TW201022240A - Nilotinib HCl crystalline forms - Google Patents

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201022240 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涵蓋尼洛替尼HC1之結晶形式。 本申請案主張以下美國臨時專利申請案之權利：2008年 11月5日提出申請之第61/111,561號；2009年2月26日提出 申請的第61/155,789號；2009年5月12日提出申請的第 61/177,454號；2009年7月21日提出申請的第61/227,21〇 號；2009年9月9曰提出申請的第61/240,709號；2009年9月 15曰提出申請的第61/242,5 14號；2009年9月29日提出申請 的第61/246,799號；及2009年10月7日提出申請的第 61/249,376號，該等申請案以引用的方式併入本文中。 【先前技術】 尼洛替尼（即，4-甲基-N-[3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）_5_(三 氟甲基）苯基]-3-[[4-(3-哎啶基）_2-嘧啶基]胺基]_苯甲醯胺） 具有以下式：

其係酪胺酸激酶抑制劑，其用於治療難治型慢性骨髓卜 白血病（CML)且尤其用於治療成人患者的慢性期及^ 的費城（Philadelphia)染色體陽性慢性骨髓性白/ (CML)，該等成人患者的疾病已經惡化或其不能耐受 伊馬替尼（—b)之其他療法。尼洛替尼係作為鹽酸^ 144425.doc 201022240 勝囊幵y式技與，其在美國及歐洲以名稱丁“丨层仙⑧出售。 PCT 公開案 wo 2007/015870( 「w〇 ,87〇」）及 w〇 2007/015871 (「WO,871」）闡述若干尼洛替尼鹽，其包括尼洛 替尼游離驗之結晶及非晶形《、尼洛替尼鹽酸鹽及尼洛替尼硫 酸鹽。結晶形式仙溶劑合物、無水或水合物形式存在。 本發明係關於尼洛替尼4_甲基_n_[3_(4_甲基_m_味唑小 基）_5-(三氣甲基）笨基]·3_[[4-(3-η比啶基）_2_鳴啶基]胺基]_ 苯甲酿胺或其鹽、或尼洛替尼HC1與醫藥上適宜之賦形劑 組合的固體分散液之固態物理性質。該等性質可藉由控制 獲得呈固體形式之4_甲基_Ν_[3_(4_甲基出十坐小基）·% (三敗曱基）苯基]-3‘[[4_(3_β比咬基）_2嘯咬基]胺基]苯甲酿 胺或其鹽、或尼洛替尼HC1與醫藥上適宜之職形劑之組合 的固體分散液之條件而發生影響。固態物理性質包括(例 如）經碾磨固體之流動性。流動性影響在將材料加工成醫 藥產品期間該材料之易處理性。當粉末狀化合物之顆粒不 食b谷易地々IL過彼此時，調配師必須使用諸如膠狀二氧化 石夕、滑石、澱粉或碟酸三詞等滑動劑。 醫樂化合物之另—重要固態特性係其在水性流體中之溶 解速率自於活性成份在患者胃液中之溶解速率決定經口 投與活性成份可到達患者血流中之速率上限，故其可對治 療效果產生影響。溶解速率亦係在調配糖毁、驰劑及其他 液體醫藥中需要考慮的因素。化合物之固態形式亦可影 其壓實特性及其儲存穩定性。 〜 單位曰曰胞中之分子構型及定向可界定物質之特定多晶形 144425.doc 201022240 式從而影響該等實際物理特性。多晶形式可產生不同於 非BB开V材料或另一多晶型形式的熱特性。熱性質係在實驗 至中藉由諸如毛細管熔點、熱重分析法（「TGA」）及差示 掃描熱量測定法（rDSC」）等技術來量測且可用於將一些 夕曰曰形式與其他形式區別開來。特定多晶形式亦可產生不 … 同的光譜性質，此可藉由粉末X-射線結晶學、固態 NMR光譜及紅外光譜來檢測。 φ 通常，結晶固體具有優於非晶形及具有低結晶度之形式 的經改良化學及物理穩定性。結晶形式亦可展示經改良之 溶解性、吸濕性、整體性質及/或流動性。 發現醫藥上有用化合物之新穎多晶形式提供了改良醫藥 產抑性能特性的新機會。其擴大了調配技術人員可用於設 计（例如）具有乾向釋放曲線或其他合意特性之藥物的醫藥 劑型的材料列表。 業内ι需要尼洛替尼鹽、特定而言HC1鹽之新穎結晶形式 馨 及其製備方法，本發明提供尼洛替尼單鹽酸鹽之結晶形 式’該等結晶形式具有有利或經改良之性質，例如熱穩定 性、溶解、儲存穩定性、形態、流動性等。 * 【發明内容】 、 在一個實施例中，本發明涵蓋4-甲基-#_[3_(4_甲基咪唑_ 1-基）-5-(三氟甲基）苯基]_3_[(4_D比啶基_3_基嘧啶·2·基）胺 基]苯甲酿胺鹽酸鹽之結晶形式，其特徵在於其卜射線粉末 繞射圖案在約7.4、8_9及20.8度2Θ±0.2度2Θ處具有峰且在選 自包含以下之群之處具有至少兩個以上的峰·· 5.6、1〇 9、 144425.doc 201022240 "·1 13.8、14.1、21.5、21.8 及 22·4 度 2Θ±0.2 度 2Θ，其在 本文中定義為尼洛替尼HC1形式ΤΙ。 =另-實施例中’本發明涵蓋結晶尼洛替尼hci(在本文 中定義為形式T1)’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約7 4、8 9及2〇 8度2㈣2度 爾具有峰且在選自由以下組成之群之處具有至少兩個以 上的峰：5.6、10.9、11.1 21.8及 22.4 13.8 、 14.1 、 21.5 、 度2Θ±0.2度2Θ;及其x_射線粉末繞射圖案實質上如圖】中所 緣不，及其組合。 在再實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1形式 T1，其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其X·射線粉 末繞射圖案在約5·6、7.4、8.9、U).9及2〇.8度2㈣.2度20 處具有峰；其卜射線粉末繞射圖案實質上如圖2中所繪 不，及其組合。 在一個實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼hci(在本文 中定義為形式T1)，其特徵在於選自纟以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約74、89及20 8度2細2度 2Θ處具有峰且在選自由以下組成之群之處具有至少兩個以 上的峰.5.6、10.9、11.1、13 8、14」、21 5、21 8及 22 4 度2Θ±0.2度2Θ ·，及其χ_射線粉末繞射圖案實質上如圖i中所 繪示；其X-射線粉末繞射圖案在約5 6、7 4、89、1〇9及 20·8度2Θ±0·2度2Θ處具有峰；其\_射線粉末繞射圖案實質 上如圖2中所繪示；及其組合。 在另實施例中，本發明亦涵蓋製備尼洛替尼hci形式 144425.doc 201022240 "jp J 'j. ’其藉由將尼洛替尼HC1形式B在二甲亞砜 (dmso」）中製成漿液以獲得尼洛替尼形式η來 施。 在再實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文 *中定義為形式T2>，其特徵在於選自由以下組成之群之數 * 據·其χ-射線粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：71、 8.7 U·5、Μ.Ο、15.3、16.6、17.4、19.4 及 25·5±〇·2 度 φ 2Θ，其Χ·射線粉末繞射圖案實質上如圖3中所繪示；及其 組合。 在另一實施例中’本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文 中定義為形式T3)’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：7 〇、 8.5、11.4、12.1、14.2、17.2、19.2、22.1、23.2 及 25.3士 0.2度2Θ ;其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖*中所繪示； 及其組合。 ❹ 在一個實施例中，本發明進一步涵蓋結晶尼洛替尼HC1 (在本文中定義為形式T4) ’其特徵在於選自由以下組成之 群之數據：其x_射線粉末繞射圖案在大約以下處具有峰： • 5.9、8.8、11.9、15_3、16.6、19.7、20.3、25.4、26.9及 . 27.4±0·2度2Θ ;其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖5中所繪 不，及其組合。 在再一實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文 中定義為形式T5)，其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：7.1、 144425.doc 201022240 /2.5、24.8、25.4 及 27_3±0.2 度 案實質上如圖6中所繪示；及其 14·0、18·4、20·8、21·5、 2Θ ;其χ-射線粉末繞射圖 組合。 在另實施例巾，本發明》'函蓋結晶尼〉各替尼肥(在本文 中定義為形式T6)，其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在大約以下纟具有峰：7 2、 8.8、14.4、22.3、23.4、25.7 0.2度2Θ;其x_射線粉末繞射圖 及其組合。 、26.4、27.7、29.0及 31.5士 案實質上如圖7申所緣示； 在再-實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼Ηα(在本文 中定義為形式T7) ’其特徵在於其χ_射線粉末繞射圖案實 質上如圖8中所繪示。 在一個實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼Hci(在本文 中定義為形式T7)’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約3 8、7 5 ' 18 7、19 9及 25.4度2_.2度20處具有峰；其乂·射線粉末繞射圖案實質 上如圖8中所㈣；及其組合。尼洛替尼hci形式τ7之特徵 可進一步在於其&射線粉末繞射圖案在約8.7、U.4、 15.2 19.4及22.3度2Θ±0.2度2Θ處具有額外的峰。 在—個實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文 中定義為形式T8)，其特徵在於其χ_射線粉末繞射圖案實 質上如圖9中所繪示。 在另一實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼Ηα(在本文 中定義為形式T8)，其特徵在於選自由以下組成之群之數 144425.doc 201022240 據：其X-射線粉末繞射圖案在處約6.5、7.4、18.3、23.1及 24.3度20±〇.2度26具有峰；其^射線粉末繞射圖案實質上 如圖9中所繪示；及其組合。尼洛替尼HC1形式T8之特徵可 進一步在於其X-射線粉末繞射圖案在約121、13·5及27 2 … 度2缸〇‘2度2Θ處具有額外的峰。 -- 在另一實施例中’本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文 中定義為形式T9)’其特徵在於選自由以下組成之群之數 ❿ 據：其χ·射線粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：8.7、 9.4、12.2、17.4、18.1、19.4、22.2、24.1、25.1、25.8及 26.2±0.2度2Θ ;其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖1〇中所 繪'示；及其組合。 在再一實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼Hei(在本文 中疋義為形式T10)，其特徵在於其χ_射線粉末繞射圖案實 質上如圖11中所緣示。 在一個實施例中’本發明涵蓋結晶尼洛替&HC1(在本文 • 中定義為形式T1〇) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在處約8 9、14 〇、2i ()、U 8 及25.6度2Θ±0.2度2Θ具有峰；其χ-射線粉末繞射圖案實質 … 上如圖11中所繪示；及其組合。尼洛替尼HC1形式T1〇之特 .. 徵可進一步在於其X-射線粉末繞射圖案在約8.〇、15 2、 16-9、22.3及29·〇度20±〇.2度20處具有額外的峰。 =一個實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼hci(在本文 中定義為形式T11)，其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約7 4、8 7、^ 4、25 3 144425.doc 201022240 26.2及35.1进2度2Θ處具有蜂；其心射線粉末繞射圖案實 質上如圖1 2中所繪示；及其組合。 在另一實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼Ηα(在本文 中定義為形式T12) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據··其X-射線粉末繞射圖案在約7.4、9 5、12 3、148、 15.9 19.4、19.8、22.3、24.3 及 25·9±0.2度 2Θ處具有峰； 其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖13中所繪示。 在再一實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼Hci(在本文 中定義為形式TU)’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據.其X-射線粉末繞射圖案在約8 2、12 8、15 7、5、 21.7及23.9±〇.2度20處具有峰；其\_射線粉末繞射實質上 如圖14中所繪示；及其組合。 在一個實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼HCi(在本文 中定義為形式T14)’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約75、7·9、87、194及 3度2Θ±0.2度2Θ處具有峰；其χ—射線粉末繞射圖案實質 上如圖15中所緣不；及其組合。尼洛替尼HC1形式Τ14之特 徵可進-步在於其χ_射線粉末繞射圖案在約u 3、η〆及 17.4度2Θ±0.2度2Θ處具有額外的峰。 在另一實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文 中疋義為形式T1 5)’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約63、7 3、8 6、12 2及 8.2度20±〇.2度20處具有峰；其乂_射線粉末繞射圖案實質 上如圖16中所繪不；及其組合。尼洛替尼㈣形d 5之特 144425.doc 201022240 徵可進—步在於其Χ·射線粉末繞射圖案在約23.0及24.3度 2Θ士 0.2度2Θ處具有額外的♦。 在再-實施例中’本發明涵蓋結晶尼洛替尼hci(在本文 中定義為形式T16)，其特徵在㈣自由以下組成之群之數 據*其X·射線粉末繞射圖案在約81、9()、141、18〇及 22.1度2θ±〇_2度2Θ處具有額外的峰 ^度侧.2度轉具有峰；其χ_射線粉末繞射圖案實質 上如圖17中所緣不’及其組合。尼洛替尼體形式τα之特 徵可進-步在於其χ_射線粉末繞射圖案在約Η」、Η』及 在個實施{列中，本發明涵蓋尼洛替尼HC1與醫藥上適 宜之賦形劑之組合的固體分散液，其特徵在於其乂射線粉 末繞射圖實質上如圖18令所繪示。 在另—實施例中，本發明亦涵蓋製備尼洛替尼Ηα與醫 藥上適宜之賦形劑之組合的固體分散液之方法，其包含將 尼洛替尼hC1及適宜賦形劑溶於Ci_C4醇中；及去除溶劑以 ❿ 獲得尼洛替尼HC1與醫藥上適宜之賦形劑之組合的固體分 散液。 在再—實施例中，本發明涵蓋製備尼洛替尼HC1與醫藥 上適宜之賦形劑之組合的固體分散液之方法，其包含使用 約35 C至約4〇。(：之出口溫度喷霧乾燥包含尼洛替尼HC1& 醫藥上適宜之賦形劑於Ci-C4醇中之溶液的步驟。較佳 地’入口溫度為6(TC至約7CTC。 在另—實施例中，本發明涵蓋製備尼洛替尼HC1與醫藥 上適宜之賦形劑之組合的固體分散液之方法’其藉由包含 144425.doc 201022240 以下之方法實施：將尼洛替尼HC1與醫藥上適宜之賦形劑 及(^-(:4醇組合；加熱以獲得溶液；及喷霧乾燥。 在另一實施例中’本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文 中疋義為形式T17)’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約57、9.8、15.0、15.8及 17.3度2Θ±0.2度2Θ處具有峰；其χ—射線粉末繞射圖案實質 上如圖19中所緣示·，其χ_射線粉末繞射圖案實質上如圖2〇 中所繪示；其固態”c NMR譜在113.1、133.1、160.9±〇 2 ppm處及附近具有信號；其固態i3c NMR譜在100至ι8〇 ppm之化學位移範圍内展示最小化學位移之信號與另一信 號之間的化學位移差為約9.2、29.2及57.0±0.1 ppm，其中 在100至180 ppm之化學位移區域中展示最小化學位移之信 號通常在約103.9±1 ppm處；其13c NMR譜如圖21中所繪 示；其13C NMR譜如圖22中所繪示；及其組合。尼洛替尼 HC1形式T17之特徵可進一步在於其乂_射線粉末繞射圖案在 約 7.5、11.4、18.6、19.6 及 20_7 度 2Θ±0·2 度 2Θ 處或在約 7.6、11.4、18.7、19.7及 20.7 度 2Θ±0.2 度 2Θ 處具有額外的 峰。 在再一實施例中，本發明涵蓋製備尼洛替尼HC1形式 Τ17之方法’其包含： a) 將尼洛替尼鹼形式a與絕對乙醇及HC1組合以獲得漿 液； b) 加熱以獲得溶液； c) 冷卻；及 144425.doc •12· 201022240 d)乾燥。 另一選擇為’尼洛替尼HC1形式ΤΙ 7可藉由將尼洛替尼 驗Α與絕對乙醇及HC1組合以獲得漿液來製備。然後將漿 液充分加熱以形成溶液，其中漿液中至少一些固體材料溶 '* 解。然後使溶液充分冷卻以使尼洛替尼HC1沉澱，然後將 -· 其充分乾燥以形成尼洛替尼HC1形式T17。 在一個實施例中，本發明進一步包含製備尼洛替尼HC1 ^ 形式T17之另一方法，其包含：將尼洛替尼HC1非晶形式與 丙銅或四氫呋喃（THF)組合以獲得漿液；攪動漿液；及乾 燥漿液以獲得尼洛替尼HC1形式Τ17。 在另一實施例中，本發明包含製備尼洛替尼HC1形式 T17與尼洛替尼HC〖形式a之混合物的方法，其包含：將尼 洛替尼HC1非晶形式與乙酸異丙酯或乙酸乙酯組合以獲得 漿液；攪動漿液；及乾燥以獲得尼洛替尼HC1形式Τ17與尼 洛替尼HC1形式Α之混合物。 φ 在再一實施例中，本發明提供製備尼洛替尼HCi形式 T17之方法，其包含：利用IPA或乙腈將尼洛替尼hci形式 A與尼洛替尼hci T17之混合物製成漿液以獲得尼洛替尼 . HC1 形式 T17。 . 在一個實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼HCI(在本文 中定義為形式T18) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約5.5、7.2、8.7、9 6及1〇 9 度2Θ±0.2度2Θ處具有峰；其X-射線粉末繞射圖案在約5 5、 7·1 、9.6及10.9度2Θ±0.2度2Θ處具有峰；其射線粉 144425.doc -13- 201022240 末繞射圖案實質上如圖23中所繪示；及其組合。尼洛替尼 HC1形式Τ1 8之特徵可進一步在於其X-射線粉末繞射圖案在 約 14.4、17.0、19.2、21.9 及 22.3 度 2Θ±0·2 度 2Θ 處或在約 14.4、17.0、19.2、21.9 及 22.4 度 2Θ±0·2 度 2Θ 處具有額外的 〇 在一個實施例中’本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式 T18之方法，其包含： a) 將形式A尼洛替尼鹼與絕對乙醇及HC1組合以獲得裂 液； b) 加熱；及 c) 冷卻以形成尼洛替尼HC1形式T18。 在再一實施例中，本發明提供藉由乾燥尼洛替尼HC1形 式T18製備尼洛替尼HC1形式T17之方法。 在一個實施例中，本發明提供製備尼洛替尼HC1形式 T18之另一方法，其包含：在約55°c至約78艺之溫度下將 尼洛替尼HC1形式A及尼洛替尼HC1形式T17之混合物於乙 醇中製成漿液。 在另一實施例中’本發明提供製備尼洛替尼HC1形式 T18之額外方法，其包含：將尼洛替尼HC1形式Τ17與絕對 乙醇組合；加熱；及冷卻以獲得尼洛替尼HC1形式τ 1 8。 在另一實施例中，本發明涵蓋結晶尼洛替尼HCi(在本文 中定義為形式T19) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數 據：其X-射線粉末繞射圖案在約5.5、7.2、9.2、9 6及1〇 9 度2θ±〇.2度2Θ處具有峰；其X-射線粉末繞射圖案實質上如 I44425.doc • 14- 201022240 圖24中所繪示；及其組合。尼洛替尼HC1形式ΤΙ 9之特徵可 進一步在於其X-射線粉末繞射圖案在約14丨、14 9、 17·7、18.5及19·3度2Θ±0.2度2Θ處具有額外的峰。 在再一實施例中’本發明提供製備尼洛替尼HCi形式 ’ · Τ19之方法，其包含：將尼洛替尼HC1形式Β在乙醇中製成 -. 漿液；加熱；及冷卻。 在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含尼洛 • 替尼HC1與醫藥上適宜之賦形劑之組合的固體分散液及/或 以上所闡述之結晶形式Τ1_Τ19及至少一種額外的醫藥上可 接受之賦形劑中之任一者或組合。 【實施方式】 本文所用術語「室溫」或「環境溫度」係指約丨5<>c至約 30C之溫度，更佳地約2〇〇c至約25〇c之溫度。 本文所用術語「過夜」係指約13小時至約24小時，更佳 地約16小時至約24小時。 • 本文所用術語「喷霧乾燥」廣泛地指涉及將液體混合物 打碎成小液滴（霧化）並從混合物中快速除去溶劑之方法。 在典型噴霧乾燥裝置中，使用強驅動力使溶劑從液滴中蒸 -- 發，該驅動力可藉由提供乾燥氣體來提供。噴霧乾燥方法 … 及設備闡述於 PeriT 之Comical Engineer，s Handb〇〇k，第 20-54至2(M7頁（第六版，198句，其以引用的方式併入本 文中。 僅作為非限制實例，典型喷霧乾燥裝置包含乾燥室、用 於霧化進入乾燥g之含溶劑進料之霧化構彳、流入乾燥室 144425.doc •15· 201022240 以從含溶劑之進料去除溶劑之乾燥氣體源、乾燥產物之出 口、及位於乾燥室下游之產物收集構件。該等裝置之實例 包含 Niro PSD-l、PSD-2 及 PSD-4 型（Niro A/S，Soeborg, Denmark)及BUCHI B-191型微型喷霧乾燥器。噴霧乾燥之 商業設備可使用製造商11〇8〇1<^'\\^]^(：1*〇11公司製造之八61\4-2M-SD 型。 如本文所用，「入口溫度」係溶液進入喷霧乾燥器之溫 度；「出口溫度」係氣體離開噴霧乾燥器之溫度。 入口或出口溫度可視需要隨設備、氣體或其他試驗參數 而變。舉例而言，已知出口溫度可取決於諸如抽吸率、空 氣濕度、入口溫度、喷射空氣流量、饋送速率或濃度等參 數。熟悉此項技術者將知道如何改變該等參數以獲得合意 出口溫度。 通常，產物收集構件包含連接至乾燥裝置之旋風分離 器。在旋風分離器中，喷霧乾燥期間所產生之顆粒與乾燥 氣體及蒸發溶劑分離，由此使顆粒得以收集。亦可使用過 濾器分離及收集噴霧乾燥產生之顆粒。在本發明方法中可 以習用方式實施喷霧乾燥（參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，第 II 卷，第 1627頁，其以引用的方式併入本文中）。本發明中所用之 乾燥氣體可為任何適宜氣體，但較佳為惰性氣體，例如氮 氣、富含氮氣之空氣、及氬氣。氮氣係用於本發明方法中 特別佳的乾燥氣體。 本文所用術語「固體分散液」係指當兩種化合物分佈於 144425.doc -16- 201022240 彼此中時所得單相或多相。 本文所用術語「減壓」係指約10 mbar至約50 mbar之壓 力，更佳地約20mbar至約30mbar之壓力。 本文所用術語「絕對乙醇」係指乙醇具有1°/❶（重量/重量 百分數）或以下之水、較佳〇 5%或以下之水v更佳地〇 , 或以下之水、最佳地0.15°/。或以下之水。 本文所用術語「漿液」係指固體及液體之不均勻混合 物。 本文所用術語「無水」係指所有水（結合及未結合）以重 量計小於約2%之結晶形式。 本文所用術語「溶劑合物」係指溶劑量高於約1重量〇/〇 之結晶化合物。 本文所用術語「純」係指尼洛替尼HC1結晶形式具有小 於約1〇% w/w的尼洛替尼HC1形式A、較佳地具有小於1〇% w/w的尼洛替尼hci的任何結晶形式。 φ 在涉及丙_、THF、乙酸異丙酯及乙酸乙酯時本文所用 術語「無水（dry)」係指在使用前經4A分子篩乾燥之溶 劑。 - 本文所用術語「攪動」係指增強混合之任何方式，例如 . 振盈或授拌。 PCT公開案第WO 2007/015870號（「WO '870」）闡述尼 洛替尼之結晶形式（包括結晶形式A及B)。形式A之特徵在 於其X-射線粉末繞射圖案具有選自約8.5、11.0、11.5、 17·2、18.8、19.2、20.8、22.1 及 26.0 度 2Θ±0·2 度 2Θ 中之至 144425.doc -17· 201022240 少-者、更佳至少兩者、仍更佳至少四者且最佳所有最大 者。形式B之特徵在於其χ•射線粉末繞射圖案具有選自約 19.2、19·5、20.5、22.0 25.9、 23.4 、 23.9 、 25,0 、 25.5 27.0度2Θ±0.2度2Θ中之至少一者、更佳至少兩者、仍更佳 至少四者且最佳所有最大者。 本發明藉由提供尼洛替尼HC1之新穎結晶形式解決了此 項技術中之需求。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼Ηα(在本文中定義為形式 T1)，其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其心射線 粉末繞射圖案在約7.4、8.9及20.8度2Θ±0.2度2Θ處具有峰且 在選自由以下組成之群之處具有至少兩個以上的峰： 5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8及 22.4度 2Θ±0.2 度2Θ ;及其χ_射線粉末繞射圖案實質上如圖1中所繪示； 其X-射線粉末繞射圖案在約5.6、7.4、8.9、10·9及20 8度 2Θ±0·2度2Θ處具有峰；其卜射線粉末繞射圖案實質上如圖2 中所繪示；及其組合。尼洛替尼HC1形式Τ1之特徵可進一 步在於其X-射線粉末繞射圖案在約U 4、13 8、14 1、21 5 及21.8度2Θ±0.2度2Θ處具有額外的峰。 視情況’尼洛替尼HC1形式Τ1之特徵在於其X-射線粉末 繞射圖案在約7.4、8·9、10.9、20.8及21.5度20±〇.2度20處 具有峰或在於其X-射線粉末繞射圖案在約7.4、8.9、 11.1、13.8及2〇.8度20±〇.2度20處具有峰。 通常，尼洛替尼HC1結晶形式Τ1係DMSO溶劑合物。 144425.doc -18 * 201022240 與WO '870中所闡述之不溶於IpA中之尼洛替尼HC1形式 B不同的是，尼洛替尼HC1形式T1在回流下溶於IpA中。 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式T1之方法，其藉由 將尼洛替尼HC1形式B在二甲亞颯（r DMS〇」）中製成漿液 • 以獲得尼洛替尼HC1形式T1 〇 • 較佳地，DMS0含有水，更佳地水含量為約0.01%至約 0.04%。 0 較佳地，將懸浮液挽拌直至獲得形式T1之沉殿為止。較 佳地，在約350 rpm至約700 rpm、更佳地在約70() rpm下進 行攪拌。較佳地，在約室溫、更佳地在約25〇c下進行攪 拌。較佳地，攪拌實拖約16小時至約25小時、更佳地約24 小時。 可將沉澱進一步進行分離。可藉由過濾實施分離。較佳 地’在減壓（例如在約0 mbar至約40 mbar、較佳在約3.5 mbar下）下實施過濾。 φ 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1形式T2 ’其特徵在於選自 由以下組成之群之數據：其x_射線粉末繞射圖案在約： 7.1、8.7、11.5、14.0 ' 15.3、16.6、17.4、19.4 及 25.5土 - 〇.2度2Θ處具有峰；其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖3中 . 所緣示；及其組合。 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式T2之方法，其藉由 以下步驟達成：將尼洛替尼鹼形式A懸浮於絕對乙酵或異 丙醇（IPA)中，及在不加熱的情況下添加溶於jpA中之 HC1，以獲得沉澱。 144425.doc -19- 201022240 尼洛替尼驗形式A可根據美國專利第7,169,79l號（其以引 用的方式併入本文中）來製備。 較佳地’ HC1於IPA中之濃度為約19.48%。 添加HC1之後’獲得漿液。較佳地，將漿液攪拌以獲得 沉殿。較佳地，在大約室溫下進行攪拌。較佳地，將攪拌 實.施約16小時至約24小時、更佳地約16小時。 將沉殿進一步分離。可藉由過濾實施分離。經分離沉澱 可進一步洗滌並乾燥。較佳地，利用在製程中所用的相同 溶劑實施洗滌《較佳地’將洗滌實施兩次。較佳地，使用 真空蜞|目實施乾燥，更佳地在約5〇°c至約60°C之溫度下實 施乾燥’最佳地在約5(TC之溫度下實施乾燥。較佳地，過 夜實施乾燥。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T3)’其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其乂_射線 粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：7 〇、8 5、丨丨4、 12.1、14.2、17.2、19.2、22.1、23.2及25.3±〇.2度20;其 X-射線粉末繞射圖案實質上如圖4中所繪示；及其組合。 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式T3之方法，其藉由 將尼洛替尼鹼形式A懸浮於95%乙醇中；及在不加熱的情 況下添加溶於IPA中之HC1，以獲得沉澱。 較佳地，HC1於IPA中之濃度為約19.48%。 添加HC1之後，獲得漿液。較佳地，將漿液攪拌以獲得 沉澱。較佳地，在大約室溫下進行攪拌。較佳地，將攪拌 實施約16小時至約24小時、更佳地約16小時。 144425.doc *20- 201022240 可將沉澱進一步進行分離。可藉由過濾實施分離。經分 離沉澱可進一步洗滌並乾燥。較佳地，用95%乙醇實施洗 蘇。較佳地’將洗務實施兩次。較佳地，使用真空烘箱實 施乾燥，更佳地在約50°C至約60°c之溫度下實施乾燥，最 -. 佳地在約5〇°C之溫度下實施乾燥。較佳地，過夜實施乾 -- 燥。 本發明進一步涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形 鲁 式T4)’其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其χ—射 線粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：5.9、8.8、11 9、 15.3、16.6、19.7、20.3、25.4、26.9及 27·4±0·2 度 2Θ ;其 X-射線粉末繞射圖案實質上如圖5中所繪示；及其組合。 本發明亦提供製備尼洛替尼HC1形式Τ4之方法，其藉由 將尼洛替尼驗形式Α懸浮於1-丙醇中；並添加溶於ΙρΑ中之 HC1以獲得沉澱。 較佳地，HC1於ΙΡΑ中之濃度為約19 48%。 φ 添加HC1之後，獲得漿液。較佳地，將漿液攪拌以獲得 沉澱。較佳地，在大約室溫下進行攪拌。較佳地，將攪拌 實施約16小時至約24小時、更佳地約16小時。 - 可將沉澱進一步進行分離。可藉由過濾實施分離。經分 . 離沉澱可進一步洗滌並乾燥。較佳地，利用丨_丙醇實施洗 滌。較佳地，將洗滌實施兩次。較佳地，使用真空烘箱實 施乾燥，更佳地在約5CTC至約6(TC之溫度下實施乾燥，最 佳地在約5(TC之溫度下實施乾燥。較佳地，過夜實施乾 燥0 144425.doc •21 201022240 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T5)’其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其X射線 粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：7.1、14.0、18 4、 2〇.8、21.5、22.5、24.8、25.4及27.3±〇.2度20;其\_射線 粉末繞射圖案實質上如圖6中所繪示；及其組合。 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式T5之方法，其藉由 將尼洛替尼鹼形式A懸浮於正丁醇中；並添加溶於ιρΑ中 之HC1以獲得沉澱。 較佳地，HC1於IPA中之濃度為約19.48%。 添加HC1之後，獲得漿液。較佳地，將漿液攪拌以獲得 沉殿。較佳地’在大約室溫下進行攪拌。較佳地，將授摔 實施約16小時至約24小時、更佳地約16小時。 將沉殿進一步分離。可藉由過濾實施分離。經分離沉殿 可進一步洗滌並乾燥。較佳地，利用正丁醇實施洗務❶較 佳地’將洗滌實施兩次。較佳地，使用真空烘箱實施乾 燥’更佳地在約50。(：至約60°C之溫度下實施乾燥，最佳地 在約50°C之温度下實施乾燥。較佳地，過夜實施乾燥。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T6) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其χ_射線 粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：7.2、8.8、14.4、 22.3、23.4、25.7、26.4、27.7、29.6及31.5±0.2度29;其 X-射線粉末繞射圖案實質上如圖7中所繪示；及其組合。 本發明進一步提供製備尼洛替尼HC1形式Τ6之方法，其 藉由將尼洛替尼鹼形式Α懸浮於選自由2-丁醇、第三丁醇 144425.doc -22- 201022240 及2-戊醇組成之群之溶劑中；並添加溶於IpA中之HC1以獲 得沉澱。 較佳地，HC1於IPA中之濃度為約19.48%。 添加HC1之後，獲得漿液。較佳地，將漿液攪拌以獲得 . 沉殿。較佳地，在大約室溫下進行攪拌。較佳地，將搜拌 • 貫施約16小時至約24小時、更佳地約16小時。 將沉殿進一步分離。可藉由過濾實施分離。經分離沉澱 籲 可進步洗務並乾燥。較佳地，利用在製程中所用的相同 溶劑實施洗滌。較佳地，將洗滌實施兩次。較佳地，使用 真空烘箱實施乾燥，更佳地在約5(rc至約6<rc之溫度下實 施乾燥，最佳地在約5(rc之溫度下實施乾燥。較佳地，過 夜實施乾燥。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T7)，其特徵在於x_射線粉末繞射圖案實質上如圖8中所繪 示。 Φ 另一選擇為，尼洛替尼HC1形式T7之特徵在於選自由以 成之群之數據.其x-射線粉末繞射圖案在約3.8、 7.5、18.7、19.9、及25.4度2Θ±0.2度2Θ處具有峰；其心射 • 線粉末繞射圖案實質上如圖8中所繪示；及其組合。尼洛 . 1形式Τ7之特徵可進一步在於其X-射線粉末繞射圖 案在、4 8.7、114、15.2、19.4 及 22.3 度 2θ±〇.2 度 2Θ 處具有 額外的峰。 ’ 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式Τ7之方法，其藉由 包3以下之方法實施：將尼洛替尼HC1形式Β與苯甲醇組 144425.doc -23- 201022240 合以獲得沉澱。 尼洛替尼HC1形式T7與笨甲醇之組合產生漿液，自該漿 液獲得結晶形式T7。 較佳地，將尼洛替尼HC1形式B與苯甲醇之組合攪拌。 較佳地，在大約環境溫度下進行攪拌。較佳地，將攪拌實 施約16小時至約24小時、更佳地約24小時。 將沉澱進一步分離。可藉由過濾實施分離。較佳地，在 . 布氏漏斗（Buchner)上實施過濾。經分離沉澱可進一步經乾 燥。較佳地，在約5(TC至約6(rc之溫度下進行乾燥，更佳 ◎ 地在約50°C之溫度下進行乾燥。較佳地，在真空下實施乾 燥。較佳地，過夜實施乾燥。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T8)，其特徵在於x_射線粉末繞射圖案實質上如圖9中所繪 示0 另一選擇為，尼洛替尼HC1形式T8之特徵在於選自由以 下組成之群之數據：其χ-射線粉末繞射圖案在約6 5、 7.4、18.3、23.1及24.3度2Θ±0·2度2Θ處具有峰；其心射線© 粉末繞射圖案實質上如圖9中所繪示；及其組合。尼洛替 尼HCi形式Τ8之特徵可進一步在於其乂_射線粉末繞射圖案 在約12.1、13.5及27.2度20±〇.2度20處具有額外的峰。 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式Τ8之方法，其藉由 包含以下之方法實施：將尼洛替尼HC1形式Β與二甲基乙 酿胺（「DM A」）組合以獲得沉殿。 尼洛替尼HC1形式T8與DMA之組合產生漿液，自該漿液 144425.doc -24- 201022240 獲得結晶形式T8。 較佳地，將尼洛替尼HC1形式Β與DMA之組合攪拌。較 佳地，在大約環境溫度下進行攪拌。較佳地，將攪拌實施 約16小時至約24小時、更佳地約24小時。 將沉澱進一步分離。可藉由過濾實施分離。較佳地，在 布氏漏斗上實施過濾。經分離沉澱可進一步經乾燥。較佳 地。，在約5(TC至約6(rc之溫度下進行乾燥，更佳地在約

50C之厦度下進行乾燥。較佳地，在真空下實施乾燥。較 佳地，過夜實施乾燥。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T9)，其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其1射線 粉末繞射圖案在大約以下處具有峰：8 7、9 4、U 2、 17.4、18.卜 19.4、22 2、241、25 1 25 8及 26 2±〇2度 2Θ ;其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖1〇中所繪示丨及其 組合。 、 本發明進一步涵蓋製備尼洛替尼HC1形式T9之方法，其 藉由包含以下之方法實施：將尼洛替尼HC1形式B與氣苯 組合以獲得沉澱。 ’ 該漿液 尼洛替尼HC1形式T9與氯苯之組合產生漿液 獲得結晶形式T9。 較佳地，將尼洛替尼HC1形式B與氣苯之組合進行攪 拌。較佳地，在大約環境溫度下進㈣摔。較佳地，將授 掉實施約16小時至約24小時、更佳地約24小時。 將沉澱進一步分離。可藉由過濾實施分離。較佳地，在 144425.doc •25- 201022240 布氏漏斗上實施過濾。經分離沉澱可進一步經乾燥。較佳 地，在約5(TCS約贼之溫度下進行乾燥，t佳地在約 5(TC之溫度下進行乾燥。較佳地，在真空下實施乾燥。較 佳地，過夜實施乾燥。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼Ηα(在本文中定義為形式 T10)，其特徵在於X-射線粉末繞射圖案實質上如圖〗丨中所 繪示。 另一選擇為，尼洛替尼HC1形式T10之特徵在於選自由 以下組成之群之數據：其。射線粉末繞射圖案在約8 9、 14.〇、21.〇、23.8及25.6度20±〇.2度20處具有峰；其心射線 粉末繞射圖案實質上如圖U中所繪示；及其組合。尼洛替 尼HC1形式T10之特徵可進一步在於其义_射線粉末繞射圖案 在約 8.0、15.2、16.9、22.3 及 29.0 度 2Θ士0_2 度 2Θ處具有額 外的峰。 本發明進一步涵蓋製備尼洛替尼HC1形式Τ10之方法， 其藉由包含以下之方法實施：將尼洛替尼HC1形式β與乙 -醇組合以獲得沉丨殿。 尼洛替尼HC1形式Τ10與乙二醇之組合產生漿液，自該 漿液獲得結晶形式Τ10。 較佳地’將尼洛替尼HC1形式Β與乙二醇之組合進行授 拌。較佳地，在大約環境溫度下進行攪拌。較佳地，將攪 拌實施約16小時至約24小時、更佳地約24小時。 將沉搬進一步分離。可藉由過濾實施分離。較佳地，在 布氏漏斗上實施過濾。經分離沉澱可進一步經乾燥。較佳 144425.doc •26- 201022240 地’在約50°C至約60〇C之溫度下進行乾燥，更佳地在約 50°C之溫度下進行乾燥。較佳地，在真空下實施乾燥。較 佳地’過夜實施乾燥。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 • · T11) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其X-射線 -- 粉末繞射圖案在約 7.4、8.7、17.4、25.3、26.2 及 3 5.1 ±0.2 度2Θ處具有峰；其^射線粉末繞射圖案實質上如圖12中所 繪示；及其組合。 本發明進一步涵蓋製備尼洛替尼HC1形式Τ11之方法， 其包含將尼洛替尼HC1形式Β與卜丙醇組合；冷卻；加熱； 及冷卻以獲得沉澱。 較佳地，冷卻至約至約+5°C、更佳地約〇。(：之溫 度。較佳地，加熱至約6〇t至約7〇〇c '更佳地約65<t之溫 度。較佳地，加熱速率為約〇 i deg/min。較佳地，加熱步 驟後之冷卻速率為約〇. i deg/min。較佳地，將所獲得沉澱 • 進一步維持在約-5°C至約之溫度下。較佳地，維持於 約0 C下。較佳地，維持步驟實施約丨天至約5天、更佳地 約3天。較佳地，在攪拌的同時實施維持步驟。 • 將沉澱進一步分離。可藉由過濾實施分離。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T12)，其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其χ_射線 粉末繞射圖案在約7.4、9,5、123、148、159、194、 19.8 22.3、24.3及25.9±〇.2度20處具有峰；其乂_射線粉末 繞射圖案實質上如圖13中所緣示。 144425.doc -27- 201022240 本發明進一步涵蓋製備尼洛替尼HC1形式T12之方法， 其藉由包含以下之方法實施··將尼洛替尼HC1形式B與乳 酸丁酯組合；冷卻；加熱；及冷卻以獲得沉澱。 尼洛替尼HC1形式T12與乙酸丁酯之組合產生漿液，自 該漿液獲得結晶形式T12。 較佳地，冷卻至約-5°C至約5°C、更佳地約0°C之溫度。 較佳地，加熱至約70°C至約80°C、更佳地约78°C之溫度》 較佳地，加熱速率為約0_1 deg/min。較佳地，加熱後之冷 卻速率為約〇· 1 deg/min。較佳地，進一步將所獲得沉澱維 持在約0°C之溫度下。較佳地，維持步驟實施約2天。 將沉澱進一步分離。可藉由過濾實施分離。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC丨（在本文中定義為形式 T13) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其卜射線 粉末繞射圖案在約 8.2、12.8、15.7 ' 16.5、21.7及 23 ·9±〇. 2 度2Θ處具有峰；其χ_射線粉末繞射實質上如圖14中所繪 示；及其組合。 本發明進一步涵蓋製備尼洛替尼HC1形式Τ13之方法， 其藉由包含以下之方法實施：將尼洛替尼HC1形式Β與絕 對乙醇組合；冷卻至約·5。〇至約+5t之溫度；加熱；及冷 卻以獲得沉漱。 ^也冷卻至約-5°C至約+5°C、更佳地約〇°c之溫 度。較佳地’加熱至約7(rc至約8代、更佳地約饥之溫 較佳也加熱速率為約2 deg/min。較佳地，在加埶之 後及冷卻之前實施維持步驟。較佳地，維持在約7〇t；i約 144425.doc 201022240 、更佳地約7rc之溫度下。較佳地，維持步驟實施約 10分鐘至約180分鐘、更佳地約9〇分鐘。 較佳地，加熱後之冷卻速率為約1〇 deg/mh^較佳地， 將所獲得沉澱進一步維持在約_5它至約+5它、更佳地約 0C之溫度下。較佳地，維持步驟實施約5分鐘至約分 鐘、更佳地約20分鐘。 進一步分離沉澱物◊可藉由過濾實施分離。

本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T14)，其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其X-射線 粉末繞射圖案在約7.5、79、87、19.4及25 3度2θ±〇 2度 2Θ處八有峰，其乂_射線粉末繞射圖案實質上如圖Η中所繪 示；及其組合。尼洛替尼HC1形式Τ14之特徵可進一步在於 其X-射線粉末繞射圖案在約u 3、13 4及17 4度20±〇 2度20 處具有額外的峰。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T15)，其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其X-射線 粉末燒射圖案在約6.3、7.3、8.6、12.2及18.2度2Θ 土 0.2度 2Θ處具有峰；其χ-射線粉末繞射圖案實質上如圖16中所繪 不’及其组合。尼洛替尼HC1形式τΐ5之特徵可進一步在於 其' X_射、線粉末繞射圖案在約23.0及24.3度2Θ±0.2度2Θ處具 有額外的峰。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T16) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其χ射線 粉末繞射圖案在約8.1、9.0、14.1、18.0及21.4度2Θ±0.2度 144425.doc -29- 201022240 2Θ處具有峰，其χ—射線粉末繞射圖案實質上如圖I?中所繪 示；及其組合。尼洛替尼HC1形式Tl6之特徵可進一步在於 其Χ_射線粉末繞射圖案在約21_1、21.8及22.1度20±〇.2度20 處具有額外的峰。 本發明涵蓋尼洛替尼HC1與醫藥上適宜之賦形劑之組合 的固體分散液，其特徵在於其乂_射線粉末繞射圖實質上如 圖18中所繪示。 醫藥上適宜之賦形劑可為聚合物或碳水化合物。可用作 賦形劑之適宜聚合物之非限制實例包括以下物質單獨或其 組合：聚乙烯基吡咯啶酮（PVP或聚維鲷）、羥丙基纖維素 (HPC)、乙基纖維素羥丙基甲基纖維素（HpMC)、及鄰苯二 曱酸HPMC。用作結晶抑制劑之碳水化合物實例包括以下 物質單獨或其組合：乳酸、海藻糖、甘露醇、山梨醇、乙 基纖維素、經乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉（s〇diurn carboxymethylcellulose或 carmellose sodium)、羧甲基纖維 素鈣、葡聚糖、阿拉伯膠、澱粉' β_環糊精、環氧乙烷與 環氧丙烧之嵌段共聚物、聚乙烯醇、及聚乙二醇（peg)。 較佳地，賦形劑為選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素及乙基纖維素組成之群之聚合物。 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1與醫藥上適宜之賦形劑 之組合的固體分散液之方法，其包含將尼洛替尼HC1及適 宜賦形劑溶於CrCU醇中；及去除溶劑以獲得尼洛替尼HC1 與醫藥上適宜之賦形劑之組合的固體分散液。 較^圭地，CVC4醇為曱醇。 144425.doc -30· 201022240 本發明涵蓋製備尼洛替尼Hci與醫藥上適宜之賦形劑之 組合的㈣分散液之方法，其包含使關饥至約靴之 出口溫度喷霧乾燥包含尼洛替； 首尼HC1及醫藥上適宜之賦形 劑於C丨-C4醇中之滋 丫之冷液的步驟。較佳地，入口溫 60°C 至約 80°C * 較佳地’該方法包含將尼洛替尼肥與適宜賦形劑扣 。醇組合；加熱以獲得獲得溶液；及喷霧乾燥。

較佳地’ Crq醇為甲醇。 之溫度’更佳地至約 較佳地’加熱至約6〇〇c至約8〇它 70°C之溫度。 較佳地，在與加熱步驟大約相同之温度下實施喷霧乾 燥。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T17) ’其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其&射線 粉末繞射圖案在約5 7、9 8、15 〇、15 8及17 3度2^〇二度 2Θ處具有峰；其^射線粉末繞射圖案實質上如圖19中所繪 示；其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖2〇中所繪示；其固 態 C NMR譜在 1 ΐ3·ι、133.1、160.9±0.2 ppm處及附近具 有信號；其固態13C NMR譜在100至180 ppm之化學位移範 圍内展示最小化學位移之信號與另一信號之間的化學位移 差為約 9·2、29.2及 57·0土0.1 ppm，其中在 1〇〇至 iso ppm之 化學位移區域中展示最小化學位移之信號通常在約 1〇3·9±1卩卩出處；其13C NMR譜如圖21中所繪示；其13C NMR譜如圖22中所繪示；及其組合。尼洛替尼HC1形式 144425.doc 201022240 T17之特徵可進一步在於其x-射線粉末繞射圖案在約7.5、 11.4、18.6、19.6 及 20.7 度 2Θ±0·2 度 2Θ 處或在約 7.6、11.4、 18.7、19.7及20.7度2Θ±0.2度2Θ處具有額外的峰。 通常，尼洛替尼HC1結晶形式Τ17無水且當加熱時不會 轉化成其他形式，而此項技術中習知之其他多晶型（例如 尼洛替尼HC1形式Α及尼洛替尼HC1形式Β)將轉化成其他多 晶型（如WO '870中所述）。 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式T17之方法，其包 含： a) 將尼洛替尼鹼與絕對乙醇及HC1組合以獲得裝液； b) 加熱； c) 冷卻；及 d) 乾燥。 較佳地，HC1溶於絕對乙醇或水中。較佳地，當HC1溶 於絕對乙醇中時，HC1於溶液中之濃度為約14%、約13 3% 至約14.1% '約13·26%至約1413%、或約13 77%。較佳 地，當HC1溶於水中時，HC1於溶液中之濃度為約32%。 較佳地，加熱至約75°C至約85t之溫度、更佳地至約回 流溫度。較佳地，在攪拌的同時實施加熱。較佳地，將攪 拌實施約0.5小時至約4小時、更佳地約〇 5小時至約15小 時。 較佳地，在步驟b之加熱之後及步驟〇之冷卻之前實施 過濾步驟。較佳地，在減壓（例如約2〇 mbar至約3〇 mbar) 下實施過濾。 144425.doc •32* 201022240 視情況，過濾'之後，添加另一部分的絕對乙醇至滤液中 以形成反應混合物。較佳將反應混合物加熱。可在搜拌的 同時實施加熱。較佳地，將攪拌實施約10分鐘至約6〇分 鐘、更佳地約30分鐘。通常實施加熱至約回流溫度。較佳 •地’實施加熱至約？7。(：至約79°C之溫度。 -_ 較佳地，在加熱的同時向反應混合物加晶種。較佳利用 尼洛替尼HC1形式T17實施加晶種。通常，在約72°c至約 籲 78C之溫度下實施加晶種。較佳地，在約％ 至約 76.6 C之溫度下實施加晶種。較佳地，加晶種步驟之後， 獲得第二反應混合物。較佳將第二反應混合物進一步維持 在約77 C至約79 C之溫度下、更佳地維持在約回流溫度 下。較佳地，維持步驟實施約15分鐘至約75分鐘、更佳地 約30分鐘至約60分鐘。 較佳地’實施步驟c之冷卻至約1 〇°C至約〇充、更佳地約 6 C至約5 C之溫度。較佳地，逐漸實施冷卻，更佳地在約 φ 3小時至約2小時時期期間實施冷卻。視情況，在冷卻的同 時或在冷卻步驟之後，添加絕對乙醇。 視情況，在步驟c之冷卻之前，實施額外的冷卻步驟， • 之後實施加熱步驟。較佳地’冷卻至約60°C至約50°C、更 佳地約55°C。通常，逐漸實施冷卻。較佳地，冷卻實施約 2小時至約3小時。較佳地，實施加熱至約回流溫度、更佳 地至約77°C至約79°C之溫度。 步驟c之冷卻之後，獲得漿液。通常，將漿液進行攪 拌。較佳地’在約0〇c至約10°c、更佳地約5。(：下實施援 144425.doc •33- 201022240 拌。較佳地，將㈣實施約15分鐘至約過夜。 通常，在步驟d之乾燥之前，實施過滤步驟，之後實施 洗滌步驟。 較佳地，利用絕對乙醇實施洗滌。 較佳地，大約過夜實施乾燥。較佳地，在約6(TC至約 C之皿度下更佳地在約70°C之溫度下實施乾燥。較佳 地’在真空烘箱中實施乾燥。 較佳地，製備尼洛替尼HC1形式T17之方法包含：將尼 洛替尼鹼與絕對乙醇及HC1組合以獲得漿液；加熱；過 濾；加熱，同時利用結晶形式T17加晶種·，冷卻；添加絕 對乙醇；及乾燥。 本發明包含製備尼洛替尼HC1形式T17之另一方法其 包含·利用無水丙酮或無水四氫呋喃（THF)將尼洛替尼HC1 非晶形式製成漿液以獲得漿液；攪動漿液；及乾燥以獲得 尼洛替尼HC1形式T17。 較佳地’丙酮或THF經4A分子篩乾燥。 較佳地，藉由振逢_實施授動。較佳地，實施擾動約72小 時。較佳地，在攪動漿液的同時，溫度在約i 51至約4yc 之間、更佳地在約環境溫度至約4〇°C之間循環。通常，每 一循環實施約4小時。 較佳地’在乾燥步驟之前去除溶劑。較佳地，通常藉由 使用唧筒輕輕倒掉溶劑來實施去除。 較佳地’在氮氣氛下實施乾燥。較佳地，過夜實施乾 燥0 144425.doc •34· 201022240 本發明進一步包含製備尼洛替尼HC1形式Τ17與尼洛替 尼HC1形式Α之混合物之方法，其包含：將尼洛替尼HQ非 晶形式與無水乙酸異丙酯或無水乙酸乙酯組合以獲得漿 液，攪動該漿液；及乾燥以獲得尼洛替尼Hci形式T1 7與尼 洛替尼HC1形式A之混合物， 較佳地，乙酸異丙酯或乙酸乙酯經4A分子篩乾燥。 較佳地’藉由振盪實施搜動。較佳地，實施搜動約72小 時。較佳地，在攪動漿液的同時，溫度在約15〇c至約45t>c 之間、更佳地在約環境溫度至約4〇°c之間循環。通常，每 一循環實施約4小時。 較佳地，在乾燥步驟之前去除溶劑。較佳地，通常藉由 使用唧筒輕輕倒掉溶劑來實施去除。 較佳地’在氮氣氛下實施乾燥。較佳地，過夜實施乾 燥。 本發明提供製備尼洛替尼HC1形式T17之額外方法，其 包含：利用ΙΡΑ或乙腈將尼洛替尼HC1形式a與尼洛替尼 HC1 T17製成槳液以獲得尼洛替尼HC1形式T17。 較佳地，在約40°C之溫度下實施製漿。較佳地，製漿實 施約3天。 通常，將所獲得之尼洛替尼形式T17進一步分離。較佳 地’藉由過遽實施分離。 本發明涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形式 T18)，其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其乂·射線 粉末繞射圖案在約5.5、7.1、8.7、9.6及10.9度2θ±〇.2度2Θ 144425.doc •35- 201022240 處具有峰；其X-射線粉末繞射圖案在約5 5、7.2、8.7、9.6 及10.9度2Θ±0.2度2Θ處具有峰；其χ_射線粉末繞射圖案實 質上如圖23中所繪示；及其組合。尼洛替尼HC1形式Τ1 8之 特徵可進一步在於其X-射線粉末繞射圖案在約144、 17.0、 19.2、21.9 及 22.3 度 2Θ±0.2 度 2Θ 處或在約 14.4、 17.0、 19,2、21.9及22.4度20±〇.2度20處具有額外的峰。 較佳地，尼洛替尼HC1形式Τ18之特徵在於其χ—射線粉末 繞射圖案在約5.5、7.1、8.7、9.6及10.9度2Θ±0.2度2Θ處具 有峰與其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖23中所繪示之組 合。 本發明亦涵蓋製備尼洛替尼HC1形式Τ1 8之方法，其包 含： a) 將尼洛替尼鹼形式Α與絕對乙醇及HC1組合以獲得聚 液； b) 加熱；及 c) 冷卻以獲得尼洛替尼HC1形式T18。 較佳地，HC1溶於絕對乙醇或水中。較佳地，當 於絕對乙醇中時，HC1於溶液中之濃度為約14%、約13 3% 至約 14.1。/。、約 13.26。/。至約 14.13%、或約 13 77%。較佳 地，當HC1溶於水中時，HC1於溶液中之濃度為約32%。 較佳地’實施步驟b之加熱至約75〇c至約85〇c之溫度、 更佳地至約回流溫度。較佳地，在攪拌的同時實施加熱。 較佳地，將攪拌實施約0.5小時至約4小時、更佳地約〇 5小 時至約1.5小時。 144425.doc -36- 201022240 較佳地，步驟b之加熱之後及步驟c之冷卻之前，實施過 濾步驟。較佳地，在減壓、更佳地在約20 mbar至約30 mbar下實施過;慮。 較佳地，過濾步驟之後且步驟c之冷卻之前，實施加熱 …步驟。通常，實施加熱至約回流溫度。較佳地，實施加熱 · 至約77°C至約79°C之溫度。 較佳地，在加熱的同時實施加晶種步驟。較佳利用尼洛 馨 替尼HC1形式T17實施加晶種。通常，在約72。〇至約78°C之 溫度下實施加晶種。較佳地，在約76.0°C至約76.6°C之溫 度下實施加晶種。較佳地’加晶種步驟之後，獲得反應混 合物。反應混合物較佳進一步維持在約回流溫度下，更佳 地維持在約77 C至約79 C之溫度下。較佳地，維持步驟實 施約15分鐘至約75分鐘、更佳地約3〇分鐘至約6〇分鐘。 較佳地，實施步驟c之冷卻至約i〇°C至約〇°c、更佳地約 6°C至約5°C之溫度。較佳地，在約2小時至約3小時、更佳 〇 地約2小時時期期間實施冷卻。視情況，在冷卻的同時或 冷卻步驟之後，添加絕對乙醇。 步驟C之冷卻之後，獲得漿液。通常，將漿液進行攪 . 拌。較佳地，在約〇°C至約10〇c、更佳地約下實施攪 ' 拌。較佳地，將攪拌實施約15分鐘至約45分鐘、更佳地約 30分鐘。 該方法可進一步包含過濾及/或洗滌步驟。 較佳地，利用絕對乙醇實施洗滌。 較佳地，製備尼洛替尼HC1形式T18之方法包含：將尼 144425.doc -37- 201022240 洛替尼驗形式A與絕對乙醇及HC1組合以獲得衆液.加 熱；過濾；加熱，同時利用結晶形式Tl7加晶種；冷卻· 添加絕對乙醇；過濾；及洗滌以獲得尼洛替尼HC1形式 Τ18 〇 本發明提供藉由乾燥尼洛替尼HC1形式Τ18製備尼洛替 尼HC1形式Τ17之方法。此製程之參數係如上文所述。 本發明提供製備尼洛替尼HC1形式Τ18之另一方法，其 包含：將尼洛替尼HC1形式Α與尼洛替尼HC1形式Τ17之現 合物在絕對乙醇中於約55。(：至約78。(：之溫度下製成聚液。 較佳地，在約60°C至約75。(：之溫度下實施製漿。較佳 地’該製漿實施約4小時至約7天、更佳地約3天。 將所獲得尼洛替尼HC1形式T18進一步分離。較佳地， 藉由過濾進行分離。 本發明提供製備尼洛替尼HC1形式T18之額外方法，其 包含：將尼洛替尼HC1形式T17與絕對乙醇組合；加熱；及 冷卻以獲得尼洛替尼HC1形式T18。 視情況’絕對乙醇之水含量小於約〇.〇 1 % w。 較佳地，加熱至約76°C至約78。(：之溫度、更佳地至約回 流溫度。較佳地’在攪拌的同時實施加熱。 加熱步驟之後且在冷卻之前，獲得反應混合物。較佳 地，將反應混合物維持在約76°C至約78°C之溫度下、更佳 地約回流溫度下。較佳地，將維持步驟實施約10分鐘至約 30分鐘。 較佳地，實施冷卻至約3°C至約7°C、更佳地約5。(：之溫 144425.doc 38· 201022240 度。較佳地，在約2小時至約3小時時期期㈤、更佳地在約 3小日寸期間實施冷卻。 冷卻之後，獲得漿液。通常，將聚液進行授掉。較佳 地，在肖至約η；下、更佳地約代下實施擾掉。較佳 •地，將攪拌實施約11小時至約17小時、更佳地或約12小 •. 時。 該方法可進一步包含過濾及/或洗滌步驟。視情況，在 Φ 氮環境下實施過濾。較佳地，利用絕對乙醇實施洗滌。 本發明進一步涵蓋結晶尼洛替尼HC1(在本文中定義為形 式T19)，其特徵在於選自由以下組成之群之數據：其X·射 線粉末繞射圖案在約5.5、7.2、9.2、9 6及1〇 9度2θ±〇 2度 2Θ處具有峰，·其χ_射線粉末繞射圖案實質上如圖24中所繪 示；及其組合。尼洛替尼HC1形式Τ19之特徵可進一步在於 其X-射線粉末繞射圖案在約14,1、14.9、17.7、18.5及193 度2Θ±0.2度2Θ處具有額外的峰。 φ 較佳地，尼洛替尼HC1形式Τ19之特徵在於其χ_射線粉末 繞射圖案在約5.5、7.2、9.2、9.6及10.9度2Θ 土 0.2度2Θ處具 有峰與其χ-射線粉末繞射圖案實質上如圖24中所繪示之組 • 合0 • 本發明提供製備尼洛替尼HC1形式Τ19之方法，其包 含··將尼洛替尼HC1形式Β在絕對乙醇中製成漿液；加熱 至約5 5 °C至約7 8 °C之溫度；及冷卻。 較佳地，尼洛替尼HC1形式B對乙醇之比率為35mg/ml。 較佳地，在約20°C至約3(TC、更佳地約20°C下實施製 144425.doc •39· 201022240 漿。較佳地，將製漿實施約2小時至約1 5小時、更佳地約 11小時。 較佳地’實施加熱至約75°C之溫度。較佳地，以約〇. 1 deg/min至約10 deg/min、更佳地約2 deg/min之速率實施加 熱0 通常，在維持漿液的同時實施加熱。在約75〇c下實施維 持步驟。較佳地，將維持步驟實施約％分鐘至約1 8〇分 鐘、更佳地約90分鐘。 較佳地，冷卻至約〇艺之溫度。較佳地，以約1〇心以爪比 之速率實施冷卻。 通常，在維持漿液的同時實施冷卻。在約〇充之溫度下 實施維持步驟。較佳地，將維持步驟實施約"、時至約5小 時、更佳地約1小時。 ^所獲得尼洛替尼HC1形式Τ19進一步分離。較佳地， 藉由過濾進行分離。 以上所述方法Φ ·}>· ^ 專利第7，169 79二其者所用之尼洛替尼驗可根據美國 以上m 方式併入本文中）製備。 巩方法中之任一者所用之尼洛 根據WO ·870(其 尼HC1形式Α可 的方式併入本文中）製備。 上所述方法中 — 根據WO，87〗（其…丨 者所用之尼洛替尼HC1形式B可 以上所、f 引用的方式併入本文中)製備。

以上所述方法中 W 可根據WO，87u 所用之尼洛替尼HCI非晶形式 ,(其以W用的方式併入本文令㈣I 本發明進—步 中）製備。 盖醫樂組合物，其包含結晶形式Τ】_Τί9 144425.doc 201022240 中之任一者或其組合及/或上述尼洛替尼HC1與醫藥上適宜 賦形劑相組合的固體分散液及至少一種醫藥上可接受之賦 形劑。 儘管已參照特定較佳實施例及說明性實例如此闡述本發 … 明，但熟悉此項技術者可瞭解對所述及所飨示本發明進行 .· 修改而不背離說明書中所揭示本發明之精神及範圍。所陳 列實例旨在幫助理解本發明，而非意欲且不應理解為以任 何方式限制本發明範圍。 實例 喷霧乾燥： 喷霧乾燥係使用Buchi微型喷霧乾燥器B-191使用直徑15 mm且帶有1.5 mm噴嘴帽的標準噴嘴來實施。幫浦劑量： 10% ;抽吸率·· 100% ;空氣噴射流量：600-650升/Hr。 X-射線粉末繞射： 尼洛替尼HC1形式Τ1-Τ19之X·射線粉末繞射係在X，TRA_ ❿ 019型及x'TRA-030型ARL X-射線粉末繞射儀上利用Pehier 檢測器實施。使用銅και輻射（λ=1.541 8 A)。樣品支架係帶 有圓形零背景板（石英或矽）之圓形標準鋁樣品支架。掃描 ' 參數為：範圍：2-40度2Θ ;掃描模式：連續掃描·，步長大 小：0.05° ;及掃描速率：3度/分鐘。 尼洛替尼HC1與纖維素之組合的固體分散液的χ_射線粉 末繞射係藉由配備有lynxEye之D8型高級Bruker X-射線粉 末繞射儀。使用銅Και輻射（λ=1.5418 A)。掃描參數為：範 圍：2-40度2Θ ;步長大小：〇.〇5。；時間/步長：〇.5 sec ;及 144425.doc -41- 201022240 發散狹縫：1度β 藉由在與所量測樣品之混合物中使用矽粉末作為内標測 定峰位置。矽（111)峰之位置校正為28 45度2Θ。峰位置分 別經校正（在附圖中所呈現之繞射圖上未實施校正）。 13C-NMR： 13 匸_^^1尺譜係在81>11]{^八乂&11〇6 11+ 500上獲得。 儀器參數：使用4 mm轉子之SB探針；魔角使用KBr進行 設定；磁場均勻性使用金剛合金進行檢查；交叉極化參數 使用甘胺酸進行優化；根據作為外標的甘胺酸（低場敌基 信號為176.03 ppm)設定光譜參考值。 掃描參數：魔角旋轉速率：11 kHz ;脈衝程式：cp，在 去偶合期間採用tppml5 ;延遲時間：2 s ;掃描次數：2〇48 實例1 :尼洛替尼HC丨形式T1之製備 向1 ml小瓶中添加50 mg的尼洛替尼HC1 (形式B)及 DMSO (400 μΐ)。將衆液以700 rpm在室溫（2〇-30°C)下攪掉 24小時。攪拌24小時後，將固體在減壓下過濾並藉由XRD 進行分析。 實例2:尼洛替尼HC丨形式T2之製備 將尼洛替尼驗形式A (0.5 g，0.94 mmol)懸浮於絕對乙醇 (4 ml)中’然後添加HC1溶液（0.23 mL，19.48%於IPA中）且 反應混合物變成黃色。將漿液於室溫（2〇_3〇°c )下授拌j6 h。將產物過濾並用絕對乙醇（1.5 ml)洗滌兩次。將固體在 真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲得尼洛替尼hci形式 T2。 144425.doc •42· 201022240 實例3 :尼洛替尼HC丨形式T2之製備 將尼洛替尼驗形式A (0.5 g，0.94 mmol)懸浮於異丙醇（4 ，然後添加HC1溶液（0.23 mL，19_480/〇於IPA中）且反 應混合物變成黃色。將漿液於室溫（20-30°C )下挽拌16 … h。將產物過濾、並用異丙醇（1.5 ml)洗務兩次。將固體在 … 真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲得尼洛替尼HC1形式 T2。 實例4 :尼洛替尼HC丨形式T3之製備 將尼洛替尼驗形式A (0.5 g, 0_94 mmol)懸浮於95%乙醇 (4 ml)中，然後添加HC1溶液（0·23 mL，19_48%於IPA中）且 反應混合物變成黃色。將漿液於室溫（2〇_3〇。(：）下授拌16 h。將產物過滤並用95 %乙醇（1.5 ml)洗務兩次。將固體在 真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲得尼洛替尼HC1形式 T3。 實例5 :尼洛替尼HC丨形式T4之製備 φ 將尼洛替尼鹼形式A (0·5 g，0.94 mmol)懸浮於1_丙醇 ml)中，然後添加HC1溶液（0.23 mL，19.48%於1?八中）且反 應混合物變成黃色。將漿液於室溫（20-30°C )下攪拌16 ' h。將產物過遽並用1 -丙醇（1.5 ml)洗務兩次。將固體在 真空供箱中於50°C下乾燥過夜，以獲得尼洛替尼HC1形式 T4 ° 實例6:尼洛替尼hci形式T5之製備 將尼洛替尼鹼形式A (0.5 g，0.94 mmol)懸浮於正丁醇（4 ml)中，然後添加HC1溶液（〇23 mL，19 48%κΙρΑ中）且反 144425.doc •43· 201022240 應混合物變成黃色。將漿液於室溫（2〇_3〇°C )下攪拌16 h。將產物過濾並用正丁醇（1.5 ml)洗滌兩次。將固體在 真空烘箱中於50°C下乾燥過夜’以獲得尼洛替尼HC1形式 T5。 實例7:尼洛替尼HC丨形式T6之製備 將尼洛替尼鹼形式A (0.5 g，0.94 mmol)懸浮於2-丁醇（4 ml)中’然後添加HC1溶液（〇·23 mL, 19.48%於1?八中）且反 應混合物變成黃色。將漿液於室溫（2〇_3〇t )下攪拌16 h。將產物過濾並用2-丁醇（1.5 mi)洗滌兩次。將固體在 真空烘箱中於50。(：下乾燥過夜，以獲得尼洛替尼HC1形式 T6。 實例8 :尼洛替尼HC丨形式T6之製備 將尼洛替尼驗形式A (〇_5 g，0.94 mmol)懸浮於第三丁醇 (4 ml)中，然後添加HC1溶液（〇·23 mL，19.48%於IPA中）且 反應混合物變成黃色。將漿液於室溫（2〇_3(rc )下攪拌16 h將產物過渡並用第二丁醇（1.5 ml)洗務兩次。將固體在 真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲得尼洛替尼HC1形式 T6。 實例9:尼洛替尼HC1形式T6之製備 將尼洛替尼鹼形式A (0.5 g，〇·94 mmol)懸浮於2-戊醇（4 ml)中，然後添加HC1溶液（〇23 mL, 19.48¾於IPA中）且反 應混合物變成黃色。將漿液於室溫（2〇_3〇β(：)下攪拌Μ h。將產物過濾並用2-戊醇（15 ml)洗滌兩次。將固體在 真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲得尼洛替尼HC1形式 144425.doc -44. 201022240 T6。 實例10:尼洛替尼HC丨形式Τ7之製備 向50 ml燒瓶容器中添加尼洛替尼HC1形式Β (0.5 g，0.78 mmol)及苯甲醇（4 ml)。將漿液於環境溫度（20-30°C )下擾 • 拌24小時，過濾並在真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲 … 得尼洛替尼HC1形式T7。 實例11 :尼洛替尼HC1形式T8之製備 向50 ml燒瓶容器中添加尼洛替尼HC1形式B (0.5 g, 0.78 ® mmol)及DMA (4 ml)。將漿液於環境溫度（20-30°C)下攪拌 24小時，過濾並在真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲得 尼洛替尼HC1形式T8。 實例12 :尼洛替尼HC1形式T9之製備 向50 ml燒瓶容器中添加尼洛替尼HC1形式B (0.5 g，0.78 mmol)及氯苯（8 vol)。將漿液於環境溫度（20-30°C)下攪拌 24小時，過濾並在真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲得 φ 尼洛替尼HC1形式T9。 實例13:尼洛替尼HC1形式T10之製備 向50 ml燒瓶容器中添加尼洛替尼HC1形式Β (0·5 g，0.78 … mmol)及乙二醇（4 ml)。將漿液於環境溫度（20-30°C )下攪 _ 拌24小時，過濾並在真空烘箱中於50°C下乾燥過夜，以獲 得尼洛替尼HC1形式T10。 實例14:尼洛替尼HC丨形式T11之製備 將於1-丙醇（1 mL)中之尼洛替尼HC1形式B (35 mg)冷卻 至 0°C，以0.1 deg/min加熱至最高 65°C，以 〇.1 deg/min 冷 144425.doc •45- 201022240 卻回到0°C，於〇°C下攪拌3天並過濾’以獲得尼洛替尼HCl 形式T11。 實例15:尼洛替尼HC1形式T12之製備 將於乳酸丁酯（1 mL)中之尼洛替尼HC1形式B (50 mg)冷 卻至0°C，以0.1 deg/min加熱速率加熱至78°C，以0.1 deg/min加熱速率冷卻至0°C，於0°C下搜拌2天並過濾以獲 得尼洛替尼HC1形式T12。 實例I6:尼洛替尼HC丨形式T13之製備 將於絕對乙醇（1 mL)中之尼洛替尼HC1形式B (35 mg)冷 卻至0°C ’以2 deg/min加熱至75°C。尼洛替尼HC1形式B在 75°C下完全溶解。將尼洛替尼HC1乙酵混合物於75t下攪 拌90分鐘，以U) deg/min冷卻至0°C。在0°C下觀察到結 晶。結晶後將化合物於〇°C下攪拌20分鐘並過濾以獲得尼 洛替尼HC1形式T13。 實例I7:尼洛替尼HC1形式T14之製備 向50 ml圓底燒瓶中添加尼洛替尼HC1形式B (1.5 g)及苯 甲醇（12 ml)。將漿液於25°C下攪拌24小時。將混合物過濾 並於50°C下在真空烘箱中乾燥過夜，以獲得尼洛替尼HC1 形式T14。 實例18:尼洛替尼HC丨形式T15之製備 向50 ml圓底燒瓶中添加尼洛替尼HC1形式B (1.5 g)及 DMA (12 ml)。將漿液於25°c下攪拌24小時。將混合物過 濾並於50°C下在真空烘箱中乾燥過夜，以獲得尼洛替尼 HC1 形式 T15。 144425.doc • 46 · 201022240 實例19:之製備尼洛替尼HC丨形式T16 向50 ml圓底燒瓶中添加尼洛替尼HC1形式B (1.5 g)及乙 二醇（12 ml)。將漿液於25°C下攪拌24小時。將混合物過濾 並於50°C下在真空烘箱中乾燥過夜，以獲得尼洛替尼hci — ' 形式T16〇 實例20 :尼洛替尼HC丨與羥丙基纖維素之组合的固體分散 液的製備 φ 將尼洛替尼HC1形式B (5 g)及羥丙基纖維素（5 g)在甲醇 (400 mL)中製成漿液並加熱至6〇°c直至溶解為止。將溶液 在Buchi微型喷霧乾燥器中於⑼它下喷霧乾燥以形成尼洛 替尼HC1與羥丙基纖維素之組合的固體分散液。 實例21 :尼洛替尼HC丨與羥丙基甲基織維素之组合的固體 分散液之製備 將尼洛替尼HC1形式B (5 g)及羥丙基甲基纖維素（5 “在 曱醇（400 mL)中製成衆液並加熱至7〇 °c直至溶解為止。將 φ 溶液在Buchi微型喷霧乾燥器中於70°c下噴霧乾燥，以形 成尼洛替尼HC1與羥丙基甲基纖維素之組合的固體分散 液。 實例22 ·尼洛替尼HC1與乙基纖維素之組合的固體分散液 之製備 將尼洛替尼HC1形式B (5 g)及乙基纖維素（5 g)在曱醇 (400 mL)中製成漿液並加熱至70直至溶解為止。將溶液 在Buchi微型噴霧乾燥器中於7(rc下噴霧乾燥以形成尼洛 替尼HC1與乙基纖維素之組合的固體分散液。 144425.doc -47- 201022240 實例23:尼洛替尼HC1形式T17之製備 向1升反應器中添加尼洛替尼鹼形式A (20 g，〇.〇4 mol)、絕對乙醇（188 ml)及於絕對乙醇中之13.77% HC1溶 液（1 〇 g，0·04 mol)。將漿液加熱至回流，攪:拌期間出現輕 微溶解’並將混合物於減壓下過濾。過濾期間出現沉澱。 添加絕對乙醇（120 ml)，並使沉澱返回至反應器中。將混 合物加熱至回流直至溶解為止並攪拌30分鐘，然後在3 h 逐漸冷卻至5°C。在冷卻的同時，添加絕對乙醇（200 mi)並 將漿液於5。(：下攪拌30分鐘’過濾，用絕對乙醇洗滌，並 於70°C下在真空烘箱中乾燥過夜，以獲得尼洛替尼_hc1b 式 T17 (18.4 g，83%產率）。 實例24 :尼洛替尼HC丨形式T17之製備 向1升反應器中添加尼洛替尼鹼形式A (20 g，〇.〇4 mol)、絕對乙醇（188 mi)及於絕對乙醇中之13.77% HC1溶 液（10 g，0.04 mol)。將漿液加熱至回流，槐拌期間出現溶 解，並將混合物於減壓下過濾。將濾液饋送回反應器中並 加熱回到回流。於76.6。(：下，溶液利用〇.2 g藉由實例23之 方法所獲得之乾燥物質加晶種。觀察到沉澱。然後，將其 於回流下維持1 h，隨後經2 h冷卻至6。(：。在6。(：下添加絕 對乙醇（300 ml)並將漿液於5t：下攪拌3〇分鐘，過濾，用絕 對乙醇洗滌，並於70。(：下在真空烘箱中乾燥過夜，以獲得 尼洛替尼-HC1形式T17 (18.4 g，83%產率）。 實例25 :尼洛替尼HC1形式T17之製備 向1升反應器中添加尼洛替尼鹼形式A (20 g，0.04 144425.doc Λ〇 201022240 m〇l)、絕對乙醇（200 ml)、及於水中之HC1 32%溶液（6 45 g，0.04 mol)。將漿液加熱至回流’攪拌期間出現溶解，並 將混合物於減壓下過濾《將濾液饋送至第二反應器並加熱 回到回流。在76·0 C下’溶液利用0.2 g藉由實例23之方法 ••所獲得之乾燥物質加晶種。觀察到沉澱ό然後，於回流下 .- 維持0.5 h，隨後經2 h冷卻至5。(：。在冷卻期間在2〇°c下添 加絕對乙醇（100 ml)並將漿液攪拌直至達到5°c，過濾，用 ❹ 絕對乙醇洗滌，並於7(TC下在真空烘箱中乾燥過夜，以獲 得尼洛替尼-HC1形式T17 (16.3 g，73%產率）。 實例26·•尼洛替尼HC丨形式T17之製備 向1升反應器中添加尼洛替尼鹼形式A (20 g，0.04 mol)、絕對乙醇（188 ml)及於絕對乙醇中之n 77% hci& 液（10 g，0.04 mol)。將漿液加熱至回流，攪拌期間出現輕 微溶解，並將混合物於減壓下過濾。過濾期間出現沉殿。 將沉澱返回至反應器。將混合物加熱至回流直至在65它下 φ 出現溶解為止且然後逐漸冷卻至55°C。冷卻期間，溶液於 6〇°C下沉澱。將漿液加熱至回流並經3小時冷卻至51。將 漿液於5C下攪拌過夜，並在過濾之前添加絕對乙醇（1〇〇 ml)。將該物質過濾，用絕對乙醇洗滌，並於7〇。(：下在真 . 空烘箱中乾燥過夜，以獲得尼洛替尼-HC1形式T17 (19 g, 9 5 %產率）。 實例27 :尼洛替尼HC丨形式T17之製備 將非晶形尼洛替尼鹽酸鹽（26丨mg)稱量於日本小瓶中並 將已經4A分子篩乾燥之丙酮（1·25 ml)添加於固體中。將小 144425.doc •49· 201022240 瓶雄封並使用連接至Heidolph Inkubator 1000之Heidolph

Titramax 1000平臺振盪所得漿液，同時每4小時使溫度在 環境溫度（20-30°C)與4(TC之間循環。總共72小時之後，取 出樣品並使用唧筒將過量溶劑輕輕倒掉。將所得固體在氮 流下乾燥過夜（約18小時）以獲得τ 17。 實例28:尼洛替尼HC丨形式T17之製儀 將非晶形尼洛替尼鹽酸鹽（25.4 mg)稱量至日本小瓶中並 將已經4A分子篩乾燥之四氫呋喃（1.25 ml)添加至固體中。 將小觀密封並使用連接至Heidolph Inkubator 1000之 Heidolph Titramax 1000平臺振盪所得漿液，同時每4小時 使大虱溫度在環境溫度（2〇-30°C )與40°C之間循環。總共72 小時之後，取出樣品並使用唧筒將過量溶劑輕輕倒掉。將 所得固體在氮流下乾燥過夜（約18小時）以獲得T17。 實例29 :製備尼洛替尼HC丨形式Τ17與尼洛替尼HC丨形式a 之混合物 將非晶形尼洛替尼鹽酸鹽（26.1 mg)稱量於日本小瓶中並 將已經4A分子篩乾燥之乙酸異丙酯（1.25 ml)添加於固體 中。將小瓶密封並使用連接至Heidolph Inkubator 1000之 Heidolph Titramax 1000平臺振盪所得漿液，同時每4小時 使溫度在環境溫度（2〇-30。〇與4(TC之間循環。總共72小時 之後，取出樣品並使用n即筒將過量溶劑輕輕倒掉。將所得 固禮在氮流下乾燥過夜（約18小時）以獲得τΐ7與形式A之混 合物。 實例30 :尼洛替尼HC丨形式T17及尼洛替尼HC丨形式A之混 144425.doc -50- 201022240 合物之製備 將非晶形尼洛替尼鹽酸鹽（26.1 mg)稱量於日本小瓶並將 已經4A分子篩乾燥之乙酸乙酯（1.25 ml)添加於固體中。將 小瓶密封並使用連接至Heidolph Inkubator 1 000之Heidolph Titramax 1000平臺振盪所得漿液，同時每4小時使溫度在 環境溫度（20-30°C)與40°C之間循環。總共72小時之後，取 出樣品並使用唧筒將過量溶劑輕輕倒掉。將所得固體在氮 流下乾燥過夜（約18小時）以獲得T1 7與形式A之混合物。 實例31 :尼洛替尼HC1形式T17之製備 將25 mg尼洛替尼HC1形式A與10 mg形式T17之混合物於 40°C下於1 ml IPA中攪拌3天。製漿結束後，將樣品過濾， 藉由XRD進行分析並發現主要為形式T17。 實例32:尼洛替尼HC丨形式T17之製備 將25 mg尼洛替尼HC1形式A及10 mg形式T17之混合物於 40°C下於1 ml乙腈中攪拌3天。製漿結束後，將樣品過 濾，藉由XRD進行分析並發現主要為形式T1 7。 實例33 :尼洛替尼HC1形式T18之製備 向1升反應器中添加尼洛替尼鹼形式A (20 g, 0.04 mol)、絕對乙醇（18 ml)及於絕對乙醇中之13.77% HC1溶液 (10 g，0.04 mol)。將漿液加熱至回流，攪拌期間出現溶 解，並將混合物於減壓下過濾。將濾液饋送回反應器中並 加熱回到回流。在7 6.6 °C下，溶液利用〇. 2 g藉由實例2 3之 方法所獲得之乾燥物質加晶種。觀察到沉澱。然後，將溶 液於回流下維持1 h，隨後經2 h冷卻至6°C。於6°C下添加 144425.doc -51 - 201022240 絕對乙醇（300 ml)並將漿液於5°C下攪拌30分鐘，過濾，用 絕對乙醇洗滌，獲得尼洛替尼-HC1形式T18。 實例34:尼洛替尼HC1形式T18之製備 向1升反應器中添加尼洛替尼鹼形式A (20 g，0.04 mol)、絕對乙醇（200 ml)及於水中之HC1 32°/。溶液（6.45 g, 0.04 mol)。將漿液加熱至回流，攪拌期間出現溶解，並將 混合物於減壓下過濾。將濾液饋送至第二反應器並加熱回 到回流。在76.0°C下，溶液利用0.2 g藉由實例23之方法所 獲得之乾燥物質加晶種。觀察到沉澱。然後，將溶液於回 流下維持0.5 h，隨後經2 h冷卻至5°C。在冷卻期間於20°C 下添加絕對乙醇（100 ml)並將漿液攪拌直至達到5°C，過 濾，用絕對乙醇洗滌，獲得尼洛替尼-HC1形式T18。 實例35:尼洛替尼HC1形式T18之製備 將50 mg尼洛替尼HC1形式A及尼洛替尼HC1形式T17之混 合物於75 °C下於1 ml絕對乙醇中攪拌3天。製漿結束後， 將樣品過濾，藉由CRD進行分析並發現為形式T1 8。 實例36:尼洛替尼HC1形式T18之製備 將50 mg尼洛替尼HC1形式A及尼洛替尼HC1形式T17之混 合物於60°C下於1 ml絕對乙醇中攪拌3天。製漿結束後， 將樣品過濾，藉由CRD進行分析並發現為形式T1 8。 實例37:尼洛替尼HC1形式T18之製備 向1升反應器中添加尼洛替尼-HC1形式T17(11.2 g，0.02 mol)及絕對乙醇（224 ml)。將漿液加熱至回流：在攪拌期 間未出現溶解。然後，將漿液於回流下維持0.5 h，隨後經 144425.doc -52- 201022240 3 h冷卻至5°C ^將漿液於5工下攪拌12以，過濾並用絕對 乙醇洗務’獲得尼洛替尼—fjCl形式T18。 實例38:尼洛替尼HC1形式Τ18之製備 向1 ml小瓶中添加尼洛替尼_HC1形式Τ17 (5〇 8 mg， 8.97 10 m〇i)及絕對乙醇（特乾）(〗〇16如）。將漿液加熱 至回流：在攪拌期間未出現溶解。然後，將漿液於回流下 維持10分鐘，隨後在3 h内冷卻至5t。將漿液於5t下攪

拌12 hr，然在Ndg)環境下過濾，獲得尼洛替尼_只匚1形式 T18。 實例39:尼洛替尼HC丨形式T19之製備 將於1 ml絕對乙醇中之35 mg尼洛替尼Ηα形式8於2〇1 下擾拌11小時，且然後以2 deg/min加熱至75。〇。在75°C 下，尼洛替尼HC1未溶解。然後將尼洛替尼Ηα絕對乙醇 混合物於75。(：下再攪拌90,並然後將其以1〇 deg/min冷卻

至0〇C 製浆結束後’將樣 將化合物於0°c下攪拌1小時 品過濾，藉由CRD進行分析並發現為形式丁19。 【圖式簡單說明】 圖！繪示尼洛替尼HC1形式T1之特徵χ•射線粉末繞射圖。 ®2繪示尼洛替尼HC1形式T1之特徵χ_射線粉末繞射圖。 圖3❹形式T2H射線粉末繞射圖。 圖4緣示尼洛替尼HC1形式T3之特徵χ_射線粉末繞射圖。 圖5繪示尼洛替尼麗形式Τ4之特徵χ_射線粉末繞射圖。 圖6緣示尼洛替尼HC1形式Τ5之特徵1線粉末繞射圖。 圖7搶示尼料尼HC1形式Τ6之特徵1線粉末繞射圖。 144425.doc -53- 201022240 圖8繪示尼洛替尼HC1形式T7之特徵χ_射線粉末繞射圖。 圖9繪示尼洛替尼㈣形式T8之特徵χ•射線粉末繞射圖。 圖 圖崎示尼洛替尼HC1形式Τ9之特徵χ射線粉末繞射 〇 圖11繪示尼洛替尼HC1形式Τ10之特竹ή Α 圖 将徵χ-射線粉末繞射 X-射線粉末繞射 圖12繪示尼洛替尼HC1形式Τ11之特徵 圖 圖13繪不尼洛替尼HC1形式Τ12之特Λ 6 , 心将徵X-射線粉末繞射 圖。 圖 圖14繪示尼洛替尼hci形式τΐ3之 特徵X-射線粉末繞射 圖15繪示尼洛替尼HC1形式Τ14之特徵 圖。 X-射線粉末繞射 圖 圖 圖16繪示尼洛替尼HC1形式Τ15之特徵 〇 圖17繪示尼洛替尼HC1形式Τ16之特徵 X-射線粉末繞射 X-射線粉末繞射 鲁 散=示尼洛替尼™丙基纖維素之組合的固體分 散液之特徵X-射線粉末繞射圖。 圖 圖19繪示尼洛替尼腦形式τη之特徵X·射線粉末繞射 圖 圖2〇繪示尼洛替尼HC1形式Τ17之特徵 X-射線粉末繞射 144425.doc -54- 201022240 圖21繪示尼洛替尼HC1形式ΤΙ7在0-200 ppm範圍内之固 態 13C NMR譜。 圖22繪示尼洛替尼HC1形式T17在100-200 ppm範圍内之 固態13C NMR譜。 圖23繪示尼洛替尼HC1形式T18之特徵X-射線粉末繞射 … 圖。 圖24繪示尼洛替尼HC1形式T19之特徵X-射線粉末繞射 圖。 ❿

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Claims (1)

1. 201022240 七、申請專利範圍： 1 · 一種結晶尼洛替尼（Nilotinib) HC1，其特徵在於選自由 以下組成之群之數據··其x_射線粉末繞射圖案在約5.7、 9.8、15.0、15.8及17.3度2Θ±0·2度2Θ處具有峰；其卜射線 粉末繞射圖案實質上如圖19中所繪示；其X-射線粉末繞 射圖案實質上如圖20中所繪示；其固態13C NMR譜在 113_1、133.1、160·9±0.2 ppm處及附近具有信號；其固 態13C NMR譜在100至180 ppm之化學位移範圍内展示最 小化學位移之信號與另一信號之間的化學位移差為約 9.2、29.2及 57.0士0.1 ppm，其中在 100 至 180 ppm之化學 位移區域中展示該最小化學位移之該信號通常在約 1〇3.9±1 ppm處；其13c NMR譜如圖21中所繪示；其13^ NMR譜如圖22中所繪示；及其組合。 2. 如請求項1之結晶尼洛替尼hci，其特徵在於其χ_射線粉 末繞射圖案在約5.7、9.8、15.0、15.8及17.3度2Θ±0.2度 2 Θ處具有峰。 3. 如請求項1之結晶尼洛替尼HC1，其特徵在於其卜射線粉 末繞射圖案實質上如圖19中所繪示。 4. 如請求項1之結晶尼洛替&HC1，其特徵在於其χ_射線粉 末繞射圖案實質上如圖2〇中所繪示。 5. 如請求項1之結晶尼洛替尼HC1 ,其特徵在於其固態nc 譜在約 113.1、133.1、160.9±0.2 ppm處具有信號。 6. 如請求項1之結晶尼洛替尼HC1，其特徵在於其固態 NMR4在該100至18〇 ppm之化學位移範圍内展示該最小 144425.doc 201022240 化學位移之該信號與另一信號之間的化學位移差為約 9.2、29.2及5 7·0±0·1 ppm，其中在該 1〇〇至 18〇 ppm之化 學位移區域中展示該最小化學位移之該信號通常在約 103.9±1 ppm 處。 7.如請求項1之結晶尼洛替尼^^丨，其特徵在於其nmr 譜如圖21中所繪示。 8·如請求項1之結晶尼洛替尼HC1，其特徵在於其,3€ nmr 譜如圖22中所繪示。 9_如請求項2之結晶尼洛替尼！^^，其特徵進一步在於其X· 射線粉末繞射圖案在約7.5、比4、18.6、196及2(^度 2Θ±0.2度2Θ處具有峰。 10. 如請求項2之結晶尼洛替尼HC1，其特徵進一步在於其 射線粉末繞射圖案在約7_6、11<4、187、197及2〇^度 2Θ±0·2度2Θ處具有峰。 11. 如請求们之結晶尼洛替尼HC1，其t該結晶形式益水。 12. 如請求们之結晶尼洛替尼HC1，其具有小於約鳩咖 的尼洛替尼HC1形式A。 ^ 一種製備如請求項丨之尼洛替尼方法其包含：勾 將尼洛替尼驗形式A與絕對乙醇及㈣組合以獲得浆液； b)加熱；c)冷卻；及幻乾燥以獲得如請求項1之尼洛替尼 HC1。 14· 一種製備如請求項1之尼洛替尼體之方法，其包含：利 用無水丙明或無水四氫咬„南_)將尼洛替尼肥非晶形 式製成漿液以獲得漿液；挽動該漿液；及乾燥該漿液以 144425.doc 201022240 獲得如請求項1之尼洛替尼HC1 15. -種製備如請求項！之尼洛替尼肥與尼料尼贈形式 A之混合物的方法，其包含··利用無水乙酸異丙輯或無 火乙酸乙自日將尼洛替尼HC1非晶形式製成漿液以獲得聚 液，攪動該漿液；及乾燥該漿液以獲得如請求項丨之尼 洛替尼HO與尼洛替尼HC1形式A之混合物。 16. —種製備如請求項丨之尼洛替尼^^^之方法，其包含利 用IPA或乙腈將尼洛替尼肥形式A及如請求項〗之尼洛替 尼HC1之混舍物製成漿液以獲得如請求項丨之尼洛替尼 HC卜 17· —種結晶尼洛替尼HC1，其特徵在於選自由以下組成之 群之數據：其χ-射線粉末繞射圖案在約5.5、7.1、8.7、 9.6及10.9度2_.2度20處具有峰；其乂_射線粉末繞射圖 案在 J 5.5、7.2、8.7、9.6 及 10.9 度 2θ±〇·2 度 2Θ 處具有 峰，其X-射線粉末繞射圖案實質上如圖23中所繪示；及 其組合。 18. 如叫求項17之結晶尼洛替尼hci，其特徵在於其&射線 ，末燒射圖案在約5 5、7」、8 7、9 6及度Μ土〇 2度 2晴或在約 5.5、7.2、8·7、9.6 及 10.9度 2Θ±0.2 度 2Θ 處具 有峰。 19. 如叫求項18之結晶尼洛替尼肥，其特徵在於其X·射線 粉末線射圖案在約5.5、71、8 7、9 6及1〇 9度2扭〇 2度 2Θ處具有峰。 2〇·如μ求項18之結晶尼洛替尼肥，其特徵在於其χ_射線 144425.doc 201022240 粉末繞射圖案在約5.5、7 2、8.7、9.6及10.9度2Θ±0.2度 2 Θ處具有峰。 21·如請求項17之結晶尼洛替尼Ηα，其特徵在於其心射線 粉末繞射圖案實質上如圖23中所繪示。 22. 如清求項18之結晶形式，其特徵進一步在於其射線粉 末繞射圖案在約 14.4、17.0、19.2、21.9 及 22.3 度 2θ±〇.2 度2Θ處或在約14.4、17 〇、19 2、21 9及22 4度2θ±〇々度 2 Θ處具有峰。 23. —種製備如請求項17之尼洛替尼HC1之方法，其包含· a)將尼洛替尼鹼形式a與絕對乙醇及HC1組合以獲得裝 液，b)加熱；及c)冷卻以獲得如請求項i 7之尼洛替尼 HC1。 24. —種製備如請求項i之尼洛替尼HC1之方法，其藉由乾燥 如請求項17之尼洛替尼HC1來實施。 25. —種製備如請求項17之尼洛替尼HC1之方法，其包含. 在絕對乙醇中在約55t：至約78t：之溫度下將尼洛替尼 HC1形式A及如請求項〗之尼洛替尼Ηα之混合物製成漿 液。 26. —種製備如請求項17之尼洛替尼HC1之方法，其包含 將如請求項1之尼洛替尼HC1與絕對乙醇組合；加熱及 冷卻以獲得如請求項17之尼洛替尼HC1。 27. —種結晶尼洛替尼HC1，其特徵在於選自由以下組成之 群之數據：其X-射線粉末繞射圖案在約5 5、7.2、9 9.6及1〇.9度20±〇.2度20處具有峰；其卜射線粉末繞射圖 144425.doc -4- 201022240 案實質上如圖24中所續示；及其組合。 28.如請求項27之結晶尼洛替尼Η。’其特徵在於其χ_射線 粉末繞射圖案在約5.5、7.2、9.2、9.6及1〇_9度2Θ士0.2度 2 Θ處具有tii^·。 -29·如請求項28之結晶尼洛替尼HC丨，其特徵在於其X-射線 粉末繞射圖案實質上如圖24中所繪示。 30. 如請求項28之結晶尼洛替尼HC1 ’其特徵進一步在於其 X-射線粉末繞射圖案在約141、14.9、17 7、18 5及19.3 度2Θ±0.2度2Θ處具有峰。 31. 一種製備如請求項27之尼洛替尼HC1之方法，其包含： 在絕對乙醇在約20。(：至約30。(：之溫度下將尼洛替尼HC1 形式Β製成漿液；加熱至約55°c至約78°c之溫度；及冷 卻。 32. —種結晶尼洛替尼Ηα，其特徵在於選自由以下組成之 群之數據：其X-射線粉末繞射圖案在約74、8·9及2〇8度 φ 2β±〇·2度2Θ處具有峰且在選自由5.6、10.9、11.1、 13·8、14.1、21_5、218及 22 4度 2θ±〇 2度20組成之群之 處具有至少兩個以上的峰；其χ_射線粉末繞射圖案實質 ' 上如圖1中所繪示；其X-射線粉末繞射圖案在約5.6、 7.4、8.9、10.9及20.8度2Θ±0.2度2Θ處具有峰；其心射線 粉末繞射圖案實質上如圖2中所繪示；及其組合。 33. 如請求項32之結晶尼洛替尼Ηα，其特徵在於其χ_射線 粉末繞射圖案在約7·4、8 9及2〇8度2θ±〇 2度20處具有峰 且在選自由以下組成之群之處具有至少兩個以上的峰： 144425.doc 201022240 5·6 、 10.9 、 ll.i 、 13·8 2Θ±0·2度 2Θ。 14.1、21.5、21·8 及 22.4 度 34. 如請求項32之結晶尼洛替尼Ηα，其特徵在於其χ-射線 粉末繞射圖案實質上如圖i或圖2中所繪示。 35. 如請求項32之結晶尼洛替尼Ηα，其特徵在於其X射線 粉末繞射圖案在約5.6、7.4、8·9、10·9及20.8度2_ 2度 2Θ處具有峰。 36. 如清求項33之結晶尼洛替尼HC1，其特徵在於其射線 粉末繞射圖案在約7·4、8.9、10·9、2〇·8及21 5度2_ 2 度2 Θ處具有峰。 37. 如請求項33之結晶尼洛替尼HC1，其特徵在於其射線 粉末繞射圖案在約7.4、8 9、u」、13 8及2〇 8度胀〇 2 度2Θ處具有峰。 38_如請求項35之結晶尼洛替尼hci，其特徵進一步在於其 X-射線粉末繞射圖案在約11.4、13.8、14」、21.5及2/8 度2θ±〇.2度2Θ處具有峰。 39. 如請求項32之結晶尼洛替尼㈣，其中該結晶形式係 DMSO溶劑合物。 40. 種製備如請求項32之尼洛替尼肥之方法，其包含在 一甲亞硬（「DMS0」）中將尼洛替尼HC1形式B製成衆液 以獲得如請求項32之尼洛替尼Ηα。 41. 一種醫藥組合物，其包含如請求項【践、17至22、27 至3〇、及32至39中任-項之尼洛替尼HC1結晶形式與至 乂種醫藥上可接受之賦形劑之組合。 144425.doc * 6 -