CN102203084A - 盐酸尼洛替尼晶型 - Google Patents
盐酸尼洛替尼晶型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102203084A CN102203084A CN200980144606XA CN200980144606A CN102203084A CN 102203084 A CN102203084 A CN 102203084A CN 200980144606X A CN200980144606X A CN 200980144606XA CN 200980144606 A CN200980144606 A CN 200980144606A CN 102203084 A CN102203084 A CN 102203084A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- buddhist nun
- hydrochloric acid
- lip river
- degree
- ray powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 title description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 818
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 158
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 75
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 69
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 61
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 60
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 55
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 49
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 47
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 41
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000010422 painting Methods 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 claims 1
- VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 25
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 23
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 22
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 20
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 13
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical group CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940017144 n-butyl lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136727 Caenorhabditis elegans psd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N diamantane Chemical compound C1C2C3CC(C4)CC2C2C4C3CC1C2 ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
Abstract
描述了盐酸尼洛替尼的晶型。(I)
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国临时专利申请的权益：2008年11月5日提交的第61/111,561号；2009年2月26日提交的第61/155,789号；2009年5月12日提交的第61/177,454号；2009年7月21日提交的第61/227,210号；2009年9月9日提交的第61/240,709号；2009年9月15日提交的第61/242,514号；2009年9月29日提交的第61/246,799号；和2009年10月7日提交的第61/249,376号，所述美国临时专利申请通过引用结合到本文中来。
发明领域
本发明涵盖盐酸尼洛替尼的晶型。
发明背景
尼洛替尼，具有下式的4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，
为用于治疗耐药性慢性髓细胞白血病(CML)，且尤其用于治疗成年患者的慢性期和加速期费城染色体(Philadelphia chromosome)阳性慢性骨髓白血病(CML)的酪氨酸激酶抑制剂，所述成年患者的疾病已经发展或他们不能耐受包括伊马替尼的其它治疗。尼洛替尼以盐酸盐以胶囊形式给药，其在USA和EU以名称Tasigna
销售。
PCT说明书WO 2007/015870(“WO’870”)和WO 2007/015871(“WO’871”)描述了几种尼洛替尼盐，包括晶型和非晶型的尼洛替尼游离碱、盐酸尼洛替尼和硫酸尼洛替尼。该晶型以溶剂合物、无水形式或水合物形式存在。
本发明涉及尼洛替尼，4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺或其盐或组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的固态物理性质。这些性质可受以下方式影响：通过控制得到固体形式的4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺或其盐或组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的条件。固态物理特性包括例如研磨固体的流动性。流动性影响加工成药学产品期间处理材料的简易性。当粉末混配物的颗粒彼此不容易流过时，制剂专家必须要求使用诸如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或正磷酸钙的助流剂。
药物混配物的另一重要固态性质为其在水性液体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率可具有治疗结果，因为其对口服给予的活性成分能够到达患者血液的速率施加上限。溶解速率也是配制糖浆、酏剂和其它液体药剂中的考虑因素。混配物的固态形式还能影响其压缩和其储存稳定性。
这些实用物理特性受晶胞中分子的构造和定位影响，其限定物质的特定多晶型。该多晶型可产生不同于非晶物质或其它多晶型的热行为。热行为在实验室中通过诸如毛细管熔点法、热解重量分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术测量且可用以将一些多晶型与其它物质区别开。特定多晶型还可产生可通过粉末X-射线晶体学、固态13C核磁共振光谱和红外光谱检测的不同光谱性质。
一般来说，结晶固体具有优于非晶型的改善的化学和物理稳定性且以低结晶度形成。晶型还可具有改善的溶解性、吸湿性、堆积性质和/或流动性。
药学上可用的化合物的新多晶型的发现提供了改善药学产品的性能特性的新机会。这扩大了制剂科学家可用以设计例如具有靶向释放特征或其它所要特征的药物的药学剂型的材料清单。
在本领域中需要尼洛替尼盐，尤其盐酸盐的新晶型和其制备方法。本发明提供具有诸如热稳定性、溶解性、储存稳定性、形态、流动性等的有利或改善性质的尼洛替尼单盐酸盐的新晶型。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涵盖4-甲基-N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]-苯甲酰胺盐酸盐的晶型，其特征在于X射线粉末衍射图案在约7.4、8.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰且具有至少两个选自：5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8和22.4度2θ±0.2度2θ的另外峰，本文中将其定义为T1型盐酸尼洛替尼。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T1型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.4、8.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰且具有至少两个选自：5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8和22.4度2θ±0.2度2θ的另外峰的X射线粉末衍射图案；基本如图1中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在又一实施方案中，本发明涵盖T1型结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.6、7.4、8.9、10.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图2中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在一个实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T1型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.4、8.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰且具有至少两个选自：5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8和22.4度2θ±0.2度2θ的另外峰的X射线粉末衍射图案；基本如图1中所绘的X射线粉末衍射图案；在约5.6、7.4、8.9、10.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图2中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在另一实施方案中，本发明还涵盖通过在二甲亚砜(“DMSO”)中浆化B型盐酸尼洛替尼以得到T1型盐酸尼洛替尼来制备T1型盐酸尼洛替尼的方法。
在又一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T2型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.1、8.7、11.5、14.0、15.3、16.6、17.4、19.4和25.5±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图3中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T3型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.0、8.5、11.4、12.1、14.2、17.2、19.2、22.1、23.2和25.3±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图4中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在一个实施方案中，本发明还涵盖本文中定义为T4型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.9、8.8、11.9、15.3、16.6、19.7、20.3、25.4、26.9和27.4±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图5中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在又一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T5型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.1、14.0、18.4、20.8、21.5、22.5、24.8、25.4和27.3±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图6中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T6型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.2、8.8、14.4、22.3、23.4、25.7、26.4、27.7、29.6和31.5±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图7中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在又一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T7型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图8中所绘。
在一个实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T7型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约3.8、7.5、18.7、19.9和25.4度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图8中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T7型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约8.7、11.4、15.2、19.4和22.3度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在一个实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T8型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图9中所绘。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T8型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约6.5、7.4、18.3、23.1和24.3度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图9中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T8型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约12.1、13.5和27.2度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T9型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约8.7、9.4、12.2、17.4、18.1、19.4、22.2、24.1、25.1、25.8和26.2±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图10中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在又一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T10型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图11中所绘。
在一个实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T10型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约8.9、14.0、21.0、23.8和25.6度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图11中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T10型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约8.0、15.2、16.9、22.3和29.0度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在一个实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T11型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.4、8.7、17.4、25.3、26.2和35.1±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图12中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T12型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.4、9.5、12.3、14.8、15.9、19.4、19.8、22.3、24.3和25.9±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图13中所绘的X射线粉末衍射图案。
在又一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T13型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约8.2、12.8、15.7、16.5、21.7和23.9±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图14中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
在一个实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T14型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.5、7.9、8.7、19.4和25.3度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图15中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T14型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约11.3、13.4和17.4度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T15型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约6.3、7.3、8.6、12.2和18.2度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图16中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T15型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约23.0和24.3度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在又一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T16型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约8.1、9.0、14.1、18.0和21.4度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图17中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T16型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约21.1、21.8和22.1度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在一个实施方案中，本发明涵盖组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体，其特征在于X射线粉末衍射图基本如图18中所绘。
在另一实施方案中，本发明还涵盖制备组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的方法，其包括将盐酸尼洛替尼和合适的赋形剂溶解于C1-C4醇中；除去溶剂以得到组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体。
在又一实施方案中，本发明涵盖制备组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的方法，其包括使用约35℃-约40℃的出口温度喷雾干燥包含盐酸尼洛替尼和药学上合适的赋形剂的C1-C4醇溶液的步骤。优选入口温度为60℃-约70℃。
在另一实施方案中，本发明涵盖通过包括以下步骤的方法制备组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的方法：组合盐酸尼洛替尼与药学上合适的赋形剂和C1-C4醇；加热以得到溶液；和喷雾干燥。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T17型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.7、9.8、15.0、15.8和17.3度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图19中所绘的X射线粉末衍射图案；基本如图20中所绘的X射线粉末衍射图案；在约113.1、133.1、160.9±0.2ppm处具有信号的固态13CNMR谱；在100-180ppm的化学位移范围内表现出最低化学位移的信号与另一信号之间的化学位移差为约9.2、29.2和57.0±0.1ppm的固态13C NMR谱，其中在100-180ppm的化学位移区域中表现出最低化学位移的信号通常在约103.9±1ppm处；如图21中所绘的13C NMR谱；如图22中所绘的13C NMR谱；及其组合。T17型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约7.5、11.4、18.6、19.6和20.7度2θ±0.2度2θ处或在约7.6、11.4、18.7、19.7和20.7度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在又一实施方案中，本发明涵盖制备T17型盐酸尼洛替尼的方法，其包括：
a)组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液；
b)加热以得到溶液；
c)冷却；和
d)干燥。
或者，T17型盐酸尼洛替尼可通过组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液来制备。随后将浆液充分加热以形成溶液，其中浆液中的至少一些固体物质溶解。随后将溶液充分冷却以使盐酸尼洛替尼沉淀，随后将其充分干燥以形成T17型盐酸尼洛替尼。
在一个实施方案中，本发明还包括制备T17型盐酸尼洛替尼的另一种方法，其包括：组合盐酸尼洛替尼非晶型与丙酮或四氢呋喃(THF)以得到浆液；搅拌所述浆液；和干燥所述浆液以得到T17型盐酸尼洛替尼。
在另一实施方案中，本发明包括制备T17型盐酸尼洛替尼和A型盐酸尼洛替尼的混合物的方法，其包括：组合盐酸尼洛替尼非晶型与乙酸异丙酯或乙酸乙酯以得到浆液；搅拌所述浆液；和干燥以得到T17型盐酸尼洛替尼和A型盐酸尼洛替尼的混合物。
在又一实施方案中，本发明提供制备T17型盐酸尼洛替尼的方法，其包括：用IPA或乙腈浆化A型盐酸尼洛替尼和T17盐酸尼洛替尼的混合物以得到T17型盐酸尼洛替尼。
在一个实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T18型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.5、7.2、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；在约5.5、7.1、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图23中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T18型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约14.4、17.0、19.2、21.9和22.3度2θ±0.2度2θ处或在约14.4、17.0、19.2、21.9和22.4度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在一个实施方案中，本发明还涵盖制备T18型盐酸尼洛替尼的方法，其包括：
a)组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液；
b)加热；和
c)冷却以形成T18型盐酸尼洛替尼。
在又一实施方案中，本发明提供通过干燥T18型盐酸尼洛替尼制备T17型盐酸尼洛替尼的方法。
在一个实施方案中，本发明提供制备T18型盐酸尼洛替尼的另一种方法，其包括：在约55℃-约78℃的温度下在乙醇中浆化A型盐酸尼洛替尼和T17型盐酸尼洛替尼的混合物。
在另一实施方案中，本发明提供制备T18型盐酸尼洛替尼的另外方法，其包括：组合T17型盐酸尼洛替尼与无水乙醇；加热；和冷却以得到T18型盐酸尼洛替尼。
在另一实施方案中，本发明涵盖本文中定义为T19型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.5、7.2、9.2、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图24中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T19型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约14.1、14.9、17.7、18.5和19.3度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
在又一实施方案中，本发明提供制备T19型盐酸尼洛替尼的方法，其包括：在乙醇中浆化B型盐酸尼洛替尼；加热；和冷却。
在一个实施方案中，本发明提供包含上述组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体和/或T1-T19晶型中的任一种或组合和至少一种其它药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
附图简述
图1说明T1型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图2说明T1型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图3说明T2型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图4说明T3型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图5说明T4型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图6说明T5型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图7说明T6型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图8说明T7型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图9说明T8型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图10说明T9型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图11说明T10型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图12说明T11型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图13说明T12型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图14说明T13型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图15说明T14型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图16说明T15型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图17说明T16型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图18说明组合有羟丙基纤维素的盐酸尼洛替尼固态分散体的特征X射线粉末衍射图。
图19说明T17型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图20说明T17型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图21说明在0-200ppm范围内T17型盐酸尼洛替尼的固态13CNMR谱。
图22说明在100-200ppm范围内T17型盐酸尼洛替尼的固态13CNMR谱。
图23说明T18型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
图24说明T19型盐酸尼洛替尼的特征X射线粉末衍射图。
发明详述
如本文所用，术语“室温”或“周围温度”是指约15℃-约30℃的温度，更优选约20℃-约25℃的温度。
如本文所用，术语“过夜”是指约13小时-约24小时，更优选约16小时-约24小时。
如本文所用，术语“喷雾干燥”泛指包括将液体混合物破碎成小液滴(雾化)且从混合物中迅速除去溶剂的工艺。在典型的喷雾干燥设备中，存在用于从液滴中蒸发溶剂的强驱动力，其可通过提供干燥气体来提供。喷雾干燥方法和设备描述在Perry’s Chemical Engineer’s Handbook(佩里化学工程师手册)，20-54到20-57页(第六版，1984)，其通过引用结合到本文中来。
仅通过非限定性实例，典型喷雾干燥设备包括干燥室、用于雾化含溶剂进料到干燥室中的雾化装置、流入干燥室以从含雾化溶剂的进料中除去溶剂的干燥气体源、干燥产物的出口和位于干燥室下游的产物收集装置。这类设备的实例包括Niro型PSD-1、PSD-2和PSD-4(Niro A/S，Soeborg，Denmark)和BUCHI型B-191微型喷雾干燥器。可使用用于喷雾干燥的商业设备，诸如制造商Hosokawa Micron Corporation的AGM-2M-SD型。
如本文所用，“入口温度”为溶液进入喷雾干燥器的温度；“出口温度”为气体离开喷雾干燥器的温度。
必要时，可根据设备、气体或其它实验参数改变入口或出口温度。例如，众所周知出口温度可取决于诸如吸气器速率、空气湿度、入口温度、喷雾空气流量、进料速率或浓度的参数。本领域技术人员将知道如何改变这些参数来得到所要出口温度。
产物收集装置通常包括连接到干燥设备的旋风分离器。在所述旋风分离器中，将喷雾干燥期间制得的颗粒与干燥气体和蒸发的溶剂分离，以便收集颗粒。还可使用过滤器来分离并收集通过喷雾干燥制得的颗粒。在本发明方法中，喷雾干燥可以常规方式进行(例如参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷氏：药学科学和实践)，第19版，第II卷，第1627页，通过引用结合到本文中)。本发明中使用的干燥气体可为任何合适气体，尽管优选惰性气体，诸如氮气、富氮空气和氩气。氮气为特别优选用于本发明方法中的干燥气体。
如本文所用，术语“固态分散体”是指两种化合物彼此分布后得到的单相或多相。
如本文所用，术语“减压”是指约10毫巴-约50毫巴的压力，更优选约20毫巴-约30毫巴的压力。
如本文所用，术语“无水乙醇”是指乙醇具有1％(重量/重量百分数)或更少的水，优选0.5％或更少的水，更优选0.25％或更少的水，最优选0.15％或更少的水。
如本文所用，术语“浆液”是指固体和液体的非均匀混合物。
如本文所用，术语“无水”是指总共具有小于约2％重量的水(结合和非结合的)的晶型。
如本文所用，术语“纯净”是指具有约10％w/w或更低A型盐酸尼洛替尼的盐酸尼洛替尼晶型。在优选的实施方案中，纯净盐酸尼洛替尼晶型含有约10％w/w或更低的任何其它晶型的盐酸尼洛替尼；即其它晶型的存在量不超过约10％。如本文所用，与丙酮、THF、乙酸异丙酯和乙酸乙酯有关的术语“干燥”是指溶剂，使用前将其在4A分子筛上干燥。
如本文所用，术语“搅拌”是指增强混合的任何方法，诸如振荡或搅动。
PCT说明书WO 2007/015870号(“WO’870”)描述包括晶型A和B的尼洛替尼晶型。A型的特征在于X射线粉末衍射图案具有选自以下的至少一个、更优选至少两个、还更优选至少四个、且最优选所有最大值：约8.5、11.0、11.5、17.2、18.8、19.2、20.8、22.1和26.0度2θ±0.2度2θ。B型的特征在于X射线粉末衍射图案具有选自以下的至少一个、更优选至少两个、还更优选至少四个、且最优选所有最大值：约7.2、9.2、11.4、12.0、12.3、14.6、14.8、15.7、17.6、19.2、19.5、20.5、22.0、23.4、23.9、25.0、25.5、25.9、27.0度2θ±0.2度2θ。
本发明通过提供盐酸尼洛替尼的新晶型满足了本领域中的需要。
本发明涵盖本文中定义为T1型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.4、8.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰且具有至少两个选自：5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8和22.4度2θ±0.2度2θ的另外峰的X射线粉末衍射图案；和基本如图1中所绘的X射线粉末衍射图案；在约5.6、7.4、8.9、10.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图2中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T1型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约11.4、13.8、14.1、21.5和21.8度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
任选T1型盐酸尼洛替尼的特征在于X射线粉末衍射图案在约7.4、8.9、10.9、20.8和21.5度2θ±0.2度2θ处具有峰或X射线粉末衍射图案在约7.4、8.9、11.1、13.8和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰。
T1晶型盐酸尼洛替尼通常为二甲亚砜溶剂合物。
与在WO ′870中所述不溶于IPA的B型盐酸尼洛替尼不同，T1型盐酸尼洛替尼在回流下可溶于IPA。
本发明还涵盖通过在二甲亚砜(“DMSO”)中浆化B型盐酸尼洛替尼以得到T1型盐酸尼洛替尼来制备T1型盐酸尼洛替尼的方法。
优选所述DMSO含有水，更优选水含量为约0.01％-约0.04％。
优选搅拌悬浮液，直到得到T1型的沉淀物。优选以约350rpm-约700rpm、更优选以约700rpm搅拌。优选在约室温下、更优选在约25℃搅拌。优选搅拌进行约16小时-约25小时，更优选进行约24小时。
可进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。优选在减压下，诸如在约0毫巴-约40毫巴下，优选在约3.5毫巴下进行过滤。
本发明涵盖以选自以下的数据为特征的T2型结晶盐酸尼洛替尼：在约7.1、8.7、11.5、14.0、15.3、16.6、17.4、19.4和25.5±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图3中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
本发明还涵盖通过将A型尼洛替尼碱悬浮于无水乙醇或异丙醇(IPA)中；和在不加热的情况下加入溶解于IPA中的HCl以得到沉淀物来制备T2型盐酸尼洛替尼的方法。
A型尼洛替尼碱可以根据US 7,169,791来制备，其通过引用结合到本文中来。
优选在IPA中的HCl浓度为约19.48％。
加入HCl之后，得到浆液。优选搅拌浆液以得到沉淀物。优选在约室温下搅拌。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约16小时。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。可进一步洗涤并干燥分离的沉淀物。优选用与该方法中所用溶剂相同的溶剂进行洗涤。优选洗涤进行两次。优选干燥使用真空烘箱进行，更优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，最优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥过夜。
本发明涵盖本文中定义为T3型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.0、8.5、11.4、12.1、14.2、17.2、19.2、22.1、23.2和25.3±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图4中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
本发明还涵盖通过将A型尼洛替尼碱悬浮于95％乙醇中；和在不加热的情况下加入溶解于IPA中的HCl以得到沉淀物来制备T3型盐酸尼洛替尼的方法。
优选在IPA中的HCl浓度为约19.48％。
加入HCl之后，得到浆液。优选搅拌浆液以得到沉淀物。优选在约室温下搅拌。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约16小时。
可进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。可进一步洗涤并干燥分离的沉淀物。优选洗涤用95％乙醇进行。优选洗涤进行两次。优选干燥使用真空烘箱进行，更优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，最优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥过夜。
本发明还涵盖本文中定义为T4型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.9、8.8、11.9、15.3、16.6、19.7、20.3、25.4、26.9和27.4±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图5中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
本发明还提供通过将A型尼洛替尼碱悬浮于1-丙醇中；和加入溶解于IPA中的HCl以得到沉淀物来制备T4型盐酸尼洛替尼的方法。
优选HCl在IPA中的浓度为约19.48％。
加入HCl之后，得到浆液。优选搅拌浆液以得到沉淀物。优选在约室温下搅拌。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约16小时。
可进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。可进一步洗涤并干燥分离的沉淀物。优选洗涤用1-丙醇进行。优选洗涤进行两次。优选干燥使用真空烘箱进行，更优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，最优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥过夜。
本发明涵盖本文中定义为T5型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.1、14.0、18.4、20.8、21.5、22.5、24.8、25.4和27.3±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图6中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
本发明还涵盖通过将A型尼洛替尼碱悬浮于正丁醇中；和加入溶解于IPA中的HCl以得到沉淀物来制备T5型盐酸尼洛替尼的方法。
优选HCl在IPA中的浓度为约19.48％。
加入HCl之后，得到浆液。优选搅拌浆液以得到沉淀物。优选在约室温下搅拌。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约16小时。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。可进一步洗涤并干燥分离的沉淀物。优选洗涤用正丁醇进行。优选洗涤进行两次。优选干燥使用真空烘箱进行，更优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，最优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥过夜。
本发明涵盖本文中定义为T6型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.2、8.8、14.4、22.3、23.4、25.7、26.4、27.7、29.6和31.5±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图7中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
本发明还提供通过将A型尼洛替尼碱悬浮于选自2-丁醇、叔丁醇和2-戊醇的溶剂中；和加入溶解于IPA中的HCl以得到沉淀物来制备T6型盐酸尼洛替尼的方法。
优选HCl在IPA中的浓度为约19.48％。
加入HCl之后，得到浆液。优选搅拌浆液以得到沉淀物。优选在约室温下搅拌。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约16小时。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。可进一步洗涤并干燥分离的沉淀物。优选洗涤用与该方法中所用溶剂相同的溶剂进行。优选洗涤进行两次。优选干燥使用真空烘箱进行，更优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，最优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥过夜。
本发明涵盖本文中定义为T7型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图8中所绘。
或者，T7型结晶盐酸尼洛替尼以选自以下的数据为特征：在约3.8、7.5、18.7、19.9和25.4度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图8中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T7型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约8.7、11.4、15.2、19.4和22.3度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
本发明还涵盖通过包括组合B型盐酸尼洛替尼与苯甲醇以得到沉淀物的方法来制备T7型盐酸尼洛替尼的方法。
组合T7型盐酸尼洛替尼与苯甲醇产生浆液，从所述浆液中得到T7晶型。
优选搅拌B型盐酸尼洛替尼与苯甲醇的组合。优选在约周围温度下搅拌。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约24小时。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。优选过滤在布氏漏斗上进行。可进一步干燥分离的沉淀物。优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，最优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥在真空下进行。优选干燥过夜。
本发明涵盖本文中定义为T8型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图9中所绘。
或者，T8型结晶盐酸尼洛替尼以选自以下的数据为特征：在约6.5、7.4、18.3、23.1和24.3度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图9中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T8型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约12.1、13.5和27.2度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
本发明还涵盖通过包括组合B型盐酸尼洛替尼与二甲基乙酰胺(“DMA”)以得到沉淀物的方法来制备T8型盐酸尼洛替尼的方法。
组合T8型盐酸尼洛替尼与DMA产生浆液，从所述浆液中得到T8晶型。
优选搅拌B型盐酸尼洛替尼与DMA的组合。优选在约周围温度下搅拌。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约24小时。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。优选过滤在布氏漏斗上进行。可进一步干燥分离的沉淀物。优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，更优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥在真空下进行。优选干燥过夜。
本发明涵盖本文中定义为T9型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约8.7、9.4、12.2、17.4、18.1、19.4、22.2、24.1、25.1、25.8和26.2±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图10中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
本发明还涵盖通过包括组合B型盐酸尼洛替尼与氯苯以得到沉淀物的方法来制备T9型盐酸尼洛替尼的方法。
T9型盐酸尼洛替尼与氯苯组合产生浆液，从所述浆液中得到T9晶型。
优选搅拌B型盐酸尼洛替尼和氯苯的组合。优选在约周围温度下搅拌。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约24小时。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。优选过滤在布氏漏斗上进行。可进一步干燥分离的沉淀物。优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，更优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥在真空下进行。优选干燥过夜。
本发明涵盖本文中定义为T10型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图11中所绘。
或者，T10型盐酸尼洛替尼以选自以下的数据为特征：在约8.9、14.0、21.0、23.8和25.6度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图11中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T10型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约8.0、15.2、16.9、22.3和29.0度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
本发明还涵盖通过包括组合B型盐酸尼洛替尼与乙二醇以得到沉淀物的方法来制备T10型盐酸尼洛替尼的方法。
T10型盐酸尼洛替尼与乙二醇的组合产生浆液，从所述浆液中得到T10晶型。
优选搅拌B型盐酸尼洛替尼和乙二醇的组合。优选搅拌在约周围温度下进行。优选搅拌进行约16小时-约24小时，更优选进行约24小时。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。优选过滤在布氏漏斗上进行。可进一步干燥分离的沉淀物。优选在约50℃-约60℃的温度下干燥，更优选在约50℃的温度下干燥。优选干燥在真空下进行。优选干燥过夜。
本发明涵盖本文中定义为T11型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.4、8.7、17.4、25.3、26.2和35.1±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图12中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
本发明还涵盖制备T11型盐酸尼洛替尼的方法，其包括组合B型盐酸尼洛替尼与1-丙醇；冷却；加热；和冷却以得到沉淀物。
优选冷却到约-5℃至约+5℃的温度，更优选冷却到约0℃。优选加热到约60℃-约70℃的温度，更优选加热到约65℃。优选加热速率为约0.1度/分钟。优选加热步骤后冷却速率为约0.1度/分钟。优选得到的沉淀物进一步保持在约-5℃-约+5℃的温度。优选保持在约0℃。优选保持步骤历时约1天至约5天，更优选约3天。优选在搅拌的同时进行保持步骤。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。
本发明涵盖本文中定义为T12型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.4、9.5、12.3、14.8、15.9、19.4、19.8、22.3、24.3和25.9±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图13中所绘的X射线粉末衍射图案。
本发明还涵盖通过包括以下步骤的方法制备T12型盐酸尼洛替尼的方法：组合B型盐酸尼洛替尼与乳酸丁酯；冷却；加热；和冷却以得到沉淀物。
T12型盐酸尼洛替尼与乙酸丁酯的组合产生浆液，从所述浆液中得到T12晶型。
优选冷却到约-5℃-约5℃的温度，更优选冷却到约0℃。优选加热到约70℃-约80℃，更优选加热到78℃。优选加热速率为约0.1度/分钟。优选加热后冷却速率为约0.1度/分钟。优选将得到的沉淀物进一步保持在约0℃的温度。优选保持步骤历时约2天。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。
本发明涵盖本文中定义为T13型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约8.2、12.8、15.7、16.5、21.7和23.9±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图14中所绘的X射线粉末衍射；及其组合。
本发明还涵盖通过包括以下步骤的方法来制备T13型盐酸尼洛替尼的方法：组合B型盐酸尼洛替尼与无水乙醇；冷却到约-5℃-约+5℃的温度；加热；和冷却以得到沉淀物。
优选冷却到约-5℃-约+5℃的温度，更优选冷却到约0℃。优选加热到约70℃-约80℃的温度，更优选加热到约75℃的温度。优选加热速率为约2度/分钟。优选在加热之后且在冷却之前，进行保持步骤。优选保持在约70℃-约80℃的温度下，更优选保持在约75℃。优选保持步骤历时约10分钟-约180分钟，更优选约90分钟。
优选加热之后冷却速率为约10度/分钟。优选将得到的沉淀物进一步保持在约-5℃-约+5℃的温度下，更优选保持在约0℃。优选保持步骤历时约5分钟-约180分钟，更优选约20分钟。
进一步分离沉淀物。分离可通过过滤进行。
本发明涵盖本文中定义为T14型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.5、7.9、8.7、19.4和25.3度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图15中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T14型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约11.3、13.4和17.4度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
本发明涵盖本文中定义为T15型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约6.3、7.3、8.6、12.2和18.2度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图16中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T15型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约23.0和24.3度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
本发明涵盖本文中定义为T16型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约8.1、9.0、14.1、18.0和21.4度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图17中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T16型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约21.1、21.8和22.1度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
本发明涵盖组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体，其特征在于X射线粉末衍射图基本如图18中所绘。
药学上合适的赋形剂可为聚合物或碳水化合物。可用作赋形剂的合适聚合物的非限定性实例包括单独或组合的聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)、羟基丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)和HPMC邻苯二甲酸酯。用作结晶抑制剂的碳水化合物的实例包括单独或组合的乳糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素钠)、羧甲基纤维素钙、葡聚糖、阿拉伯胶、淀粉、β-环糊精、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇(PEG)。优选赋形剂为选自羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和乙基纤维素的聚合物。
本发明还涵盖制备组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的方法，其包括将盐酸尼洛替尼和合适的赋形剂溶解于C1-C4醇中；和除去溶剂以得到组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体。
优选所述C1-C4醇为甲醇。
本发明涵盖制备组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体的方法，其包括使用约35℃-约40℃的出口温度喷雾干燥包含盐酸尼洛替尼和药学上合适的赋形剂的C1-C4醇溶液的步骤。优选入口温度为约60℃-约80℃。
优选所述方法包括组合盐酸尼洛替尼与合适的赋形剂和C1-C4醇；加热以得到溶液；和喷雾干燥。
优选所述C1-C4醇为甲醇。
优选加热到约60℃-约80℃的温度，更优选加热到约70℃的温度。
优选喷雾干燥在与加热步骤大约相同温度下进行。
本发明涵盖本文中定义为T17型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.7、9.8、15.0、15.8和17.3度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图19中所绘的X射线粉末衍射图案；基本如图20中所绘的X射线粉末衍射图案；在约和113.1、133.1、160.9±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR谱；在100-180ppm的化学位移范围内表现出最低化学位移的信号与另一信号之间的化学位移差为约9.2、29.2和57.0±0.1ppm的固态13C NMR谱，其中在100-180ppm的化学位移区域中表现出最低化学位移的信号通常在约103.9±1ppm处；如图21中所绘的13C NMR谱；如图22中所绘的13C NMR谱；及其组合。T17型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约7.5、11.4、18.6、19.6和20.7度2θ±0.2度2θ处或在约7.6、11.4、18.7、19.7和20.7度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
通常T17晶型盐酸尼洛替尼为无水的且在加热时不会转化为其它型，而如WO′870中所述，本领域已知的其它多晶型(诸如A型盐酸尼洛替尼和B型盐酸尼洛替尼)加热时转化为其它多晶型。
本发明还涵盖制备T17型盐酸尼洛替尼的方法，其包括：
a)组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液；
b)加热；
c)冷却；和
d)干燥。
优选将HCl溶解于无水乙醇或水中。优选当HCl溶解于无水乙醇中时，溶液中HCl的浓度为约14％、约13.3％-约14.1％、约13.26％-约14.13％、或约13.77％。优选当HCl溶解于水中时，溶液中HCl的浓度为约32％。
优选加热到约75℃-约85℃的温度，更优选加热到约回流温度。优选搅拌时进行加热。优选搅拌进行约0.5小时-约4小时，更优选进行约0.5小时-约1.5小时。
优选在步骤b的加热之后且在步骤c的冷却之前，进行过滤步骤。优选过滤在诸如约20毫巴-约30毫巴的减压下进行。
任选在过滤之后，将另一部分的无水乙醇加到滤液中以形成反应混合物。优选加热反应混合物。可在搅拌时进行加热。优选搅拌进行约10分钟-约60分钟，更优选进行约30分钟。加热通常进行到约77℃-约79℃的温度。优选加热进行到约回流温度。
优选将反应混合物在加热时播晶种。播晶种优选用T17型盐酸尼洛替尼进行。通常播晶种在约72℃-约78℃的温度下进行。优选播晶种在约76.0℃-约76.6℃的温度下进行。优选在播晶种步骤之后，得到第二反应混合物。优选将第二反应混合物进一步保持在约77℃-约79℃的温度下，更优选保持在约回流温度。优选保持步骤进行约15分钟-约75分钟，更优选进行约30分钟-约60分钟。
优选步骤c的冷却进行到约10℃-约0℃的温度，更优选进行到约6℃-约5℃。优选冷却逐渐进行，更优选冷却进行约3小时-约2小时的时间。任选在冷却时或在冷却步骤后，加入无水乙醇。
任选在步骤c的冷却之前，进行附加的冷却步骤，随后进行加热步骤。优选冷却到约60℃-约50℃，更优选冷却到约55℃。通常冷却逐渐进行。优选冷却进行约2小时-约3小时。优选加热进行到约77℃-约79℃的温度，更优选进行到约回流温度。
在步骤c的冷却之后，得到浆液。通常搅拌浆液。优选搅拌在约0℃-约10℃下，更优选在约5℃进行。优选搅拌进行约15分钟-约过夜。
通常在步骤d的干燥之前，进行过滤步骤，接着进行洗涤步骤。
优选洗涤用无水乙醇进行。
优选干燥进行约过夜。优选干燥在约60℃-约80℃的温度下进行，更优选在约70℃的温度下进行。优选干燥在真空烘箱中进行。
优选制备T17型盐酸尼洛替尼的方法包括：组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液；加热；过滤；用T17晶型播晶种时加热；冷却；加入无水乙醇；和干燥。
本发明包括制备T17型盐酸尼洛替尼的另一方法，其包括：浆化盐酸尼洛替尼非晶型与无水丙酮或无水四氢呋喃(THF)以得到浆液；搅拌所述浆液；和干燥以得到T17型盐酸尼洛替尼。
优选在4A分子筛上干燥丙酮或THF。
优选搅拌通过振荡进行。优选搅拌进行约72小时。优选在搅拌浆液的同时，使温度在约15℃-约45℃之间，更优选在约周围温度至约40℃之间循环。通常各循环进行约4小时。
优选在干燥步骤之前，除去溶剂。优选去除通过倾析溶剂(通常通过使用注射器)进行。
优选干燥在氮气气氛下进行。优选干燥过夜。
本发明还包括制备T17型盐酸尼洛替尼和A型盐酸尼洛替尼的混合物的方法，其包括：组合盐酸尼洛替尼非晶型与无水乙酸异丙酯或无水乙酸乙酯以得到浆液；搅拌所述浆液；和干燥以得到T17型盐酸尼洛替尼和A型盐酸尼洛替尼的混合物。
优选在4A分子筛上干燥乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
优选搅拌通过振荡进行。优选搅拌进行约72小时。优选在搅拌浆液的同时，使温度在约15℃-约45℃之间，更优选在约周围温度至约40℃之间循环。通常各循环进行约4小时。
优选在干燥步骤之前，除去溶剂。优选去除通过倾析溶剂(通常通过使用注射器)进行。
优选干燥在氮气气氛下进行。优选干燥过夜。
本发明提供制备T17型盐酸尼洛替尼的另一方法，其包括：用IPA或乙腈浆化A型盐酸尼洛替尼和用于T17的盐酸尼洛替尼的混合物以得到T17型盐酸尼洛替尼。
优选浆化在约0℃-约60℃的温度下、更优选在约20℃-约60℃下、最优选在约40℃进行。优选浆化进行约1天-约5天，更优选进行约3天。
通常进一步分离得到的T17型尼洛替尼。优选分离通过过滤进行。
本发明涵盖本文中定义为T18型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.5、7.1、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；在约5.5、7.2、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图23中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T18型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约14.4、17.0、19.2、21.9和22.3度2θ±0.2度2θ处或在约14.4、17.0、19.2、21.9和22.4度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
优选T18型盐酸尼洛替尼以以下组合为特征：在约5.5、7.1、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案和基本如图23中所绘的X射线粉末衍射图案。
本发明还涵盖制备T18型盐酸尼洛替尼的方法，其包括：
a)组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液；
b)加热；和
c)冷却以得到T18型盐酸尼洛替尼。
优选将HCl溶解于无水乙醇或水中。优选当将HCl溶解于无水乙醇中时，溶液中HCl的浓度为约14％、约13.3％-约14.1％、约13.26％-约14.13％、或约13.77％。优选当HCl溶解于水中时，溶液中HCl的浓度为约32％。
优选步骤b的加热进行到约75℃-约85℃的温度，更优选进行到约回流温度。优选在搅拌时进行加热。优选搅拌进行约0.5小时-约4小时，更优选进行约0.5小时-约1.5小时。
优选在步骤b的加热之后且在步骤c的冷却之前，进行过滤步骤。优选过滤在减压下，更优选在约20毫巴-约30毫巴下进行。
优选在过滤步骤之后且在步骤c的冷却之前，进行加热步骤。通常加热进行到约77℃-约79℃的温度。优选加热进行到约回流温度。
优选在加热时进行播晶种步骤。播晶种优选用T17型盐酸尼洛替尼进行。通常播晶种在约72℃-约78℃的温度下进行。优选播晶种在约76.0℃-约76.6℃的温度下进行。优选在播晶种步骤之后，得到反应混合物。优选将反应混合物进一步保持在约77℃-约79℃的温度，更优选保持在约回流温度下。优选保持步骤进行约15分钟-约75分钟，更优选进行约30分钟-约60分钟。
优选步骤c的冷却达到约10℃-约0℃的温度，更优选在约6℃-约5℃下。优选冷却进行约2小时-约3小时的时间，更优选进行约2小时。任选在冷却时或在冷却步骤之后，加入无水乙醇。
在步骤c的冷却之后，得到浆液。通常搅拌浆液。优选搅拌在约0℃-约10℃下进行，更优选在约5℃进行。优选搅拌进行约15分钟-约45分钟，更优选进行约30分钟。
所述方法还可包括过滤和/或洗涤步骤。
优选洗涤用无水乙醇进行。
优选制备T18型盐酸尼洛替尼的方法包括：组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液；加热；过滤；用T17晶型播晶种时加热；冷却；加入无水乙醇；过滤；和洗涤以得到T18型盐酸尼洛替尼。
本发明提供通过干燥T18型盐酸尼洛替尼制备T17型盐酸尼洛替尼的方法。该方法的参数如上所述。
本发明提供制备T18型盐酸尼洛替尼的另一方法，其包括：在约55℃-约78℃的温度下在无水乙醇中浆化A型盐酸尼洛替尼与T17型盐酸尼洛替尼的混合物。
优选浆化在约60℃-约75℃的温度下进行。优选浆化进行约4小时-约7天，更优选进行约3天。
进一步分离得到的T18型盐酸尼洛替尼。优选分离通过过滤进行。
本发明提供制备T18型盐酸尼洛替尼的附加方法，其包括：组合T17型盐酸尼洛替尼与无水乙醇；加热；和冷却以得到T18型盐酸尼洛替尼。
任选无水乙醇的水含量小于约0.01％w。
优选加热到约76℃-约78℃的温度，更优选加热到约回流温度。优选在搅拌时进行加热。
在加热步骤之后且在冷却之前，得到反应混合物。优选反应混合物保持在约76℃-约78℃的温度下，更优选保持在约回流温度下。优选保持步骤进行约10分钟-约30分钟。
优选冷却进行到约3℃-约7℃的温度，更优选进行到约5℃。优选冷却进行约2小时-约3小时的时间，更优选进行约3小时。
冷却之后，得到浆液。通常搅拌浆液。优选搅拌在约3℃-约7℃下进行，更优选在约5℃进行。优选搅拌进行约11小时-约17小时，更优选进行约12小时。
所述方法还可包括过滤和/或洗涤步骤。任选过滤在氮气环境下进行。优选洗涤用无水乙醇进行。
本发明还涵盖本文中定义为T19型的结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.5、7.2、9.2、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图24中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。T19型盐酸尼洛替尼的特征还可在于X射线粉末衍射图案在约14.1、14.9、17.7、18.5和19.3度2θ±0.2度2θ处具有附加峰。
优选T19型盐酸尼洛替尼以选自以下的组合为特征：在约5.5、7.2、9.2、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案和基本如图24中所绘的X射线粉末衍射图案。
本发明提供制备T19型盐酸尼洛替尼的方法，其包括：在无水乙醇中浆化B型盐酸尼洛替尼；加热到约55℃-约78℃的温度；和冷却。
优选B型盐酸尼洛替尼与无水乙醇的比率为35mg/ml。
优选浆化在约20℃-约30℃下进行，更优选在约20℃进行。优选浆化进行约2小时-约15小时，更优选进行约11小时。
优选加热进行到约75℃的温度。优选加热以约0.1度/分钟-约10度/分钟的速率，更优选以约2度/分钟进行。
通常在保持浆液时进行加热。保持步骤在约75℃进行。优选保持步骤进行约30分钟-约180分钟，更优选进行约90分钟。
优选冷却到约0℃的温度。优选冷却以约10度/分钟的速率进行。
通常在保持浆液时进行冷却。保持步骤在约0℃的温度下进行。优选保持步骤进行约1小时-约5小时，更优选进行约1小时。
进一步分离得到的T19型盐酸尼洛替尼。优选分离通过过滤进行。
如任何上述方法中使用的A型尼洛替尼碱可根据US 7,169,791制备，其通过引用结合到本文中来。
如任何上述方法中使用的A型盐酸尼洛替尼可根据WO′870制备，其通过引用结合到本文中来。
如任何上述方法中使用的B型盐酸尼洛替尼可根据WO′871制备，其通过引用结合到本文中来。
如任何上述方法中使用的盐酸尼洛替尼非晶型可根据WO′870制备，其通过引用结合到本文中来。
如现有技术中众所周知，诸如参考如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷氏药物科学)，Mack Publishing Co.Easton，Pa.，USA的已知汇编物，可配制包含一种或多种本发明化合物的药物组合物，该文献通过引用结合到本文中来。
本发明还涵盖以下药物组合物：包含上述晶型T1-T19的任一种或组合和/或组合有药学上合适的赋形剂的盐酸尼洛替尼固态分散体和至少一种药学上可接受的赋形剂。
已经通过参考特别优选的实施方案和说明性实例描述了本发明，因此本领域技术人员可理解如所描述并说明的，在没有脱离如本说明书中所公开的本发明的精神和范围时对本发明的改进。阐述各实施例来帮助理解本发明，但不倾向于，且不应将其视为以任何方式限制其范围。
实施例
喷雾干燥：
喷雾干燥使用Buchi微型喷雾干燥器B-191使用具有1.5mm喷管盖的直径为1.5mm的标准喷嘴进行。泵送剂量：10％；吸气器速率：100％；空气喷射流量：600-650升/小时。
X射线粉末衍射：
T1-T19型盐酸尼洛替尼的X射线粉末衍射在具有Peltier检测器的X’TRA-019型和X’TRA-030型ARL X射线粉末衍射仪上进行。使用铜Kα1辐射
样品座为具有圆形零背景片(石英或硅)的圆形标准铝样品座。扫描参数为：范围：2-40度2θ；扫描方式：连续扫描；步长：0.05°；且扫描速率：3度/分钟。
组合有纤维素的盐酸尼洛替尼固态分散体的X射线粉末衍射通过预先装备lynxEye的D8型Bruker X射线粉末衍射仪进行。使用铜Kα1辐射
扫描参数：范围：2-40度2θ；步长：0.05°；每个步骤的时间：0.5秒；和发散狭缝：1度。
峰位置通过使用硅粉作为内标物在与所测量样品的混合物中测定。将硅(111)峰的位置校正到28.45度2θ。分别校正峰的位置(对附图中存在的衍射图不进行校正)。
13
C-NMR
在Bruker Avance II+500上得到13C-NMR谱。
仪器参数：SB探针使用4mm转子；魔角使用KBr设定；磁场均匀性使用金刚烷检查；交叉极化参数使用甘氨酸优化；根据甘氨酸作为外标设定光谱参考(对于低场羧基信号，176.03ppm)。
扫描参数：魔角旋转速度：11kHz；脉冲程序：去耦期间用tppm15的cp；延迟时间：2s；扫描数：2048。
实施例1：制备T1型盐酸尼洛替尼
向1ml小瓶中加入50mg盐酸尼洛替尼(B型)和DMSO(400μl)。在室温(20-30℃)下以700rpm搅拌浆液24小时。搅拌24小时后，将固体在减压下过滤并通过XRD分析。
实施例2：制备T2型盐酸尼洛替尼
将A型尼洛替尼碱(0.5g，0.94mmol)悬浮于无水乙醇(4ml)中，随后加入HCl溶液(0.23mL，19.48％，在IPA中)，反应混合物变成黄色。在室温(20-30℃)下搅拌浆液16小时。将产物过滤并用无水乙醇(1.5ml)洗涤两次。将固体在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T2型盐酸尼洛替尼。
实施例3：制备T2型盐酸尼洛替尼
将A型尼洛替尼碱(0.5g，0.94mmol)悬浮于异丙醇(4ml)中，随后加入HCl溶液(0.23mL，19.48％，在IPA中)，反应混合物变成黄色。在室温(20-30℃)下搅拌浆液16小时。将产物过滤并用异丙醇(1.5ml)洗涤两次。将固体在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T2型盐酸尼洛替尼。
实施例4：制备T3型盐酸尼洛替尼
将A型尼洛替尼碱(0.5g，0.94mmol)悬浮于95％乙醇(4ml)中，随后加入HCl溶液(0.23mL，19.48％，在IPA中)，反应混合物变成黄色。在室温(20-30℃)下搅拌浆液16小时。将产物过滤并用95％乙醇(1.5ml)洗涤两次。将固体在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T3型盐酸尼洛替尼。
实施例5：制备T4型盐酸尼洛替尼
将A型尼洛替尼碱(0.5g，0.94mmol)悬浮于1-丙醇(4ml)中，随后加入HCl溶液(0.23mL，19.48％，在IPA中)，反应混合物变成黄色。在室温(20-30℃)下搅拌浆液16小时。将产物过滤并用1-丙醇(1.5ml)洗涤两次。将固体在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T4型盐酸尼洛替尼。
实施例6：制备T5型盐酸尼洛替尼
将A型尼洛替尼碱(0.5g，0.94mmol)悬浮于正丁醇(4ml)中，随后加入HCl溶液(0.23mL，19.48％，在IPA中)，反应混合物变成黄色。在室温(20-30℃)下搅拌浆液16小时。将产物过滤并用正丁醇(1.5ml)洗涤两次。将固体在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T5型盐酸尼洛替尼。
实施例7：制备T6型盐酸尼洛替尼
将A型尼洛替尼碱(0.5g，0.94mmol)悬浮于2-丁醇(4ml)中，随后加入HCl溶液(0.23mL，19.48％，在IPA中)，反应混合物变成黄色。在室温(20-30℃)下搅拌浆液16小时。将产物过滤并用2-丁醇(1.5ml)洗涤两次。将固体在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T6型盐酸尼洛替尼。
实施例8：制备T6型盐酸尼洛替尼
将A型尼洛替尼碱(0.5g，0.94mmol)悬浮于叔丁醇(4ml)中，随后加入HCl溶液(0.23mL，19.48％，在IPA中)，反应混合物变成黄色。在室温(20-30℃)下搅拌浆液16小时。将产物过滤并用叔丁醇(1.5ml)洗涤两次。将固体在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T6型盐酸尼洛替尼。
实施例9：制备T6型盐酸尼洛替尼
将A型尼洛替尼碱(0.5g，0.94mmol)悬浮于2-戊醇(4ml)中，随后加入HCl溶液(0.23mL，19.48％，在IPA中)，反应混合物变成黄色。在室温(20-30℃)下搅拌浆液16小时。将产物过滤并用2-戊醇(1.5ml)洗涤两次。将固体在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T6型盐酸尼洛替尼。
实施例10：制备T7型盐酸尼洛替尼
向50ml烧瓶容器中加入B型盐酸尼洛替尼(0.5g，0.78mmol)和苯甲醇(4ml)。将浆液在周围温度(20-30℃)下搅拌24小时，过滤并在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T7型盐酸尼洛替尼。
实施例11：制备T8型盐酸尼洛替尼
向50ml烧瓶容器中加入B型盐酸尼洛替尼(0.5g，0.78mmol)和DMA(4ml)。将浆液在周围温度(20-30℃)下搅拌24小时，过滤并在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T8型盐酸尼洛替尼。
实施例12：制备T9型盐酸尼洛替尼
向50ml烧瓶容器中加入B型盐酸尼洛替尼(0.5g，0.78mmol)和氯苯(8体积)。将浆液在周围温度(20-30℃)下搅拌24小时，过滤并在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T9型盐酸尼洛替尼。
实施例13：制备T10型盐酸尼洛替尼
向50ml烧瓶容器中加入B型盐酸尼洛替尼(0.5g，0.78mmol)和乙二醇(4ml)。将浆液在周围温度(20-30℃)下搅拌24小时，过滤并在真空烘箱中在50℃干燥过夜以产生T10型盐酸尼洛替尼。
实施例14：制备T11型盐酸尼洛替尼
将在1-丙醇(1mL)中的B型盐酸尼洛替尼(35mg)冷却到0℃，以0.1度/分钟加热到65℃，以0.1度/分钟冷却回到0℃，在0℃浆化3天并过滤以产生T11型盐酸尼洛替尼。
实施例15：制备T12型盐酸尼洛替尼
将在乳酸丁酯(1mL)中的B型盐酸尼洛替尼(50mg)冷却到0℃，以0.1度/分钟的加热速率加热到78℃，以0.1度/分钟的加热速率冷却到0℃，在0℃浆化2天并过滤以产生T12型盐酸尼洛替尼。
实施例16：制备T13型盐酸尼洛替尼
将在无水乙醇(1mL)中的B型盐酸尼洛替尼(35mg)冷却到0℃，以2度/分钟加热到75℃。在75℃，B型盐酸尼洛替尼全部溶解。将盐酸尼洛替尼无水乙醇混合物在75℃浆化90分钟，以10度/分钟冷却到0℃。在0℃，观察到结晶。结晶后将化合物在0℃浆化20分钟并过滤以产生T13型盐酸尼洛替尼。
实施例17：制备T14型盐酸尼洛替尼
向50毫升圆底烧瓶中加入B型盐酸尼洛替尼(1.5g)和苯甲醇(12ml)。在25℃搅拌浆液24小时。将混合物过滤并在50℃真空烘箱中干燥过夜以产生T14型盐酸尼洛替尼。
实施例18：制备T15型盐酸尼洛替尼
向50毫升圆底烧瓶中加入B型盐酸尼洛替尼(1.5g)和DMA(12ml)。在25℃搅拌浆液24小时。将混合物过滤并在50℃真空烘箱中干燥过夜以产生T15型盐酸尼洛替尼。
实施例19：制备T16型盐酸尼洛替尼
向50毫升圆底烧瓶中加入B型盐酸尼洛替尼(1.5g)和乙二醇(12ml)。在25℃搅拌浆液24小时。将混合物过滤并在50℃真空烘箱中干燥过夜以产生T16型盐酸尼洛替尼。
实施例20：制备组合有羟丙基纤维素的盐酸尼洛替尼固态分散
体
将B型盐酸尼洛替尼(5g)和羟丙基纤维素(5g)在甲醇(400mL)中浆化并加热到60℃，直到溶解。将溶液在Buchi微型喷雾干燥器中在60℃喷雾干燥以形成组合有羟丙基纤维素的盐酸尼洛替尼固态分散体。
实施例21：制备组合有羟基丙基甲基纤维素的盐酸尼洛替尼固
态分散体
将B型盐酸尼洛替尼(5g)和羟基丙基甲基纤维素(5g)在甲醇(400mL)中浆化并加热到70℃，直到溶解。将溶液在Buchi微型喷雾干燥器中在70℃喷雾干燥以形成组合有羟基丙基甲基纤维素的盐酸尼洛替尼固态分散体。
实施例22：制备组合有乙基纤维素的盐酸尼洛替尼固态分散体
将B型盐酸尼洛替尼(5g)和乙基纤维素(5g)在甲醇(400mL)中浆化并加热到70℃，直到溶解。将溶液在Buchi微型喷雾干燥器中在70℃喷雾干燥以形成组合有乙基纤维素的盐酸尼洛替尼固态分散体。
实施例23：制备T17型盐酸尼洛替尼
向1升反应器中加入A型尼洛替尼碱(20g，0.04mol)、无水乙醇(188ml)和在无水乙醇中的13.77％HCl溶液(10g，0.04mol)。将浆液加热到回流，在搅拌期间发生适度溶解，并在减压下过滤混合物。在过滤期间，发生沉淀。加入无水乙醇(120ml)，且使沉淀物回到反应器中。将混合物加热到回流，直到溶解，并搅拌30分钟，随后经3小时逐渐冷却到5℃。在冷却的同时，加入无水乙醇(200ml)，并在5℃搅拌浆液30分钟，过滤，用无水乙醇洗涤，并在真空烘箱中在70℃干燥过夜以产生T17型盐酸尼洛替尼(18.4g，83％产率)。
实施例24：制备T17型盐酸尼洛替尼
向1升反应器中加入A型尼洛替尼碱(20g，0.04mol)、无水乙醇(188ml)和在无水乙醇中的13.77％HCl溶液(10g，0.04mol)。将浆液加热到回流，在搅拌期间发生溶解，并在减压下过滤混合物。使滤液进料回到反应器并加热回到回流。在76.6℃，将溶液用0.2g由实施例23的方法得到的干燥物质播晶种。观察到沉淀。随后，将其保持在回流下1小时，接着经2小时冷却到6℃。在6℃加入无水乙醇(300ml)，在5℃搅拌浆液30分钟，过滤，用无水乙醇洗涤并在真空烘箱中在70℃干燥过夜以产生T17型盐酸尼洛替尼(18.4g，83％产率)。
实施例25：制备T17型盐酸尼洛替尼
向1升反应器中加入A型尼洛替尼碱(20g，0.04mol)、无水乙醇(200ml)和32％的HCl水溶液(6.45g，0.04mol)。将浆液加热到回流，在搅拌期间发生溶解，并在减压下过滤混合物。使滤液进料到第二反应器并加热回到回流。在76.0℃，将溶液用0.2g由实施例23的方法得到的干燥物质播晶种。观察到沉淀。随后，保持在回流下0.5小时，接着经2小时冷却到5℃。在20℃冷却期间，加入无水乙醇(100ml)并搅拌浆液直到达到5℃，过滤，用无水乙醇洗涤并在真空烘箱中在70℃干燥过夜以产生T17型盐酸尼洛替尼(16.3g，73％产率)。
实施例26：制备T17型盐酸尼洛替尼
向1升反应器中加入A型尼洛替尼碱(20g，0.04mol)、无水乙醇(188ml)和在无水乙醇中的13.77％HCl溶液(10g，0.04mol)。将浆液加热到回流，在搅拌期间发生适度溶解，并在减压下过滤混合物。在过滤期间，发生沉淀。使沉淀物回到反应器中。将混合物加热到回流，直到在65℃发生溶解，随后逐渐冷却到55℃。在冷却期间，溶液在60℃沉淀。将浆液加热到回流并经3小时冷却到5℃。在5℃搅拌浆液过夜，在过滤之前加入无水乙醇(100ml)。将物质过滤，用无水乙醇洗涤，并在真空烘箱中在70℃干燥过夜以产生T17型盐酸尼洛替尼(19g，95％产率)。
实施例27：制备T17型盐酸尼洛替尼
将非晶盐酸尼洛替尼(26.1mg)称量到日本小瓶(Japanese vial)中，将经4A分子筛干燥的丙酮(1.25ml)加到该固体中。密封小瓶，随着每4小时温度在周围温度(20-30℃)和40℃之间循环，使用连接到Heidolph Inkubator 1000的Heidolph Titramax 1000平台振荡所得浆液。在总共72小时之后，除去样品并使用注射器倾析过量溶剂。在氮气流下干燥残留固体过夜(约18小时)以得到T17。
实施例28：制备T17型盐酸尼洛替尼
将非晶盐酸尼洛替尼(25.4mg)称量到日本小瓶中，将经4A分子筛干燥的四氢呋喃(1.25ml)加到该固体中。密封小瓶，随着每4小时大气温度在周围温度(20-30℃)和40℃之间循环，使用连接到Heidolph Inkubator 1000的Heidolph Titramax 1000平台振荡所得浆液。在总共72小时之后，除去样品并使用注射器倾析过量溶剂。在氮气流下干燥残留固体过夜(约18小时)以得到T17。
实施例29：制备T17型盐酸尼洛替尼和A型盐酸尼洛替尼的混
合物
将非晶盐酸尼洛替尼(26.1mg)称量到日本小瓶中，将经4A分子筛干燥的乙酸异丙酯(1.25ml)加到该固体中。密封小瓶，随着每4小时温度在周围温度(20-30℃)和40℃之间循环，使用连接到Heidolph Inkubator 1000的Heidolph Titramax 1000平台振荡所得浆液。在总共72小时之后，除去样品并使用注射器倾析过量溶剂。在氮气流下干燥残留固体过夜(约18小时)以得到T17和A型的混合物。
实施例30：制备T17型盐酸尼洛替尼和A型盐酸尼洛替尼的混
合物
将非晶盐酸尼洛替尼(26.1mg)称量到日本小瓶中，将经4A分子筛干燥的乙酸乙酯(1.25ml)加到该固体中。密封小瓶，随着每4小时温度在周围温度(20-30℃)和40℃之间循环，使用连接到Heidolph Inkubator 1000的Heidolph Titramax 1000平台振荡所得浆液。在总共72小时之后，除去样品并使用注射器倾析过量溶剂。在氮气流下干燥残留固体过夜(约18小时)以得到T17和A型的混合物。
实施例31：制备T17型盐酸尼洛替尼
在40℃将25mg A型盐酸尼洛替尼和10mg T17型的混合物在1ml IPA中浆化3天。在浆化结束时，过滤样品，通过XRD分析，发现主要是T17型。
实施例32：制备T17型盐酸尼洛替尼
在40℃将25mg A型盐酸尼洛替尼和10mg T17型的混合物在1ml乙腈中浆化3天。在浆化结束时，过滤样品，通过XRD分析，发现主要是T17型。
实施例33：制备T18型盐酸尼洛替尼
向1升反应器中加入A型尼洛替尼碱(20g，0.04mol)、无水乙醇(188ml)和在无水乙醇中的13.77％HCl溶液(10g，0.04mol)。将浆液加热到回流，在搅拌期间发生溶解，并在减压下过滤混合物。使滤液进料回到反应器并加热回到回流。在76.6℃，将溶液用0.2g由实施例23的方法得到的干燥物质播晶种。观察到沉淀。随后，将溶液保持在回流下1小时，接着经2小时冷却到6℃。在6℃加入无水乙醇(300ml)，在5℃搅拌浆液30分钟，过滤，用无水乙醇洗涤以产生T18型盐酸尼洛替尼。
实施例34：制备T18型盐酸尼洛替尼
向1升反应器中加入A型尼洛替尼碱(20g，0.04mol)、无水乙醇(200ml)和32％的HCl水溶液(6.45g，0.04mol)。将浆液加热到回流，在搅拌期间发生溶解，并在减压下过滤混合物。使滤液进料到第二反应器并加热回到回流。在76.0℃，将溶液用0.2g由实施例23的方法得到的干燥物质播晶种。观察到沉淀。随后，将溶液保持在回流下0.5小时，接着经2小时冷却到5℃。在20℃冷却期间，加入无水乙醇(100ml)并搅拌浆液直到达到5℃，过滤，用无水乙醇洗涤以产生T18型盐酸尼洛替尼。
实施例35：制备T18型盐酸尼洛替尼
在75℃将50mg A型盐酸尼洛替尼和T17型盐酸尼洛替尼的混合物在1ml无水乙醇中浆化3天。在浆化结束时，过滤样品，通过XRD分析，发现是T18型。
实施例36：制备T18型盐酸尼洛替尼
在60℃将50mg A型盐酸尼洛替尼和T17型盐酸尼洛替尼的混合物在1ml无水乙醇中浆化3天。在浆化结束时，过滤样品，通过XRD分析，发现是T18型。
实施例37：制备T18型盐酸尼洛替尼
向1升反应器中加入T17型盐酸尼洛替尼(11.2g，0.02mol)和无水乙醇(224ml)。加热浆液到回流：在搅拌期间没有发生溶解。随后，保持浆液回流0.5小时，接着经3小时冷却到5℃。在5℃搅拌浆液12小时，过滤，用无水乙醇洗涤以产生T18型盐酸尼洛替尼。
实施例38：制备T18型盐酸尼洛替尼
向1ml小瓶中加入T17型盐酸尼洛替尼(50.8mg，8.97*10-5mol)和特干的无水乙醇(1.016ml)。加热浆液到回流：在搅拌期间没有发生溶解。随后，保持浆液回流10分钟，接着在3小时内冷却到5℃。在5℃搅拌浆液12小时，随后在N2(气)环境下过滤以产生T18型盐酸尼洛替尼。
实施例39：制备T19型盐酸尼洛替尼
在20℃在1ml无水乙醇中浆化35mg B型盐酸尼洛替尼11小时，随后以2度/分钟加热到75℃。在75℃，盐酸尼洛替尼没有溶解。在75℃另外浆化盐酸尼洛替尼无水乙醇混合物90分钟，随后以10度/分钟将其冷却到0℃。在0℃浆化化合物1小时。在浆化结束时，过滤样品，通过XRD分析，发现是T19型。
Claims (39)
1.结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.7、9.8、15.0、15.8和17.3度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图19中所绘的X射线粉末衍射图案；基本如图20中所绘的X射线粉末衍射图案；在约113.1、133.1、160.9±0.2ppm处具有信号的固态13C NMR谱；在100-180ppm的化学位移范围内表现出最低化学位移的信号与另一信号之间的化学位移差为约9.2、29.2和57.0±0.1ppm的固态13C NMR谱，其中在100-180ppm的化学位移区域中表现出最低化学位移的信号通常在约103.9±1ppm处；如图21中所绘的13C NMR谱；如图22中所绘的13C NMR谱；及其组合。
2.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案在约5.7、9.8、15.0、15.8和17.3度2θ±0.2度2θ处具有峰。
3.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图19中所绘。
4.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图20中所绘。
5.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于固态13C NMR谱在约113.1、133.1、160.9±0.2ppm处具有信号。
6.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于固态13C NMR谱在100-180ppm的化学位移范围内表现出最低化学位移的信号与另一信号之间的化学位移差为约9.2、29.2和57.0±0.1ppm，其中在100-180ppm的化学位移区域中表现出最低化学位移的信号通常在约103.9±1ppm处。
7.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于13C NMR谱如图21中所绘。
8.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于13C NMR谱如图22中所绘。
9.权利要求2的结晶盐酸尼洛替尼，其特征还在于X射线粉末衍射图案在约7.5、11.4、18.6、19.6和20.7度2θ±0.2度2θ处具有峰。
10.权利要求2的结晶盐酸尼洛替尼，其特征还在于X射线粉末衍射图案在约7.6、11.4、18.7、19.7和20.7度2θ±0.2度2θ处具有峰。
11.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其中所述晶型为无水的。
12.权利要求1的结晶盐酸尼洛替尼，其具有小于约10％w/w的A型盐酸尼洛替尼。
13.制备权利要求1的盐酸尼洛替尼的方法，其包括：a)组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液；b)加热；c)冷却；和d)干燥以得到权利要求1的盐酸尼洛替尼。
14.制备权利要求1的盐酸尼洛替尼的方法，其包括：用无水丙酮或无水四氢呋喃(THF)浆化盐酸尼洛替尼非晶型以得到浆液；搅拌所述浆液；和干燥所述浆液以得到权利要求1的盐酸尼洛替尼。
15.制备权利要求1的盐酸尼洛替尼和A型盐酸尼洛替尼的混合物的方法，其包括：用无水乙酸异丙酯或无水乙酸乙酯浆化盐酸尼洛替尼非晶型以得到浆液；搅拌所述浆液；和干燥所述浆液以得到权利要求1的盐酸尼洛替尼和A型盐酸尼洛替尼的混合物。
16.制备权利要求1的盐酸尼洛替尼的方法，其包括：用IPA或乙腈浆化A型盐酸尼洛替尼和权利要求1的盐酸尼洛替尼的混合物以得到权利要求1的盐酸尼洛替尼。
17.结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.5、7.1、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；在约5.5、7.2、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图23中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
18.权利要求17的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案在约5.5、7.1、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处或在约5.5、7.2、8.7、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰。
19.权利要求17的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图23中所绘。
20.权利要求18的晶型，其特征还在于X射线粉末衍射图案在约14.4、17.0、19.2、21.9和22.3度2θ±0.2度2θ处或在约14.4、17.0、19.2、21.9和22.4度2θ±0.2度2θ处具有峰。
21.制备权利要求17的盐酸尼洛替尼的方法，其包括：a)组合A型尼洛替尼碱与无水乙醇和HCl以得到浆液；b)加热；和c)冷却以得到权利要求17的盐酸尼洛替尼。
22.制备权利要求1的盐酸尼洛替尼的方法，其通过干燥权利要求17的盐酸尼洛替尼来进行。
23.制备权利要求17的盐酸尼洛替尼的方法，其包括：在约55℃-约78℃的温度下在无水乙醇中浆化A型盐酸尼洛替尼和权利要求1盐酸尼洛替尼的混合物。
24.制备权利要求17的盐酸尼洛替尼的方法，其包括：组合权利要求1的盐酸尼洛替尼与无水乙醇；加热；和冷却以得到权利要求17的盐酸尼洛替尼。
25.结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约5.5、7.2、9.2、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图24中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
26.权利要求25的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案在约5.5、7.2、9.2、9.6和10.9度2θ±0.2度2θ处具有峰。
27.权利要求25的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图24中所绘。
28.权利要求26的结晶盐酸尼洛替尼，其特征还在于X射线粉末衍射图案在约14.1、14.9、17.7、18.5和19.3度2θ±0.2度2θ处具有峰。
29.制备权利要求25的盐酸尼洛替尼的方法，其包括：在约20℃-约30℃的温度下在无水乙醇中浆化B型盐酸尼洛替尼；加热到约55℃-约78℃的温度；和冷却。
30.结晶盐酸尼洛替尼，其以选自以下的数据为特征：在约7.4、8.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰且具有至少两个选自：5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8和22.4度2θ±0.2度2θ的另外峰的X射线粉末衍射图案；基本如图1中所绘的X射线粉末衍射图案；在约5.6、7.4、8.9、10.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图2中所绘的X射线粉末衍射图案；及其组合。
31.权利要求30的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案在约7.4、8.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰且具有至少两个选自：5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8和22.4度2θ±0.2度2θ的另外峰。
32.权利要求30的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案基本如图1或图2中所绘。
33.权利要求30的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案在约5.6、7.4、8.9、10.9和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰。
34.权利要求31的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案在约7.4、8.9、10.9、20.8和21.5度2θ±0.2度2θ处具有峰。
35.权利要求31的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于X射线粉末衍射图案在约7.4、8.9、11.1、13.8和20.8度2θ±0.2度2θ处具有峰。
36.权利要求33的结晶盐酸尼洛替尼，其特征还在于X射线粉末衍射图案在约11.4、13.8、14.1、21.5和21.8度2θ±0.2度2θ处具有峰。
37.权利要求30的结晶盐酸尼洛替尼，其中所述晶型为DMSO溶剂合物。
38.制备权利要求30的盐酸尼洛替尼的方法，其包括在二甲亚砜(“DMSO”)中浆化B型盐酸尼洛替尼。
39.一种药学组合物，其包含组合有至少一种药学上可接受的赋形剂的权利要求1-12、17-20、25-29和30-37中任一项限定的盐酸尼洛替尼的晶型。
Applications Claiming Priority (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11156108P | 2008-11-05 | 2008-11-05 | |
| US61/111561 | 2008-11-05 | ||
| US15578909P | 2009-02-26 | 2009-02-26 | |
| US61/155789 | 2009-02-26 | ||
| US17745409P | 2009-05-12 | 2009-05-12 | |
| US61/177454 | 2009-05-12 | ||
| US22721009P | 2009-07-21 | 2009-07-21 | |
| US61/227210 | 2009-07-21 | ||
| US24070909P | 2009-09-09 | 2009-09-09 | |
| US61/240709 | 2009-09-09 | ||
| US24251409P | 2009-09-15 | 2009-09-15 | |
| US61/242514 | 2009-09-15 | ||
| US24679909P | 2009-09-29 | 2009-09-29 | |
| US61/246799 | 2009-09-29 | ||
| US24937609P | 2009-10-07 | 2009-10-07 | |
| US61/249376 | 2009-10-07 | ||
| PCT/US2009/063365 WO2010054056A2 (en) | 2008-11-05 | 2009-11-05 | Nilotinib hci crystalline forms |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102203084A true CN102203084A (zh) | 2011-09-28 |
| CN102203084B CN102203084B (zh) | 2014-10-29 |
Family
ID=41666779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200980144606.XA Active CN102203084B (zh) | 2008-11-05 | 2009-11-05 | 盐酸尼洛替尼晶型 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8227477B2 (zh) |
| EP (2) | EP2530081A3 (zh) |
| JP (1) | JP5486012B2 (zh) |
| KR (2) | KR101251726B1 (zh) |
| CN (1) | CN102203084B (zh) |
| CA (1) | CA2740794A1 (zh) |
| DK (1) | DK2262793T3 (zh) |
| ES (1) | ES2394258T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20120793T1 (zh) |
| PL (1) | PL2262793T3 (zh) |
| TW (1) | TW201022240A (zh) |
| WO (1) | WO2010054056A2 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106478603A (zh) * | 2015-08-25 | 2017-03-08 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途 |
| CN108864051A (zh) * | 2017-05-16 | 2018-11-23 | 意大利合成制造有限公司 | 用于制备纯的尼洛替尼及其盐的方法 |
| CN113292537A (zh) * | 2018-06-15 | 2021-08-24 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN2010KO00035A (zh) * | 2010-01-15 | 2016-09-02 | ||
| US20110263701A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Sigal Blau | Gabapentin enacarbil compositions |
| CN103038227A (zh) * | 2010-06-21 | 2013-04-10 | 特瓦制药工业有限公司 | 尼洛替尼盐及其晶形 |
| CA2803559A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib salts and crystalline forms thereof |
| CN102453024B (zh) * | 2010-10-27 | 2014-09-03 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法 |
| IN2010CH03577A (zh) * | 2010-11-26 | 2012-07-20 | Hetero Research Foundation | |
| WO2012164578A1 (en) * | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Compositions and methods for preparing immediate release formulations of nilotinib |
| AR086913A1 (es) * | 2011-06-14 | 2014-01-29 | Novartis Ag | 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas |
| ES2564969T3 (es) * | 2012-02-09 | 2016-03-30 | Natco Pharma Limited | Proceso para la preparación de clorhidrato de nilotinib |
| US9061028B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-06-23 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of Nilotinib |
| AU2013332205B2 (en) * | 2012-10-15 | 2017-08-31 | Apotex Inc. | Solid forms of Nilotinib hydrochloride |
| US9567317B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-02-14 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers |
| WO2014174456A2 (en) * | 2013-04-24 | 2014-10-30 | Dr. Reddys Laboratories Limited | Polymorphic forms of nilotinib hydrochloride |
| US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
| WO2015092624A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form |
| US9926296B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-03-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphic forms of nilotinib hydrochloride |
| MX2017004770A (es) | 2014-10-16 | 2017-07-26 | Apotex Inc | Formas solidas del clorhidrato de nilotinib. |
| EA036204B1 (ru) * | 2015-10-16 | 2020-10-14 | Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида |
| SI3408264T1 (sl) | 2016-01-26 | 2020-07-31 | Farma Grs, D.O.O. | Nilotinibijev dinitrat (V) in njegove kristalne oblike |
| SI3430004T1 (sl) | 2016-03-14 | 2021-03-31 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Trdne oblike soli nilotiniba |
| CZ2017821A3 (cs) | 2017-12-20 | 2019-07-03 | Zentiva, K.S. | Léková forma obsahující krystalický nilotinib |
| WO2020095187A1 (en) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Laurus Labs Limited | Crystalline form of nilotinib hydrochloride, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| AU2022292092A1 (en) | 2021-06-19 | 2024-02-01 | Helm Ag | Granulate composition comprising nilotinib |
| EP4122452A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-25 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising nilotinib and method of manufacturing the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215676D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0325031D0 (en) | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MY146795A (en) | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
| SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
| GT200600315A (es) * | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida | |
| GT200600316A (es) | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
| CN101228150B (zh) * | 2005-07-20 | 2014-10-15 | 诺华股份有限公司 | 4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形 |
| FR2889524B1 (fr) | 2005-08-05 | 2008-08-29 | Rhodia Chimie Sas | Procede de formation d'une liaison carbone-azote |
| KR100674813B1 (ko) | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO2010009402A2 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib intermediates and preparation thereof |
-
2009
- 2009-11-05 ES ES09752057T patent/ES2394258T3/es active Active
- 2009-11-05 KR KR1020107014884A patent/KR101251726B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-05 CA CA2740794A patent/CA2740794A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-05 PL PL09752057T patent/PL2262793T3/pl unknown
- 2009-11-05 CN CN200980144606.XA patent/CN102203084B/zh active Active
- 2009-11-05 KR KR1020127021115A patent/KR20120111743A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-05 WO PCT/US2009/063365 patent/WO2010054056A2/en active Application Filing
- 2009-11-05 DK DK09752057.1T patent/DK2262793T3/da active
- 2009-11-05 JP JP2011534915A patent/JP5486012B2/ja active Active
- 2009-11-05 TW TW098137645A patent/TW201022240A/zh unknown
- 2009-11-05 EP EP12182091.4A patent/EP2530081A3/en not_active Withdrawn
- 2009-11-05 EP EP09752057A patent/EP2262793B1/en not_active Revoked
- 2009-11-05 US US12/612,943 patent/US8227477B2/en active Active
-
2012
- 2012-06-27 US US13/535,105 patent/US8592442B2/en active Active
- 2012-10-03 HR HRP20120793AT patent/HRP20120793T1/hr unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106478603A (zh) * | 2015-08-25 | 2017-03-08 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途 |
| CN106478603B (zh) * | 2015-08-25 | 2021-01-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途 |
| CN108864051A (zh) * | 2017-05-16 | 2018-11-23 | 意大利合成制造有限公司 | 用于制备纯的尼洛替尼及其盐的方法 |
| CN113292537A (zh) * | 2018-06-15 | 2021-08-24 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
| CN113292537B (zh) * | 2018-06-15 | 2024-04-05 | 汉达癌症医药责任有限公司 | 激酶抑制剂的盐类及其组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2530081A3 (en) | 2013-04-10 |
| US20100190812A1 (en) | 2010-07-29 |
| CN102203084B (zh) | 2014-10-29 |
| US8227477B2 (en) | 2012-07-24 |
| TW201022240A (en) | 2010-06-16 |
| KR20100099257A (ko) | 2010-09-10 |
| ES2394258T3 (es) | 2013-01-30 |
| EP2530081A2 (en) | 2012-12-05 |
| WO2010054056A2 (en) | 2010-05-14 |
| HRP20120793T1 (hr) | 2012-12-31 |
| KR101251726B1 (ko) | 2013-04-05 |
| PL2262793T3 (pl) | 2013-01-31 |
| EP2262793B1 (en) | 2012-10-03 |
| DK2262793T3 (da) | 2012-10-15 |
| US20130096304A1 (en) | 2013-04-18 |
| KR20120111743A (ko) | 2012-10-10 |
| JP5486012B2 (ja) | 2014-05-07 |
| JP2012508178A (ja) | 2012-04-05 |
| US8592442B2 (en) | 2013-11-26 |
| EP2262793A2 (en) | 2010-12-22 |
| WO2010054056A3 (en) | 2010-09-16 |
| CA2740794A1 (en) | 2010-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102203084B (zh) | 盐酸尼洛替尼晶型 | |
| CN103930419B (zh) | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 | |
| CN101014584A (zh) | 结晶霉酚酸钠的制备方法 | |
| EP1940834A2 (en) | Amorphous and crystalline forms of 9-hydroxy-risperidone (paliperidone) | |
| EP2297092A1 (en) | Polymorphic and amorphous forms of lacosamide and amorphous compositions | |
| EP3692021A1 (en) | Solid state forms of eltrombopag choline | |
| WO2018122780A1 (en) | Solid state forms of lenvatinib mesylate | |
| US9169257B2 (en) | Crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same | |
| WO2010005643A1 (en) | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt | |
| US20090306106A1 (en) | Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof | |
| US20220144768A1 (en) | Solid state forms of siponimod | |
| WO2011085130A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof | |
| CN114258395A (zh) | 一种酯化合物的晶型及其制备方法 | |
| CN102239163A (zh) | 通过乙酸舒尼替尼和它们的多晶型物制备苹果酸舒尼替尼的方法 | |
| US20100310870A1 (en) | Amorphous bazedoxifene acetate and preparation thereof | |
| WO2010131118A2 (en) | Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof | |
| WO2016108123A2 (en) | Pure amorphous and amorphous solid dispersion of ceritinib | |
| US7579507B2 (en) | Polymorphic crystal of 4′-{2-[ (1S, 2R)—2- hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino]ethoxy} - 3 - isopropyl-3′, 5′ -dimethylbiphenyl- 4 - carboxylic acid hydrochloride | |
| EP1876167A1 (en) | Crystal polymorphism of 4 -{2-ý(1s,2r)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino¨ethoxy}-3-isopropyl-3 ,5 -dimethylbiphenylcarboxylic acid hydrochloride | |
| WO2023042214A1 (en) | Solid state forms of relugolix | |
| CN106188012A (zh) | 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物 | |
| CN116640129A (zh) | 一种精制方法 | |
| WO2009014680A2 (en) | Polymorphs of dolasetron base and process for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |