31 | 31.364 | 2.8498 | 9.1 |
13 | 21.228 | 4.182 | 40.1 | 32 | 32.566 | 2.7473 | 10.6 |
14 | 21.644 | 4.1026 | 10.8 | 33 | 33.043 | 2.7087 | 13 |
15 | 22.61 | 3.9294 | 27.3 | 34 | 33.412 | 2.6796 | 12 |
16 | 23.019 | 3.8604 | 32.8 | 35 | 34.189 | 2.6205 | 15 |
17 | 23.519 | 3.7795 | 18.7 | 36 | 36.587 | 2.454 | 10.8 |
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 C결정 형태의 시차 주사 열량 곡선은 140.13℃ ± 2℃에서 흡열 피크의 개시점을 가진다.본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 C결정 형태의 DSC 스펙트럼은 도14에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 C결정 형태의 열 중량 분석 곡선은 134.98℃ ± 3℃에서 중량 손실이 0.6612 %에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 C결정 형태의 TGA 스펙트럼은 도15에 도시된 바와 같다.
본 발명은, 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 X선 분말 회절 스펙트럼이 도16에 도시된 바와 같은 화합물 1b의 비정질Ⅲ을 더 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 시차 주사 열량 곡선은 103.05℃ ± 2℃에서 방열 피크의 개심점을 가지며, 139.07℃ ± 2℃에서 흡열 피크의 개심점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 DSC 스펙트럼은 도17에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 열 중량 분석 곡선은 67.14℃ ± 3 ℃에서 중량 손실이 1.035%에 달하고, 104.04℃ ± 3℃에서 중량 손실이 1.647%에 달하며, 139.58 ℃ ± 3℃에서 중량 손실이 4.137%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 TGA 스펙트럼은 도18에 도시된 바와 같다.
본 발명은 X선 분말 회절 패턴이 2θ각도가 9.19±0.2°, 14.41±0.2°, 19.95±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는 화합물 1의 D결정 형태를 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 D결정 형태는X선 분말 회절 패턴이 2θ각도가 9.19±0.2°, 10.87±0.2°, 11.63±0.2°, 13.72±0.2°, 14.41±0.2°, 16.90±0.2°, 19.95±0.2°, 22.22±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 D결정 형태는 X선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 9.19±0.2°, 10.87±0.2°, 11.63±0.2°, 13.72±0.2°, 14.41±0.2°, 16.90±0.2°, 19.95±0.2°, 22.22±0.2°, 26.11±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 D결정 형태의 XRPD 스펙트럼은 도19에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 D결정 형태의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표6에 표시되는 것과 같다.
번호 | 2θ각도 (°) |
면간거리 (Å) |
상대강도 (%) |
번호 | 2θ각도 (°) |
면간거리 (Å) |
상대강도(%) |
1 | 7.200 | 12.2671 | 2.9 | 23 | 26.111 | 3.4099 | 67.9 |
2 | 9.189 | 9.6157 | 34.7 | 24 | 26.444 | 3.3677 | 15.5 |
3 | 10.869 | 8.1332 | 20.3 | 25 | 27.156 | 3.2810 | 4.5 |
4 | 11.628 | 7.6037 | 11.9 | 26 | 27.416 | 3.2505 | 18.6 |
5 | 13.002 | 6.8033 | 2.0 | 27 | 27.689 | 3.2190 | 16.2 |
6 | 13.722 | 6.4478 | 32.0 | 28 | 27.963 | 3.1881 | 27.6 |
7 | 14.414 | 6.1399 | 45.9 | 29 | 28.615 | 3.1170 | 3.9 |
8 | 15.397 | 5.7499 | 10.0 | 30 | 29.172 | 3.0587 | 3.6 |
9 | 15.955 | 5.5503 | 2.8 | 31 | 29.801 | 2.9955 | 8.9 |
10 | 16.901 | 5.2415 | 33.3 | 32 | 30.274 | 2.9498 | 5.5 |
11 | 17.548 | 5.0498 | 4.4 | 33 | 31.360 | 2.8501 | 6.4 |
12 | 18.109 | 4.8945 | 2.3 | 34 | 31.513 | 2.8366 | 12.3 |
13 | 18.38 | 4.823 | 11.7 | 35 | 33.332 | 2.6859 | 4.1 |
14 | 19.069 | 4.6502 | 15.1 | 36 | 34.102 | 2.6269 | 9.8 |
15 | 19.954 | 4.4461 | 100.0 | 37 | 34.769 | 2.578 | 4.2 |
16 | 21.713 | 4.0895 | 5.0 | 38 | 35.300 | 2.5405 | 7.3 |
17 | 22.225 | 3.9965 | 33.8 | 39 | 36.621 | 2.4518 | 5.1 |
18 | 23.196 | 3.8314 | 4.0 | 40 | 36.939 | 2.4314 | 5.6 |
19 | 23.923 | 3.7166 | 26.4 | 41 | 37.903 | 2.3718 | 3.4 |
20 | 24.476 | 3.6339 | 5.8 | 42 | 38.648 | 2.3278 | 1.9 |
21 | 25.698 | 3.4638 | 14.1 | 43 | 38.974 | 2.3091 | 6.2 |
22 | 25.913 | 3.4355 | 28.7 | 44 | 39.659 | 2.2707 | 2.2 |
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 D결정 형태의 시차 주사 열량 곡선은 183.17℃ ± 2℃에서 흡열 피크의 개심점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 D결정 형태의 DSC 스펙트럼은 도20에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 D결정 형태의 열 중량 분석 곡선은 130.95℃ ± 3℃에서 중량 손실이 0.2658%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 1의 D결정 형태의 TGA 스펙트럼은 도21에 도시된 바와 같다.
본 발명은 요산 레벨 이상 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 화합물 1의 A결정 형태, 화합물 1의 D결정 형태, 화합물 1의 비정질I, 화합물 1a의 B결정 형태, 화합물 1a의 비정질Ⅱ화합물 1b의 C결정 형태, 화합물 1b의 비정질Ⅲ의 용도를 더 제공하였다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기의 질환은 고요산혈증, 통풍성관절염, 신결석, 요로결석 또는 고혈압이다.
별다른 설명이 없는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 짧은 문구는 하기 뜻을 구비한다. 하나의 특정된 짧은 문구 또는 용어는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명칭이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.
본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 다양한 합성방법으로 제조될 수 있고, 이하 예를 든 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학합성방법으로 결합된 실시형태 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 등가적 대체방안, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시 형태의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 그에 필요한 시약 및 물질에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 획득하기 위해, 당업자는 기존의 실시 방식에 기초하여 합성 단계 또는 반응 과정을 변경하거나 또는 선택하는 것이 때로는 필요하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 모든 용매는 시판되고 추가 정제없이 사용될 수 있다.
본 발명은 하기와 같은 약어를 사용한다: DMF는 디메틸포름아미드를; MsOH는 메탄설폰산을; EtOH는 에탄올을; NaOH는 수산화 나트륨을 나타낸다.
화합물은 수동이거나 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 명명되고, 시중에 판매되는 화합물은 공급업자 목록명칭을 사용한다.
본 발명의 X-선 분말 회절(X-ray powder diffractometer, XRPD ) 방법
기기 모델: Bruker D8 advance X-선 회절계
테스트 방법: XRPD 검출에 약 10 내지 20 mg의 시료가 사용됨.
자세한 XRPD 매개변수는 다음과 같다.
라이트 튜브: Cu, kα, λ = 1.54056Å).
라이트 튜브 전압: 40kV, 라이트 튜브 전류: 40mA
발산 슬릿: 0.60 mm
검출기 슬릿: 10.50 mm
산란방지 슬릿: 7.10 mm
스캔 범위: 4 내지 40 deg
스텝 폭: 0.02 deg
스텝 시간: 0.12 초
시료 회전 속도: 15 rpm
본 발명의 시차 주사 열량분석(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 방법
기기 모델: TA Q2000 시차 주사 열량계
테스트 방법: 테스트를 위해 시료(약 1mg)를 DSC 알루미늄 용기에 놓고, 시료를 10℃의 가열 속도로 25℃에서 350℃로 가열한다.
본 발명의 열 중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA) 방법
기기 모델: TA Q5000IR 열 중량 분석기
테스트 방법: 테스트를 위해 시료(2 내지 5mg)를 TGA 백금 용기에 놓고, 시료를 10℃의 가열 속도로 실온에서 350℃로 가열한다.
본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위해, 이하에서는 구체적인 실시예를 참조하여 더 설명하지만, 구체적인 실시 방식은 본 발명의 내용에 대한 제한이 아니다.
실시예1: 화합물1a((-)-WX001) 및 화합물 1b((+)-WX002)의 제조
합성경로:
단계1: 화합물 2의 합성
화합물1-1(500.00mg, 2.73mmol, 1.00eq) 및 N-클로로숙신이미드(364.34mg, 2.73mmol, 1.00eq)를 아세트산(5.00mL)에 첨가하고 20℃에서 16시간 교반하여 반응시켰다. 반응 완료 후 반응액을 직접 농축하여 아세트산을 제거하고 실리카겔 1.0g을 첨가하여 시료와 혼합한 후 자동 컬럼 장치(아세트산에틸/석유에테르=0 내지 10%)에 의하여 정제하여 갈색의 고체 화합물 2(383.00mg, 1.76mmol, 수율: 64.47%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.41-8.35 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.19 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H).
단계2: 화합물 3의 합성
화합물2(360.00mg, 1.65mmol, 1.00eq), 트리에틸아민(502.02mg, 4.96mmol, 687.70μL, 3.00eq)을 디클로로메탄(5.00mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 티오포스겐(228.17mg, 1.98mmol, 152.12μL, 1.20eq)을 적가하고, 반응액을 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 희염산(1mol/L, 20mL)으로 퀀칭시키고 다시 디클로로메탄(10mLХ3)으로 추출하였다. 유기상을 합병하여 포화식염수(30 mL)로 세척하고, 다시 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여과액을 농축시켜 흑색의 액체상태의 조질의 화합물 3(520.00mg, 조질의 생성물)을 수득하였으며, 조질의 생성물을 직접 다음 반응에 사용하였다.
단계3: 화합물 4의 합성
조질의 화합물3(520.00mg, 2.00mmol, 1.00eq), 히드라진수화물(100.12mg, 2.00mmol, 97.20μL, 1.00eq) 및 N, N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(285.98mg, 2.40mmol, 317.76μL, 1.20eq)을 N,N-디메틸포름아미드(5.00mL)에 첨가하고 20℃에서 16시간 교반 반응시켰다. 반응액을 농축하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고 나머지 혼합물을 아세트산에틸(20mL)로 용해시키고 실리카겔(2g)을 첨가하여 시료와 혼합한 후 자동 컬럼 장치(아세트산에틸/석유에테르=0 내지 35%)에 의하여 정제하여 백색의 고체화합물 4(813.00mg, 조질의 생성물)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4) δ: 8.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.96-0.84 (m, 2H)
단계4: 화합물 5의 합성
화합물 4(813.00mg, 2.69mmol, 1.00eq), 2-브로모아세트산에틸(539.86mg, 3.23mmol, 357.53μL, 1.20 eq) 및 탄산세슘(1.76g, 5.39mmol, 2.00eq)을 N,N-디메틸포름아미드(5.00mL)에 첨가하고 수득한 반응액을 20℃에서 16시간 교반 반응시켰다. 반응 종료 후, 오일 펌프로 농축하여 황색 유상물질과 흰색 고체의 혼합물을 얻었고 혼합물에 아세토니트릴(20mL)을 첨가하고 2분간 교반하였다. 여과하고, 케이크를 아세토니트릴(20ml)로 세척하고, 여과액을 합병하고 농축하여 황갈색의 유상의 조질의 화합물 5(1.10g, 조질의 생성물)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.22-13.18 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H). MS m/z: 388.0 [M+H] +
단계5: 화합물 6의 합성
조질의 화합물 5(1.10g, 조질의 생성물), N-브로모숙신이미드(505.46mg, 2.84mmol, 1.00eq)를 아세토니트릴(10.00mL)에 첨가하고 18℃에서 2시간 교반 반응시켰다. 반응 완료 후 반응액을 직접 농축하여 시료와 혼합한 후, 자동 컬럼 장치(아세트산에틸/석유에테르=0 내지 25%)에 의하여 정제하여 갈색의 유상의 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC에 의하여 분리하여 백색의 고체 화합물 6(201.1 mg, 430.82μmol)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4) δ: 8.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m,1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 5H), 0.97-0.90 (m, 2H). MS m/z: 468.0 [M+H+2]+
단계6: 화합물 6A&6B의 합성
화합물 6(201.1mg, 430.82μmol, 1.00eq)을 초임계 유체 크로마토그래피 SFC(카이랄 컬럼: Chiralpak AD(250mmХ30mm, 5μm); 이동상: 초임계 CO2/에탄올 (0.1% 암모니아수) =30%-30min; 유속: 60mL/min; 검출 파장: 220nm)에 의하여 분리하여 무색의 투명한 유상 화합물 6A(50.30mg, 107.76μmol) 및 무색의 투명한 유상 화합물 6B(52.60mg, 112.69μmol)을 수득하였다.
화합물6A:SFC (카이랄 칼럼: Chiralpak AD-3 (100 mm Х 4.6 mm, 3 μm); 이동상: 에탄올 (0.05% DEA)/초임계CO2 = 5 내지 40%,4.5 min;40%,2.5 min;5%,1 min;유속: 2.8 mL/min; 검출파장: 220 nm; 칼럼 온도: 40℃ Rt = 3.513 min. 축방향 카이랄성 이성질체는 과량으로 99.69%이다.
화합물6B:SFC (카이랄 칼럼: Chiralpak AD-3 (100 mm Х 4.6 mm, 3 μm); 이동상: 에탄올 (0.05% DEA)/초임계CO2 = 5 내지 40%, 4.5 min;40% ,2.5 min;5%,1 min;유속: 2.8 mL/min; 검출 파장: 220 nm; 칼럼 온도: 40℃ Rt = 3.911 min.축방향 카이랄성 이성질체는 과량으로 99.87%이다.
단계7: 화합물 (-)-WX001 및 (+)-WX002의 합성
화합물 6A(50.00mg, 107.12μmol, 1.00eq) 및 수산화리튬 일수화물(22.47mg, 535.60μmol, 5.00eq)을 에탄올(2.00mL)/물(2.00mL)에 첨가하고 수득한 반응용액을 20℃에서 16시간 교반 반응시켰다. 반응액을 농축하여 에탄올을 제거하고 남은 수상을 희염산(2 mol/L) 으로 pH=2로 조절하여 흰색 고체가 석출되었으며, 여과하고, 케이크를 물(5mL)로 세척한 후, 케이크를 에탄올(1mL)에 용해시키고, 물(20mL)을 넣어 동결 건조시켜 (-)-WX001, 즉, 화합물 1a의 비정질II(36.30mg, 82.74μmol, 수율:77.24%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4) δ: 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 2.53-2.39 (m, 1H), 1.18-1.10 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H). MS m/z: 439.9 [M+H+2]+ SFC (카이랄 칼럼: Chiralpak AS-3 (150 mm Х 4.6 mm, 3 μm); 이동상: 메탄올 (0.05% DEA)/초임계CO2 = 5 내지 40%,5 min;40%,2.5 min;5%,2.5 min;유속: 2.5 mL/min; 검출 파장: 220 nm; 칼럼온도: 35℃ Rt = 3.548 min. 축방향 카이랄성 이성질체는 과량으로 100%이다. [α]25 D= -0.350 (c = 5.0 mg/mL 메탄올 용액).
화합물 6B(52.00mg, 111.40μmol, 1.00eq) 및 수산화리튬 일수화물(23.37mg, 557.00μmol, 5.00eq)을 에탄올(2.00mL)/물(2.00mL)에 첨가하고 수득한 반응용액을 20℃에서 16시간 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 농축하여 에탄올을 제거하고, 남은 수상을 희염산(2mol/L)으로 pH=2로 조절하여 흰색 고체가 석출되었으며, 여과하고, 케이크를 물(5mL)로 세척한 후, 케이크를 에탄올(1mL)에 용해시키고, 물(20mL)을 넣어 동결 건조시켜 (+)-WX002, 즉, 화합물 1b의 비정질III(36.80mg, 83.88μmol, 수율:75.29%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4) δ: 8.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.97-0.90 (m, 2H). MS m/z: 439.9 [M+H+2]+ SFC (카이랄 칼럼: Chiralpak AS-3 (150 mm Х 4.6 mm, 3 μm); 이동상: 메탄올 (0.05% DEA)/초임계CO2=5 내지 40%,5 min;40%,2.5 min;5%,2.5 min;유속: 2.5 mL/min; 검출 파장: 220 nm; 칼럼 온도: 35℃ Rt = 3.774 min. 축방향 카이랄성 이성질체는 과량으로 99.22%이다. [α]25 D= +1.191 (c = 4.6 mg/mL 메탄올 용액).
실시예2: 화합물1((±)-WX003)의 제조
합성경로:
단계1: 화합물 1((±)-WX003)의 합성
화합물6(56.30mg, 120.61μmol, 1.00eq) 및 수산화리튬 일수화물(25.30mg, 603.07μmol, 5.00eq)을 에탄올(2.00mL)/물(2.00mL)에 첨가하여 20℃에서 16시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 농축하여 에탄올을 제거하고, 2mL가 되게 물을 넣은 후, 희염산(2mol/L)으로 pH=3으로 조절하여 백색의 고체가 석출되었으며, 여과하고, 케이크를 물(10mL)로 세척한 후, 케이크를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 다시 메탄올 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합용액은 백색을 띠며, 고체는 석출하지 않았고, 동결 건조하여 백색의 분말의 화합물 (±)-WX003 즉, 혼합물1의 비정질Ⅰ(50.30 mg, 114.65 μmol, 수율:91.43%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4) δ: 8.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H). MS m/z: 439.6 [M+H]+.
실시예3: 화합물 1a의 B결정 형태의 제조
50mg의 화합물 1a의 비정질II을 0.2mL(에탄올: 물=1:1) 또는 0.2mL(메탄올: 물=1:1) 혼합용액에서 혼탁액으로 교반하였다. 혼탁액 시료를 항온믹서기(40℃에 넣어 2일간(차광) 진동시켰다. 남은 고체를 원심분리하고 30℃의 진공건조기에서 하룻밤 건조시켰다. XRPD에 의하여 결정 형태를 검출하였으며 수득한 최종 생성물의 결정 형태는 화합물 1a의 B결정 형태였다.
실시예4: 화합물 1a이 상이한 용매에서의 결정 형태의 제조
적당한 양의 화합물 1a의 비정질II을 여러개 취하여, 각각 0.2mL의 하기 표의 단일 또는 혼합 용매에 첨가하고 40℃의 조건하에 교반하였다. 2일간 교반한 후 시료가 용액 상태인 경우, 자연 휘발시켜 용매를 제거하고; 시료가 혼탁액인 경우 원심분리하였다. 모든 시료 중의 고체를 수집하고 XRPD에 의하여 결정 형태의 상태를 검출하였다. 결과는 표7과 같았다.
번호 | 용매 | 외관(2일째) | 결과 |
1 | 메탄올 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | 비정질Ⅱ |
2 | 에탄올 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | 비정질Ⅱ |
3 | 아세톤 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | 비정질Ⅱ |
4 | 아세토니트릴 | 혼탁액 | B결정 형태 |
5 | 에틸아세테이트 | 혼탁액 | B결정 형태 |
6 | 테트라히드로푸란 | 자연 휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | 비정질Ⅱ |
7 | 물 | 혼탁액 | B결정 형태 |
8 | 메탄올:물 =1:1 | 혼탁액 | B결정 형태 |
9 | 에탄올:물 =1:1 | 혼탁액 | B결정 형태 |
10 | 아세톤:물 =1:2 | 혼탁액 | B결정 형태 |
실시예5: 화합물 1b의 C결정 형태의 제조50mg의 화합물1b의 비정질III을 0.2mL(에탄올:물=1:1) 또는 0.2mL(메탄올:물=1:1)의 혼합용액에서 혼탁액으로 교반하였다. 혼탁액 시료를 항온 믹서기(40℃에 넣어 2일간(차광) 진동시켰다. 잔여 고체를 원심분리하고 30℃의 진공건조기에서 하룻밤 건조시켰다. XRPD에 의하여 결정 형태를 검출하였으며, 수득한 최종 생성물의 결정 형태는 화합물 1b의 C결정 형태였다.
실시예6: 상이한 용매에서의 화합물 1b의 결정 형태의 제조
적절한 양의 화합물 1b의 비정질III을 여러 개 취하고, 각각 0.2mL의 하기 표의 단일 또는 혼합 용매에 첨가하고 40℃의 조건하에 교반하였다. 2일간 교반한 후, 시료가 용액 상태인 경우, 자연 휘발시켜 용매를 제거하고; 시료가 혼탁액인 경우 시료를 원심분리하였다. 모든 시료 중의 고체를 수집하고 XRPD에 의하여 결정 형태의 상태를 검출하였다. 결과는 표8과 같았다.
번호 | 용매 | 외관(2일째) | 결과 |
1 | 메탄올 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | 비정질III |
2 | 에탄올 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | 비정질III |
3 | 아세톤 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | 비정질III |
4 | 아세토니트릴 | 혼탁액 | C결정 형태 |
5 | 에틸아세테이트 | 혼탁액 | C결정 형태 |
6 | 테트라히드로푸란 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | 비정질III |
7 | 물 | 혼탁액 | C결정 형태 |
8 | 메탄올:물 =1:1 | 혼탁액 | C결정 형태 |
9 | 에탄올:물 =1:1 | 혼탁액 | C결정 형태 |
10 | 아세톤:물 =1:2 | 혼탁액 | C결정 형태 |
실시예7: 화합물 1의 A결정 형태의 제조100mg의 화합물 1의 비정질I을 유리병에 첨가하고 에탄올/물(1:1, 1mL)을 첨가하여 현탁액으로 교반하였다. 상기 현탁액 시료를 항온 믹서기(40℃에 넣고, 40℃에서 20시간 진동시킨 후 여과하여 시료를 수집하였다. 상기 시료를 진공 건조기(40℃에서 하룻밤 건조시키고, XRPD에 의하여 결정 형태를 검출하였으며, 수득한 최종 생성물의 결정 형태는 화합물 1의 A결정 형태였다.
실시예8:상이한 용매에서의 화합물1의 결정 형태의 제조
적당한 양의 원료 화합물 1의 비정질I을 여러개 취하고, 각각 1.0mL의 하기 표의 단일 또는 혼합 용매를 첨가하고 40℃조건에서 교반하였다. 1일간 교반한 후, 시료가 용액 상태인 경우, 자연휘발시켜 용매를 제거하고; 시료가 혼탁액인 경우 시료를 원심분리하였다. 모든 시료 중의 고체를 수집하고 XRPD에 의하여 결정 형태의 상태를 검출하였다. 결과는 표9와 같다.
번호 | 용매 | 외관(1일째) | 결과 |
2 | 메탄올 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 겔 상태가 됨 | 비정질I |
3 | 에탄올 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | A결정 형태 |
4 | 아세톤 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 겔 상태가 됨 | 비정질I |
5 | 아세토니트릴 | 혼탁액 | A결정 형태 |
6 | 에틸아세테이트 | 혼탁액 | A결정 형태 |
7 | 테트라히드로푸란 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | A결정 형태 |
8 | 물 | 혼탁액 | A결정 형태 |
9 | 메틸 tert- 부틸에테르 | 혼탁액 | A결정 형태 |
10 | 이소프로판올 | 혼탁액 | A결정 형태 |
11 | n-헵탄 | 혼탁액 | A결정 형태 |
12 | 톨루엔 | 혼탁액 | A결정 형태 |
13 | 2-테트라히드로푸란 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 고체가 석출 | A결정 형태 |
14 | 메탄올:물 =1:1 | 혼탁액 | A결정 형태 |
15 | 에탄올:물 =1:1 | 혼탁액 | A결정 형태 |
16 | 아세톤:물 =1:2 | 혼탁액 | A결정 형태 |
17 | 이소프로판올:물 =1:1 | 혼탁액 | A결정 형태 |
18 | 테트라히드로푸란:물=1:1 | 자연휘발에 의하여 용매를 제거한 후 겔 상태가 됨 | 비정질I |
19 | 톨루엔:물 =1:1 | 혼탁액 | A결정 형태 |
실시예8: 화합물 1의 D결정 형태의 제조53g 화합물 1의 비정질I을 유리병에 첨가하고 에탄올/물(1:1, 350mL)을 첨가하여 현탁액으로 교반하였다. 상기의 현탁액 시료를 항온믹서기(40℃에 넣어 40℃에서 48시간 진동시킨 후 여과하고 샘플을 수집하였다. 상기 시료를 진공건조기(40℃에서 하룻밤 건조시키고, XRPD에 의하여 결정 형태를 검출하였으며, 수득한 최종 생성물의 결정 형태는 화합물 1의 D결정 형태였다.
실시예9: 화합물 1의 A결정 형태의 고체 안정성 시험
<<원료약 및 제제의 안정성 시험의 가이드라인>>(중국 약국방 2015년판 4부 일반 원칙 9001)에 근거하여, 화합물 1의 A결정 형태의 고온(60℃, 개구), 고습도(실온/상대습도 92.5%, 개구) 및 강한 광조사(5000lx, 밀폐)의 조건에서의 안정성을 연구하였다.
15mg의 화합물 1의 A결정 형태를 칭량하여 유리 시료병 바닥에 얇은 층으로 깔았다. 고온 및 고습도의 조건하에서 놓인 시료를 알루미늄 호일로 병입구를 밀봉하고, 알루미늄 호일은 찔러 작은 구멍을 뚫어 시료가 환경의 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 하였다; 강한 광조사의 조건하에 놓인 시료는 스크류캡으로 밀봉시켰다. 상이한 조건하에서 방치한 시료를 5일째, 10일째 샘플링하여 검출(XRPD 및 HPLC)하고 테스트 결과를 0일의 초기 테스트 결과와 비교하였으며, 시험 결과는 표10과 같다.
시험 조건 | 시점 | 결정 형태 |
- | 0일 | A결정 형태 |
고온(60℃,개구) | 5일 | A결정 형태 |
10일 | A결정 형태 | |
고습도(실온/상대습도92.5%,개구) | 5일 | A결정 형태 |
10일 | A결정 형태 | |
강한 광조사(5000 lx,입구 밀봉) | 10일 | A결정 형태 |
결론: 화합물 1의 A결정 형태는 고온, 고습도, 강한 광조사의 조건하에서 양호한 안정성을 가진다.테스트예1:체외평가
1. 실험목적:
URAT-1(요산 트랜스포터) 유전자를 안정적으로 트랜스펙션한 MDCK(개의 신장세포) 세포주를 사용하여 요산 재흡수를 억제하는 화합물의 IC50 값을 측정하였다.
2. 배경소개:
통풍은 혈액 요산 레벨의 비정상적인 상승으로 인하여 일어나는 진행성 질환이다. URAT-1 유전자는 세뇨관에 존재하는 요산 운송 단백질을 코딩한다. 소분자 화합물은 상기 단백질의 기능을 억제함으로써 요산의 배설을 촉진하며, 이로 인하여 통풍의 발생을 막는 역할을 한다.
3. 실험재료:
URAT-1(MDCK)세포주: URAT-1유전자를 안정적으로 트랜스펙션한 MDCK세포.
세포배양액: MEM(최소 필수 이글 배지) 배양액, 10% FBS(소 태아 혈청), 1% 피루브산나트륨 및 250μg/ml의 G418(제네티신)을 첨가하였다.
HBSS (Hank's Balanced Salt Solution) 항크스 평형 염류 완충액.
0.1 M NaOH용액.
14C표식-요산 용액.
CO2 인큐베이터.
Tri-Carb 액체 섬광계수기
4. 실험단계 및 방법:
4.1 세포접종:
1) 세포배지의 배양액 상청을 흡수하여 제거하고 10mL PBS(인산 완충염 용액)로 세포를 세척하였다.
2) 세척한 세포 배양 플라스크에 예열한 트립신을 첨가하고, 트립신이 플라스크 바닥을 균등하게 덮을수 있도록 플라스크를 회전시켰다. 실온에서 소화시켰다.
3) 각 T150 배양 플라스크는 10 내지 15mL의 배양액으로 세포를 현탁시키고 0.1mL를 취하여 트리팜블루 용액으로 2배로 희석하고 세포를 카운팅하였다.
4) 배양액으로 세포를 2.5Х105/mL로 희석하고 희석한 세포를 24웰 플레이트에 넣었다 (800μL/웰, 2Х105세포/웰). 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 하룻밤 배양하였다.
4.2 세포의 준비:
1) 24웰플레이트에 세포를 접종한 후 16 내지 18시간 후 상청액을 버렸다. 각 웰에 600 l의 HBSS 완충액을 첨가하여 2회 세척하였다.
2) HBSS 완충액을 흡수하여 제거한 후 다시 각 웰에 180μl의 HBSS 완충액을 첨가하였다.
4.3 화합물 용액의 제조, 희석 및 샘플링:
1) 화합물의 분말제제를 100% DMSO에 용해시켰다. 그다음, 화합물을 3배로 6개 포인트 또는 10배로 2개 포인트를 희석하였으며, 최대 시작 농도는 50mm이다.
2) 단계1)의 5μL DMSO 용액을 120 l HBSS 완충액으로 옮기고 25배로 희석하였다.
3) 단계2)의 10μl 희석액을 24웰 세포 플레이트에 첨가하고 37℃, 5% CO2 인큐베이터로 15분간 배양하였다. DMSO의 최종 농도는 0.2%였다. 세포대조웰: 화합물의 첨가가 없이 0.2% 의 DMSO만 포함하였다.
4.4 검출:
14C 표식-요산 용액을 최종 농도 50μM로 희석하여 세포 플레이트에 첨가하였다. 37℃, 5% CO2 인큐베이터로 10분간 배양하였다. 상청액을 버린 후, 세포를 HBSS 완충액으로 2회 세척하였다. 세포에 0.1M NaOH 용액을 첨가하여 용해시켰다. 세포용해액을 섬광 튜브에 수집하고 섬광액을 첨가한 후, Tri-Carb 액체 섬광계수기에 의하여 신호 데이터를 리딩하였다.
4.5 데이터의 처리 및 분석:
발광 데이터에 근거하여 URAT-1에 대한 화합물의 억제 효과를 분석하고 억제 백분율 데이터를 계산하였다. Graph Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 억제 백분율(inh%) 데이터의 비선형 피팅 분석을 실행하여 IC50 값을 측정하였다. 실험결과는 표11과 같다.
번호 | 화합물 | IC50 |
1 | 화합물1A의 비정질II | 8.0 μM |
2 | 화합물1B의 비정질III | >20 μM |
3 | 화합물1의 비정질I | 10.36 μM |
4 | (±)-Lesinurad | 23.97 μM |
결론:URAT-1(MDCK) 세포주에서 (±)-Lesinurad에 비하여 화합물 1 및 1a는 URAT-1이 매개하는 요 운송에 대해 보다 강한 억제 작용을 보였다.테스트예2: 체외평가
1. 실험목적
본 실험의 목적은 LC-UV-MSn (n = 1 내지 2) 검출수단을 사용하여 인간 간세포에서 120분간 배양한 후의 일련의 화합물의 대사산물을 증명하는 것이다. 데이터를 수집한 후 MetaboLynxTM 소프트웨어를 이용하여 MS 및 MS2데이터를 분석하였다.
2. 실험방안
2.1 간세포의 배양계
냉동보관한 간세포의 농도: 1.0 Х 106 cells/mL
종속: 인간
시험품: (-)-WX001, (+)-WX002, (±)-Lesinurad
시험품 농도: 10 μM
배양 매질: William's E 배지
배양 조건: 37℃ , 5%CO2/95% 습도
배양 시간: 0, 120 min
배양 용적: 200 μL
양성대조: 7-에톡시쿠마린(7-EC,30 μM)
2.2 시료의 처리 및 분석시료를 2시간 동안 배양한 후, 01.% 포름산을 포함한 아세토니트릴로 단백질을 석출시키고 원심분리하고 상청액을 취하여 질소가스하에 드라이건조 시킨 후, 다시 용해시키고 샘플링하여 분석하였다.
3. 실험결과
3.1 화합물1a의 대사산물의 검증결과는 표12와 같다.
대사산물 | 유지 시간(분) | UV면적 백분함량 | 대사경로 |
화합물1a | 9.71 | 100% | NA |
3.2 화합물1b의 대사산물의 검증결과는 표13과 같다.
대사산물 | 유지 시간(분) | UV면적 백분함량 | 대사경로 |
화합물1b | 9.71 | 100% | NA |
3.3 화합물(±)-Lesinurad의 대사산물의 검증결과는 표14와 같다.
대사산물 | 유지 시간(분) | UV면적 백분함량 | 대사경로 |
(±)-Lesinurad-M1 | 6.26 | 4.40% | 산화 |
(±)-Lesinurad | 9.02 | 95.60% | NA |
1. 실험결론실험 데이터는, 동일한 인간 간세포의 대사 조건 하에서 화합물(±)-Lesinurad은 4.40%의 대사산물 M1을 생성하였으나, 화합물 1A의 비정질II 및 화합물 1b의 비정질III은 아무런 대사산물도 검출되지 않았음을 보여주었다. (±)-Lesinurad와 비교하여 화합물 1a 및 화합물 1b는 체외 간세포의 안정성이 향상되었음을 나타내였다.
테스트3: 체내평가
1. 실험목적
마카크 원숭이를 실험 동물로, LC/MS/MS방법을 이용하여 화합물 1a(B결정 형태), 화합물 1b(C결정 형태), 화합물 1(A결정 형태) 및 (±)-Lesinurad를 마카크 원숭이에 IV(정맥 주사), PO(경비 투여)한 뒤, 상이한 시점에서의 혈장 중의 화합물 1a, 화합물 1b, 화합물 1 및 (±)-Lesinurad의 약물 농도를 측정함으로써 본 발명의 화합물이 마카크 원숭이의 체내에서의 약물동태학적 행위를 연구하고, 그 약물동태학적 특성을 평가하는 것이다.
2. 실험방안
2.1 시험약품
화합물1a (B결정 형태), 화합물1b(C결정 형태), 화합물1(A결정 형태) 및 (±)-Lesinurad
2.2 시험동물
건강한 성년 수컷 마카크 원숭이 24마리, 8군으로 나누고(화합물 당 IV, PO군을 설정), 매군 3마리.
2.3 약물의 제조
적당한 양의 시료를 칭량하고 일정한 량의 DMSO를 첨가하여 초음파 용해시키고, 다시 PEG400 용액을 첨가하여 2mg/mL 농도의 시험 화합물의 DMSO/PEG400/H2O(5/40/55)의 맑은 용액을 제조하여 IV투여에 사용하였다.
적당한 양의 시료를 칭량하고 일정한 량의 DMSO를 첨가하여 초음파 용해시키고, 다시 0.5%MC 용액을 첨가하여 2mg/mL 농도의 시험 화합물의 DMSO/0.5%MC(5/95) 혼탁용액을 제조하여 PO투여에 사용하였다.
2.4 투여
마카크 원숭이 24마리를 군 당 수컷 3마리로 8개 군으로 나누고 하룻밤 금식시킨 후 각각 IV, PO 투여하였다. IV 투여량은 2mg/kg, 투여 용적은 1 mL/kg이었으며; PO 투여량은 10mg/kg, 투여 용적은 5 mL/kg이다.
3. 실험시행
IV군은 약물투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 약200 μL 채혈한후,K2-EDTA 항응고튜브에 넣고, 3000rpm에서 15 분간 원심 분리하여 혈장을 분리하고 -80℃에서 보관하였다. PO군은 약물투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 혈액을 채취하였으며 기타 작업은 IV군과 같았다. 혈장 샘플은 사전에 단백질 침전처리한 후, LC/MS/MS 방법으로 혈액의 약물농도를 측정하였다. 분석방법의 선형 범위는 20.00 내지 6000nM이었다. PO군은 약물투여 한 후 0 내지 24시간 사이의 뇨액을 채취하여 LC/MS/MS법으로 뇨액의 약물농도를 측정하였다. 분석방법의 선형 범위는 20.00 내지6000nM이었다.
4. 약물동태학적 파라미터
실험결과는: 화합물 1a(B결정 형태), 화합물 1b(C결정 형태), 화합물 1(A결정 형태) 및 (±)-Lesinurad는 마카크 원숭이의 체내에서 상이한 약물동태학적 성능을 나타냄을 보여주었다. 같은 용량 및 같은 PO 방식으로 투여한 경우 (±)-Lesinurad에 비하여 화합물 1a(B결정 형태), 화합물 1b(C결정 형태) 및 화합물 1(A결정 형태)은 더 높은 혈장 노출량을 보였으며 총체적인 약물동태학적 성능이 더 우수하였다. (±)-Lesinurad에 비하여 화합물1a(B결정 형태) 및 화합물 1(A결정 형태)은, 뇨액 중의 화합물의 농도가 표적에 대하여(0 내지 24시간) 보다 높은 유효한 커버리지도 나타냈다. 주: 표적에 대한 뇨액중 화합물의 농도의 유효한 커버리지=뇨액 평균 약물 농도(0 내지 24시간)/URAT1 표적에 대한 약물의 IC50. 동시에 체내에서는 두가지의 축방향 카이랄 이성질체 1a 및 1b의 상호 전환은 관찰되지 않았으며, 순환계에서 안정적인 단일 축방향 카이랄 이성질체를 유지하였다. 또한 실험결과는 하기의 표15와 같다.
테스트 예 | 화합물1 (A결정 형태) |
화합물1a (B결정 형태) |
화합물1b (C결정 형태) |
(±)-Lesinurad | ||
IV | 실제 투여량 | Mg/kg | 2.00 | 1.77 | 2.10 | |
시작 농도 | C0 (nM) | 42185 | 32033 | 42077 | ||
반감기 | T1/2 (h) | 3.61 | 3.39 | 4.28 | ||
겉보기 분포 용적 | Vdss (L/Kg) | 1.09 | 0.533 | 0.661 | ||
제거율 | Cl (mL/min/Kg) | 4.20 | 4.88 | 4.78 | ||
곡선하 면적 | AUC0-inf (nM.h) | 18389 | 15709 | 16092 | ||
체류 시간 | MRT0-inf (h) | 4.01 | 1.83 | 2.34 | ||
PO | 실제 투여량 | Mg/kg | 10.2 | 7.63 | 10.6 | 9.91 |
피크 도달 농도 | Cmax (nM) | 46100 | 22600 | 13173 | 37233 | |
피크 도달 시간 | Tmax (h) | 0.83 | 1.33 | 2.33 | 0.58 | |
반감기 | T1/2 (h) | 3.34 | 4.10 | 4.46 | 3.78 | |
곡선하 면적 | AUC0-inf (nM.h) | 120062 | 89770 | 62456 | 69300 | |
체류 시간 | MRT0-inf (h) | 3.76 | 4.65 | 5.74 | 3.44 | |
생물 이용도 | F (%) | 131% | 132 | 77.6 | ||
0 내지 24시간 뇨액의 평균 약물 농도 | Curine,0-24h (nM) | 38915 | 54403 | 7976 | 71622 | |
24시간 뇨액의 평균 약물 농도가 표적IC50을 커버하는 배수 | Fold | 3.8 | 6.8 | 0.4 | 3.0 |
테스트예4: 체외평가1. 실험 목적:
OAT-4(유기 음이온 트랜스포터-4) 유전자를 안정적으로 트랜스펙션한 MDCK(개의 신장세포) 세포주를 사용하여 특정 기질의 재흡수를 억제하는 화합물의 IC50 값을 측정하였다.
2. 실험 단계 및 방법:
섭취 억제 실험에 사용된 세포 배지는 DMEM(세포 기초 배지 배지)에 10% FBS(페니실린 및 스트렙토마이신을 포함)를 첨가한 것이다. 인간 약물 트렌스포터의 과발현 세포주(HEK293A-URAT1) 및 블랭크벡터세포(HEK293A-pcDNA3.1)를 소생 및 계대 배양한 후 성장이 양호한 부착세포를 선택하여 트립신으로 소화시켜 단일세포 현탁액으로 분산시킨 후, 배지로 세포의 밀도를 2.0 내지 3.0Х105세포/mL로 조절하였으며, 그 다음 세포 현탁액을 1mL/웰의 양으로 24웰 세포배양 플레이트에 접종하고 37℃, 5%CO2, 포화 공기습도의 인큐베이터에서 세포가 웰을 카바할 때까지 2 내지 3일간 배양하였다. 우선 배양 플레이트 내의 배양액을 제거하고, Hanks완충염 용액(Cl-없음) 또는 PBS로 1회 세척한 후, 각 웰에 37℃ 완충염 용액(Cl-없음) 또는 PBS 완충염 용액을 추가하고 10분간 배양하였다. 그 다음 방사능 표식을 포함한 500μL의 프로브 기질 용액으로 24개 웰의 Hanks 완충염 용액(Cl-없음) 또는 PBS 완충염 용액을 치환한 후 약물투여를 시작하였고; 약물투여 완료 후(2분) 각각의 미리 냉각시킨 완충염 용액으로 반응을 중지시키고 세포를 3회 세척하였고; 그 다음 웰 당 400μL 0.1mmol/L NaOH를 추가하여 세포를 분해시키고; 세포 분해액을 취하여 섬광 바이알에 넣고 3mL의 Aquasol-2 섬광용액을 추가하고 Tri-CSarb 2910TR 액체 섬광 계수기를 사용하여 샘플 중의 방사능 강도를 측정하였다. 세포 운송실험 중 매개 농도 및 양성대조, 블랭크 대조(mock)에 3웰(n=3)을 설정하였다.
3. 데이터의 처리:
방사능 표식 기질 투여군의 트렌스포터 세포만을 포함한 섭취 값(베이스background군, 즉 블랭크 벡터 세포의 섭취 값U0을 덜어냄)을 100%(대조, Uc)라고 정의하고, 이를 기준으로 테스트 화합물을 추가한 후의 각 투여군에서 베이스를 덜어낸 후의 섭취 값과 control군의 섭취 값의 백분율(%)을 계산하고 각 농도가 트렌스포터의 활성에 대한 억제율(IR)을 계산하고, 이에 따라 트렌스포터에 대한 화합물의 억제작용의 강약을 나타내며, 그 계산공식은 다음과 같다:
IR =1- [100Х(U-U0)/(Uc-U0)]%
매개 투여농도에 3개의 반복(즉, n=3)을 설정하고 Mean ± standard error (SD)용 Microsoft® Excel 2010소프트웨어의 통계학 계산공식으로 계산하였다. 각 트렌스포터의 각각의 투여농도 억제율(IR)에 근거하여 Prism5.0을 통하여 Microsoft®Excel 2010소프트웨어의 Forecast함수와 결합하여 화합물이 약물 트렌스포터의 운송 활성에 영향을 주는 IC50을 계산하였다.
실험 결과는 하기의 표16과 같다.
번호 | 화합물 | URAT-1트렌스포터 기질을 억제하는 IC50 | OAT-4의 부동한 기질을 억제하는 IC50 | |
14C-UA (14C-요산) 데이타는 표7을 참조 |
14C-UA (14C-요산) |
3H-ES (3H-에스트론설페이트 암모늄) |
||
1 | 화합물 1의 비정질I | 10.36 μM | 7.92 μM | 17.09 μM |
2 | (±)-Lesinurad | 23.97 μM | 2.17 μM | 12.74 μM |
결론: OAT4-4(MDCK) 세포주에서 (±)-Lesinurad에 비하여, 화합물 1은 OAT-4가 매개하는 두가지의 상이한 기질(요산 및 에스트론설페이드 암모늄)의 운송에 대하여 보다 약한 억제효과를 나타냈다.OAT-4 및 URAT-1이 모두 세뇨관 상피세포의 브러쉬 모양 연막에 위치하기 때문에 화합물은 이 두가지의 트랜스포터를 동시에 억제한다. 따라서 URAT-1이 매개하는 14C-요산 트렌스포터를 억제하는 화합물의 IC50과 OAT-4가 매개하는 14C-요산 및 3H-에스트론설페이트 암모늄을 억제하는 화합물의 IC50를 비교하여, (±)-Lesinurad는 URAT-1의 요산 수송에 대해 효과적인 억제를 가지는 동시에 OAT-4의 요산 수송에 대해 더욱 강력한 억제(11배)를 가지며, OAT-4의 에스트론페이트 암모늄 수송에 대하여서도 더욱 강력한 억제(2배)를 가지고 있으나; 한편으로는 화합물 1은 URAT-1의 요산 수송에 대하여 효과적인 억제를 가지는 동시에 OAT-4의 요산 수송에 대하여서는 그와 상당한 억제(1배)를 가지고 OAT-4의 에스트론설페이트 암모늄 수송에 대해서는 보다 약한 억제(0.6배)를 나타냄을 발견하였다. 정상적인 인체 기능을 유지하는데 있어서의 OAT-4 트랜스포터의 중요한 역할에 의하여, (±)-Lesinurad가 그에 대한 강력한 우선적 억제는 일정한 안전 리스크가 있지만, 화합물 1이 그에 대한 비교적 약한 억제는 보다 높은 안전성을 보여주었다.
Claims (35)
- 화합물 1의 A결정 형태, D결정 형태 또는 비정질I 형태:
상기 화합물 1의 A결정 형태는, X-선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 7.16±0.2°, 17.98±0.2° 및 22.30±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖고,
상기 화합물 1의 D결정 형태는, X-선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 9.19±0.2°, 14.41±0.2° 및 19.95±0.2° 인 위치에서 특징적 피크를 갖는다:
. - 제1항에 있어서,
상기 화합물 1의 A결정 형태는, X-선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 7.16 ± 0.2°, 12.50 ± 0.2°, 14.61 ± 0.2°, 17.98 ± 0.2°, 19.62 ± 0.2°, 22.30 ± 0.2°, 24.63 ± 0.2° 및 26.37 ± 0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖고,
또는 상기 화합물 1의 D결정 형태는, X-선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 9.19 ± 0.2°, 10.87 ± 0.2°, 11.63 ± 0.2°, 13.72 ± 0.2°, 14.41 ± 0.2°, 16.90 ± 0.2°, 19.95 ± 0.2° 및 22.22 ± 0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는 것인, 화합물 1의 A결정 형태, D결정 형태 또는 비정질I 형태. - 제2항에 있어서,
상기 화합물 1의 A결정 형태는, X-선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 7.16 ± 0.2°, 9.56 ± 0.2°, 11.30 ± 0.2°, 12.50 ± 0.2°, 14.61 ± 0.2°, 17.98 ± 0.2°, 18.72 ± 0.2°, 19.62 ± 0.2°, 22.30 ± 0.2°, 24.63 ± 0.2° 및 26.37 ± 0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖고,
또는 상기 화합물 1의 D결정 형태는, X-선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 9.19 ± 0.2°, 10.87 ± 0.2°, 11.63 ± 0.2°, 13.72 ± 0.2°, 14.41 ± 0.2°, 16.90 ± 0.2°, 19.95 ± 0.2°, 22.22 ± 0.2° 및 26.11 ± 0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는 것인, 화합물 1의 A결정 형태, D결정 형태 또는 비정질I 형태. - 제3항에 있어서,
상기 화합물 1의 A결정 형태는, X-선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지며:
7.156°, 9.559°, 11.302°, 12.5°, 12.853°, 14.255°, 14.614°, 14.987°, 16.34°, 17.983°, 18.221°, 18.716°, 19.622°, 20.725°, 21.1°, 22.304°, 22.678°, 23.569°, 24.396°, 24.633°, 25.065°, 25.953°, 26.367°, 26.644°, 27.135°, 27.513°, 27.926°, 28.616°, 28.912°, 29.347°, 30.392°, 31.02°, 31.3°, 32.496°, 33.056°, 33.232°, 34.199°, 34.531°, 35.852°, 36.363°, 37.021°, 37.557°, 37.907°, 38.321°, 38.975° 및 39.306°;
또는 상기 화합물 1의 D결정 형태는, X-선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는, 화합물 1의 A결정 형태, D결정 형태 또는 비정질I 형태:
7.200°, 9.189°, 10.869°, 11.628°, 13.002°, 13.722°, 14.414°, 15.397°, 15.955°, 16.901°, 17.548°, 18.109°, 18.38°, 19.069°, 19.954°, 21.713°, 22.225°, 23.196°, 23.923°, 24.476°, 25.698°, 25.913°, 26.111°, 26.444°, 27.156°, 27.416°, 27.689°, 27.963°, 28.615°, 29.172°, 29.801°, 30.274°, 31.360°, 31.513°, 33.332°, 34.102°, 34.769°, 35.300°, 36.621°, 36.939°, 37.903°, 38.648°, 38.974° 및 39.659°. - 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 1의 A결정 형태는, 167.42℃ ± 2℃에서 개시되는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 곡선을 가지며;
또는 상기 화합물 1의 A결정 형태는, 143.64℃ ± 3℃에서 0.3708%의 중량 손실을 나타내는 열 중량 분석 곡선을 가지며;
또는 상기 화합물 1의 D결정 형태는, 183.17℃ ± 2℃에서 개시되는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 곡선을 가지며;
또는 상기 화합물 1의 D결정 형태는, 130.95℃ ± 3℃에서 0.2658%의 중량 손실을 나타내는 열 중량 분석 곡선을 갖는 것인, 화합물 1의 A결정 형태, D결정 형태 또는 비정질I 형태. - 화합물 1a의 B결정 형태 또는 비정질Ⅱ 형태:
상기 화합물 1a의 B결정 형태는, X-선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 13.77 ± 0.2°, 15.53 ± 0.2°, 17.34 ± 0.2°, 18.76 ± 0.2°, 20.36 ± 0.2°, 21.31 ± 0.2°, 23.10 ± 0.2° 및 27.12 ± 0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는다:
. - 제6항에 있어서,
상기 화합물 1a의 B결정 형태는, X-선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는, 화합물 1a의 B결정 형태 또는 비정질Ⅱ 형태:
10.697°, 12.149°, 13.769°, 15.529°, 16.055°, 17.025°, 17.338°, 18.502°, 18.761°, 19.902°, 20.355°, 20.949°, 21.306°, 21.736°, 22.706°, 23.098°, 23.806°, 24.283°, 25.089°, 25.623°, 26.154°, 26.848°, 27.123°, 27.38°, 28.411°, 29.566°, 31.225°, 31.48°, 32.254°, 32.615°, 33.137°, 33.455°, 34.283°, 36.65° 및 38.463°. - 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 1a의 B결정 형태는, 140.76℃ ± 2℃에서 개시되는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정 곡선을 갖고, 또는 128.08℃ ± 3℃에서 0.4590 %의 중량 손실을 나타내는 열 중량 분석 곡선을 갖는 것인, 화합물 1a의 B결정 형태 또는 비정질Ⅱ 형태. - 화합물 1b의 C결정 형태 또는 비정질Ⅲ 형태:
상기 화합물 1b의 C결정 형태는, X-선 분말 회절 스펙트럼이 2θ각도가 12.06 ± 0.2°, 13.69 ± 0.2°, 15.46 ± 0.2°, 17.24 ± 0.2°, 18.68 ± 0.2°, 20.26 ± 0.2°, 21.23 ± 0.2° 및 27.04 ± 0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는다:
. - 제9항에 있어서,
상기 화합물 1b의 C결정 형태는, X-선 분말 회절 패턴에서 하기 회절각 2θ에서의 피크를 가지는, 화합물 1b의 C결정 형태 또는 비정질Ⅲ 형태:
10.652°, 12.057°, 13.691°, 15.463°, 15.976°, 16.947°, 17.245°, 18.408°, 18.681°, 19.823°, 20.262°, 20.869°, 21.228°, 21.644°, 22.61°, 23.019°, 23.519°, 23.714°, 24.995°, 25.53°, 26.113°, 26.751°, 27.044°, 27.301°, 27.496°, 28.365°, 29.472°, 31.132°, 31.364°, 32.566°, 33.043°, 33.412°, 34.189° 및 36.587°. - 제9항 및 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 1b의 C결정 형태는, 140.13℃ ± 2℃에서 개시되는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 곡선을 가지며;
또는 상기 화합물 1b의 C결정 형태는, 134.98℃ ± 3℃에서 0.6612%의 중량 손실을 나타내는 열 중량 분석 곡선을 갖는 것인, 화합물 1b의 C결정 형태 또는 비정질Ⅲ 형태. - 제1항에 따른 화합물 1의 A결정 형태, D결정 형태 또는 비정질I 형태; 제6항에 따른 화합물 1a의 B결정 형태 또는 비정질Ⅱ 형태; 및 제9항에 따른 화합물 1b의 C결정 형태 또는 비정질Ⅲ 형태;에서 선택되는 하나 이상 및 부형제를 포함하는, 요산 레벨 이상 관련 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제12항에 있어서,
상기 질환은, 고요산혈증, 통풍성관절염, 신결석, 요로결석 또는 고혈압인, 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711352291.0 | 2017-12-15 | ||
CN201711352291 | 2017-12-15 | ||
CN201711376759 | 2017-12-19 | ||
CN201711376759.X | 2017-12-19 | ||
PCT/CN2018/121477 WO2019114838A1 (zh) | 2017-12-15 | 2018-12-17 | 一种4-(萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑类类化合物的晶型、盐型及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200111173A KR20200111173A (ko) | 2020-09-28 |
KR102660247B1 true KR102660247B1 (ko) | 2024-04-25 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017215589A1 (zh) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 一种卤代化合物及其轴手性异构体 |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017215589A1 (zh) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 一种卤代化合物及其轴手性异构体 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3348557B1 (en) | Imidazo[1,2a]pyridines for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
JP7021394B2 (ja) | ニューロキニン-1受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用 | |
WO2016155653A1 (zh) | 轴手性异构体及其制备方法和制药用途 | |
CN102702008B (zh) | 阿戈美拉汀硫酸复合物及其制备方法 | |
US9447056B2 (en) | Solid forms of epalrestat | |
EP3243823B1 (en) | Mangiferin-6-o-berberine salt and preparation method and use thereof | |
Tzvetkov et al. | (Pyrrolo-pyridin-5-yl) benzamides: BBB permeable monoamine oxidase B inhibitors with neuroprotective effect on cortical neurons | |
US20220372021A1 (en) | Resmetirom crystal, preparation method for same, and uses thereof | |
CN109476611B (zh) | 一种卤代化合物及其轴手性异构体 | |
CN110312705B (zh) | Gft-505的晶型及其制备方法和用途 | |
EP4063366A1 (en) | Crystal form of nucleoprotein inhibitor and use thereof | |
KR102660247B1 (ko) | 4-(나프탈렌-1-일)-4h-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 이의 제조방법 | |
JP2016500096A (ja) | ナトリウム−ヨウ素シンポータの新規阻害剤 | |
KR20200111173A (ko) | 4-(나프탈렌-1-일)-4h-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 이의 제조방법 | |
EP3524240A1 (en) | Urea derivative | |
TWI774881B (zh) | Urat1抑制劑的晶型及其製備方法 | |
EP4349838A1 (en) | Wee1 inhibitor and use thereof | |
KR20230116005A (ko) | Cdc7 억제제로 사용되는 염 형태 및 이의 결정 형태 | |
EP4332097A1 (en) | Crystal form of thiophene derivative and preparation method therefor | |
CN105175326B (zh) | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
CN114478318B (zh) | 二腈异佛尔酮衍生物、其制备方法及应用 | |
WO2022037537A1 (zh) | 一种稳定的药物组合物 | |
US20220177453A1 (en) | Crystallization of smac mimic used as iap inhibitor and preparation method thereof | |
TW202342414A (zh) | 環己烯酮化合物之結晶形 | |
TW202333694A (zh) | 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用 |