CN103360331B - 拉莫三嗪药物共晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型拉莫三嗪药物共晶及其制备方法。拉莫三嗪药物共晶的PXRD谱图在8.3±0.2，9.7±0.2,12.4±0.2,13.5±0.2,14.0±0.2,14.5±0.2,17.0±0.2,17.5±0.2,18.2±0.2,20.0±0.2,23.0±0.2,24.6±0.2,25.0±0.2,25.6±0.2,27.0±0.2,28.5±0.2。存在一系列特征峰。采用溶液介导转变法或研磨法制备。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗顽固性癫痫症特性外，在其溶解性，稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

Description

拉莫三嗪药物共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法。

背景技术

对于药物活性成分，其结晶态的形式可以影响到它的诸多物理性质，例如熔点、溶解度、稳定性、生物利用度等。最新研究发现，药物共晶能够利用氢键或者其它非共价键作用通过分子间的识别作用生成超分子化合物，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，因此能够提供一种更好的改变药物活性成分理化性质的手段。因此，对于一个给定的药物，可能生成数以百计的药物共晶，为剂型设计提供了更多的选择。新的药物共晶可获得知识产权保护，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。

医学界认为癫痫病是一种难以根治的中枢神经疾病，需终身用药，我国癫痫病的发病率为0.5-0.8％，随着社会上人的竞争日趋激烈，工作或思想上的压力增加或个人的情感障碍变大，换抑郁病的人越来越多。拉莫三嗪是近几年国内上市的一种治疗癫痫疾病疗效确切的中枢神经系统药物。美国FDA在2003年就批准了拉莫三嗪治疗双向情感障碍的适应症，因此治疗癫痫和双向情感障碍疾病的中枢神经系统用药的技术开发前景十分广阔。

拉莫三嗪由于溶解度小，溶解速率差，需要晶体工程设计固体形态。拉莫三嗪水溶性很低(0.17mg/mL，25℃)，在0.1M HCl条件下微溶(4.1mg/mL，25℃)。尝试了不同的方法来解决拉莫三嗪的缺陷，例如在高pH条件下水溶性低的问题。这些方法包括对晶体形态的研究，到目前为止，还没报导过拉莫三嗪有多晶型形态。已经报道过的拉莫三嗪盐有：1:1拉莫三嗪-4-羟基苯甲酸，1:1拉莫三嗪-糖精，1:3拉莫三嗪-乙酸，1:1拉莫三嗪-丙酸，2:1拉莫三嗪-己二酸，2:1拉莫三嗪-苹果酸，由于他们的酸性，并不是想要的合成路线。对于溶剂化物，已经报道的拉莫三嗪的溶剂化物有1:2拉莫三嗪甲醇溶剂化物，1:1:1拉莫三嗪乙醇一水合物，目前药学上可接受的溶剂种类很少，所以有时溶剂化物也并不是理想的剂型。已经报道过的拉莫三嗪共晶有1:1拉莫三嗪-对羟基苯甲酸甲酯，1:1拉莫三嗪-烟碱，1:1:1拉莫三嗪-烟碱一水合物，1:1拉莫三嗪-乙酰胺。为了提高药物的质量，药物共晶的研究已成为药物研究不可或缺的手段之一。

本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗顽固性癫痫症特性外，在其溶解性，稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型结构的拉莫三嗪药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行表征。

本发明所选用的药物活性成分(API)为原料药拉莫三嗪，选用的共晶前驱体为4,4’-联吡啶，从而得到一种新型结构的药物共晶。

本发明中用到的药物活性成分(API)为拉莫三嗪，化学名称为3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-as-三吖嗪，分子式为C₉H₇N₅Cl₂，其结构式如a所示。发明中用到的共晶前驱体为4,4’-联吡啶，分子式为C₁₀H₈N₂，其结构式如图b所示。

本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶，其特征在于：其PXRD谱图在8.3±0.2，9.7±0.2,12.4±0.2,13.5±0.2,14.0±0.2,14.5±0.2,17.0±0.2,17.5±0.2,18.2±0.2,20.0±0.2,23.0±0.2,24.6±0.2,25.0±0.2,25.6±0.2,27.0±0.2,28.5±0.2。存在一系列特征峰。

本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶，共晶熔点为204℃。

本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶，在175℃开始失重，到260℃失重25.5％，到390℃失重73.2％。

本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶：共晶的NH伸(反称、对称)，NH弯(面内)，C—N伸分别为3423.18，3302.54；1641.74，1599.28；1029.98-1338.67cm^-1。

本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶，共晶产品为短棱柱形，聚集成球形。

本发明制备得到的拉莫三嗪药物共晶，拉莫三嗪共晶在水中的溶解度为0.25mg/mL，与报道的拉莫三嗪在水中的溶解度(0.17mg/mL，25℃)相比，溶解度提高了1.5倍。

本发明所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法是溶液介导转变法，具体步骤如下：

(1)在结晶器中，放入拉莫三嗪与4,4’-联吡啶，以及乙醇，其中拉莫三嗪与4,4’-联吡啶按质量比1:4-1:6.5，体系中溶质和溶液的比例为82-87mg/mL；

(2)将结晶器接在恒温水浴中，反应温度为25℃，开启磁力搅拌器，搅拌下反应2-3h；

(3)搅拌停止后将反应液过滤，过滤产品于室温环境下干燥，所得产品即为拉莫三嗪药物共晶。

本发明所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法是研磨法，具体步骤如下：

(1)将质量比为0.9:1-3.3:1的拉莫三嗪与4,4’-联吡啶置于不锈钢研磨罐中；

(2)然后用微量20μL/mg-30μL/mg乙醇至上述粉末中，加入研磨球，安装在莱驰球磨机上，研磨20-30min，即得到拉莫三嗪药物共晶。

本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：

X-Ray DIFFRACTOMETER日本岛津公司生产，型号为D/MAX 2500，Cu-Kα(λ＝1.5406)，管电压40kV，管电流100mA，扫描范围为2°到50°，扫描步长为0.02°2θ，扫描速度为1step/s。

差示扫描量热仪，美国梅特勒公司，型号DSC 1/500，升温速率10℃/min。高纯氮气作为保护气以100mL/min速率通过DSC小室。

热重分析仪，美国梅特勒公司，型号TGA/DSC 1/SF。升温速率为10℃/min，在连续的20mL/min氮气气氛中进行。

傅里叶变换红外光谱,固态的传输红外光谱通过傅里叶变换红外光谱(Bio-Rad,FTS3000MX IR光谱仪)得到。傅里叶变换红外光谱由红外线辐射吸收记录，吸收波长为4000–400cm^-1，在4cm^-1分辨率下扫描64次。

附图说明

图1：拉莫三嗪药物共晶实验得到的DSC图；

图2：拉莫三嗪药物共晶实验得到的TGA图；

图3：拉莫三嗪药物共晶实验得到的PXRD图；

图4：拉莫三嗪药物共晶实验得到的FTIR图；

图5：拉莫三嗪药物共晶实验得到的SEM图；

图6：拉莫三嗪药物共晶实验得到的溶解速率曲线。

如图1所示，实施例1制备得到的拉莫三嗪共晶的DSC谱图，拉莫三嗪的DSC谱图和4,4’-联吡啶的DSC谱图；图中共晶的熔点不同于原料药和前驱体的熔点，证明了有新相生成。

如图2所示，实施例1制备得到的拉莫三嗪共晶的热重谱图，拉莫三嗪的热重谱图和4,4’-联吡啶的热重谱图；在氮气氛围测试条件下，拉莫三嗪共晶热重曲线，在175℃开始失重，到260℃失重25.5％，到390℃失重73.2％。拉莫三嗪原料药的热重曲线，在220℃开始失重，到390℃失重59.4％。也可证明有新相生成，且制备得到的新共晶失重温度高于4,4’-联吡啶，稳定性得到了很大提高。

如图3所示，拉莫三嗪原料药的PXRD谱图，4,4’-联吡啶的PXRD谱图与实施例1制备的拉莫三嗪共晶的PXRD谱图；从合成的拉莫三嗪药物共晶的PXRD谱图可以看出在8.3±0.2，9.7±0.2,12.4±0.2,13.5±0.2,14.0±0.2,14.5±0.2,17.0±0.2,17.5±0.2,18.2±0.2,20.0±0.2,23.0±0.2,24.6±0.2,25.0±0.2,25.6±0.2,27.0±0.2,28.5±0.2左右出现了一系列特征峰，这些特征峰出峰位置既不同于原料药拉莫三嗪也不同于共晶前驱体的PXRD谱图。3条曲线的PXRD谱峰有很大的改变，证明有新相的生成，为制备得到的拉莫三嗪和4,4’-联吡啶新共晶结构。

如图4所示，拉莫三嗪的NH伸(反称、对称)，NH弯(面内)，C—N伸分别为3451.34，1620.18，1024.61-1320.26cm^-1，4,4’-联吡啶的NH伸(反称、对称)，NH弯(面内)，C—N伸分别为3318.16，1590.37，1039.29-1323.57cm^-1，合成共晶的NH伸(反称、对称)，NH弯(面内)，C—N伸分别为3423.18，3302.54；1641.74，1599.28；1029.98-1338.67cm^-1。由于氢键的作用，峰发生了红移和蓝移。红外光谱的显著差异证明了在拉莫三嗪与4,4’-联吡啶之间有分子间氢键存在，进一步证明了拉莫三嗪-4,4’-联吡啶共晶的形成。

如图5所示，4,4’-联吡啶晶体为长棒状，拉莫三嗪为棱柱状，共晶产品为短棱柱形，聚集成球形。三者有显著的差异，所以单纯从晶习就可以判断共晶是否产生。

如图6所示，拉莫三嗪,共晶在37℃下，0.1N HCl的溶解速率如图所示，拉莫三嗪在60min达到最大值0.009446g/g，然而共晶在45min达到最大值0.012954g/g，随后稍微降低至平衡。

具体实施方式

发明中使用的结晶器为国产，容量50mL，密封性很好。

下面应用实施例对本发明做进一步的阐述，拉莫三嗪和4,4’-联吡啶共晶制备的实验具体过程如下：

实施例1：

使拉莫三嗪和4,4’-联吡啶通过溶液介导转变法合成共晶，其步骤如下：

称量：

反应物拉莫三嗪：4,4’-联吡啶＝1:6.5质量比投料。用分析天平分别准确称取0.3358g拉莫三嗪和2.1693g 4,4’-联吡啶于50mL结晶器中。

原料药的溶解：

用量筒准确量取28.8mL乙醇于50mL结晶器中。

溶液介导转晶：

将结晶器接在恒温水浴中，反应温度为25℃，开启磁力搅拌器，搅拌下反应2-3h；搅拌停止后将反应液过滤，过滤产品于室温环境下干燥，所得产品即为拉莫三嗪药物共晶。

实施例2：

使拉莫三嗪和4,4’-联吡啶通过溶液介导转变法合成共晶，其步骤如下：

称量：

反应物拉莫三嗪:4,4’-联吡啶＝1:5质量比投料。用分析天平分别准确称取0.5781g拉莫三嗪和2.1695g 4,4’-联吡啶于50mL结晶器中。

原料药的溶解：

用量筒准确量取32.3mL乙醇于50mL结晶器中。

溶液介导转晶：

将结晶器接在恒温水浴中，反应温度为25℃，开启磁力搅拌器，搅拌下反应2-3h；搅拌停止后将反应液过滤，过滤产品于室温环境下干燥，所得产品即为拉莫三嗪药物共晶。

实施例3：

使拉莫三嗪和4,4’-联吡啶通过溶液介导转变法合成共晶，其步骤如下：

称量：

反应物拉莫三嗪：4,4’-联吡啶＝1:4质量比投料。用分析天平分别准确称取0.5109g拉莫三嗪和2.0436g 4,4’-联吡啶于50mL结晶器中。

原料药的溶解：

用量筒准确量取31.2mL乙醇于50mL结晶器中。

溶液介导转晶：

将结晶器接在恒温水浴中，反应温度为25℃，开启磁力搅拌器，搅拌下反应2-3h；搅拌停止后将反应液过滤，过滤产品于室温环境下干燥，所得产品即为拉莫三嗪药物共晶。

实施例4：

使拉莫三嗪和4,4’-联吡啶通过球磨法合成共晶，其步骤如下：

称量：

反应物拉莫三嗪与4,4’-联吡啶＝2.7:1质量比投料，分别准确称量0.2561g拉莫三嗪与0.0948g 4,4’-联吡啶置于不锈钢研磨罐中，然后用微量移液枪移入25μL/mg乙醇至上述粉末中。

球磨：

加入研磨球，安装在莱驰球磨机上，研磨25min，即得到拉莫三嗪药物共晶。

实施例5：

使拉莫三嗪和4,4’-联吡啶通过球磨法合成共晶，其步骤如下：

称量：

反应物拉莫三嗪与4,4’-联吡啶＝3.3:1质量比投料，分别准确称量0.3458g拉莫三嗪与0.1048g 4,4’-联吡啶置于5mL不锈钢研磨罐中，然后用微量移液枪移入30μL/mg乙醇至上述粉末中。

球磨：

加入研磨球，安装在莱驰球磨机上，研磨30min，即得到拉莫三嗪药物共晶。

实施例6：

使拉莫三嗪和4,4’-联吡啶通过球磨法合成共晶，其步骤如下：

称量：

反应物拉莫三嗪与4,4’-联吡啶＝0.9:1质量比投料，分别准确称量0.0859g拉莫三嗪与0.0954g 4,4’-联吡啶置于5mL不锈钢研磨罐中，然后用微量移液枪移入20μL/mg乙醇至上述粉末中。

球磨：

加入研磨球，安装在莱驰球磨机上，研磨20min，即得到拉莫三嗪药物共晶。

Claims (3)

1.一种拉莫三嗪药物共晶，以拉莫三嗪原料药作为活性药物成分，以4,4’-联吡啶为药物前驱体，其特征在于：其PXRD谱图在8.3±0.2，9.7±0.2,12.4±0.2,13.5±0.2,14.0±0.2,14.5±0.2,17.0±0.2,17.5±0.2,18.2±0.2,20.0±0.2,23.0±0.2,24.6±0.2,25.0±0.2,25.6±0.2,27.0±0.2,28.5±0.2存在特征峰。

2.权利要求1的拉莫三嗪药物共晶的制备方法，其特征是步骤如下：

(1)在结晶器中，放入拉莫三嗪与4,4’-联吡啶和乙醇，其中拉莫三嗪与4,4’-联吡啶按质量比1:4-1:6.5，体系中溶质和溶剂的比例为82-87mg/mL；

(2)将结晶器接在恒温水浴中，反应温度为25℃，开启磁力搅拌器，搅拌下反应1-2h；

(3)搅拌停止后将反应液过滤，过滤产品于室温环境下干燥，所得产品即为拉莫三嗪药物共晶。

3.权利要求1的拉莫三嗪药物共晶的制备方法，其特征是步骤如下：

(1)将质量比为0.9:1-3.3:1的拉莫三嗪与4,4’-联吡啶置于不锈钢研磨罐中；

(2)然后用20μL-30μL/mg乙醇至上述粉末中，加入研磨球，安装在莱驰球磨机上，研磨20-30min，即得到拉莫三嗪药物共晶。