KR20100099257A - 닐로티닙 ＨＣｌ 결정형 - Google Patents

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KR20100099257A KR1020107014884A KR20107014884A KR20100099257A KR 20100099257 A KR20100099257 A KR 20100099257A KR 1020107014884 A KR1020107014884 A KR 1020107014884A KR 20107014884 A KR20107014884 A KR 20107014884A KR 20100099257 A KR20100099257 A KR 20100099257A
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Abstract

본 명세서는 닐로티닙 HCl의 결정형을 개시한다.

Description

닐로티닙 ＨＣｌ 결정형{NILOTINIB HCl CRYSTALLINE FORMS}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 미국 가특허 출원 제61/111,561호(2008년 11월 5일 출원); 제61/155,789호(2009년 2월 26일 출원); 제61/177,454호(2009년 5월 12일 출원); 제61/227,210호(2009년 7월 21일 출원); 제61/240,709호(2009년 9월 9일 출원); 제61/242,514호(2009년 9월 15일 출원); 제61/246,799호(2009년 9월 29일 출원); 및 제61/249,376호(2009년 10월 7일 출원)를 기초로 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가특허 출원들은 본원에 참조 인용된다.
[발명의 분야]
본 발명은, 닐로티닙 HCl의 결정형을 포함한다.
하기 화학식으로 표시되는 닐로티닙, 즉 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤즈아미드는 약물 내성 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료, 특히 질환이 진행되었거나 이매티닙을 포함한 다른 치료제를 허용할 수 없는 성인 환자에 있어서의 만성기 및 가속기의 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료에 사용되는 타이로신 키나제 억제제이다. 닐로티닙은 미국 및 유럽 연합에서 상표명 Tasigna®로 시판되는 캡슐 형태의 염산염으로서 투여된다.
Figure pct00001
PCT 공개 공보 WO 2007/015870("WO '870") 및 WO 2007/015871("WO '871")은 닐로티닙 유리 염기, 닐로티닙 염산염 및 닐로티닙 황산염의 결정형 및 비결정형을 포함한 몇 종의 닐로티닙 염을 개시한다. 결정형은 용매화물, 무수물 또는 수화물 형태로 존재한다.
본 발명은, 닐로티닙, 즉 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤즈아미드, 또는 그 염, 또는 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물의 고체 물성에 관한 것이다. 이 물성은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤즈아미드 또는 그 염, 또는 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물이 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절하는 것에 영향을 받을 수 있다. 고체 물성으로는, 예를 들어 분쇄된 고체의 유동성을 들 수 있다. 유동성은 재료가 약제로 가공되는 동안의 재료의 취급 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자가 서로 원활하게 스쳐 지나가지 않는다면, 제형 기술자가 콜로이드 이산화규소, 탈크, 전분 또는 제3인산칼슘과 같은 활택제를 반드시 사용해야 한다.
약학적 화합물의 또 다른 중요한 고체 상태 특성은 수성액 중에서의 그 용해율이다. 환자 위액에서의 활성 성분의 용해율은 치료상 중요성을 가질 수 있는데, 그 이유는 용해율에 의해 경구 투여된 활성 성분이 환자 혈류에 도달할 수 있는 속도의 상한이 정해지기 때문이다. 용해율은 또한 시럽, 엘릭서 및 다른 액체 약제의 조제에 있어서도 고려 대상이다. 화합물의 고체 형태는 압축에 대한 화합물의 거동 및 화합물의 저장 안정성에도 영향을 줄 수 있다.
이러한 실제적인 물리적 특성은, 물질의 특정 다형을 규정하는 단위 셀 내에서의 분자의 입체구조(conformation) 및 배향(orientation)에 의해 영향을 받는다. 이러한 다형은 비결정질 물질 또는 다른 다형체의 열적 거동과 상이한 열적 거동을 발생시킬 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량 분석법("TGA") 및 시차 주사 열량 분석법("DSC")과 같은 기법에 의해 실험실에서 측정되며, 일부 다형체를 다른 것으로부터 구별하는 데 이용될 수 있다. 특정 다형체는 분말 x선 결정 분석법, 고체 13C NMR 분광분석법 및 적외선 분광분석법으로 검출할 수 있는 구별되는 분광학적 특성을 발생시킬 수 있다.
일반적으로, 결정질 고체는 비결정질 형태에 비해 개선된 화학적 및 물리적 안정성을 가지고 낮은 결정도로 형성된다. 결정질 형태는 또한 개선된 용해도, 흡습성, 벌크 특성 및/또는 유동성을 나타낼 수 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형체의 발견은 약제의 성능 특성을 개선시킬 수 있는 새로운 기회를 제공한다. 이것은, 제형 기술자가, 예를 들어 목표로 하는 방출 프로파일 또는 다른 원하는 특성을 갖는 약물의 약학적 제형을 디자인하는 데 이용할 수 있는 재료의 레퍼토리를 확대시킨다.
당업계에서는 닐로티닙 염, 특히 HCl 염의 신규한 결정형 및 그 제조 방법이 요구되고 있다. 본 발명은, 열 안정성, 용해율, 저장 안정성, 형태적 특성, 유동성 등과 같은 바람직한 또는 개선된 특성을 갖는 닐로티닙 일염산염의 신규한 결정형을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 본원에서 닐로티닙 HCl T1형으로서 정의되는, 약 7.4, 8.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크 및 5.6, 10.9, 11.1, 13.8, 14.1, 21.5, 21.8 및 22.4°2θ±0.2°2θ를 포함하는 군에서 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드 염산염의 결정형을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 7.4, 8.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크 및 5.6, 10.9, 11.1, 13.8, 14.1, 21.5, 21.8 및 22.4°2θ±0.2°2θ로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 및 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T1형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 5.6, 7.4, 8.9, 10.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl T1형을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 약 7.4, 8.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크 및 5.6, 10.9, 11.1, 13.8, 14.1, 21.5, 21.8 및 22.4°2θ±0.2°2θ로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 및 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 약 5.6, 7.4, 8.9, 10.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T1형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 또한, 닐로티닙 HCl B형을 디메틸 설폭시드("DMSO")에서 슬러리화하여 닐로티닙 HCl T1형을 얻음으로써 닐로티닙 HCl T1형을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 7.1, 8.7, 11.5, 14.0, 15.3, 16.6, 17.4, 19.4 및 25.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T2형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 7.0, 8.5, 11.4, 12.1, 14.2, 17.2, 19.2, 22.1, 23.2 및 25.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T3형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 또한, 약 5.9, 8.8, 11.9, 15.3, 16.6, 19.7, 20.3, 25.4, 26.9 및 27.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T4형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 7.1, 14.0, 18.4, 20.8, 21.5, 22.5, 24.8, 25.4 및 27.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T5형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 7.2, 8.8, 14.4, 22.3, 23.4, 25.7, 26.4, 27.7, 29.6 및 31.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T6형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 본원에서 T7형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 약 3.8, 7.5, 18.7, 19.9, 및 25.4°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T7형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T7형은 추가로 약 8.7, 11.4, 15.2, 19.4 및 22.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 본원에서 T8형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 6.5, 7.4, 18.3, 23.1 및 24.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T8형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T8형은 추가로 약 12.1, 13.5 및 27.2°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 8.7, 9.4, 12.2, 17.4, 18.1, 19.4, 22.2, 24.1, 25.1, 25.8 및 26.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 10에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T9형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 본원에서 T10형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 약 8.9, 14.0, 21.0, 23.8 및 25.6°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T10형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T10형은 추가로 약 8.0, 15.2, 16.9, 22.3 및 29.0°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 약 7.4, 8.7, 17.4, 25.3, 26.2 및 35.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 12에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T11형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 7.4, 9.5, 12.3, 14.8, 15.9, 19.4, 19.8, 22.3, 24.3 및 25.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 및 도 13에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T12형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 8.2, 12.8, 15.7, 16.5, 21.7 및 23.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 14에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T13형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 약 7.5, 7.9, 8.7, 19.4 및 25.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 15에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T14형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T14형은 추가로 약 11.3, 13.4 및 17.4°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 6.3, 7.3, 8.6, 12.2 및 18.2°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 16에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T15형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T15형은 추가로 약 23.0 및 24.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 8.1, 9.0, 14.1, 18.0 및 21.4°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T16형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T16형은 추가로 약 21.1, 21.8 및 22.1°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 도 18에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 포함한다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 HCl 및 적절한 부형제를 C1-C4 알코올에 용해시키는 단계; 및 용매를 제거하여 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 얻는 단계를 포함하는, 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 35℃∼약 40℃의 유출구 온도를 이용하여 C1-C4 알코올 중에 닐로티닙 HCl 및 약학적으로 적절한 부형제를 포함하는 용액을 분무 건조시키는 단계를 포함하는, 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 제조하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 유입구 온도는 60℃∼약 70℃이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 닐로티닙 HCl을 약학적으로 적절한 부형제 및 C1-C4 알코올과 혼합하는 단계; 가열하여 용액을 얻는 단계; 및 분무 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 5.7, 9.8, 15.0, 15.8 및 17.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 19에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 도 20에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 약 113.1, 133.1, 160.9±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 약 9.2, 29.2 및 57.0±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼(여기서, 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 약 103.9±1 ppm에 있음); 도 21에 도시된 것과 같은 13C NMR 스펙트럼; 도 22에 도시된 것과 같은 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T17형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T17형은 추가로 약 7.5, 11.4, 18.6, 19.6 및 20.7°2θ±0.2°2θ 또는 약 7.6, 11.4, 18.7, 19.7 및 20.7°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은,
a) 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계;
b) 가열하여 용액을 얻는 단계;
c) 냉각시키는 단계; 및
d) 건조시키는 단계
를 포함하는, 닐로티닙 HCl T17형을 제조하는 방법을 포함한다.
대안으로, 닐로티닙 HCl T17형은 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻음으로써 제조할 수 있다. 그 후, 이 슬러리를, 슬러리 중의 고체 물질의 적어도 일부가 용해된 용액이 형성되도록 충분히 가열한다. 그 후, 이 용액을, 닐로티닙 HCl이 침전되도록 충분히 냉각시키고, 그 후 닐로티닙 HCl T17형이 형성되도록 충분히 건조시킨다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 추가로, 닐로티닙 HCl 비결정형을 아세톤 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계; 및 상기 슬러리를 가열하여 닐로티닙 HCl T17형을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T17형의 또 다른 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 닐로티닙 HCl 비결정형을 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트와 혼합하여 슬러리를 얻는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계; 및 건조시켜 닐로티닙 HCl T17형과 닐로티닙 HCl A형의 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T17형과 닐로티닙 HCl A형의 혼합물의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 닐로티닙 HCl A형과 닐로티닙 HCl T17형의 혼합물을 IPA 또는 아세토니트릴로 슬러리화하여 닐로티닙 HCl T17형을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T17형의 제조 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 약 5.5, 7.2, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 약 5.5, 7.1, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 23에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T18형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T18형은 추가로 약 14.4, 17.0, 19.2, 21.9 및 22.3°2θ±0.2°2θ 또는 약 14.4, 17.0, 19.2, 21.9 및 22.4°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 또한
a) 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계;
b) 가열하는 단계; 및
c) 냉각시켜 닐로티닙 HCl T18형을 얻는 단계
를 포함하는, 닐로티닙 HCl T18형의 제조 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 닐로티닙 HCl T18형을 건조시킴으로써 닐로티닙 HCl T17형을 제조하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은, 약 55℃∼약 78℃의 온도에서 닐로티닙 HCl A형과 닐로티닙 HCl T17형의 혼합물을 에탄올에서 슬러리화하는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T18형의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 닐로티닙 HCl T17형을 무수 에탄올과 혼합하는 단계; 가열하는 단계; 및 냉각시켜 닐로티닙 HCl T18형을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T18형의 추가적인 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 약 5.5, 7.2, 9.2, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 24에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T19형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T19형은 추가로 약 14.1, 14.9, 17.7, 18.5 및 19.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 닐로티닙 HCl B형을 에탄올에서 슬러리화하는 단계; 가열하는 단계; 및 냉각시키는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T19형의 제조 방법을 제공한다.
일 실시형태에서 본 발명은, 상기에 기재된 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물 및/또는 결정형 T1∼T19형 중 어느 하나 또는 그 조합 및 1종 이상의 추가적인 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
도 1은 닐로티닙 HCl T1형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 닐로티닙 HCl T1형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 닐로티닙 HCl T2형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 닐로티닙 HCl T3형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 닐로티닙 HCl T4형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 닐로티닙 HCl T5형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 닐로티닙 HCl T6형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 닐로티닙 HCl T7형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 9는 닐로티닙 HCl T8형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 닐로티닙 HCl T9형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다..
도 11은 닐로티닙 HCl T10형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 닐로티닙 HCl T11형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 13은 닐로티닙 HCl T12형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 닐로티닙 HCl T13형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 닐로티닙 HCl T14형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 16은 닐로티닙 HCl T15형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 17은 닐로티닙 HCl T16형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 18은 하이드로프로필 셀룰로스와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 19은 닐로티닙 HCl T17형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 20은 닐로티닙 HCl T17형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 21은 0∼200 ppm 범위에서의 닐로티닙 HCl T17형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 22는 100∼200 ppm 범위에서의 닐로티닙 HCl T17형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 23은 닐로티닙 HCl T18형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 24는 닐로티닙 HCl T19형의 특징적인 x선 분말 회절 패턴을 도시한다.
본원에서 사용될 때, "실온" 또는 "상온"이란 용어는 약 15℃∼약 30℃의 온도, 더 바람직하게는, 약 20℃∼약 25℃의 온도를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "밤새"란 용어는 약 13 시간∼약 24 시간, 더 바람직하게는, 약 16 시간∼약 24 시간을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "분무 건조"란 용어는 액체 혼합물을 소적으로 분해하고(무화), 혼합물로부터 용매를 신속히 제거하는 것을 포함하는 공정을 광범위하게 일컫는다. 통상적인 분무 건조 장치에서는, 소적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강한 구동력이 작용하며, 이것은 건조 기체의 공급에 의해 제공될 수 있다. 분무 건조 공정 및 장치는 문헌[Perry's Chemical Engineer's Handbook, p. 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있고, 이 문헌은 본원에서 참조 인용된다.
비한정적인 예로서, 통상적인 분무 건조 장치는 건조 챔버, 용매 함유 공급물을 건조 챔버로 무화하기 위한 무화 수단, 무화된 용매 함유 공급물로부터 용매를 제거하기 위해 건조 챔버로 유입되는 건조 기체의 공급원, 건조 생성물을 위한 유출구 및 건조 챔버 하류에 위치하는 생성물 수집 수단을 포함한다. 이러한 장치의 예로는 Niro 모델 PSD-1, PSD-2 및 PSD-4(Niro A/S, 덴마크 쇠보르크 소재) 및 BUCHI 모델 B-191 미니 분무 건조기를 들 수 있다. 제조업체 호소가와 마이크론 코포레이션이 제조한 모델 AGM-2M-SD 등의 시판되는 분무 건조 장치가 사용될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "유입구 온도"는 용액이 분무 건조기로 유입되는 온도이며, "유출구 온도"는 기체가 분무 건조기로부터 유출되는 온도이다.
유입구 또는 유출구 온도는 장치, 기체, 또는 다른 실험 파라미터에 따라 필요하다면 변경할 수 있다. 예를 들어, 유출구 온도는 흡인기 속도, 공기 습도, 유입구 온도, 분무 공기 유량, 공급 속도 또는 농도와 같은 파라미터에 따라 달라질 수 있다는 것이 알려져 있다. 당업자는 원하는 유출구 온도를 얻기 위해 이들 파라미터를 변경하는 방법을 알고 있다.
일반적으로, 상기 생성물 수집 수단은 건조 장치에 연결된 사이클론을 포함한다. 사이클론에서는, 분무 건조 과정에서 생성된 입자가 건조 공기 및 증발된 용매로부터 분리되어 입자가 수집된다. 분무 건조에 의해 생성된 입자를 분리하고 수집하기 위해 필터가 사용될 수도 있다. 분무 건조는 본 발명의 방법에서 통상적인 방식으로 수행될 수 있다(예를 들어, 본원에서 참조 인용하는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., vol. II, p. 1627] 참조). 본 발명에서 사용되는 건조 기체로는 임의의 기체가 적합하게 사용될 수 있으나, 질소, 질소 농후 공기 및 아르곤과 같은 비활성 기체가 바람직하다. 질소 기체가 본 발명의 방법에 사용하기 위한 특히 바람직한 건조 기체이다.
본원에서 사용될 때, "고체 분산물"이란 용어는 두 화합물이 서로 분배될 때 형성되는 단일 또는 그 이상의 상을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "감압"이란 용어는 약 10 mbar∼약 50 mbar의 압력, 더 바람직하게는, 약 20 mbar∼약 30 mbar의 압력을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "무수 에탄올"이란 용어는 1%(중량/중량 백분율) 이하의 물, 바람직하게는, 0.5% 이하의 물, 더 바람직하게는, 0.25% 이하의 물, 가장 바람직하게는, 0.15% 이하의 물을 함유하는 에탄올을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "슬러리"란 용어는 고체(들)와 액체(들)의 불균질 혼합물을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "무수물"이란 용어는 총 약 2 중량% 미만의 물(결합수 및 비결합수)을 함유하는 결정형을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "순수한"이란 용어는 약 10% w/w 이하의 닐로티닙 HCl A형을 함유하는 닐로티닙 HCl 결정혈을 의미한다. 바람직한 실시형태에서, 순수한 닐로티닙 HCl 결정형은 약 10% w/w 이하의 임의의 다른 닐로티닙 HCl 결정형을 함유하며; 즉, 다른 결정형은 약 10%를 초과하는 양으로 존재하지 않는다. 본원에서 사용될 때, 아세톤, THF, 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 관련하여 "무수"란 용어는 사용 전에 4Å 분자체를 통해 건조시킨 용매를 의미한다.
본원에서 사용될 때, "교반(agitating, stirring)"이란 용어는, 진탕(shaking) 또는 휘젓기와 같이, 혼합이 더 잘 일어나게 하는 임의의 방식을 의미한다.
PCT 공개 공보 WO 2007/015870("WO '870")은 결정형 A형 및 B형을 비롯한 닐로티닙의 결정형을 개시한다. A형은 약 8.5, 11.0, 11.5, 17.2, 18.8, 19.2, 20.8, 22.1 및 26.0°2θ±0.2°2θ 중에서 선택되는 1개 이상, 더 바람직하게는 2개 이상, 더욱 더 바람직하게는 4개 이상, 가장 바람직하게는 최대로 모든 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. B형은 약 7.2, 9.2, 11.4, 12.0, 12.3, 14.6, 14.8, 15.7, 17.6, 19.2, 19.5, 20.5, 22.0, 23.4, 23.9, 25.0, 25.5, 25.9, 27.0°2θ±0.2°2θ 중에서 선택되는 1개 이상, 더 바람직하게는 2개 이상, 더욱 더 바람직하게는 4개 이상, 가장 바람직하게는 최대로 모든 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명은, 닐로티닙 HCl의 신규한 결정형을 제공함으로써 당업계의 요구를 충족시킨다.
본 발명은, 약 7.4, 8.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크 및 5.6, 10.9, 11.1, 13.8, 14.1, 21.5, 21.8 및 22.4°2θ±0.2°2θ로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 및 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 약 5.6, 7.4, 8.9, 10.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T1형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T1형은 추가로 약 11.4, 13.8, 14.1, 21.5 및 21.8°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
임의적으로, 닐로티닙 HCl T1형은 약 7.4, 8.9, 10.9, 20.8 및 21.5°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴 또는 약 7.4, 8.9, 11.1, 13.8 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일반적으로, 닐로티닙 HCl 결정질 T1형은 DMSO 용매화물이다.
WO '870에 기재된 바와 같이 IPA에 용해되지 않는 닐로티닙 HCl B형과는 달리, 닐로티닙 HCl T1형은 환류 하에 IPA에 용해될 수 있다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 HCl B형을 디메틸 설폭시드("DMSO")에서 슬러리화하여 닐로티닙 HCl T1형을 얻음으로써 닐로티닙 HCl T1형을 제조하는 방법을 포함한다.
바람직하게는, 상기 DMSO는 물을 함유하고, 더 바람직하게는, 함수량은 약 0.01%∼약 0.04%이다.
바람직하게는, 현탁액을 T1형의 침전물이 얻어질 때까지 교반한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 350 rpm∼약 700 rpm으로, 더 바람직하게는, 약 700 rpm으로 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 대략 실온에서, 더 바람직하게는 약 25℃에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 16 시간∼약 25 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 24 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리할 수 있다. 단리는 여과로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 여과는 감압 하에, 예컨대 약 0 mbar∼약 40 mbar, 바람직하게는, 약 3.5 mbar에서 수행한다.
본 발명은, 약 7.1, 8.7, 11.5, 14.0, 15.3, 16.6, 17.4, 19.4 및 25.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl T2형을 포함한다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 또는 이소-프로판올(IPA)에 현탁시키는 단계; 및 가열하지 않고 IPA에 용해된 HCl을 첨가하여 침전물을 얻는 단계에 의해 닐로티닙 HCl T2형을 제조하는 방법을 포함한다.
닐로티닙 염기 A형은 본원에서 참조 인용하는 US 7,169,791에 따라 제조할 수 있다.
바람직하게는, IPA 중의 HCl의 농도는 약 19.48%이다.
HCl을 첨가한 후, 슬러리가 얻어진다. 바람직하게는, 이 슬러리를 교반하여 침전물을 얻는다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 16 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 상기 단리된 침전물은 추가로 세척하고 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 세척은 본 방법에서 사용되는 용매와 동일한 용매를 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 세척은 2회 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 오븐을 사용하여 수행하고, 더 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 가장 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 약 7.0, 8.5, 11.4, 12.1, 14.2, 17.2, 19.2, 22.1, 23.2 및 25.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T3형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 염기 A형을 95% 에탄올에 현탁시키는 단계; 및 가열하지 않고 IPA에 용해된 HCl을 첨가하여 침전물을 얻는 단계에 의해 닐로티닙 HCl T3형을 제조하는 방법을 포함한다.
바람직하게는, IPA 중의 HCl의 농도는 약 19.48%이다.
HCl을 첨가한 후, 슬러리가 얻어진다. 바람직하게는, 이 슬러리를 교반하여 침전물을 얻는다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 16 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리할 수 있다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 상기 단리된 침전물은 추가로 세척하고 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 세척은 95% 에탄올을 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 세척은 2회 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 오븐을 사용하여 수행하며, 더 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 가장 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 추가로, 약 5.9, 8.8, 11.9, 15.3, 16.6, 19.7, 20.3, 25.4, 26.9 및 27.4±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T4형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 염기 A형을 1-프로판올에 현탁시키는 단계; 및 IPA에 용해된 HCl을 첨가하여 침전물을 얻는 단계에 의해 닐로티닙 HCl T4형을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, IPA 중의 HCl의 농도는 약 19.48%이다.
HCl을 첨가한 후, 슬러리가 얻어진다. 바람직하게는, 이 슬러리를 교반하여 침전물을 얻는다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 16 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리할 수 있다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 상기 단리된 침전물은 추가로 세척하고 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 세척은 1-프로판올을 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 세척은 2회 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 오븐을 사용하여 수행하며, 더 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 가장 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 약 7.1, 14.0, 18.4, 20.8, 21.5, 22.5, 24.8, 25.4 및 27.3±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T5형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 염기 A형을 n-부탄올에 현탁시키는 단계; 및 IPA에 용해된 HCl을 첨가하여 침전물을 얻는 단계에 의해 닐로티닙 HCl T5형을 제조하는 방법을 포함한다.
바람직하게는, IPA 중의 HCl의 농도는 약 19.48%이다.
HCl을 첨가한 후, 슬러리가 얻어진다. 바람직하게는, 이 슬러리를 교반하여 침전물을 얻는다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 16 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 상기 단리된 침전물은 추가로 세척하고 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 세척은 n-부탄올을 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 세척은 2회 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 오븐을 사용하여 수행하며, 더 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 가장 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 약 7.2, 8.8, 14.4, 22.3, 23.4, 25.7, 26.4, 27.7, 29.6 및 31.5±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 및 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T6형으로 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
본 발명은, 추가로, 닐로티닙 염기 A형을 2-부탄올, tert-부탄올 및 2-펜탄올로 구성된 군에서 선택되는 용매에 현탁시키는 단계; 및 IPA에 용해된 HCl을 첨가하여 침전물을 얻는 단계에 의해 닐로티닙 HCl T6형을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, IPA 중의 HCl의 농도는 약 19.48%이다.
HCl을 첨가한 후, 슬러리가 얻어진다. 바람직하게는, 이 슬러리를 교반하여 침전물을 얻는다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 16 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 상기 단리된 침전물은 추가로 세척하고 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 세척은 상기 방법에서 사용되는 것과 동일한 용매를 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 세척은 2회 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 오븐을 사용하여 수행하며, 더 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 가장 바람직하게는, 상기 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 본원에서 T7형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
대안으로, 닐로티닙 HCl T7형은 약 3.8, 7.5, 18.7, 19.9 및 25.4°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 한다. 닐로티닙 HCl T7형은 추가로 약 8.7, 11.4, 15.2, 19.4 및 22.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 HCl B형을 벤질 알코올과 혼합하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 의해 닐로티닙 HCl T7형을 제조하는 방법을 포함한다.
닐로티닙 HCl T7형과 벤질 알코올을 혼합하면 슬러리가 형성되고, 이로부터 결정질 T7형이 얻어진다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl B형과 벤질 알코올의 혼합물을 교반한다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 24 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 여과는 부흐너(buchner)에서 수행한다. 상기 단리된 침전물은 추가로 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 더 바람직하게는, 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 하에 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 본원에서 T8형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또는, 닐로티닙 HCl T8형은 약 6.5, 7.4, 18.3, 23.1 및 24.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 분말 패턴; 도 9에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 한다. 닐로티닙 HCl T8형은 추가로 약 12.1, 13.5 및 27.2°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 HCl B형을 디메틸아세트아미드("DMA")와 혼합하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 의해 닐로티닙 HCl T8형을 제조하는 방법을 포함한다.
닐로티닙 HCl T8형을 DMA와 혼합하면 슬러리가 형성되고, 이로부터 결정질 T8형이 얻어진다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl B형과 DMA의 혼합물을 교반한다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 24 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 여과는 부흐너에서 수행한다. 상기 단리된 침전물은 추가로 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 더 바람직하게는, 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 하에 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 약 8.7, 9.4, 12.2, 17.4, 18.1, 19.4, 22.2, 24.1, 25.1, 25.8 및 26.2±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 10에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T9형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
본 발명은, 추가로 닐로티닙 HCl B형을 클로로벤젠과 혼합하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 의해 닐로티닙 HCl T9형을 제조하는 방법을 포함한다.
닐로티닙 HCl T9형을 클로로벤젠과 혼합하면 슬러리가 형성되고, 이로부터 결정질 T9형이 얻어진다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl B형과 클로로벤젠의 혼합물을 교반한다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 24 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 여과는 부흐너에서 수행한다. 상기 단리된 침전물은 추가로 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 더 바람직하게는, 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 하에 수행한다. 바람직하게는, 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 본원에서 T10형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
또는, 닐로티닙 HCl T10형은 약 8.9, 14.0, 21.0, 23.8 및 25.6°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 한다. 닐로티닙 HCl T10형은 추가로 약 8.0, 15.2, 16.9, 22.3 및 29.0°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은, 추가로, 닐로티닙 HCl B형을 에틸렌 글리콜과 혼합하여 침전물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 의해 닐로티닙 HCl T10형을 제조하는 방법을 포함한다.
닐로티닙 HCl T10형을 에틸렌 글리콜과 혼합하면 슬러리가 형성되고, 이로부터 결정질 T10형이 얻어진다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl B형과 에틸렌 글리콜의 혼합물을 교반한다. 바람직하게는, 교반은 대략 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 교반은 약 16 시간∼약 24 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 24 시간 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 여과는 부흐너에서 수행한다. 상기 단리된 침전물은 추가로 건조시킬 수 있다. 바람직하게는, 건조는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 수행하고, 더 바람직하게는, 건조는 약 50℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 하에 수행한다. 바람직하게는, 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 약 7.4, 8.7, 17.4, 25.3, 26.2 및 35.1±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 12에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T11형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
본 발명은, 추가로, 닐로티닙 HCl B형을 1-프로판올과 혼합하는 단계; 냉각시키는 단계; 가열하는 단계; 및 냉각시켜 침전물을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T11형의 제조 방법을 포함한다.
바람직하게는, 상기 냉각은 약 -5℃∼약 +5℃, 더 바람직하게는, 약 0℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 약 60℃∼약 70℃, 더 바람직하게는, 약 65℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 가열 속도는 약 0.1℃/min이다. 바람직하게는, 가열 단계 후의 냉각 속도는 약 0.1℃/min이다. 바람직하게는, 얻어진 침전물을 약 -5℃∼약 +5℃, 바람직하게는, 약 0℃의 온도에서 추가로 유지한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 1 일∼약 5 일 동안, 더 바람직하게는, 약 3 일 동안 수행한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 교반하면서 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다.
본 발명은, 약 7.4, 9.5, 12.3, 14.8, 15.9, 19.4, 19.8, 22.3, 24.3 및 25.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 13에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T12형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
본 발명은, 추가로, 닐로티닙 HCl B형을 부틸 락테이트와 혼합하는 단계; 냉각시키는 단계; 가열하는 단계; 및 냉각시켜 침전물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 의해 닐로티닙 HCl T12형을 제조하는 방법을 포함한다.
닐로티닙 HCl T12형을 부틸 아세테이트와 혼합하면 슬러리가 형성되고, 이로부터 결정질 T12형이 얻어진다.
바람직하게는, 상기 냉각은 약 -5℃∼약 5℃, 더 바람직하게는, 약 0℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 약 70℃∼약 80℃, 더 바람직하게는, 약 78℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 가열 속도는 약 0.1℃/min이다. 바람직하게는, 가열 후의 냉각 속도는 약 0.1℃/min이다. 바람직하게는, 얻어진 침전물을 추가로 약 0℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 2 일 동안 수행한다.
상기 침전물을 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다.
본 발명은, 약 8.2, 12.8, 15.7, 16.5, 21.7 및 23.9±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 14에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T13형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다.
본 발명은, 추가로, 닐로티닙 HCl B형을 무수 에탄올과 혼합하는 단계; 약 -5℃∼약 +5℃의 온도까지 냉각시키는 단계; 가열하는 단계; 및 냉각시켜 침전물을 얻는 단계를 포함하는 공정에 의해 닐로티닙 HCl T13형을 제조하는 방법을 포함한다.
바람직하게는, 상기 냉각은 약 -5℃∼약 5℃, 더 바람직하게는, 약 0℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 약 70℃∼약 80℃, 더 바람직하게는, 약 75℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 가열 속도는 약 2℃/min이다. 바람직하게는, 가열 후 냉각 전에, 유지 단계를 수행한다. 바람직하게는, 상기 유지는 약 70℃∼약 80℃, 더 바람직하게는, 약 75℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 10 분∼약 180 분, 더 바람직하게는, 약 90 분 동안 수행한다.
바람직하게는, 가열 후의 냉각 속도는 약 10℃/min이다. 바람직하게는, 얻어진 침전물을 추가로 약 -5℃∼약 +5℃, 더 바람직하게는, 약 0℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 5 분∼약 180 분 동안, 더 바람직하게는, 약 20 분 동안 수행한다.
상기 침전물은 추가로 단리한다. 상기 단리는 여과로 수행할 수 있다.
본 발명은, 약 7.5, 7.9, 8.7, 19.4 및 25.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 15에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T14형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T14형은 추가로 약 11.3, 13.4 및 17.4°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은, 약 6.3, 7.3, 8.6, 12.2 및 18.2°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 16에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T15형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T15형은 추가로 약 23.0 및 24.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은, 약 8.1, 9.0, 14.1, 18.0 및 21.4°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T16형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T16형은 추가로 약 21.1, 21.8 및 22.1°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은, 도 18에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 포함한다.
약학적으로 적절한 부형제는 중합체 또는 탄수화물일 수 있다. 부형제로서 사용될 수 있는 적절한 중합체의 비한정적인 예로는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 에틸 셀룰로스 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 HPMC 프탈레이트를 들 수 있다. 결정화 억제제로서 사용되는 탄수화물의 예로는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있는 락토스, 트레할로스, 만니톨, 솔비톨, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스(카멜로스 나트륨), 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 아카시아, 전분, β-사이클로덱스트린, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 들 수 있다. 바람직하게는, 상기 부형제는 하이드로프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 에틸 셀룰로스로 구성된 군에서 선택되는 중합체이다.
본 발명은, 또한, 닐로티닙 HCl 및 적절한 부형제를 C1-C4 알코올에 용해시키는 단계; 및 용매를 제거하여 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 얻는 단계를 포함하는, 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물의 제조 방법을 포함한다.
바람직하게는, 상기 C1-C4 알코올은 메탄올이다.
본 발명은, 약 35℃∼약 40℃의 유출구 온도를 이용하여, C1-C4 알코올 중에 닐로티닙 HCl 및 약학적으로 적절한 부형제를 포함하는 용액을 분무 건조시키는 단계를 포함하는, 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 유입구 온도는 약 60℃∼약 80℃이다.
바람직하게는, 상기 방법은 닐로티닙 HCl을 적절한 부형제 및 C1-C4 알코올과 혼합하는 단계; 가열하여 용액을 얻는 단계; 및 분무 건조시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 C1-C4 알코올은 메탄올이다.
바람직하게는, 상기 가열은 약 60℃∼약 80℃의 온도, 더 바람직하게는, 약 70℃의 온도까지 수행한다.
바람직하게는, 상기 분무 건조는 가열 단계와 거의 동일한 온도에서 수행한다.
본 발명은, 약 5.7, 9.8, 15.0, 15.8 및 17.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 19에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 도 20에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 약 113.1, 133.1, 160.9±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 약 9.2, 29.2 및 57.0±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼(여기서, 100∼180 ppm의 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 약 103.9±1 ppm에 있음); 도 21에 도시된 것과 같은 13C NMR 스펙트럼; 도 22에 도시된 것과 같은 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T17형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T17형은 추가로 약 7.5, 11.4, 18.6, 19.6 및 20.7°2θ±0.2°2θ 또는 약 7.6, 11.4, 18.7, 19.7 및 20.7°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
일반적으로, 닐로티닙 HCl 결정질 T17형은 무수물이고 가열할 때 다른 형태로 전환되지 않는 반면, 당업계에 공지된 닐로티닙 HCl A형 및 닐로티닙 HCl B형과 같은 다른 다형체는 WO '870에 기재된 바와 같이 다른 다형체로 전환된다.
본 발명은, 또한,
a) 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계;
b) 가열하는 단계;
c) 냉각시키는 단계; 및
d) 건조시키는 단계
를 포함하는, 닐로티닙 HCl T17형의 제조 방법을 포함한다.
바람직하게는, 상기 HCl을 무수 에탄올 또는 물에 용해시킨다. 바람직하게는, HCl을 무수 에탄올에 용해시킬 경우, 용액 중의 HCl의 농도는 약 14%, 약 13.3%∼약 14.1%, 약 13.26%∼약 14.13%, 또는 약 13.77%이다. 바람직하게는, HCl을 물에 용해시킬 경우, 용액 중의 HCl의 농도는 약 32%이다.
바람직하게는, 상기 가열은 약 75℃∼약 85℃의 온도, 더 바람직하게는, 대략 환류 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 교반하면서 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 0.5 시간∼약 4 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 0.5 시간∼약 1.5 시간 동안 수행한다.
바람직하게는, 단계 b)의 가열 후 단계 c)의 냉각 전에, 여과 단계를 수행한다. 바람직하게는, 상기 여과는 감압 하에, 예를 들어 약 20 mbar∼약 30 mbar의 압력 하에 수행한다.
임의적으로, 여과 후 추가 분량의 무수 에탄올을 여액에 첨가하여 반응 혼합물을 형성한다. 이 반응 혼합물은 바람직하게는 가열한다. 가열은 교반하면서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 10 분∼약 60 분 동안, 더 바람직하게는, 약 30 분 동안 수행한다. 상기 가열은 일반적으로 약 77℃∼약 79℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 대략 환류 온도까지 수행한다.
바람직하게는, 상기 반응 혼합물을 가열하면서 시딩을 수행한다. 시딩은 바람직하게는 닐로티닙 HCl T17형을 사용하여 수행한다. 일반적으로, 상기 시딩은 약 72℃∼약 78℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 시딩은 약 76.0℃∼약 76.6℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 시딩 단계 후, 제2 반응 혼합물이 얻어진다. 이 제2 반응 혼합물은 바람직하게는 약 77℃∼약 79℃의 온도에서, 더 바람직하게는, 대략 환류 온도에서 추가로 유지한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 15 분∼약 75 분 동안, 더 바람직하게는, 약 30 분∼약 60 분 동안 수행한다.
바람직하게는, 단계 c)의 냉각은 약 10℃∼약 0℃, 더 바람직하게는, 약 6℃∼약 5℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 냉각은 서서히 수행하며, 더 바람직하게는, 상기 냉각은 약 3 시간∼약 2 시간의 시간 동안 수행한다. 임의적으로, 냉각 단계 동안 또는 냉각 단계 후에, 무수 에탄올을 첨가한다.
임의적으로, 단계 c)의 냉각 전에, 추가 냉각 단계와 이에 이어 가열 단계를 수행한다. 바람직하게는, 상기 냉각은 약 60℃∼약 50℃, 더 바람직하게는, 약 55℃까지 수행한다. 일반적으로, 상기 냉각은 서서히 수행한다. 바람직하게는, 상기 냉각은 약 2 시간∼약 3 시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 약 77℃∼약 79℃의 온도까지, 더 바람직하게는, 대략 환류 온도까지 수행한다.
상기 단계 c)의 냉각 후, 슬러리가 얻어진다. 일반적으로, 상기 슬러리를 교반한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 0℃∼약 10℃, 더 바람직하게는, 약 5℃에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 15 분 내지 대략 밤새도록 수행한다.
일반적으로, 단계 d) 건조 전에, 여과 단계를 수행하고, 이에 이어 세척 단계를 수행한다.
바람직하게는, 상기 세척은 무수 에탄올을 사용하여 수행한다.
바람직하게는, 상기 건조는 대략 밤새도록 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 약 60℃∼약 80℃의 온도에서, 더 바람직하게는, 약 70℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 진공 오븐에서 수행한다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl T17형의 제조 방법은 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계; 가열하는 단계; 여과하는 단계; 결정질 T17형으로 시딩하면서 가열하는 단계; 냉각시키는 단계; 무수 에탄올을 첨가하는 단계; 및 건조시키는 단계를 포함한다.
본 발명은, 닐로티닙 HCl 비결정형을 무수 아세톤 또는 무수 테트라하이드로푸란(THF)과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계; 및 건조시켜 닐로티닙 HCl T17형을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T17형의 또 다른 제조 방법을 포함한다.
바람직하게는, 아세톤 또는 THF를 4Å 분자체를 통해 건조시킨다.
바람직하게는, 상기 교반은 진탕에 의해 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 72 시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 슬러리를 교반하면서, 온도를 약 15℃∼약 45℃ 사이에서, 더 바람직하게는, 대략 상온∼약 40℃ 사이에서 순환시킨다. 일반적으로, 각각의 순환은 약 4 시간 동안 수행한다.
바람직하게는, 건조 단계 전에 용매를 제거한다. 바람직하게는, 제거는, 일반적으로 시린지를 사용하여, 용매를 경사 분리함으로써 수행한다.
바람직하게는, 상기 건조는 질소 분위기 하에 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 닐로티닙 HCl 비결정형을 무수 이소프로필 아세테이트 또는 무수 에틸 아세테이트와 혼합하여 슬러리를 얻는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계; 및 건조시켜 닐로티닙 HCl T17형과 닐로티닙 HCl A형의 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T17형과 닐로티닙 HCl A형의 혼합물의 제조 방법을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 상기 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트는 4Å 분자체를 통해 건조시킨다.
바람직하게는, 상기 교반은 진탕에 의해 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 72 시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 슬러리를 교반하면서, 온도를 약 15℃∼약 45℃ 사이에서, 더 바람직하게는, 대략 상온∼약 40℃ 사이에서 순환시킨다. 일반적으로, 각각의 순환은 약 4 시간 동안 수행한다.
바람직하게는, 건조 단계 전에 용매를 제거한다. 바람직하게는, 제거는, 일반적으로 시린지를 사용하여, 용매를 경사 분리함으로써 수행한다.
바람직하게는, 상기 건조는 질소 분위기 하에 수행한다. 바람직하게는, 상기 건조는 밤새도록 수행한다.
본 발명은, 닐로티닙 HCl A형과 닐로티닙 HCl T17형의 혼합물을 IPA 또는 아세토니트릴과 혼합하여 닐로티닙 HCl T17형을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T17형의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 슬러리화는 약 0℃∼약 60℃, 더 바람직하게는, 약 20℃∼약 60℃, 가장 바람직하게는, 약 40℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 슬러리화를 약 1 일∼약 5 일 동안, 더 바람직하게는, 약 3 일 동안 수행한다.
일반적으로, 얻어진 닐로티닙 T17형을 추가로 단리한다. 바람직하게는, 상기 단리는 여과로 수행한다.
본 발명은, 약 5.5, 7.1, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 약 5.5, 7.2, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 23에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T18형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 포함한다. 닐로티닙 HCl T18형은 추가로 약 14.4, 17.0, 19.2, 21.9 및 22.3°2θ±0.2°2θ 또는 약 14.4, 17.0, 19.2, 21.9 및 22.4°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl T18형은 약 5.5, 7.1, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴과 도 23에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴의 조합을 특징으로 한다.
본 발명은, 또한,
a) 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계;
b) 가열하는 단계; 및
c) 냉각시켜 닐로티닙 HCl T18형을 얻는 단계
를 포함하는, 닐로티닙 HCl T18형의 제조 방법을 포함한다.
바람직하게는, 상기 HCl을 무수 에탄올 또는 물에 용해시킨다. 바람직하게는, HCl을 무수 에탄올에 용해시킬 경우, 용액 중의 HCl의 농도는 약 14%, 약 13.3%∼약 14.1%, 약 13.26%∼약 14.13%, 또는 약 13.77%이다. 바람직하게는, HCl을 물에 용해시킬 경우, 용액 중의 HCl의 농도는 약 32%이다.
바람직하게는, 단계 b)의 가열은 약 75℃∼약 85℃의 온도, 더 바람직하게는, 대략 환류 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 교반하면서 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 0.5 시간∼약 4 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 0.5 시간∼약 1.5 시간 동안 수행한다.
바람직하게는, 단계 b)의 가열 후 단계 c)의 냉각 전에, 여과 단계를 수행한다. 바람직하게는, 상기 여과는 감압 하에, 예를 들어 약 20 mbar∼약 30 mbar의 압력 하에 수행한다.
바람직하게는, 여과 단계 후 단계 c)의 냉각 전에, 가열 단계를 수행한다. 일반적으로, 가열은 약 77℃∼약 79℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 대략 환류 온도까지 수행한다.
바람직하게는, 시딩 단계는 가열하면서 수행한다. 상기 시딩은 바람직하게는 닐로티닙 HCl T17형을 사용하여 수행한다. 일반적으로, 상기 시딩은 약 72℃∼약 78℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 시딩은 약 76.0℃∼약 76.6℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 시딩 단계 후, 반응 혼합물이 얻어진다. 상기 반응 혼합물은 바람직하게는 약 77℃∼약 79℃의 온도에서 추가로 유지하며, 더 바람직하게는, 상기 유지는 대략 환류 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 15 분∼약 75 분 동안, 더 바람직하게는, 약 30 분∼약 60 분 동안 수행한다.
바람직하게는, 단계 c)의 냉각은 약 10℃∼약 0℃, 더 바람직하게는, 약 6℃∼약 5℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 냉각은 약 2 시간∼약 3 시간의 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 2 시간 동안 수행한다. 임의적으로, 냉각 단계 동안 또는 냉각 단계 후에 무수 에탄올을 첨가한다.
상기 냉각 단계 c) 후에, 슬러리가 얻어진다. 일반적으로, 상기 슬러리는 교반한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 0℃∼약 10℃, 더 바람직하게는, 약 5℃에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 15 분∼약 45 분 동안, 더 바람직하게는, 약 30 분 동안 수행한다.
상기 방법은 여과 및/또는 세척 단계를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 세척은 무수 에탄올을 사용하여 수행한다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl T18형의 제조 방법은 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계; 가열하는 단계; 여과하는 단계; 결정질 T17형으로 시딩하면서 가열하는 단계; 냉각시키는 단계; 무수 에탄올을 첨가하는 단계; 여과하는 단계; 및 세척하여 닐로티닙 HCl T18형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명은, 닐로티닙 HCl T18형을 건조시킴으로써 닐로티닙 HCl T17형을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법의 파라미터는 상기에 기재한 것과 같다.
본 발명은, 약 55℃∼약 78℃의 온도에서 닐로티닙 HCl A형과 닐로티닙 HCl T17형의 혼합물을 무수 에탄올에서 슬러리화하는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T18형의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 슬러리화는 약 60℃∼약 75℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 슬러리화는 약 4 시간∼약 7 일 동안, 더 바람직하게는, 약 3 일 동안 수행한다.
얻어진 닐로티닙 HCl T18형은 추가로 단리한다. 바람직하게는, 상기 단리는 여과로 수행한다.
본 발명은, 닐로티닙 HCl T17형을 무수 에탄올과 혼합하는 단계; 가열하는 단계; 및 냉각시켜 닐로티닙 HCl T18형을 얻는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T18형의 또 다른 제조 방법을 제공한다.
임의적으로, 상기 무수 에탄올은 함수량이 약 0.01%w 미만이다.
바람직하게는, 상기 가열은 약 76℃∼약 78℃의 온도까지, 더 바람직하게는 대략 환류 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 교반하면서 수행한다.
가열 단계 후 냉각 전에, 반응 혼합물이 얻어진다. 바람직하게는, 이 반응 혼합물을 약 76℃∼약 78℃의 온도에서, 더 바람직하게는, 대략 환류 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 10 분∼약 30 분 동안 수행한다.
바람직하게는, 상기 냉각은 약 3℃∼약 7℃, 더 바람직하게는, 약 5℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 냉각은 약 2 시간∼약 3 시간의 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 3 시간 동안 수행한다.
냉각 후 슬러리가 얻어진다. 일반적으로, 이 슬러리를 교반한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 3℃∼약 7℃, 더 바람직하게는, 약 5℃에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 교반은 약 11 시간∼약 17 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 12 시간 동안 수행한다.
상기 방법은 여과 및/또는 세척 단계를 추가로 포함할 수 있다. 임의적으로, 상기 여과는 질소 분위기 하에 수행한다. 바람직하게는, 상기 세척은 무수 에탄올을 사용하여 수행한다.
본 발명은, 약 5.5, 7.2, 9.2, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 24에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는, 본원에서 T19형으로서 정의되는 결정질 닐로티닙 HCl을 추가로 포함한다. 닐로티닙 HCl T19형은 추가로 약 14.1, 14.9, 17.7, 18.5 및 19.3°2θ±0.2°2θ에서의 추가적인 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl T19형은 약 5.5, 7.2, 9.2, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴과 도 24에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴의 조합을 특징으로 한다.
본 발명은, 닐로티닙 HCl B형을 무수 에탄올에 슬러리화하는 단계; 약 55℃∼약 78℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 냉각시키는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T19형의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 닐로티닙 HCl B형 대 무수 에탄올의 비는 35 mg/ml이다.
바람직하게는, 상기 슬러리화는 약 20℃∼약 30℃, 더 바람직하게는, 약 20℃에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 슬러리화는 약 2 시간∼약 15 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 11 시간 동안 수행한다.
바람직하게는, 상기 가열은 약 75℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 가열은 약 0.1℃/min∼약 10℃/min, 더 바람직하게는, 약 2℃/min의 속도로 수행한다.
일반적으로, 상기 가열은 슬러리를 유지하면서 수행한다. 상기 유지 단계는 약 75℃에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 30 분∼약 180 분 동안, 더 바람직하게는, 약 90 분 동안 수행한다.
바람직하게는, 상기 냉각은 약 0℃의 온도까지 수행한다. 바람직하게는, 상기 냉각은 약 10℃/min의 속도로 수행한다.
일반적으로, 상기 냉각은 슬러리를 유지하면서 수행한다. 상기 유지 단계는 약 0℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 유지 단계는 약 1 시간∼약 5 시간 동안, 더 바람직하게는, 약 1 시간 동안 수행한다.
얻어진 닐로티닙 HCl T19형은 추가로 단리한다. 바람직하게는, 상기 단리는 여과로 수행한다.
상기에 기재된 방법 중 어느 하나에 사용되는 닐로티닙 염기 A형은 본원에서 참조 인용하는 US 7,169,791에 따라 제조할 수 있다.
상기에 기재된 방법 중 어느 하나에 사용되는 닐로티닙 HCl A형은 본원에서 참조 인용하는 WO '870에 따라 제조할 수 있다.
상기에 기재된 방법 중 어느 하나에 사용되는 닐로티닙 HCl B형은 본원에서 참조 인용하는 WO '871에 따라 제조할 수 있다.
상기에 기재된 방법 중 어느 하나에 사용되는 닐로티닙 HCl 비결정형은 본원에서 참조 인용하는 WO '870에 따라 제조할 수 있다.
1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 선행 기술에 잘 알려져 있는 바와 같이, 예를 들어 본원에서 참조 인용하는 공지된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA]을 참조하여 조제할 수 있다.
본 발명은, 추가로, 상기에 기재된 결정질 T1∼T19형 및/또는 약학적으로 적절한 부형제와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물 중 하나 또는 그 조합 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
지금까지 본 발명을 바람직한 특정 실시형태 및 예시적인 실시예와 관련하여 설명하였으나, 당업자에게는 기재되고 예시된 발명에 대한 변경이 자명할 것이며, 이는 본 명세서에 개시된 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 것이다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것으로, 어떠한 식으로든 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니고 그렇게 간주되어서도 안 된다.
[실시예]
분무 건조:
분무 건조는 1.5 mm의 노즐 캡을 갖는 직경 1.5 mm의 표준 노즐을 이용하는 Buchi Mini 분무 건조기 B-191을 사용하여 수행하였다. 펌프 투여량: 10%; 흡인기 속도: 100%; 공기 분무 유량: 600∼650 L/Hr.
x선 분말 회절:
닐로티닙 HCl T1∼T19형의 x선 분말 회절은 Peltier 검출기가 장착된 ARL x선 분말 회절계(모델: X'TRA-019 및 모델: X'TRA-030)에서 측정하였다. 구리 Kα1 방사선(λ=1.5418Å)을 이용하였다. 샘플 홀더는 원형의 제로 백그라운드 플레이트(석영 또는 실리콘)가 구비된 원형의 표준 알루미늄 샘플 홀더였다. 스캐닝 파라미터는 다음과 같았다: 범위: 2∼40°2θ; 스캔 모드: 연속 스캔; 스텝 크기: 0.05°; 및 스캔 속도: 3°/분.
셀룰로스와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물의 x선 분말 회절은 lynxEye가 장착된 Bruker x선 분말 회절계(모델: D8 advance)를 사용하여 측정하였다. 구리 Kα1 방사선(λ=1.5418Å)을 이용하였다. 스캐닝 파라미터는 다음과 같았다: 범위: 2∼40°2θ; 스텝 크기: 0.05°; 스텝당 시간: 0.5 초; 및 발산 슬릿: 1°.
피크 위치는 측정되는 샘플과의 혼합물로 내부 표준으로서 규소 분말을 사용하여 측정하였다. 규소(111) 피크의 위치는 28.45°2θ로 보정되었다. 피크의 위치는 각각 보정되었다(도면에서의 제시된 회절 패턴에 대해서는 보정이 이루어지지 않았음).
13 C-NMR
Bruker Avance II+ 500에서 13C-NMR 스펙트럼을 얻었다.
장치 파라미터: 4 mm 로터를 사용하는 SB 프로브; KBr을 사용하여 매직 앵글을 설정하였고; 자기장의 균질도는 아다만틴을 사용하여 확인하였으며; 복편파에 대한 파라미터는 글리신을 사용하여 최적화하였고; 스펙트럼 참조는 외부 표준으로서의 글리신에 따라 설정하였다(로 필드(low field) 카복시 신호에 대해 176.03 ppm).
스캐닝 파라미터: 매직 앵글 회전 속도: 11 kHz; 펄스 프로그램: 디커플링 동안 tppm 15의 cp; 지연 시간: 2 초; 스캔수: 2048
실시예 1: 닐로티닙 HCl T1형의 제조
1 ml 바이알에 닐로티닙 HCl(B형) 50 mg 및 DMSO(400 ㎕)를 첨가하였다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 700 rpm으로 24 시간 동안 교반하였다. 24 시간 교반 후, 고체를 감압 하에 여과하고 XRD로 분석하였다.
실시예 2: 닐로티닙 HCl T2형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.5 g, 0.94 mmol)을 무수 에탄올(4 ml)에 현탁시킨 후, HCl 용액(0.23 mL, IPA 중 19.48%)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 무수 에탄올(1.5 ml)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T2형을 얻었다.
실시예 3: 닐로티닙 HCl T2형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.5 g, 0.94 mmol)을 이소프로판올(4 ml)에 현탁시킨 후, HCl 용액(0.23 mL, IPA 중 19.48%)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올(1.5 ml)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T2형을 얻었다.
실시예 4: 닐로티닙 HCl T3형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.5 g, 0.94 mmol)을 95% 에탄올(4 ml)에 현탁시킨 후, HCl 용액(0.23 mL, IPA 중 19.48%)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 95% 에탄올(1.5 ml)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T3형을 얻었다.
실시예 5: 닐로티닙 HCl T4형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.5 g, 0.94 mmol)을 1-프로판올(4 ml)에 현탁시킨 후, HCl 용액(0.23 mL, IPA 중 19.48%)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 1-프로판올(1.5 ml)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T4형을 얻었다.
실시예 6: 닐로티닙 HCl T5형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.5 g, 0.94 mmol)을 n-부탄올(4 ml)에 현탁시킨 후, HCl 용액(0.23 mL, IPA 중 19.48%)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, n-부탄올(1.5 ml)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T5형을 얻었다.
실시예 7: 닐로티닙 HCl T6형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.5 g, 0.94 mmol)을 2-부탄올(4 ml)에 현탁시킨 후, HCl 용액(0.23 mL, IPA 중 19.48%)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 2-부탄올(1.5 ml)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T6형을 얻었다.
실시예 8: 닐로티닙 HCl T6형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.5 g, 0.94 mmol)을 tert-부탄올(4 ml)에 현탁시킨 후, HCl 용액(0.23 mL, IPA 중 19.48%)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, tert-부탄올(1.5 ml)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T6형을 얻었다.
실시예 9: 닐로티닙 HCl T6형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.5 g, 0.94 mmol)을 2-펜탄올(4 ml)에 현탁시킨 후, HCl 용액(0.23 mL, IPA 중 19.48%)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었다. 이 슬러리를 실온(20∼30℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 2-펜탄올(1.5 ml)로 2회 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T6형을 얻었다.
실시예 10: 닐로티닙 HCl T7형의 제조
50 ml 플라스크 용기에 닐로티닙 HCl B형(0.5 g, 0.78 mmol) 및 벤질 알코올(4 ml)을 첨가하였다. 이 슬러리를 상온(20∼30℃)에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T7형을 얻었다.
실시예 11: 닐로티닙 HCl T8형의 제조
50 ml 플라스크 용기에 닐로티닙 HCl B형(0.5 g, 0.78 mmol) 및 DMA(4 ml)를 첨가하였다. 이 슬러리를 상온(20∼30℃)에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T8형을 얻었다.
실시예 12: 닐로티닙 HCl T9형의 제조
50 ml 플라스크 용기에 닐로티닙 HCl B형(0.5 g, 0.78 mmol) 및 클로로벤젠(8 vol.)을 첨가하였다. 이 슬러리를 상온(20∼30℃)에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T9형을 얻었다.
실시예 13: 닐로티닙 HCl T10형의 제조
50 ml 플라스크 용기에 닐로티닙 HCl B형(0.5 g, 0.78 mmol) 및 에틸렌 글리콜(4 ml)을 첨가하였다. 이 슬러리를 상온(20∼30℃)에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T10형을 얻었다.
실시예 14: 닐로티닙 HCl T11형의 제조
1-프로판올(1 mL) 중의 닐로티닙 HCl B형(35 mg)을 0℃까지 냉각시키고, 0.1 ℃/min의 속도로 65℃까지 가열하고, 0.1℃/min의 속도로 다시 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 3 일 동안 슬러리화하고 여과하여 닐로티닙 HCl T11형을 얻었다.
실시예 15: 닐로티닙 HCl T12형의 제조
부틸 락테이트(1 mL) 중의 닐로티닙 HCl B형(50 mg)을 0℃까지 냉각시키고, 0.1℃/min의 가열 속도로 78℃까지 가열하고, 0.1℃/min의 냉각 속도로 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 2 일 동안 슬러리화하고 여과하여 닐로티닙 HCl T12형을 얻었다.
실시예 16: 닐로티닙 HCl T13형의 제조
무수 에탄올(1 mL) 중의 닐로티닙 HCl B형(35 mg)을 0℃까지 냉각시키고, 2℃/min의 속도로 75℃까지 가열하였다. 75℃에서 닐로티닙 HCl B형은 완전히 용해되었다. 닐로티닙 HCl 무수 에탄올 혼합물을 75℃에서 90 분 동안 슬러리화하고, 10℃/min의 속도로 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 결정화가 관찰되었다. 결정화 후 이 화합물을 0℃에서 20 분 동안 슬러리화하고 여과하여 닐로티닙 HCl T13형을 얻었다.
실시예 17: 닐로티닙 HCl T14형의 제조
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 닐로티닙 HCl B형(1.5 g) 및 벤질 알코올(12 ml)을 첨가하였다. 이 슬러리를 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 50℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T14형을 얻었다.
실시예 18: 닐로티닙 HCl T15형의 제조
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 닐로티닙 HCl B형(1.5 g) 및 DMA(12 ml)를 첨가하였다. 이 슬러리를 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 50℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T15형을 얻었다.
실시예 19: 닐로티닙 HCl T16형의 제조
50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 닐로티닙 HCl B형(1.5 g) 및 에틸렌 글리콜(12 ml)을 첨가하였다. 이 슬러리를 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 50℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 닐로티닙 HCl T16형을 얻었다.
실시예 20: 하이드로프로필 셀룰로스와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물의 제조
닐로티닙 HCl B형(5 g) 및 하이드로프로필 셀룰로스(5 g)를 메탄올(400 mL) 중에서 슬러리화하고 용해될 때까지 60℃로 가열하였다. 이 용액을 Buchi Mini 분무 건조기로 60℃에서 분무 건조시켜 하이드로프로필 셀룰로스와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 형성하였다.
실시예 21: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 혼합된 닐로티닙 HCl 고체 분산물의 제조
닐로티닙 HCl B형(5 g) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(5 g)를 메탄올(400 mL) 중에서 슬러리화하고 용해될 때까지 70℃로 가열하였다. 이 용액을 Buchi Mini 분무 건조기로 70℃에서 분무 건조시켜 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 형성하였다.
실시예 22: 에틸 셀룰로스와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물의 제조
닐로티닙 HCl B형(5 g) 및 에틸 셀룰로스(5 g)를 메탄올(400 mL) 중에서 슬러리화하고 용해될 때까지 70℃로 가열하였다. 이 용액을 Buchi Mini 분무 건조기로 70℃에서 분무 건조시켜 에틸 셀룰로스와 혼합된 닐로티닙 HCl의 고체 분산물을 형성하였다.
실시예 23: 닐로티닙 HCl T17형의 제조
1 L 반응기에 닐로티닙-염기 A형(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(188 ml) 및 무수 에탄올 중 13.77% HCl 용액(10 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이 슬러리를 가열 환류시켰으며, 교반 중에 약간의 용해가 발생하였고, 이 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 여과 중에 침전이 발생하였다. 무수 에탄올을 첨가하고(120 ml), 침전물을 반응기로 반송하였다. 이 혼합물을 용해될 때까지 가열 환류시키고 30 분 동안 교반하였으며, 그 후 3 시간에 걸쳐 5℃로 서서히 냉각시켰다. 냉각시키는 동안, 무수 에탄올을 첨가하고(200 ml), 슬러리를 5℃에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 무수 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 70℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙-HCl T17형을 얻었다(18.4 g, 83% 수율).
실시예 24: 닐로티닙 HCl T17형의 제조
1 L 반응기에 닐로티닙-염기 A형(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(188 ml) 및 무수 에탄올 중 13.77% HCl 용액(10 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이 슬러리를 가열 환류시켰으며, 교반 중에 용해가 발생하였고, 이 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 여액을 반응기로 반송하여 다시 가열 환류시켰다. 76.6℃에서 용액에 실시예 23의 방법에 의해 얻은 건조 물질 0.2 g을 시딩하였다. 침전이 관찰되었다. 그 후, 이것을 1 시간 동안 환류 상태로 유지한 후 2 시간 동안 6℃까지 냉각시켰다. 6℃에서 무수 에탄올을 첨가하고(300 ml), 이 슬러리를 5℃에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 무수 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 70℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙-HCl T17형을 얻었다(18.4 g, 83% 수율).
실시예 25: 닐로티닙 HCl T17형의 제조
1 L 반응기에 닐로티닙-염기 A형(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(200 ml) 및 32% HCl 수용액(6.45 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이 슬러리를 가열 환류시켰으며, 교반 중에 용해가 발생하였고, 이 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 여액을 제2 반응기로 공급하여 다시 가열 환류시켰다. 76.0℃에서 용액에 실시예 23의 방법에 의해 얻은 건조 물질 0.2 g을 시딩하였다. 침전이 관찰되었다. 그 후, 이것을 0.5 시간 동안 환류 상태로 유지한 후 2 시간 동안 5℃까지 냉각시켰다. 냉각시키는 동안, 20℃에서 무수 에탄올을 첨가하고(100 ml), 이 슬러리를 5℃가 될 때까지 교반하고, 여과하고, 무수 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 70℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙-HCl T17형을 얻었다(16.3 g, 73% 수율).
실시예 26: 닐로티닙 HCl T17형의 제조
1 L 반응기에 닐로티닙-염기 A형(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(188 ml) 및 무수 에탄올 중 13.77% HCl 용액(10 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이 슬러리를 가열 환류시켰으며, 교반 중에 약간의 용해가 발생하였고, 이 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 여과 중에 침전이 발생하였다. 이 침전물을 반응기로 반송하였다. 이 혼합물을 65℃에서 용해가 발생할 때까지 가열 환류시킨 후, 55℃까지 서서히 냉각시켰다. 냉각시키는 동안, 60℃에서 용액이 침전되었다. 이 슬러리를 가열 환류시키고 3 시간 동안 5℃로 냉각시켰다. 이 슬러리를 5℃에서 밤새 교반하고, 여과 전에 무수 에탄올을 첨가하였다(100 ml). 물질을 여과하고, 무수 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 70℃로 밤새 건조시켜 닐로티닙-HCl T17형을 얻었다(19 g, 95% 수율).
실시예 27: 닐로티닙 HCl T17형의 제조
비결정질 닐로티닙 염산염(26.1 mg)을 재패니즈 바이알에 칭량해 넣고, 4Å 분자체를 통해 건조시킨 아세톤(1.25 ml)을 이 고체에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 형성된 슬러리를 Heidolph Inkubator 1000에 연결된 Heidolph Titramax 1000 플랫폼을 사용하여 진탕시켰으며, 이때 온도를 4 시간마다 상온(20∼30℃)과 40℃ 사이에서 순환시켰다. 총 72 시간 후, 샘플을 회수하고 시린지를 사용하여 과잉 용매를 경사 분리하였다. 잔류 고체를 질소류 하에 밤새(약 18 시간) 건조시켜 T17을 얻었다.
실시예 28: 닐로티닙 HCl T17형의 제조
비결정질 닐로티닙 염산염(25.4 mg)을 재패니즈 바이알에 칭량해 넣고, 4Å 분자체를 통해 건조시킨 테트라하이드로푸란(1.25 ml)을 이 고체에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 형성된 슬러리를 Heidolph Inkubator 1000에 연결된 Heidolph Titramax 1000 플랫폼을 사용하여 진탕시켰으며, 이때 주변 온도를 4 시간마다 상온(20∼30℃)과 40℃ 사이에서 순환시켰다. 총 72 시간 후, 샘플을 회수하고 시린지를 사용하여 과잉 용매를 경사 분리하였다. 잔류 고체를 질소류 하에 밤새(약 18 시간) 건조시켜 T17을 얻었다.
실시예 29: 닐로티닙 HCl T17형과 닐로티닙 HCl A형의 혼합물의 제조
비결정질 닐로티닙 염산염(26.1 mg)을 재패니즈 바이알에 칭량해 넣고, 4Å 분자체를 통해 건조시킨 이소프로필 아세테이트(1.25 ml)를 이 고체에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 형성된 슬러리를 Heidolph Inkubator 1000에 연결된 Heidolph Titramax 1000 플랫폼을 사용하여 진탕시켰으며, 이때 온도를 4 시간마다 상온(20∼30℃)과 40℃ 사이에서 순환시켰다. 총 72 시간 후, 샘플을 회수하고 시린지를 사용하여 과잉 용매를 경사 분리하였다. 잔류 고체를 질소류 하에 밤새(약 18 시간) 건조시켜 T17과 A형의 혼합물을 얻었다.
실시예 30: 닐로티닙 HCl T17형과 닐로티닙 HCl A형의 혼합물의 제조
비결정질 닐로티닙 염산염(26.1 mg)을 재패니즈 바이알에 칭량해 넣고, 4Å 분자체를 통해 건조시킨 에틸 아세테이트(1.25 ml)를 이 고체에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 형성된 슬러리를 Heidolph Inkubator 1000에 연결된 Heidolph Titramax 1000 플랫폼을 사용하여 진탕시켰으며, 이때 온도를 4 시간마다 상온(20∼30℃)과 40℃ 사이에서 순환시켰다. 총 72 시간 후, 샘플을 회수하고 시린지를 사용하여 과잉 용매를 경사 분리하였다. 잔류 고체를 질소류 하에 밤새(약 18 시간) 건조시켜 T17과 A형의 혼합물을 얻었다.
실시예 31: 닐로티닙 HCl T17형의 제조
닐로티닙 HCl A형 25 mg 및 T17형 10 mg의 혼합물을 40℃에서 1 ml IPA 중에서 3 일 동안 슬러리화하였다. 슬러리화 종료시 샘플을 여과하고, XRD로 분석하였으며, 주로 T17형인 것으로 확인되었다.
실시예 32: 닐로티닙 HCl T17형의 제조
닐로티닙 HCl A형 25 mg 및 T17형 10 mg의 혼합물을 40℃에서 1 ml 아세토니트릴 중에서 3 일 동안 슬러리화하였다. 슬러리화 종료시 샘플을 여과하고, XRD로 분석하였으며, 주로 T17형인 것으로 확인되었다.
실시예 33: 닐로티닙 HCl T18형의 제조
1 L 반응기에 닐로티닙-염기 A형(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(188 ml) 및 무수 에탄올 중 13.77% HCl 용액(10 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이 슬러리를 가열 환류시켰으며, 교반 중에 용해가 발생하였고, 이 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 여액을 반응기로 반송하여 다시 가열 환류시켰다. 76.6℃에서 이 용액에 실시예 23의 방법에 의해 얻은 건조 물질 0.2 g을 시딩하였다. 침전이 관찰되었다. 그 후, 이 용액을 환류 상태로 1 시간 동안 유지한 것에 이어, 6℃로 2 시간 동안 냉각시켰다. 6℃에서 무수 에탄올을 첨가하였고(300 ml), 이 슬러리를 5℃에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 무수 에탄올로 세척하여 닐로티닙-HCl T18형을 얻었다.
실시예 34: 닐로티닙 HCl T18형의 제조
1 L 반응기에 닐로티닙-염기 A형(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(200 ml) 및 32% HCl 수용액(6.54 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이 슬러리를 가열 환류시켰으며, 교반 중에 용해가 발생하였고, 이 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 여액을 제2 반응기로 공급하여 다시 가열 환류시켰다. 76.6℃에서 이 용액에 실시예 23의 방법에 의해 얻은 건조 물질 0.2 g을 시딩하였다. 침전이 관찰되었다. 그 후, 이 용액을 환류 상태로 0.5 시간 동안 유지한 것에 이어, 5℃로 2 시간 동안 냉각시켰다. 냉각시키는 동안, 20℃에서 무수 에탄올을 첨가하고(100 ml), 이 슬러리를 5℃에 도달할 때까지 교반하고, 여과하고, 무수 에탄올로 세척하여 닐로티닙-HCl T18형을 얻었다.
실시예 35: 닐로티닙 HCl T18형의 제조
50 mg의 닐로티닙 HCl A형과 닐로티닙 HCl T17형의 혼합물을 75℃에서 1 ml 무수 에탄올 중에서 3 일 동안 슬러리화하였다. 슬러리화 종료시 샘플을 여과하고, XRD로 분석한 바, T18형인 것으로 확인되었다.
실시예 36: 닐로티닙 HCl T18형의 제조
50 mg의 닐로티닙 HCl A형과 닐로티닙 HCl T17형의 혼합물을 60℃에서 1 ml 무수 에탄올 중에서 3 일 동안 슬러리화하였다. 슬러리화 종료시 샘플을 여과하고, XRD로 분석한 바, T18형인 것으로 확인되었다.
실시예 37: 닐로티닙 HCl T18형의 제조
1 L 반응기에 닐로티닙-HCl T17형(11.2 g, 0.02 mol) 및 무수 에탄올 (224 ml)을 첨가하였다. 이 슬러리를 가열 환류시켰으며, 교반 중에 용해가 발생하였다. 그 후, 이 슬러리를 환류 상태로 0.5 시간 동안 유지한 것에 이어, 5℃로 3 시간 동안 냉각시켰다. 이 슬러리를 5℃에서 12 시간 동안 교반하고, 여과하고, 무수 에탄올로 세척하여 닐로티닙-HCl T18형을 얻었다.
실시예 38: 닐로티닙 HCl T18형의 제조
1 ml 바이알에 닐로티닙-HCl T17형(50.8 mg, 8.97×10-5 mol) 및 무수 에탄올(엑스트라 드라이)(1.016 ml)를 첨가하였다. 이 슬러리를 가열 환류시켰으며, 교반 중에 용해가 발생하였다. 그 후, 이 슬러리를 환류 상태로 10 분 동안 유지한 것에 이어, 5℃로 3 시간 동안 냉각시켰다. 이 슬러리를 5℃에서 12 시간 동안 교반하고, N2(g) 분위기 하에 여과하여 닐로티닙-HCl T18형을 얻었다.
실시예 39: 닐로티닙 HCl T19형의 제조
무수 에탄올 1 ml 중 닐로티닙 HCl B형 35 mg을 20℃에서 11 시간 동안 슬러리화한 후, 2℃/min의 속도로 75℃까지 가열하였다. 75℃에서 닐로티닙 HCl은 용해되지 않았다. 닐로티닙 HCl과 무수 에탄올의 혼합물을 75℃에서 90 분 동안 더 슬러리화하였으며, 그 후 10℃/min의 속도로 0℃까지 냉각시켰다. 이 화합물을 0℃에서 1 시간 동안 슬러리화하였다. 슬러리화 종료시, 샘플을 여과하고, XRD로 분석한 바, T19형인 것으로 확인되었다.

Claims (39)

  1. 약 5.7, 9.8, 15.0, 15.8 및 17.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 19에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 도 20에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 약 113.1, 133.1, 160.9±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 약 9.2, 29.2 및 57.0±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼(여기서, 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 약 103.9±1 ppm에 있음); 도 21에 도시된 것과 같은 13C NMR 스펙트럼; 도 22에 도시된 것과 같은 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  2. 제1항에 있어서, 약 5.7, 9.8, 15.0, 15.8 및 17.3°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  3. 제1항에 있어서, 도 19에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  4. 제1항에 있어서, 도 20에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  5. 제1항에 있어서, 약 113.1, 133.1, 160.9±0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  6. 제1항에 있어서, 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 다른 신호 사이의 화학적 이동차가 약 9.2, 29.2 및 57.0±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼(여기서, 100∼180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 일반적으로 약 103.9±1 ppm에 있음)을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  7. 제1항에 있어서, 도 21에 도시된 것과 같은 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  8. 제1항에 있어서, 도 22에 도시된 것과 같은 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  9. 제2항에 있어서, 약 7.5, 11.4, 18.6, 19.6 및 20.7°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  10. 제2항에 있어서, 약 7.6, 11.4, 18.7, 19.7 및 20.7°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  11. 제1항에 있어서, 무수물인 결정질 닐로티닙 HCl.
  12. 제1항에 있어서, 약 10% w/w 미만의 닐로티닙 HCl A형을 함유하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  13. 제1항의 닐로티닙 HCl의 제조 방법으로서, a) 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계; b) 가열하는 단계; c) 냉각시키는 단계; 및 d) 건조시켜 제1항의 닐로티닙 HCl을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  14. 제1항의 닐로티닙 HCl의 제조 방법으로서, 닐로티닙 HCl 비결정형을 무수 아세톤 또는 무수 테트라하이드로푸란(THF)으로 슬러리화하여 슬러리를 얻는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계; 및 상기 슬러리를 건조시켜 제1항의 닐로티닙 HCl을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  15. 제1항의 닐로티닙 HCl과 닐로티닙 HCl A형의 혼합물의 제조 방법으로서, 닐로티닙 HCl 비결정형을 무수 이소프로필 아세테이트 또는 무수 에틸 아세테이트로 슬러리화하여 슬러리를 얻는 단계; 상기 슬러리를 교반하는 단계; 및 상기 슬러리를 건조시켜 제1항의 닐로티닙 HCl과 닐로티닙 HCl A형의 혼합물을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  16. 제1항의 닐로티닙 HCl의 제조 방법으로서, 닐로티닙 HCl A형과 제1항의 닐로티닙 HCl의 혼합물을 IPA 또는 아세토니트릴로 슬러리화하여 제1항의 닐로티닙 HCl을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  17. 약 5.5, 7.1, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 약 5.5, 7.2, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 23에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  18. 제17항에 있어서, 약 5.5, 7.1, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ 또는 약 5.5, 7.2, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  19. 제17항에 있어서, 도 23에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  20. 제18항에 있어서, 약 14.4, 17.0, 19.2, 21.9 및 22.3°2θ±0.2°2θ 또는 약 14.4, 17.0, 19.2, 21.9 및 22.4°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  21. 제17항의 닐로티닙 HCl의 제조 방법으로서, a) 닐로티닙 염기 A형을 무수 에탄올 및 HCl과 혼합하여 슬러리를 얻는 단계; b) 가열하는 단계; 및 c) 냉각시켜 제17항의 닐로티닙 HCl을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  22. 제17항의 닐로티닙 HCl을 건조시킴으로써 제1항의 닐로티닙 HCl을 제조하는 방법.
  23. 제17항의 닐로티닙 HCl의 제조 방법으로서, 약 55℃∼약 78℃의 온도에서 닐로티닙 HCl A형과 제1항의 닐로티닙 HCl의 혼합물을 무수 에탄올에서 슬러리화하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  24. 제17항의 닐로티닙 HCl의 제조 방법으로서, 제1항의 닐로티닙 HCl을 무수 에탄올과 혼합하는 단계; 가열하는 단계; 및 냉각시켜 제17항의 닐로티닙 HCl을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법.
  25. 약 5.5, 7.2, 9.2, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 24에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  26. 제25항에 있어서, 약 5.5, 7.2, 9.2, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  27. 제25항에 있어서, 도 24에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  28. 제26항에 있어서, 약 14.1, 14.9, 17.7, 18.5 및 19.3°2θ±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  29. 제25항의 닐로티닙 HCl의 제조 방법으로서, 약 20℃∼약 30℃의 온도에서 닐로티닙 HCl B형을 무수 에탄올에서 슬러리화하는 단계; 약 55℃∼약 78℃의 온도까지 가열하는 단계; 및 냉각시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  30. 약 7.4, 8.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크 및 5.6, 10.9, 11.1, 13.8, 14.1, 21.5, 21.8 및 22.4°2θ±0.2°2θ로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 약 5.6, 7.4, 8.9, 10.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴; 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  31. 제30항에 있어서, 약 7.4, 8.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크 및 5.6, 10.9, 11.1, 13.8, 14.1, 21.5, 21.8 및 22.4°2θ±0.2°2θ로 구성된 군에서 선택되는 2개 이상의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  32. 제30항에 있어서, 도 1 또는 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  33. 제30항에 있어서, 약 5.6, 7.4, 8.9, 10.9 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  34. 제31항에 있어서, 약 7.4, 8.9, 10.9, 20.8 및 21.5°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  35. 제31항에 있어서, 약 7.4, 8.9, 11.1, 13.8 및 20.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  36. 제33항에 있어서, 약 11.4, 13.8, 14.1, 21.5 및 21.8°2θ±0.2°2θ에서의 피크를 갖는 x선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 HCl.
  37. 제30항에 있어서, DMSO 용매화물인 결정질 닐로티닙 HCl.
  38. 제30항의 닐로티닙 HCl의 제조 방법으로서, 닐로티닙 HCl B형을 디메틸 설폭시드("DMSO")에서 슬러리화하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  39. 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제1항 내지 제12항, 제17항 내지 제20항, 제25항 내지 제28항 또는 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 정의된 결정질 닐로티닙 HCl을 포함하는 약학적 조성물.
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