CN111943864B - 一种那格列奈-烟酰胺药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发涉及一种那格列奈‑烟酰胺药物共晶和其制备方法。该方法通过以那格列奈为共晶主体，烟酰胺为共晶配体，通过湿磨，反应结晶等方法制备得到共晶，包括加入乙醇研磨1∶1化学计量比的那格列奈和烟酰胺得到产品，以及通过将那格列奈和烟酰胺分别按化学计量比1∶1比例溶于乙腈中，形成饱和溶液反应结晶生成那格列奈‑烟酰胺1∶1药物共晶。对制备得到共晶进行模拟溶出试验，结果表明共晶相对于纯的那格列奈有较好的增溶作用，在pH＝1的HCl溶液中共晶的表观溶解度是纯那格列奈的1.8倍。

Description

一种那格列奈-烟酰胺药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶领域，涉及一种那格列奈-烟酰胺药物共晶及其制备方法。
背景技术
近年来，随着制药工业的发展，药物溶解性问题越来越成为药物临床应用的限制性因素，对于低溶性药物，有多中方法用于改善这类药物的溶解性，包括固体分散，环糊精络合，成盐等，目前，成盐是用于改变药物活性组分物理化学性质的主要方法之一，据统计，市场上超过一半的药物是以成盐的形式进行销售。但是，这种方法有一个主要的限制因素是API必须具有合适的可电离位点。然而目前可以作为药物成盐形式的阴离子客体，只有少数是安全的。
那格列奈(Nateglinide，NTG)是一种非磺脲类促胰岛素口服抗糖尿病药，其也属于一种低溶性药物。与大多数低溶性药物一样，其也存在需要增溶的问题。目前需要研究开发一种安全的增加那格列奈溶解度的新途径。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术存在的问题，提供一种那格列奈-烟酰胺药物共晶，该共晶为提高那格列奈在体内的溶出浓度提供了一种新的技术手段。
本发明第一方面提供了一种那格列奈-烟酰胺药物共晶，其以那格列奈为药物主体，以烟酰胺为药物配体，一个那格列奈分子和一个烟酰胺分子组成共晶的一个单元，通过分子间氢键形成那格列奈-烟酰胺共晶。
在本发明的一些实施例中，所述那格列奈-烟酰胺共晶其粉末射线衍射谱图的特征峰衍射角度2θ角出现在7.057°、7.212°、8.315°、13.057°、14.126°、16.385°、 18.372°、20.214°、22.637°处，误差为0.2°。
在本发明的一些实施例中，所述那格列奈-烟酰胺共晶的差式扫描量热谱图的共晶熔点为115-116℃。
在本发明的一些实施例中，所述那格列奈-烟酰胺共晶红外谱图在3286cm-1、3392cm-1、2931cm-1、2856cm-1、1746cm-1、1708cm-1、1648cm-1、1539cm-1、1405cm-1处具有特征吸收峰。
本发明第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的那格列奈-烟酰胺药物共晶的制备方法，其包括：将那格列奈固体和烟酰胺固体，研磨混合后加入球磨机或玛瑙研钵，加入乙醇充分研磨，干燥后，得到那格列奈-烟酰胺药物共晶。
根据本发明方法，所述那格列奈固体和烟酰胺固体的摩尔比为1:1。
在本发明的一些实施例中，乙醇以滴加的方式加入，首次加入1-2滴，之后每隔5min补充滴加一次，每次1-2滴。
本发明第三方面提供了一种如本发明第一方面所述的那格列奈-烟酰胺药物共晶的制备方法，其包括：
步骤L，将烟酰胺溶于有机溶剂中至过饱和，过滤，获得澄清的烟酰胺饱和溶液；
步骤M，向澄清的烟酰胺饱和溶液中加入那格列奈至少部分不溶，过滤，获得那格列奈-烟酰胺滤液；
步骤N，将那格列奈-烟酰胺滤液搅拌至固体出现并达到溶解平衡后，过滤干燥，获得那格列奈-烟酰胺药物共晶。
根据本发明方法，所述那格列奈固体和烟酰胺固体的摩尔比为1:1。
在本发明的一些实施例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种。
本发明的有益效果：那格列奈是一种中性化合物，难以通过成盐的方式改变其溶解度，目前研究人员通过采用环糊精络合和制备那格列奈纳米颗粒分散体等方式提升其溶解度，但是这些方式存在制备复杂，固体剂型不稳定，安全性有待考察等问题，药物共晶作为一种新的技术，具有制备简单，安全和无污染等优势，对于可以有效提高那格列奈体内溶出浓度。
附图说明
下面结合附图来对本发明作进一步详细说明：
图1是那格列奈-烟酰胺(那-烟)体系的粉末X射线衍射谱图(PXRD)；其中，a为烟酰胺，b为干磨那格列奈，c为湿磨那格列奈，d为湿磨那格列奈- 烟酰胺(那烟)共晶，e为那-烟浆式结晶。
图2为那格列奈-烟酰胺体系的DSC图(DSC)；其中，a为浆式结晶共晶，b为湿磨那格列奈-烟酰胺，c为烟酰胺，d为干磨那格列奈e为湿磨那格列奈。
图3为那格列奈-烟酰胺体系的红外图(FTIR)；其中，a为那格列奈，b为烟酰胺，c为那-烟共晶。
图4示出那格列奈及共晶的粉末溶出速率曲线(pH＝6.8磷酸缓冲液，37℃)。
图5示出那格列奈及共晶的粉末溶出速率曲线(pH＝4.2乙酸缓冲液，37℃)。
图6示出那格列奈及共晶的粉末溶出速率曲线(0.1N HCl，37℃)。
具体实施方式
为使本发明容易理解，下面将结合附图详细说明本发明。但在详细描述本发明前，应当理解本发明不限于描述的具体实施方式。还应当理解，本文中使用的术语仅为了描述具体实施方式，而并不表示限制性的。
除非另有定义，本文中使用的所有术语与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解具有相同的意义。虽然与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料也可以在本发明的实施或测试中使用，但是现在描述了优选的方法和材料。
Ⅰ.术语
本发明中所述“水”一词，在没有特别说明或限定的情况下是指去离子水、蒸馏水或超纯水。
Ⅱ.实施方案
如前所述，药物溶解性问题越来越成为药物临床应用的限制性因素，目前市场上超过一半的药物是以成盐的形式进行销售。但是，这种方法有一个主要的限制因素是API必须具有合适的可电离位点。然而目前可以作为药物成盐形式的阴离子客体，只有少数是安全的。那格列奈(Nateglinide，NTG)是一种非磺脲类促胰岛素口服抗糖尿病药，其也属于一种低溶性药物。与大多数低溶性药物一样，其也存在需要增溶的问题。鉴于此，本发明人以那格列奈为主体对于药物的增溶技术进行了大量的研究。
本发明人研究发现，那格列奈(Nateglinide，NTG)是一种非磺脲类促胰岛素口服抗糖尿病药。化学名为N-(反式-4-异丙基环已基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸，其化学结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure RE-GDA0002160781520000041
由于那格列奈具有低水溶性和高渗透性，按照生物制药分类系统(BCS)的规则，它被归类为II类药物。临床中需要其快速，瞬时达到一定溶解度，以刺激胰岛素释放，由于其水溶性较低，需要通过对一定的技术手段提高体内溶出度，根据共晶的设计原理，那格列奈可能与含有羧基或酰胺基的分子形成氢键，同时配体分子必须对人体无害，经过筛选，我们确定了烟酰胺可以作为共晶配体。
烟酰胺(Nicotinamide，NCT)，也称尼克酰胺，分子式和摩尔质量分别为 C6H6N2O和122.13g·mol-1。化学结构式如式(Ⅱ)所示：
Figure RE-GDA0002160781520000042
外观表现为白色粉末状结晶，易溶于水和乙醇，熔点在130℃左右，烟酰胺分子结构中的环酰胺和酰胺基能够作为质子受体和质子供体，为共晶间分子间成键提供了可能性。
基于上述研究设计，本发明人完成了本发明。
本发明第一方面所涉及的那格列奈-烟酰胺药物共晶，是以那格列奈为药物主体，以烟酰胺为药物配体构成，一个那格列奈分子和一个烟酰胺分子组成共晶的一个单元，通过分子间氢键形成那格列奈-烟酰胺共晶。
那格列奈-烟酰胺共晶的特征如下：
(1)所述那格列奈-烟酰胺共晶其粉末射线衍射谱图的特征峰衍射角度2θ角出现在7.057°、7.212°、8.315°、13.057°、14.126°、16.385°、18.372°、20.214°、 22.637°处，误差为0.2°。
(2)所述那格列奈-烟酰胺共晶的差式扫描量热谱图的共晶熔点为 115-116℃。
(3)所述那格列奈-烟酰胺共晶红外谱图在3286cm-1、3392cm-1、2931cm-1、 2856cm-1、1746cm-1、1708cm-1、1648cm-1、1539cm-1、1405cm-1处具有特征吸收峰。
本发明通过以那格列奈为共晶主体，烟酰胺为共晶配体，通过湿磨，反应结晶等方法制备得到共晶，具体步骤如下：
A.湿法研磨
按照实验要求的化学计量比称量那格列奈和烟酰胺，研磨混合后加入球磨机或玛瑙研钵，加入1-2滴乙醇充分研磨，每隔5min补充一次，研磨一段时间，干燥后得到产品。
B.反应结晶
称取一定量烟酰胺加入到50mL的样品瓶中，加入25mL的有机溶剂，得到饱和溶液，过滤得到澄清的饱和溶液。然后加入那格列奈，溶解至少部分不溶，过滤，滤液缓慢搅拌反应至固体出现并达到溶解平衡，过滤干燥得到固体。
在本发明的一些实施例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种。
对制备得到共晶进行模拟溶出试验，结果表明共晶相对于纯的那格列奈有较好的增溶作用，在pH＝1的HCl溶液中共晶的表观溶解度是纯那格列奈的1.8 倍。
Ⅲ、实施例
以下通过具体实施例对于本发明进行具体说明。下文所述实验方法，如无特殊说明，均为实验室常规方法。下文所述实验材料，如无特别说明，均可由商业渠道获得。
实施例1：
称取适量那格列奈和烟酰胺加入玛瑙研钵分别研磨之后分装样品，另取适量那格列奈加入玛瑙研钵，加入乙醇充分研磨，过程中每隔5min加入2-3滴乙醇，研磨30min，干燥后收集固体产品。
实施例2
分别称取0.314g(0.1mmol)那格列奈H晶型固体粉末和0.122g(0.1mmol)烟酰胺药物加入玛瑙研钵，充分混合研磨，每隔5min加入2-3滴乙醇，研磨30min，干燥后收集固体产品。
实施例3：
称取一定量烟酰胺加入到50mL的样品瓶中，加入25mL的乙腈，得到饱和溶液，过滤得到澄清的饱和溶液。然后加入那格列奈，溶解至少部分不溶，过滤，滤液缓慢搅拌反应至固体出现并达到溶解平衡，过滤干燥所的产品即为那格列奈-烟酰胺共晶。
实施例4：
对于上述所制得的那格列奈-烟酰胺共晶分别进行粉末X射线衍射分析、差式扫描量热和红外分析，结果如下：
实施例1-3所得干磨那格列奈，干磨烟酰胺，加乙醇湿磨那格列奈，乙醇湿磨制备共晶，反应结晶制备共晶的粉末X射线衍射谱图(PXRD)如图1所示，干磨的那格列奈(图1b)的特征峰2θ角为5.499°、8.121°、9.000°、11.059°、11.500°、13.140°、15.162°、15.961°、17.001°、17.279°、18.861°、19.581°、21.021°、22.322°和24.359°处，乙醇湿磨的那格列奈(图1c)的特征峰2θ角为7.075°、7.479°、 8.500°、9.200°、10.204°、13.397°、14.018°、14.480°、14.981°、15.600°、16.078°、 16.557°、17.818°、18.461°和18.981°处，烟酰胺(图1a)的特征峰2θ角为14.997°、 15.42°、18.861°和25.958°处，乙醇湿磨那格列奈烟酰胺混合物(图1d)和浆式结晶(图1e)的特征峰2θ角出现在7.057、7.212、8.315、13.057、14.126、16.385、 18.372、20.214、22.637处，不同于干磨那格列奈和湿磨那格列奈与烟酰胺特征峰的叠加，说明制备得到的物质可能是新的共晶体。
实施例1-3所得干磨那格列奈，干磨烟酰胺，加乙醇湿磨那格列奈，乙醇湿磨制备共晶，反应结晶制备共晶的差式扫描量热谱图(DSC)如图2所示，反应结晶和湿磨制备的那格列奈-烟酰胺共晶分别在115℃和116℃附近出现了一个较尖锐的吸热峰，微小的差异可以忽略，说明湿磨和反应结晶制备得到的产品是同一个，且熔点不同于那格列奈的熔点141℃和烟酰胺熔点130℃，进一步证明了共晶的形成。
实施例1和3所得干磨那格列奈，干磨烟酰胺，反应结晶制备共晶的红外谱图(FTIR)如图3所示，通过浆式结晶制备得到的那格列奈-烟酰胺共晶的红外光谱中，那格列奈取代酰胺基上的N-H的伸缩振动特征峰从3306cm-1处移动到 3286cm-1，烟酰胺基上的N-H吸收峰从3365cm-1移动到3392cm-1，同时，那格列奈在C＝O键上的伸缩振动峰从1713cm-1处移动到1746cm-1处，对应酰胺基上的C＝O键的伸缩振动峰从1682cm-1移动到1708cm-1，这说明在形成共晶的过程中那格列奈分子中羧基上的C＝O、以及N-H与烟酰胺的-NH和酰胺基上的C＝O 分别能够形成氢键。同时，那格列奈谱图和共晶谱图在1700cm-1附近都存在一系列中性羰基C＝O伸缩振动峰以及共晶谱图相对于药物主客体特征峰的移动表明共晶是通过分子间氢键相互作用形成的。说明那格列奈-烟酰胺能够形成共晶。
实施例5：
采用实施例3方法制备共晶样品，干燥后研磨筛分，样品粒度不大于150μm。实验中，开启高低温程序冷却循环机，设定温度为37℃，打开磁力搅拌，设定转速为100rpm，将含有30mL pH＝6.8磷酸缓冲液的烧瓶在37℃下在恒温浴中平衡。然后加入那格列奈或那-烟共晶，记录时间，在1min、3min、5min、10min、15min、 20min、30min、40min、50min、90min、120min取样，采集溶液通过0.22μm 膜过滤器过滤，滤液通过高效液相色谱分析其中那格列奈浓度，重复这一步骤测 pH＝4.2乙酸缓冲液，pH＝1盐酸水溶液中那格列奈和共晶的溶出度
实施例3得那格列奈，反应结晶制备共晶在pH＝6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线如图4所示。相对于单一的那格列奈，那格列奈-烟酰胺(NTG-NTC)共晶有较高的溶解度，其中那格列奈-烟酰胺(NTG-NTC)共晶在15min左右达到最大浓度，最大表观溶解度0.139mg/mL，是单一那格列奈溶解度的1.86倍，随后溶液中那格列奈浓度逐渐降低，最终平衡浓度稳定在0.125mg/mL，达到平衡浓度的时间约60min，可以看出在pH＝6.8磷酸缓冲液中，那格列奈-烟酰胺(NTG-NTC) 具有较好的增溶效果。
实施例3所得那格列奈，反应结晶制备共晶在pH＝4.2乙酸缓冲液中的溶出曲线如图5所示。纯那格列奈在pH＝4.2乙酸缓冲液的溶解度大约为0.028mg/mL，那格列奈-烟酰胺共晶在20min时达到最大表观溶解度，对应溶液中那格列奈的浓度为0.049mg/mL，大约是单一那格列奈在同条件下溶解度的2倍，最终平衡浓度接近于单一那格列奈的溶解度
实施例3所得那格列奈，反应结晶制备共晶在pH＝1HCL溶液中的溶出曲线如图6所示。纯那格列奈在pH＝1盐酸水溶液的溶解度大约为0.023mg/mL，那格列奈-烟酰胺(NTG-NTC)共晶在15min时达到最大表观溶解度，对应那格列奈的浓度为0.031mg/mL，大约是纯那格列奈溶解度的1.5倍，最终平衡浓度接近于单一那格列奈的溶解度。
综上所述可见那格列奈烟酰胺能够形成共晶，且相比于单一的那格列奈，那格列奈-烟酰胺共晶能够有效提升那格列奈的溶解度和溶出情况，且共晶能够稳定存在可以被用于开发药物制剂。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明做出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (7)

1.一种那格列奈-烟酰胺药物共晶，其以那格列奈为药物主体，以烟酰胺为药物配体，一个那格列奈分子和一个烟酰胺分子组成共晶的一个单元，通过分子间氢键形成那格列奈-烟酰胺共晶；那格列奈和烟酰胺的摩尔比为1:1；
所述那格列奈-烟酰胺共晶的差式扫描量热谱图的共晶熔点为115-116℃。
2.根据权利要求1所述的药物共晶，其特征在于，所述那格列奈-烟酰胺共晶其粉末射线衍射谱图的特征峰衍射角度2θ角出现在7.057°、7.212°、8.315°、13.057°、14.126°、16.385°、18.372°、20.214°、22.637°处，误差为0.2°。
3.根据权利要求1或2所述的药物共晶，其特征在于，所述那格列奈-烟酰胺共晶红外谱图在3286cm-1、3392cm-1、2931cm-1、2856cm-1、1746cm-1、1708cm-1、1648cm-1、1539cm-1、1405cm-1处具有特征吸收峰。
4.一种根据权利要求1-3中任意一项所述的那格列奈-烟酰胺药物共晶的制备方法，其包括：将那格列奈固体和烟酰胺固体，研磨混合后加入球磨机或玛瑙研钵，加入乙醇充分研磨，干燥后，得到那格列奈-烟酰胺药物共晶；
所述那格列奈固体和烟酰胺固体的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，乙醇以滴加的方式加入，首次加入1-2滴，之后每隔5min补充滴加一次，每次1-2滴。
6.一种根据权利要求1-3中任意一项所述的那格列奈-烟酰胺药物共晶的制备方法，其包括：
步骤L，将烟酰胺溶于有机溶剂中至过饱和，过滤，获得澄清的烟酰胺饱和溶液；
步骤M，向澄清的烟酰胺饱和溶液中加入那格列奈至少部分不溶，过滤，获得那格列奈-烟酰胺滤液；
步骤N，将那格列奈-烟酰胺滤液搅拌至固体出现并达到溶解平衡后，过滤干燥，获得那格列奈-烟酰胺药物共晶；
所述那格列奈固体和烟酰胺固体的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种。
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