CN110407762A - 一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物共晶技术领域，公开了一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法，为拉莫三嗪‑戊二酰亚胺共晶、拉莫三嗪‑戊二酰亚胺‑水共晶、拉莫三嗪‑茶碱‑水共晶、拉莫三嗪‑1,2,3,6‑四氢邻苯二甲酰亚胺共晶。拉莫三嗪‑戊二酰亚胺药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：戊二酰亚胺＝1:1；拉莫三嗪‑戊二酰亚胺‑水药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：戊二酰亚胺：水＝1:1:1；拉莫三嗪‑茶碱‑水药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：茶碱：水＝1:1:1；拉莫三嗪‑1,2,3,6‑四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪‑1,2,3,6：四氢邻苯二甲酰亚胺＝1:1。本发明不会破坏药物活性成分共价键，更好的改变药物活性成分。

Description

一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，尤其涉及一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法。
背景技术
目前，最接近的现有技术：对于溶剂化物，已经报道过的有：拉莫三嗪甲醇溶剂化物、拉莫三嗪乙醇一水合物；对于拉莫三嗪盐，已经报道过的有：以摩尔比为2:1的拉莫三嗪-戊二酸、以摩尔比为1:1的拉莫三嗪-糖精、以摩尔比为1：3的拉莫三嗪-乙酸、以摩尔比为2:1的拉莫三嗪-苹果酸；目前报道过的大多数都是通过与拉莫三嗪形成盐或者溶剂化物来提高拉莫三嗪的溶解度，但是盐的形成大多都是以酸作为配体，由于他们的酸性，并不是想要的合成路线，而且对于形成溶剂化物，药学上可接受的溶剂种类很少。药物共晶是指活性药物成分(API，Active pharmaceutical ingredient)与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物共晶组分中至少有一个是分子或离子型的API，同时任意组分在室温下均为固体。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，能够提供一种更好的改变药物活性成分的理化性质的手段，因此药物共晶研究已经成为现代药物研发中一种重要的研究方向。
医学界认为癫痫病是一种难以根治的中枢神经疾病，需终身用药，我国癫痫病的发病率为0.5-0.8％，全国活动性癫痫病人约有1000万人，随着社会上竞争日趋激烈，工作或思想上的压力增加或个人的情感障碍变大，使得换抑郁病的人越来越多。据中华医学会精神科分会调查表明，我国现有抑郁患者2000多万，美国FDA在2003年就批准了拉莫三嗪治疗双向情感障碍的适应症，因此治疗癫痫和双向情感障碍疾病的中枢神经系统用药的技术开发前景十分广阔。拉莫三嗪是近几年国内上市的一种治疗癫痫疾病疗效确切的中枢神经系统药物，因为拉莫三嗪分子之间通过氢键作用力形成强大的氢键网络，从而影响拉莫三嗪与溶剂之间的作用力，使得拉莫三嗪的溶解度低，溶解速率慢，溶解度小，溶解速率慢使得拉莫三嗪的生物利用率低，影响拉莫三嗪的吸收和疗效。
因为拉莫三嗪分子之间通过氢键作用力形成强大的氢键网络，从而影响拉莫三嗪与溶剂之间的作用力，使得拉莫三嗪的溶解度低，溶解速率慢，由于溶解度小，溶解速率慢，溶解度小，溶解速率慢使得拉莫三嗪的生物利用率低，影响拉莫三嗪的吸收和疗效。需要晶体工程设计固体形态。拉莫三嗪水溶性很低(0.17mg/m L，25℃)，在0.1M HCl条件下微溶(4.1mg/m L，25℃)。需要寻找合适的方法来解决拉莫三嗪的缺陷。
到目前为止，还没报导过拉莫三嗪有多晶型形态，但有关于拉莫三嗪盐、拉莫三嗪溶剂化物和拉莫三嗪共晶的相关报道，这些报道过的大部分都是以酸作为配体，由于他们的酸性，并不是想要的合成路线，而且对于形成溶剂化物，药学上可接受的溶剂种类很少。
(1)对于溶剂化物，已经报道过的有：拉莫三嗪甲醇溶剂化物、拉莫三嗪乙醇一水合物；
(2)对于拉莫三嗪盐，已经报道过的有：以摩尔比为2:1的拉莫三嗪-戊二酸、以摩尔比为1:1的拉莫三嗪-糖精、以摩尔比为1：3的拉莫三嗪-乙酸、以摩尔比为2:1的拉莫三嗪-苹果酸；
(3)对于拉莫三嗪共晶，已报道过的有：以摩尔比为1:1的拉莫三嗪-对羟基苯甲酸酯，以摩尔比为1:1的拉莫三嗪-乙酰胺。
以酸作为配体，由于他们的酸性，并不是想要的合成路线，而且对于形成溶剂化物，药学上可接受的溶剂种类很少。目前，药学上可接受的溶剂种类很少，而且有时溶剂化合物也并不是理想的剂型，因此为了提高药物的质量，药物共晶的研究已成为药物研究不可或缺的手段之一。
综上所述，现有技术存在的问题是：拉莫三嗪溶解度小，溶解速率慢，需要晶体工程设计固体形态。
解决上述技术问题的难度：找到合适的配体能够与拉莫三嗪形成药物共晶，并且通过单晶的培养证明结构的准确性。
解决上述技术问题的意义：通过拉莫三嗪药物共晶的制备，为解决拉莫三嗪溶解度低，溶解速率慢提供可能性。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了四种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法。
本发明是这样实现的，四种拉莫三嗪药物共晶，所述拉莫三嗪药物共晶为拉莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶、拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水药物共晶、拉莫三嗪-茶碱-水药物共晶、拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：戊二酰亚胺＝1:1；拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：戊二酰亚胺：水＝1:1:1；拉莫三嗪-茶碱-水药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：茶碱：水＝1:1:1；拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪-1,2,3,6：四氢邻苯二甲酰亚胺＝1:1；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺晶胞参数为：a＝9.4486(5)A、b＝11.4744(7)A、c＝15.4178(9)A、α＝90deg、β＝99.030(2)deg、γ＝90deg；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水晶胞参数为：a＝7.2418(3)A、b＝8.4133(4)A、c＝14.5791(6)A、α＝91.1810(10)deg、β＝99.9100(10)deg、γ＝98.7460(10)deg；
拉莫三嗪-茶碱-水晶胞参数为：a＝7.6328(12)A、b＝8.1952(13)A、c＝16.818(3)A、α＝84.431(4)deg、β＝83.301(4)deg、γ＝67.806(4)deg；
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺晶胞参数为：a＝17.1497(14)A、b＝7.3395(6)A、c＝15.4954(12)、α＝90deg、β＝109.941(2)deg、γ＝90deg。
进一步，莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶PXRD谱图的2θ在9.66°±0.2°、12.22°±0.2°、12.88°±0.2°、13.8°±0.2°、18.28°±0.2°、18.14°±0.2°、19.5°±0.2°、22.58°±0.2°和25.12°±0.2°存在特征峰；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水药物共晶PXRD谱图的2θ在10.64°±0.2°、12.54°±0.2°、12.96°±0.2°、15.14°±0.2°、15.94°±0.2°、16.7°±0.2°、18.56°±0.2°和26.1°±0.2°存在特征峰；
拉莫三嗪-茶碱-水药物共晶PXRD谱图的2θ在5.3°±0.2°、10.62°±0.2°、11.66°±0.2°、12.58°±0.2°、13.1°±0.2°、14.06°±0.2°、15.74°±0.2°、18.38°±0.2°、23.78°±0.2°和27.28°±0.2°存在特征峰；
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶PXRD谱图的2θ在5.48°±0.2°、11.5°±0.2°、12.14°±0.2°、13.8°±0.2°、14.96°±0.2°、16.3°±0.2°和18.00°±0.2°存在特征峰。
进一步，拉莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶晶型为单斜晶系，空间群为P121/c1，晶胞参数：轴长a＝9.4486(5)A、b＝11.4744(7)A、c＝15.4178(9)A、轴角α＝90deg、β＝99.030(2)deg、γ＝90deg，晶胞体积为0.0047mm3；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶晶型为三斜晶系的，空间群为p–1，晶胞参数：轴长a＝7.2418(3)A、b＝8.4133(4)A、c＝14.5791(6)A、轴角α＝91.1810(10)deg、β＝99.9100(10)deg、γ＝98.7460(10)deg晶胞体积为0.0071mm3；
拉莫三嗪-茶碱-水共晶晶型为三斜晶系的,空间群为p–1，晶胞参数：轴长a＝7.6328(12)A、b＝8.1952(13)A、c＝16.818(3)A、轴角α＝84.431(4)deg、β＝83.301(4)deg、γ＝67.806(4)deg晶胞体积为0.0028mm3；
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶晶型为单斜晶系，空间群为P121/c 1，晶胞参数：轴长a＝17.1497(14)A、b＝7.3395(6)A、c＝15.4954(12)、轴角α＝90deg、β＝109.941(2)deg、γ＝90deg，晶胞体积为0.0074mm3。
进一步，拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子和1个戊二酰亚胺分子；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子、1个戊二酰亚胺分子和一个水分子；
拉莫三嗪-茶碱-水共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子、1个茶碱分子和一个水分子；
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子和一个1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺分子。
本发明的另一目的在于提供一种所述拉莫三嗪药物共晶的拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶的制备方法，所述拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶的制备方法包括以下步骤：
(1)称取0.0601g拉莫三嗪放入锥形瓶中，用移液枪取5mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，拉莫三嗪溶解；
(2)称取0.0259g戊二酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取2mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，戊二酰亚胺溶解；
(3)1h后拉莫三嗪和戊二酰亚胺两个液体混合，摇床混匀1h，过滤至小烧杯中；
(4)保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
本发明的另一目的在于提供一种所述拉莫三嗪药物共晶的拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶的制备方法，所述拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶的制备方法包括以下步骤：
(1)称取0.0615g拉莫三嗪和0.0265g戊二酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取10mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，振荡溶解2h；
(2)2h后将液体过滤至小烧杯中；
(3)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
本发明的另一目的在于提供一种所述拉莫三嗪药物共晶的拉莫三嗪-茶碱-水共晶的制备方法，所述拉莫三嗪-茶碱-水共晶的制备方法包括以下步骤：
(1)称取0.0590g拉莫三嗪放入锥形瓶中，用移液枪取5mL甲醇于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，拉莫三嗪溶解；
(2)称取0.042g茶碱放入锥形瓶中，用移液枪取5mL甲醇于锥形瓶中，形瓶置于60℃摇床中，茶碱溶解；
(3)1h后拉莫三嗪和茶碱两个液体混合，摇床混匀1h，过滤至小烧杯中；
(4)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
本发明的另一目的在于提供一种所述拉莫三嗪药物共晶的拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶的制备方法，所述拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶的制备方法包括以下步骤：
(1)称取0.0605g拉莫三嗪和0.0350g 1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取10mL异丁醇于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，振荡溶解2h；
(2)2h后将液体过滤至小烧杯中；
(3)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
本发明的另一目的在于提供四种包含所述拉莫三嗪药物共晶的治疗癫痫的药物。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：现有的大多数的都是通过与拉莫三嗪生成盐分子之间是通过离子键来连接的。然而，本发明可以在给出的单晶图看出，分子之间都是以氢键连接，药物共晶的形成并未破坏拉莫三嗪的药物活性成分。
本发明提供的拉莫三嗪-戊二酰亚胺、拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水、拉莫三嗪-茶碱-水、拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键。
本发明的四种拉莫三嗪药物共晶可以提高拉莫三嗪的溶解度和溶解速率，有利于推进治疗癫痫和双向情感障碍疾病的中枢神经系统用药的技术开发。本发明通过形成药物共晶，在不改变拉莫三嗪本身结构的前提下，改变药物的晶型，获得提高药物溶解度的可能性。
附图说明
图1是本发明实施例提供的拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶的制备方法流程图。
图2是本发明实施例提供的拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶的制备方法流程图。
图3是本发明实施例提供的拉莫三嗪-茶碱-水共晶的制备方法流程图。
图4是本发明实施例提供的拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的制备方法流程图。
图5是本发明实施例提供的实施例一制备的共晶的单晶衍射谱图。
图6是本发明实施例提供的实施例二制备的共晶的单晶衍射谱图。
图7是本发明实施例提供的实施例三制备的共晶的单晶衍射谱图。
图8是本发明实施例提供的实施例四制备的共晶的单晶衍射谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了四种拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶及其制备方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。
拉莫三嗪化学名称为3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-as-三吖嗪，分子式为C9H7N5Cl2，结构式如下式(1)，戊二酰亚胺作为共晶前驱体，其分子式为C5H7NO2，结构式如下式(2)，茶碱作为共晶前驱体，其分子式为C7H8N4O2，结构式如下式(3)，1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺作为共晶前驱体，其分子式为C8H9NO2，结构式如下式(4)。
本发明提供了四种拉莫三嗪药物共晶，拉莫三嗪药物共晶为拉莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶(1:1)、拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水药物共晶(1:1:1)、拉莫三嗪-茶碱-水药物共晶(1:1:1)、拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶(1:1)。
其中拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶，其PXRD谱图的2θ在9.66°±0.2°、12.22°±0.2°、12.88°±0.2°、13.8°±0.2°、18.28°±0.2°、18.14°±0.2°、19.5°±0.2°、22.58°±0.2°和25.12°±0.2°存在特征峰；
优选地，共晶晶型为单斜晶系，空间群为P121/c 1，晶胞参数：轴长a＝9.4486(5)A、b＝11.4744(7)A、c＝15.4178(9)A、轴角α＝90deg、β＝99.030(2)deg、γ＝90deg，晶胞体积为0.0047mm3。
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水：其PXRD谱图的2θ在10.64°±0.2°、12.54°±0.2°、12.96°±0.2°、15.14°±0.2°、15.94°±0.2°、16.7°±0.2°、18.56°±0.2°和26.1°±0.2°存在特征峰。
优选地，共晶晶型为三斜晶系的,空间群为p–1，晶胞参数：轴长a＝7.2418(3)A、b＝8.4133(4)A、c＝14.5791(6)A、轴角α＝91.1810(10)deg、β＝99.9100(10)deg、γ＝98.7460(10)deg晶胞体积为0.0071mm3；
拉莫三嗪-茶碱-水其PXRD谱图的2θ在5.3°±0.2°、10.62°±0.2°、11.66°±0.2°、12.58°±0.2°、13.1°±0.2°、14.06°±0.2°、15.74°±0.2°、18.38°±0.2°、23.78°±0.2°和27.28°±0.2°存在特征峰。
优选地，共晶晶型为三斜晶系的,空间群为p–1，晶胞参数：轴长a＝7.6328(12)A、b＝8.1952(13)A、c＝16.818(3)A、轴角α＝84.431(4)deg、β＝83.301(4)deg、γ＝67.806(4)deg晶胞体积为0.0028mm3。
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶，其PXRD谱图的2θ在5.48°±0.2°、11.5°±0.2°、12.14°±0.2°、13.8°±0.2°、14.96°±0.2°、16.3°±0.2°和18.00°±0.2°存在特征峰。
优选地，共晶晶型为单斜晶系，空间群为P121/c 1，晶胞参数：轴长a＝17.1497(14)A、b＝7.3395(6)A、c＝15.4954(12)、轴角α＝90deg、β＝109.941(2)deg、γ＝90deg，晶胞体积为0.0074mm3。
如图1所示，本发明提供的拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶的制备方法包括以下步骤：
S101：称取0.0601g拉莫三嗪放入锥形瓶中，用移液枪取5mL戊酮于锥形瓶中，至于摇床中，60℃下将拉莫三嗪溶解；
S102：称取0.0259g戊二酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取2mL戊酮于锥形瓶中，至于摇床中，60℃下将戊二酰亚胺胺溶解；
S103：1h后将两个液体混合，再摇1h，然后过滤至小烧杯中；
S104：用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
如图2所示，本发明提供的拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶的制备方法包括以下步骤：
S201：称取0.0615g拉莫三嗪和0.0265g戊二酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取10mL戊酮于锥形瓶中，至于摇床中，60℃下振荡2h；
S202：2h后将液体过滤至小烧杯中；
S203：用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
如图3所示，本发明提供的拉莫三嗪-茶碱-水共晶的制备方法包括以下步骤：
S301：称取0.0590g拉莫三嗪放入锥形瓶中，用移液枪取5mL甲醇于锥形瓶中，至于摇床中，60℃下将拉莫三嗪溶解；
S302：称取0.042g茶碱放入锥形瓶中，用移液枪取5mL甲醇于锥形瓶中，至于摇床中，60℃下将茶碱溶解；
S303：1h后将两个液体混合，再摇1h，然后过滤至小烧杯中；
S304：用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
如图4所示，本发明提供的拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的制备方法包括以下步骤：
S401：称取0.0605g拉莫三嗪和0.0350g 1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取10mL异丁醇于锥形瓶中，至于摇床中，60℃下振荡2h；
S402：2h后将液体过滤至小烧杯中；
S403：用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述。
实施例1：拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶
拉莫三嗪-戊二酰亚胺通过室温溶液挥发法合成共晶，其步骤如下：
(1)称取0.0601g拉莫三嗪放入锥形瓶中，用移液枪取5mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，拉莫三嗪溶解。
(2)称取0.0259g戊二酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取2mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，戊二酰亚胺溶解。
(3)1h后拉莫三嗪和戊二酰亚胺两个液体混合，摇床混匀1h，过滤至小烧杯中。
(4)保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
实施例2：拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水通过室温溶液挥发法合成共晶，其步骤如下：
(1)称取0.0615g拉莫三嗪和0.0265g戊二酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取10mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，振荡溶解2h。
(2)2h后将液体过滤至小烧杯中。
(3)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
实施例3：拉莫三嗪-茶碱-水共晶
拉莫三嗪-茶碱-水通过室温溶液挥发法合成共晶，其步骤如下：
(1)称取0.0590g拉莫三嗪放入锥形瓶中，用移液枪取5mL甲醇于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，拉莫三嗪溶解。
(2)称取0.042g茶碱放入锥形瓶中，用移液枪取5mL甲醇于锥形瓶中，形瓶置于60℃摇床中，茶碱溶解。
(3)1h后拉莫三嗪和茶碱两个液体混合，摇床混匀1h，过滤至小烧杯中。
(4)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
实施例4：拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺通过室温溶液挥发法合成共晶，其步骤如下：
(1)称取0.0605g拉莫三嗪和0.0350g1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取10mL异丁醇于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，振荡溶解2h。
(2)2h后将液体过滤至小烧杯中。
(3)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
下面结合附图对本发明的技术效果做详细的描述。
图5、图6、图7和图8是本发明实施例中制备的药物共晶的单晶衍射谱图。单晶粉末衍射仪选用Bruker D8Venture单晶x衍射仪，在该单晶x衍射仪上进行单晶分析，以Mo Kα(λ＝0.71073A°)为射线，在2.986deg到27.521deg范围内收集数据。
如图5所示，为本发明实施例一制备的共晶的单晶衍射谱图，通过单晶衍射谱法确定晶体内部原子的结构和空间排布，本发明实施例1制备的共晶的晶型为单斜晶系，空间群为P121/c 1，1个拉莫三嗪分子，1个戊二酰亚胺分子通过氢键结合在一起构成拉莫三嗪药物共晶的基本单元，晶胞参数：轴长a＝9.4486(5)A、b＝11.4744(7)A、c＝15.4178(9)A、轴角α＝90deg、β＝99.030(2)deg、γ＝90deg，晶胞体积为0.0047mm3。
如图6所示，为本发明实施例二制备的共晶的单晶衍射谱图，通过单晶衍射谱法确定晶体内部原子的结构和空间排布，本发明实施例2制备的共晶的晶型为三斜晶系，空间群为p–1，1个拉莫三嗪分子，1个戊二酰亚胺分子和1个水分子通过氢键结合在一起构成拉莫三嗪药物共晶的基本单元，晶胞参数：轴长a＝7.2418(3)A、b＝8.4133(4)A、c＝14.5791(6)A、轴角α＝91.1810(10)deg、β＝99.9100(10)deg、γ＝98.7460(10)deg晶胞体积为0.0071mm3。
如图7所示，为本发明实施例三制备的共晶的单晶衍射谱图，通过单晶衍射谱法确定晶体内部原子的结构和空间排布，本发明实施例3制备的共晶的晶型为三斜晶系，空间群为p–1，1个拉莫三嗪分子，1个茶碱分子和一个水分子通过氢键结合在一起构成拉莫三嗪药物共晶的基本单元，晶胞参数：轴长a＝7.6328(12)A、b＝8.1952(13)A、c＝16.818(3)A、轴角α＝84.431(4)deg、β＝83.301(4)deg、γ＝67.806(4)deg晶胞体积为0.0028mm3。
如图8所示，为本发明实施例四制备的共晶的单晶衍射谱图，通过单晶衍射谱法确定晶体内部原子的结构和空间排布，本发明实施例4制备的共晶的晶型为单斜晶系，空间群为P121/c 1，1个拉莫三嗪分子,1个1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺分子通过氢键结合在一起构成拉莫三嗪药物共晶的基本单元，晶胞参数：晶胞参数：轴长a＝17.1497(14)A、b＝7.3395(6)A、c＝15.4954(12)、轴角α＝90deg、β＝109.941(2)deg、γ＝90deg，晶胞体积为0.0074mm3。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.四种拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，所述拉莫三嗪药物共晶为拉莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶、拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水药物共晶、拉莫三嗪-茶碱-水药物共晶、拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：戊二酰亚胺＝1:1；拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：戊二酰亚胺：水＝1:1:1；拉莫三嗪-茶碱-水药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪：茶碱：水＝1:1:1；拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶中按摩尔比拉莫三嗪-1,2,3,6：四氢邻苯二甲酰亚胺＝1:1；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺晶胞参数为：a＝9.4486(5)A、b＝11.4744(7)A、c＝15.4178(9)A、α＝90deg、β＝99.030(2)deg、γ＝90deg；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水晶胞参数为：a＝7.2418(3)A、b＝8.4133(4)A、c＝14.5791(6)A、α＝91.1810(10)deg、β＝99.9100(10)deg、γ＝98.7460(10)deg；
拉莫三嗪-茶碱-水晶胞参数为：a＝7.6328(12)A、b＝8.1952(13)A、c＝16.818(3)A、α＝84.431(4)deg、β＝83.301(4)deg、γ＝67.806(4)deg；
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺晶胞参数为：a＝17.1497(14)A、b＝7.3395(6)A、c＝15.4954(12)、α＝90deg、β＝109.941(2)deg、γ＝90deg。
2.如权利要求1所述的拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，拉莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶PXRD谱图的2θ在9.66°±0.2°、12.22°±0.2°、12.88°±0.2°、13.8°±0.2°、18.28°±0.2°、18.14°±0.2°、19.5°±0.2°、22.58°±0.2°和25.12°±0.2°存在特征峰；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水药物共晶PXRD谱图的2θ在10.64°±0.2°、12.54°±0.2°、12.96°±0.2°、15.14°±0.2°、15.94°±0.2°、16.7°±0.2°、18.56°±0.2°和26.1°±0.2°存在特征峰；
拉莫三嗪-茶碱-水药物共晶PXRD谱图的2θ在5.3°±0.2°、10.62°±0.2°、11.66°±0.2°、12.58°±0.2°、13.1°±0.2°、14.06°±0.2°、15.74°±0.2°、18.38°±0.2°、23.78°±0.2°和27.28°±0.2°存在特征峰；
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶PXRD谱图的2θ在5.48°±0.2°、11.5°±0.2°、12.14°±0.2°、13.8°±0.2°、14.96°±0.2°、16.3°±0.2°和18.00°±0.2°存在特征峰。
3.如权利要求1所述的拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，拉莫三嗪-戊二酰亚胺药物共晶晶型为单斜晶系，空间群为P121/c1，晶胞参数：轴长a＝9.4486(5)A、b＝11.4744(7)A、c＝15.4178(9)A、轴角α＝90deg、β＝99.030(2)deg、γ＝90deg，晶胞体积为0.0047mm3；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶晶型为三斜晶系的，空间群为p–1，晶胞参数：轴长a＝7.2418(3)A、b＝8.4133(4)A、c＝14.5791(6)A、轴角α＝91.1810(10)deg、β＝99.9100(10)deg、γ＝98.7460(10)deg晶胞体积为0.0071mm3；
拉莫三嗪-茶碱-水共晶晶型为三斜晶系的,空间群为p–1，晶胞参数：轴长a＝7.6328(12)A、b＝8.1952(13)A、c＝16.818(3)A、轴角α＝84.431(4)deg、β＝83.301(4)deg、γ＝67.806(4)deg晶胞体积为0.0028mm3；
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺药物共晶晶型为单斜晶系，空间群为P121/c1，晶胞参数：轴长a＝17.1497(14)A、b＝7.3395(6)A、c＝15.4954(12)、轴角α＝90deg、β＝109.941(2)deg、γ＝90deg，晶胞体积为0.0074mm3。
4.如权利要求3所述的拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子和1个戊二酰亚胺分子；
拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子、1个戊二酰亚胺分子和1个水分子；
拉莫三嗪-茶碱-水共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子、1个茶碱分子和1个水分子；
拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子和一个1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺分子。
5.一种如权利要求1所述拉莫三嗪药物共晶的拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶的制备方法，其特征在于，所述拉莫三嗪-戊二酰亚胺共晶的制备方法包括以下步骤：
(1)称取0.0601g拉莫三嗪放入锥形瓶中，用移液枪取5mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，拉莫三嗪溶解；
(2)称取0.0259g戊二酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取2mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，戊二酰亚胺溶解；
(3)1h后拉莫三嗪和戊二酰亚胺两个液体混合，摇床混匀1h，过滤至小烧杯中；
(4)保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
6.一种如权利要求1所述拉莫三嗪药物共晶的拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶的制备方法，其特征在于，所述拉莫三嗪-戊二酰亚胺-水共晶的制备方法包括以下步骤：
(1)称取0.0615g拉莫三嗪和0.0265g戊二酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取10mL戊酮于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，振荡溶解2h；
(2)2h后将液体过滤至小烧杯中；
(3)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
7.一种如权利要求1所述拉莫三嗪药物共晶的拉莫三嗪-茶碱-水共晶的制备方法，其特征在于，所述拉莫三嗪-茶碱-水共晶的制备方法包括以下步骤：
(1)称取0.0590g拉莫三嗪放入锥形瓶中，用移液枪取5mL甲醇于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，拉莫三嗪溶解；
(2)称取0.042g茶碱放入锥形瓶中，用移液枪取5mL甲醇于锥形瓶中，形瓶置于60℃摇床中，茶碱溶解；
(3)1h后拉莫三嗪和茶碱两个液体混合，摇床混匀1h，过滤至小烧杯中；
(4)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
8.一种如权利要求1所述拉莫三嗪药物共晶的拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶的制备方法，其特征在于，所述拉莫三嗪-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺共晶的制备方法包括以下步骤：
(1)称取0.0605g拉莫三嗪和0.0350g1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺放入锥形瓶中，用移液枪取10mL异丁醇于锥形瓶中，锥形瓶置于60℃摇床中，振荡溶解2h；
(2)2h后将液体过滤至小烧杯中；
(3)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，经过数天，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶的单晶。
9.一种包含权利要求1～4任意一项所述拉莫三嗪药物共晶的治疗癫痫的药物。
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