CN105254590A - 沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B及其制备方法，所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：3.76，11.28，18.65，19.68，20.44，22.56的衍射峰，所述制备方法包括如下步骤：1)将任意形态的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在有机溶剂中加热溶解；2)将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的溶解液冷却，滴加过量的氢溴酸溶液析晶；3)过滤晶体得到晶型B。本发明还涉及含有治疗有效量的该水合物的药物组合物和其在制备治疗严重抑郁症药物中的应用。本发明晶型的制备工艺简单，晶型物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。

Description

沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪(沃替西汀)氢溴酸盐一水合物新晶型及其制备方法，含有治疗有效量的该化合物的药物组合物及其制药用途。
背景技术
沃替西汀(Vortioxetine，Brintellix)，化学名1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(I)。具备如下结构：
2013年9月30日，美国食品药品管理局(FDA)批准Brintellix(沃替西汀,Vortioxetine)用于治疗重度抑郁症成人患者。Brintellix的获批，是基于一项全面临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全性数据。该项目由7个关键性研究组成，包括6个为期6-8周的短期研究，以及1个为期24-64周的长期研究，这些研究结果表明，Brintellix对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的显著改善。此前，全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司(DecisionResources)发布报告预测，到2022年，Brintellix在美国、日本、欧盟五大主要市场(法国、德国、意大利、西班牙、英国)中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。该药的原研公司为灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)。
相关晶型专利为CN101472906B，2027.6.15到期，保护了本化合物的β晶型及一定粒径分布的该晶型样品。本化合物氢溴酸盐β晶型的制备方法，在乙酸乙酯中室温成盐搅拌过夜，50℃干真空燥过夜。
发明内容
本发明的目的在于提供1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪(沃替西汀)氢溴酸盐的晶型B。
本发明所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：3.76，11.28，18.65，19.68，20.44，22.56的衍射峰。
优选的，所述的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型B的XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：3.76，11.28，17.47，18.65，19.68，20.44，22.56，28.40的衍射峰。
更优选的，所述晶型B的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：3.76，4.49，11.28，13.01，13.53，15.21，16.50，17.10，17.47，18.65，19.68，20.44，22.56，23.28，23.89，27.03，28.40，30.38，31.58的衍射峰。
特别优选的，所述晶型B的XRPD图谱如图1所示。
本发明的另一目的在于提供1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型B的制备方法，包括如下步骤：
1)将任意形态的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在有机溶剂中加热溶解；
2)将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的溶解液冷却，滴加氢溴酸溶液析晶；
3)过滤晶体得到晶型B。
优选的，所述有机溶剂选自醚类溶剂，包括但不限于乙醚，甲基叔丁基醚，异丙醚或四氢呋喃，优选甲基叔丁基醚。
优选的，所述氢溴酸溶液为氢溴酸的醇类溶液。进一步的，氢溴酸溶液是指溴化氢水溶液溶解于醇类溶剂形成的溶液，醇类包括但不限于甲醇，乙醇，异丙醇和正丁醇等，其中优选乙醇。所述的氢溴酸酸溶液组分包含了水，有机溶剂和溴化氢，其中水的体积比重应该介于10％～90％之间，优选50％。
优选的，有机溶剂加热溶解温度一般为30℃至回流温度，优选回流温度；析晶温度优选室温至60℃，优选20℃-30℃，最优选20℃。
在成盐析晶的过程中，氢溴酸的使用量(即溴化氢的摩尔数)可以大于等于或小于所投料沃替西汀自由碱的摩尔量，范围在0.8倍量至2.0倍量之间，优选1.0倍量至1.5倍量，最优选1.25倍量。
优选的，析晶体系中溶解的水的量超过5％。
通常情况下，市售的氢溴酸是溴化氢气体的水溶液，水在常见醚类溶剂(包括乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚等)中溶解度很小，这是本领域中的研究人员所了解的基本常识。在本发明中，创造性的使用了醇类溶剂稀释氢溴酸水溶液，这样做的目的有两点，一是醇类的引入增大了水在醚类溶剂中的溶解度；二是通过加入乙醇改变了析晶体系的极性。
本发明的另一目的还在于提供含有1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型B的药物组合物。
本发明的组合物包括适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选胶囊。
本发明的另一目的还在于提供所述晶型B及含有晶型B的药物组合物在治疗严重抑郁症药物中的应用，进一步的，本发明还在于提供所述晶型B及含有晶型B的药物组合物在在制备治疗认知损伤，抑郁症和焦虑症中的应用。。
本发明提供的晶型B，理论含水应该为4.5％。参考实施例获得的样品干燥后通过卡尔-费休试剂检测到的水分为4.54％。TGA显示其在78℃左右失重4.49％，DSC显示在78℃左右有吸热峰。这些数据充分说明，本专利保护晶型B是含有一当量水分子的新晶型。
本发明晶型的制备工艺简单，晶型物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。
附图说明
图1是1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型B的XRPD图谱。
图2是1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型B的DSC图谱。
图3是1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐晶型B的TGA图谱。
具体实施方式
为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
实施例一：
将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪5.0g与甲基叔丁基醚75.0ml置于反应瓶中，加热至回流，使固体完全溶解，在搅拌的条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加氢溴酸乙醇5ml溶液(3.75mol/L，含水50％)，搅拌过滤固体得到晶型B。
经检测，其X射线粉末衍射图谱如图1所示，其DSC图谱如图2所示，TGA图谱如图3所示。晶型B的TGA图谱显示其在78℃左右失重4.49％，DSC显示在78℃左右有吸热峰。这些数据充分说明，晶型B含有一当量水分子。
实施例二：
将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪2.0g与甲基叔丁基醚30.0ml置于反应瓶中，加热至回流，使固体完全溶解，在搅拌的条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加氢溴酸甲醇溶液2ml(3.75mol/L，含水50％)，搅拌过滤固体得到晶型B。
经检测验证，其X射线粉末衍射图谱基本与图1吻合，所有特征峰位置波动均在误差范围内，其DSC图谱和TGA图谱也分别与图2和图3吻合，证明了所得晶型为晶型B。
实施例三：
将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪3.0g与异丙醚45ml置于反应瓶中，加热置回流，使固体完全溶解，在搅拌条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加3ml氢溴酸的异丙醇溶液(3.75mol/L，含水50％)。搅拌固体得到晶型B。
经检测验证，其X射线粉末衍射图谱基本与图1吻合，所有特征峰位置波动均在误差范围内，其DSC图谱和TGA图谱也分别与图2和图3吻合，证明了所得晶型为晶型B。
实施例四：
将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪3.0g与甲基叔丁基醚45ml置于反应瓶中，加热置回流，使固体完全溶解，在搅拌条件下自然冷却至45℃，趁热过滤，室温下向滤液缓慢滴加8ml氢溴酸的正丁醇溶液(1.4mol/L，含水量10％)。搅拌固体得到晶型B。
经检测验证，其X射线粉末衍射图谱基本与图1吻合，所有特征峰位置波动均在误差范围内，其DSC图谱和TGA图谱也分别与图2和图3吻合，证明了所得晶型为晶型B。
实验例一
将晶型B的样品在高湿环境(25℃，RH92.5％)和光照(4000勒克斯)的条件下，放置10天，检测样品中的相关物质含量，结果如下：
从试验结果可以看出，本发明提供的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型B在稳定性试验中没有发生转晶，同时也没有发生化学降解，在室温下是稳定的，符合药物及制剂需求。

Claims (11)

1.一种式(I)所示1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B，
其特征为，所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：3.76，11.28，18.65，19.68，20.44，22.56的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：3.76，11.28，17.47，18.65，19.68，20.44，22.56，28.40的衍射峰。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的XRPD图谱中包含2θ±0.20°为：3.76，4.49，11.28，13.01，13.53，15.21，16.50，17.10，17.47，18.65，19.68，20.44，22.56，23.28，23.89，27.03，28.40，30.38，31.58的衍射峰。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的XRPD图谱如图1所示。
5.制备权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B的方法，包括如下步骤：
1)将任意形态的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在有机溶剂中加热溶解；
2)将1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的溶解液冷却，滴加过量的氢溴酸溶液析晶；
3)过滤晶体得到晶型B。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚和/或四氢呋喃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸溶液为氢溴酸的醇类溶液，优选的，所述醇类选自甲醇，乙醇，异丙醇和/或正丁醇。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，析晶体系中溶解的水的量超过5％。
9.包含权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B，并混有一种或多种药用赋形剂的组合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂或胶囊。
11.根据权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B，或包含有效量晶型B的药物组合物在制备严重抑郁症药物中的应用。
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