CN106478603A - 尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及结构式如式(I)所示的尼洛替尼盐酸盐的新晶型，本发明的晶型新颖且非常适合药用，能够保障最终制剂产品的质量及患者用药安全。

Description

尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及尼洛替尼盐酸盐，化学名称为4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐(尼洛替尼盐酸盐)是BCR-ABL激酶抑制剂，能结合并稳定ABL蛋白激酶区域的非活性构象，慢性髓性白血病治疗药物，该药物的结构如(I)所示：
专利CN101228150A公开了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的多晶型。其中包括二水合物晶型A和与其相关的晶型A'、A”；一水合物晶型B和与其相关的晶型B'、SB、SB”；另一种一水合物晶型C和与其相关的晶型C'、SC；晶型D和二甲基甲酰胺溶剂合物晶型SE。
专利CN101228150A公开了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐多晶型的制备方法及其多晶型之间相互转换的条件。
专利CN101516344A公开了盐酸盐一水合物晶型B的胶囊剂组合物，并在实施例1中表明“由于尼洛替尼盐酸盐一水合物的轻微的吸湿趋势，预期填充的硬明胶胶囊壳将随着时间而变形”；实施例1还公开了“为了获得稳定性，胶囊的含水量应当很低以至于在80℃下将胶囊干燥10分钟，失重应当低于3.0％”。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(1)所示的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的新晶型，本发明命名其为晶型E，以及该晶型的制备方法。
本发明的晶型X-射线粉末衍射图中存在以下特征峰：5.7°、9.8°、15.0°、17.3°、22.3°、25.9°和27.6°±0.2°(2θ角度)，特别优选的，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E差示扫描量热分析(DSC)在温度约264℃时出现一个吸热峰，如图2所示。
本发明提供了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E，加热至接近170℃时失重约0.32％、280℃时失重约5.6％，其热重分析(TGA)如图3所示。
本发明提供了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E进行水分检测，其水分值为0.5％，表明晶型E为无水晶型。
本发明的另一目的在于提供4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺和有机溶剂加入反应容器，高温下加入盐酸/有机溶剂混合液，溶清后静置析晶得到。
其中所述的有机溶剂为醇类溶剂，包括甲醇、乙醇和异丙醇等单一溶剂或者由这三种溶剂中的一种、两种或者三种组成的混合溶剂；
其中盐酸用量为1.0eq、1.1eq、1.2eq，优先1.1eq；
其中所述的高温温度为25～82℃，优选回流温度。
本发明的另一目的还在于提供一种包含本发明晶型的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1～7任意一项所述的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶型，及至少一种药学可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂。
本发明的另一目的还在于提供所述的晶型或包含该晶型的药物组合物在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。
附图说明
图1：4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E的XRD图。
图2：4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E的DSC图。
图3：：4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶型E的TGA图谱。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可以在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明所述的X-射线粉末衍射图是在Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪上采集。仪器参数如下：
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，
扫描范围：2-40°
电压：40KV
电流：40mA
本发明所述的差示扫描量热分析图是在NETZSCH DSC 200F3差示扫描量热仪上采集。仪器参数如下：
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-300℃
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析图是在NETZSCH TG 209F3热重分析仪上采集。仪器参数如下：
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-750℃
保护气体：氮气
实施例1：
取4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(5.0g)，加入乙醇(130ml)，加热至75℃，缓慢加入盐酸(0.35g)/乙醇(20ml)溶液，溶清后静置4小时，然后开启搅拌并保持搅拌12小时，过滤，干燥，得到盐酸尼洛替尼晶型E(4.6g，纯度99.7％)。
实施例2：
取4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(5.0g)，加入异丙醇(130ml)、水(13ml)，加热至75℃，缓慢加入盐酸(0.38g)/异丙醇(20ml)溶液，溶清后静置4小时，然后开启搅拌并保持搅拌12小时，过滤，干燥，得到盐酸尼洛替尼晶型E(4.7g，纯度99.8％)。
实施例3：
取4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(5.0g)，加入甲醇(130ml)，加热至75℃，缓慢加入盐酸(0.45g)/甲醇(20ml)溶液，溶清后静置4小时，然后开启搅拌并保持搅拌12小时，过滤，干燥，得到盐酸尼洛替尼晶型E(4.4g，纯度99.6％)。
对比例：
本发明的无水物晶型E与原研的一水合物晶型B的性质对比：
晶型 含水量 引湿性
盐酸盐一水合物晶型B 4.0％ 3.4％
本发明无水晶型E 0.5％ 0.4％
对比表明，盐酸盐一水合物晶型B的引湿性和含水量均高于本发明无水物晶型E。本发明提供的无水物晶型E更有利于胶囊剂的制备和保存。
本发明提供的无水晶型E在加速稳定性(40℃±2℃/RH75％±5％)放样考察6个月，各项检测指标表明晶型E稳定性良好。
0M 6M 结论
晶型 晶型E 晶型E 未发生变化
水分 0.5％ 0.6％ 略有增加
有关物质 0.20％ 0.22％ 略有增加

Claims (13)

1.尼洛替尼盐酸盐的晶型，结构式如式(I)所示，
2.权利要求1所述的尼洛替尼盐酸盐的晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图具有至少一个选自以下的最大值：5.7°、9.8°、15.0°和17.3°±0.2°(2θ角度)。
3.权利要求1所述的尼洛替尼盐酸盐的晶型，其特征在于：所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.权利要求1所述的尼洛替尼盐酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型经由差示扫描量热法测得的峰值是在约264℃。
5.根据权利要求1所述的尼洛替尼盐酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型差示扫描量热图如图2所示。
6.根据权利要求1所述的尼洛替尼盐酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型加热至接近280℃时失重约5.6％。
7.根据权利要求1所述的尼洛替尼盐酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型进行水分检测，其水分值小于等于0.50％。
8.制备根据权利要求1～7任意一项所述的尼洛替尼盐酸盐的晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺和有机溶剂加入反应容器，加入盐酸/有机溶剂混合液，溶清后静置析晶得到。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或者两种以上组成的混合溶剂。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸用量为1.0eq、1.1eq、1.2eq，优选1.1eq。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的高温温度为25～82℃，优选回流温度。
12.一种药物组合物，其包括：
治疗有效量的根据权利要求1～7任意一项所述的尼洛替尼盐酸盐的的晶型，及至少一种药学可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂。
13.根据权利要求1～7任意一项所述的尼洛替尼盐酸盐的晶型或权利要求12所述的药物组合物在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。
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