CN108285447A - 一种三嗪类化合物的晶型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种三嗪类化合物的晶型B及其制备方法，并提供了使用这种结晶化合物制备的药物组合物，在制备用于抗肿瘤药物中的用途，特别是治疗肺癌、肝癌和前列腺癌。本发明的晶型制备工艺简单，稳定性好，溶解性好，符合药用需求。

Description

一种三嗪类化合物的晶型

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三嗪类化合物的晶型、制备方法及其药物组合物在抗癌治疗中的应用。

背景技术

药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”在药物的制备中是特别重要的因素。鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式就显得重要。理想的药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状(例如化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度等)的明显变化。

已知无定形药物物质并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形态物理与化学性质不稳定。

因此，技术研发人员在药物的开发过程中，找到稳定的晶型，许多上述问题可以得到解决。在商业可用的和药学上可接受的药物组合物的制备中，如有可能以基本上结晶和稳定形式提供药物是重要的。然而，应当指出的是所述目标并不总是能够实现。实际上，仅根据分子结构，通常不可能预测化全物(化合物本身或盐形式)的结晶行为及结果，需要通过大量的实验探索才能得到有益的结果。

专利CN105175410B对如式I所示的三嗪化合物、制备方法和用途申请了相应的保护，但至今未见关于化合物I晶型的相关报道。

发明内容

本发明提供一种式I所示的三嗪类化合物的新晶型、制备方法及其药物组合物，该晶型制备工艺简单，具有良好的稳定性，成本低廉，对未来该化合物成药的进一步研发具有重要意义。

具体的，本发明的一个目的是提供式I化合物的一种新晶型，命名为晶型B。

本发明提供的晶型B的特点如下所示：

式I化合物晶型B的粉末在X射线衍射图谱中，在2θ角为7.45°±0.2°，9.17°±0.2°，11.28°±0.2°，13.52°±0.2°，14.79°±0.2°，16.28°±0.2°，19.95°±0.2°，21.62°±0.2°，23.72°±0.2°，33.08°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

本发明提供的晶型B，其特征在于，在加热至174.68℃开始出现吸热峰，晶型B的熔点为176.23℃，所述的DSC升温速率为10℃/min。

本发明的另一个目的是提供了式I化合物晶型B的制备方法，其特征在于，将化合物I粉末加入到一种或几种溶剂的混合体系中加热溶解并冷却结晶得到。所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、正己烷。所述的加热温度为溶剂回流温度。所述溶剂与式I化合物的质量比为8:1～20:1。

进一步地，将式I化合物加入到乙醇中，加热使固体完全溶解，搅拌2h，冷却至室温，继续搅拌1h。抽滤干燥，得到晶型B。

本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的式I化合物的晶型B和其药学上可接受的载体组成的药用组合物。药学上可接受的载体包括赋形剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、着色剂、释放剂、甜味剂、包衣衣料、矫味剂、抗氧化剂或润滑剂等。

本发明的药物组合物可以是任何可接受的口服剂型，其包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、粒剂、水制悬浮液或溶液。

本发明的药物组合物可以是注射剂，其包括但不限于无菌注射剂或油脂性的悬浮液或乳液。

本发明的药物组合物可以是通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。

本发明的药物组合物具体的有效剂量。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。

更进一步的，本发明所述的药用组合物中，式I化合物的晶型B可用于制备治疗肝癌、肺癌和前列腺癌药物制剂的用途。

根据本发明提供的制备方法所得的晶型B，经过研磨、压片后的X-射线粉末衍射检测显示2θ的衍射角未发生变化，表明在制剂过程中晶型不会发生变化。

附图说明

图1：式I化合物晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。

图2：式I化合物晶型B的差示扫描量热法(DSC)曲线。纵轴表示W/g，横轴表示温度℃。

具体实施方式

式I化合物根据专利CN105175410B所报道的方法制备得到。

实施例1:晶型B的制备

把2g式I化合物加入到30g乙醇-水混合溶剂(乙醇与水的质量比为7:3)中，开启搅拌，加热至回流，在回流状态下搅拌2h，停止加热，搅拌冷却至室温后，继续搅拌1h。将所得悬浮液抽滤，滤饼用95％乙醇洗涤，收集滤饼，在45℃下真空干燥，得1.7g式I化合物晶型B的晶体。DSC测试熔点：176.23℃。

通过X-射线粉末衍射测试，使用Cu-Kα辐射，具有以下以角度2θ表示的特征峰：7.45°，9.17°，11.28°，13.52°，14.79°，16.28°，19.95°，21.62°，23.72°，33.08°，存在±0.2°的误差容限。

实施例2:晶型B的制备

把2g式I化合物加入到20g乙酸乙酯-石油醚(乙酸乙酯与石油醚的质量比为9:1)中，开启搅拌，加热至回流，在回流状态下搅拌2h，停止加热，搅拌冷却至室温后，继续搅拌1h。将所得悬浮液抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在45℃下真空干燥，得1.5g式I化合物晶型B的晶体。DSC测试熔点：176.25℃。

实施例3:稳定性试验

对式I化合物晶型B晶体进行了稳定性研究；：[高温(60℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500lx)]、加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)和长期试验(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)及经研磨、压片后对样品进行X射线粉末衍射测试，试验结果如下所示：

试验结果表明：本品经研磨、压片后的XRPD主要2θ角未发生显著变化，说明本品在制剂过程中晶型稳定性较好。另本品在加速试验6个月和长期留样12个月后，晶型也没有发生显著变化，说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，符合药用需求。

实施例4：溶解性试验

取600mg样品，加入到2ml水中，在25±5℃温度下超声振荡，观察溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，则视为析出。记录溶解情况，结果为：300mg/ml制样完全溶解，2小时无析出。结果表明晶型B的溶解性良好。

Claims (6)

1.式I表示的一种三嗪化合物或其药学上可接受的盐的晶型B：

2.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在2θ角为7.45°±0.2°，9.17°±0.2°，11.28°±0.2°，13.52°±0.2°，14.79°±0.2°，16.28°±0.2°，19.95°±0.2°，21.62°±0.2°，23.72°±0.2°，33.08°±0.2°的主峰。

3.如权利要求1所述的晶型B的制备方法，其特征在于，将化合物I粉末加入到一种或几种溶剂的混合体系中进行加热溶解并冷却结晶得到。

4.如权利要求3所述的晶型B的制备方法，所述溶剂包括水，醇类，酮类，酯类，芳香烃，脂肪烃类溶剂的一种或多种溶剂混合体系。

5.一种药物组合物，包含权利要求1-2所述的晶型及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。

6.一种使用权利要求1-2及权利要求5所述的药物组合物，在肺癌、肝癌和前列腺癌治疗中的用途。