CN107056607B - 吉非罗齐共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明采用溶剂辅助球磨法制备出吉非罗齐的共晶，属于药物开发领域。所述方法步骤为取吉非罗齐和相应的共晶合成子摩尔比1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3mL不同的辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球，1300～1800r/min震动条件下球磨20～30min,球磨结束后，试样自然晾干后得到吉非罗齐共晶。吉非罗齐共晶的结构通过X‑射线粉末衍射(PXRD)、红外光谱(IR)、核磁(1H NMR)、差示热量扫描法(DSC)和热重(TG)等手段进行了表征。体外的溶出速率实验表明，本发明中的吉非罗齐共晶的溶解度相对原药明显提高，分别为原药的10.7和132.48倍。

Description

吉非罗齐共晶及其制备方法
技术领域
本发明所涉及吉非罗齐共晶及其制备方法，属于药物开发领域。
背景技术
吉非罗齐，吉非罗齐为白色粉末，不溶于水，易溶于有机溶剂。结构式如下：
Figure BDA0001168748120000011
吉非罗齐最早是由Dr.Crege课题组筛选其为降血脂药物，随后并与1982年在美国上市。吉非罗齐是一种氯贝丁酸衍生物，它是治疗严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者非常有效的药物。最新的研究显示：临床研究表明，吉非罗齐还可预防心血管疾病通过增加高密度脂蛋白胆固醇(Engl.J.Med.1999,341,410)。
吉非罗齐属于第II类药物，即溶解性差，透膜性高，进而导致吉非罗齐的在水中的溶解度低于0.03mg/mL在pH为1.0-5.5的范围内(Pharm.Res.1994,11,1755.)。为了提高其溶解度，有报道制成吉非罗齐固态分散体系(Chem.Eng.Technol.2010,33,827.)、包裹技术(AAPS PharmSciTech 2010,11,27.)和自乳化药物传输系统(Int.J.Pharm.Pharm.Sci.2013,5,793.)能提高溶出度。虽然制剂技术可一定程度地改善药品的吸收性质，但也存在一些问题，例如：稳定性较差、载药量低、制备工艺比较复杂。为了提高吉非罗齐的溶解度，本发明通过研究发现，利用本发明所述方法制备出吉非罗齐共晶的新晶型能够有效提高其溶解度。
发明内容
本发明提供了吉非罗齐共晶的制备方法，得到的晶型为吉非罗齐异烟碱共晶和吉非罗齐六次甲基四胺共晶。两种共晶的结构已通过X-射线粉末衍射、红外、热重-差示扫描量热、氢核磁等手段进行表征。在缓冲溶液(pH＝6.8)中溶出度的测试实验表明，相对于原药吉非罗齐，本发明的两种共晶的溶解度有所显著提高。两种吉非罗齐共晶的结构式如下：
Figure BDA0001168748120000021
本发明的技术方案如下：
吉非罗齐共晶的制备方法。步骤为取吉非罗齐和相应的共晶合成子摩尔比1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3mL不同的辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球，1300～1800r/min震动条件下球磨20～30min,球磨结束后，试样自然晾干后得到吉非罗齐共晶。
吉非罗齐共晶制备方法，其特征还在于吉非罗齐：共晶合成子摩尔比为1:0.5至1:2，优选为1:1。
所述溶剂水、无水乙醇、丙酮和苯(0.1～0.3mL)，优选为无水乙醇(0.2mL)。
所述转速为1300～1800r/min，优选为1500r/min。
所述球磨时间为20～30min，优选为25min。
优选所述吉非罗齐共晶为吉非罗齐异烟碱和吉非罗齐六次甲基四胺共晶。
优选所述吉非罗齐异烟碱共晶的制备方法，步骤如下：
取适量吉非罗齐和相应摩尔比的共晶合成子置于球磨罐中，加入0.2mL辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球，1300～1800r/min震动条件下球磨30min,球磨结束后，试样自然晾干后得到吉非罗齐异烟碱共晶。
其中，吉非罗齐和异烟碱的摩尔比＝1:0.5～1:2。所述溶剂为：0.2mL乙醇。
优选所述吉非罗齐六次甲基四胺共晶的制备方法，步骤如下：
取吉非罗齐和相应的共晶合成子摩尔比1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3ml不同的辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球，1300～1800r/min震动条件下球磨20～30min,球磨结束后，试样自然晾干后得到吉非罗齐六次甲基四胺共晶。
其中，吉非罗齐和六次甲基四胺的摩尔比＝1:0.5～1:2。所述溶剂为:0.2mL乙醇。
有益效果
本发明中将吉非罗齐与异烟碱、六次甲基四胺利用溶剂辅助研磨法得到共晶。通过、X-射线粉末衍射(PXRD)、红外(IR)、热重-差示扫描量热(TGA-DSC)、氢核磁等手段进行表征,证明反应得到了不同于吉非罗齐原药的新晶型。在体外的溶出度实验测试中，与吉非罗齐原药相比，吉非罗齐异烟碱共晶和吉非罗齐六次甲基四胺共晶的溶解度都有明显提高，分别为原药的10.7倍和132.48倍。
附图说明
图1为吉非罗齐异烟碱共晶的PXRD图。
图2为吉非罗齐六次甲基四胺共晶的PXRD图。
图3为吉非罗齐异烟碱共晶的IR图。
图4为吉非罗齐六次甲基四胺的IR图。
图5为吉非罗齐异烟碱共晶的DSC图。
图6为吉非罗齐六次甲基四胺的DSC图。
图7为吉非罗齐异烟碱共晶的1H NMR图。
图8为吉非罗齐六次甲基四胺的1H NMR图。
图9为吉非罗齐、吉非罗齐异烟
碱共晶和吉非罗齐六次甲基四胺共晶的溶出度曲线图。
具体实施方式
以下的实施例仅对本发明做进一步的说明，而不限制本发明。
实施例1～24中，所用吉非罗齐购自上海萨恩化学技术有限公司，为白色固体粉末，熔点61℃。分子量250.33，纯度：>98.0％(HPLC)。
实施例1～12吉非罗齐异烟碱共晶的制备实验与溶解度测试
取吉非罗齐和相应的异烟碱合成子摩尔比为1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3ml不同的辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球，1300～1800r/min震动条件下球磨20～30min,球磨结束后，试样自然晾干后得到吉非罗齐异烟碱共晶，然后在体外缓冲溶液中做溶出度测试实验。
表1.吉非罗齐异烟碱共晶的实验参数，其中原药吉非罗齐的溶解度为0.22mmol/L。
Figure BDA0001168748120000041
实施例13～24吉非罗齐六次甲基四胺共晶的制备
取吉非罗齐和相应的六次甲基四胺合成子摩尔比为1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3ml不同的辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球，1300～1800r/min震动条件下球磨20～30min,球磨结束后，试样自然晾干后得到吉非罗齐六次甲基四胺共晶，然后在体外缓冲溶液中做溶出度测试实验。
表2.吉非罗齐六次甲基四胺共晶的实验参数，其中原药吉非罗齐的溶解度为0.22mmol/L。
Figure BDA0001168748120000042
Figure BDA0001168748120000051
对吉非罗齐异烟碱和吉非罗齐六次甲基四胺共晶分别用X-射线粉末衍射(PXRD)、红外(IR)、热重(DSC)、核磁(1H NMR)进行表征，结构如下：
1.X-射线粉末衍射(PXRD)测试
采用SHIMADZU XPRD-6000X射线粉末衍射仪，采用Cu-Kα射线(λ＝154056nm),在40kV和50mV的电压下测得，得到如图1和5所示的PXRD图。其中，横坐标为X-射线入射角(2θ)，纵坐标为峰强度。
如图1所示，吉非罗齐异烟碱共晶在横坐标10.42、12.19、14.47、23.12、25.21、27.00、28.57°的位置出现共晶特征峰。
如图2所示，吉非罗齐六次甲基四胺共晶在横坐标10.44、14.29、15.62、16.25、21.06、22.45、29.01°的位置出现共晶特征峰。
2.红外(IR)光谱测试
采用Nicolet170SXFT-IR型光谱测试仪，KBr压片，测试的波数范围为4000-400cm-1,得到如图2和6所示的IR图。其中，横坐标为波数，纵坐标为透过率(％)。
如图3所示，吉非罗齐异烟碱共晶的红外光谱中在横坐标3270cm-1附近出峰，表示含有-OH或N-H键；1710cm-1附近出峰为羧基C＝O键；1660cm-1和1630cm-1附近出峰为两个亚胺的变形振动。
如图4所示，吉非罗齐异烟碱共晶的红外光谱中在横坐标3270cm-1附近出峰，表示含有-OH或N-H键；1710cm-1附近出峰为羧基C＝O键；1660cm-1和1630cm-1附近出峰为两个亚胺的变形振动。
3.热重-差示扫描量热(TGA-DSC)测试
在氮气气氛下，采用SDT Q600热重分析仪，以10℃/min的升温速率进行测试，得到如图5和6所示的DSC图。其中，横坐标为温度(℃)，纵坐标为热流率(mW)。
如图5所示，吉非罗齐异烟碱共晶在横坐标86℃时，DSC曲线附近有一个吸热尖峰，不同于吉非罗齐原药在61℃出峰，说明得到完美晶体，且得到的共晶不同于吉非罗齐原料。
如图6所示，吉非罗齐六次甲基四胺共晶在横坐标86℃的位置DSC曲线有一个吸热尖峰，不同于吉非罗齐原药在61℃出峰，说明得到的共晶不同于吉非罗齐原料。
4. 1H液体核磁测试
采用Bruker-400NMR液体核磁谱仪，以CDCl3-d1为溶剂，得到如图4和8所示的核磁谱图。其中，横坐标为位移数，纵坐标为峰强度。
如图7所示，吉非罗齐异烟碱共晶的核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝8Hz,2H),7.65(d,J＝8Hz,2H),7.00(d,J＝8Hz,1H),6.65(d,J＝8Hz,1H),6.61(s,1H),6.28(s,2H),3.93(t,J＝4Hz,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.82-1.74(m,4H),1.26(s,6H)。
如图8所示，吉非罗齐六次甲基四胺共晶的核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝8Hz,1H),6.65(d,J＝8Hz,1H),6.61(s,1H),4.71(s,12H)3.93(t,J＝4Hz,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.82-1.74(m,4H),1.22(s,6H)。
5.溶出度实验
晶型药物在测试前研成粉末，同时事先配置好一系列不同浓度的吉非罗齐标准溶液，建立工作曲线(R2＝0.9994)。取样点分别是：3min，8min，13min，18min，23min，30min，45min，60min，90min，120min，180min，240min，360min。按照上述设定的时间间隔取试样，取样后用0.22μm尼龙滤头过滤后，稀释到适宜浓度，于次最大吸收波长(λ＝274nm)处测定吸光度。图9是吉非罗齐和两种共在pH＝6.8的磷酸缓冲溶液中的溶出速率对比。
试验结论：同吉非罗齐原药相比，在体外缓冲溶液溶中出度测试结果表明，本发明的两种共晶的溶解度都明显提高，分别提高为原药的10.7和132.48倍。上述仅为本发明的较佳实施实例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，任何他人完成的技术或方法，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种吉非罗齐共晶，其特征在于：所述吉非罗齐共晶为吉非罗齐六次甲基四胺共晶，其结构式为：
Figure FDA0002207175370000011
2.如权利要求1所述的吉非罗齐共晶，其特征在于：所述吉非罗齐六次甲基四胺共晶的PXRD 2θ角在10.44°、14.29°、15.62°、16.25°、21.06°、22.45°、29.01°的位置出现特征峰；红外光谱图在1710cm-1处出现特征吸收峰；热重-差示扫描量热(TGA-DSC)分析图谱显示，DSC曲线96℃有一个吸热峰；在400MHz,CDCl3条件下进行核磁1H NMR测量结果为：δ7.00(d,J＝8Hz,1H),6.65(d,J＝8Hz,1H),6.61(s,1H),4.71(s,12H)3.93(t,J 4Hz,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.82-1.74(m,4H),1.22(s,6H)。
3.如权利要求1-2任一所述的吉非罗齐共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤为取吉非罗齐和相应的共晶合成子摩尔比1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3mL不同的辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球，1300～1800r/min震动条件下球磨20～30min,球磨结束后，试样自然晾干后得到吉非罗齐共晶；
所述共晶合成子为六次甲基四胺。
4.如权利要求3所述的吉非罗齐共晶的制备方法，其特征还在于吉非罗齐：共晶合成子摩尔比为1:1。
5.如权利要求3所述的吉非罗齐共晶的制备方法，其特征还在于所述溶剂为水、无水乙醇、丙酮或苯，用量为0.1～0.3mL。
6.如权利要求3所述的吉非罗齐共晶的制备方法，其特征还在于所述溶剂为无水乙醇，用量为0.2mL。
7.如权利要求3所述的吉非罗齐共晶的制备方法，其特征还在于所述球磨转速为1500r/min。
8.如权利要求3所述的吉非罗齐共晶的制备方法，其特征还在于所述球磨时间为25min。
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