Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre
Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote- ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5,
m die Zahl 2 oder 3,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bmdung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N- (Cι_3-Alkyl) - mmo- gruppe,
Ra eine durch die Reste Ri und R2 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe, wobei
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hy- droxygruppe, eine Cι-4-Alkoxygruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Phenoxy-, Heteroaryloxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι_3-Alkyl- ammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) -ammocarbonyl-, Nitro-, Ammo-, Cι-3-Alkylammo-, Di- (Cι_3-Alkyl) -ammo-, Phenyl- Cι-3-alkyl-ammo-, N- (Cι-3-Alkyl) -phenyl-Cι-3-alkylammo-, Cι-3-Alkylcarbonylammo-, N- (Cι-3-Alkyl) -Cι-3-alkylcarbonyl- ammo-, C^_3-Alkylsulfonylammo- oder N- (Cι_3-Alkyl) -Cι_3-al- kylsulfonylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phe- nyl- oder Heteroarylteile des Restes Ri durch ein bis fünf Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxygruppe, oder eine Cι-4-Alk- oxygruppe, m der die Wasserstoff tome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Cχ-4-Alkoxygruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Ri und R2 zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder Ra eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Hetero- arylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hy- droxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-, Cχ-3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cχ-3-Alkylammocarbonyl- oder N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) - ammocarbonylgruppe substituiert sein können,
Rb und Rc unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cχ-6-Alkylgruppen, denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C3_--Cycloalkylgruppen, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι_3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch ein bis drei Cι_3-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hydroxy-, ein bis drei Cι-3-Alkoxygruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι-3-Alkylamιnocarbonyl-, N, N-Di- (Cι-3-Alkyl) - ammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) -ammo-, Nitro- oder Amino- gruppe substituiert sein können, oder
Rf und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-glιedrιge Cycloalkylenimmogruppe, wobei die Methylengruppe Position 4 m einer 6- oder 7-glιedrιgen Cycloalkylenimmogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfmyl-, Sulfonyl-, Immo- oder N- (Cι_3-Alkyl) -lminogruppe ersetzt sein kann,
wobei die tricyclische Gruppe n der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyloder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden können.
Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine 6-glιedrιge Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, oder eine 5-glιedπge Heteroarylgruppe, die ein ein bis vier Heteroatome wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, zu verstehen, wobei an Stickstoff gebundene Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Cι-3-Alkylgruppen ersetzt sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, m denen
n die Zahl 3, 4 oder 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen, Ethylen-, Immo- oder N- (Cι_3-Alkyl) -lmmogrup- pe,
Ra eine durch die Reste Ri und R2 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe, wobei
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hy- droxygruppe, eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Phenoxy-, Heteroaryloxy-, Phenyl-Cι_3-alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι_3-Al- kylammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι-3-Alkyl) -ammocarbonyl-, Nitro-, Ammo-, Cι-3-Alkylamιno-, Di- (Cι-3-Alkyl) -amino-, Phenyl-Cι-3-alkyl-ammo-, N- (Cι-3-Alkyl) -phenyl-Cι_3-alkyl- ammo-, Cι_3-Alkylcarbonylamιno-, N- (Cι_3-Alkyl) -Cι-3-alkyl- carbonylammo-, Cι-3-Alkylsulfonylamino- oder N- (Cι_3-Alkyl) - Cι-3-alkylsulfonylammogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Heteroarylteile des Restes Ri durch ein bis fünf Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine Cι_3-Alkylgrup- pe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxygruppe, oder eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können, und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Ri und R2 zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder Ra e ine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Hetero- arylgruppen jeweils durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hy- droxy-, oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
Rb und Rc unabhängig voneinander em Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cι_6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C3_7-Cycloalkylgruppen, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch em bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch e bis drei Cι-3-Alkylgruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hydroxy-, em bis drei Cι_3-Alkoxygrupρen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι-3-Alkylamιnocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_ -Alkyl) - ammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) -amino-, Nitro- oder Ammo- gruppe substituiert sein können, oder
Rf und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-glιedπge Cycloalkylenimmogruppe, wobei die Methylengruppe m Position 4 in einer 6- oder 7-glιedrιgen Cycloalkylenimmogruppe zusätzlich durch em Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (Cι-3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
n die Zahl 3, 4 oder 5,
m die Zahl 2 oder 3,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
Ra wie vorstehend definiert ist, und
Rb und Rc unabhängig voneinander em Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
Rf em Wasserstoffatom, eine Cι_6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι_3-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch em bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch e bis drei Cι_3-Alkylgruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hydroxy-, eine bis drei Cι_3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Nitro- oder Amino- gruppe substituiert sein können, und
Rg em Wasserstoffatom bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(a) 9- [4- (4-Bιphenyl-3-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trιfluor-ethyl) -amid und
(b) 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid,
deren Isomere und deren Salze.
Erf dungsgemaß erhalt man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
m der
Ra , Rb und R wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
in der n, Rf, Rg und das tricyclische System wie eingangs erwähnt definiert sind und
Zi eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/- Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat , Ka- lium-tert . butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60°C, durchgeführt.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
m der das tricyclische System wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem Min der allgemeinen Formel
R,
H . , (V)
Rg in der
R und Rg wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmaßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV m einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto- nitril oder Sulfolan gegebenenfalls Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Saure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Saure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensaureisobutylester , Thionylchlorid, Tπmethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsaure, Methan- sulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, Phosphortπchlorid, Phos- phorpentoxid, N, N ' -Dicyclohexylcarbodnmid, N, N ' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccmimid oder 1-Hydroxy-benztπ- azol, N, N ' -Carbonyldiimidazol oder N, N ' -Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphm/Tetrachlorkohlenstoff , bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Erhalt man erf αungsgemaß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthalt, so kann diese mittels
Reduktion in eine entsprechende Ammoverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rf em Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung, n der R£ eine Cι_3-Alkyl- oder Phe- nyl-Cι-3-alkylgruppe darstellt, übergeführt werden.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmaßi- gerweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- Nickel in einem geeigneten Losungsmittel wie Methanol, Etha- nol, Essigsaureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl- formamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Saure wie Essigsaure oder Salzsaure, mit Salzen wie Eisen (II ) sulfat, Zinn ( II ) chloπd, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulflt oder Natπumdithionit , oder mit Hydrazin m Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchloπd, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsaureester , z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchloπd, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder m Gegenwart einer anorganischen Base zweckmaßigerweise bei Temperaturen zwischen 0
und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt .
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert . Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy- dropyranylgruppe ,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die For yl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wassrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser , Essigsaure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser , in Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsaure, Salzsaure oder Schwefelsaure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. -
Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff m Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dι- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor- essigsaure m Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert. -Butyl- oder tert . -Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Saure wie Trifluoressigsaure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether .
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Saure wie Salzsaure gegebenenfalls in Gegenwart eines Losungsmittels wie Essigsaure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Losungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären A ins wie Methylamin, Ethylamm oder n-Butylamm einem Losungsmittel wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cιs-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom m ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cιs-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche m Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. m "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, m ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Saulen- trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Losungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder A ide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Sauren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Loslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder
Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Sauren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylwemsaure, Di-o-Tolylwemsaure, Apfelsaure, Mandelsaure, Camphersulfonsaure, Glutaminsäure, Aspara- gmsaure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-) -Menthyloxycar- bonyl m Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch vertraglichen Salze mit anorganischen oder organischen Sauren, übergeführt werden. Als Sauren kommen hierfür beispielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Fumarsaure, Bernsteinsaure, Milchsaure, Zitronensaure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewunschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung m ihre physiologisch vertraglichen Salze, überfuhren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylam , Ethanol- amin, Diethanolamm und Tnethanolamm in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhalt diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, Z2 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, beispielsweise die tert.- Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt und Ra ' beispielsweise eine durch ein Brom- oder Jodatom substituierte Phenyl- oder monocyklische Heteroarylgruppe bedeutet, mit einer beispielsweise trifluormethylsubstituierten monocycli- schen Aryl- oder Heteroarylgruppe, die zusätzlich durch einen Borsäurerest substituiert ist, in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Palladiumacetat , einer Base wie Kalium tert . -butylat und eines Phasentransferkatalysators wie Tetra- butylammoniumj odid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, DMF, Toluol oder deren Mischungen bei Temperaturen zwischen 20 und 130°C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verfahren und fuhrt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden disubstitu- ierten Carbonsaure mit einem α, ω-Dihalogenalkan in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Natriumhydrid und anschließende Umsetzung der Carbonsaure mit einem entsprechenden Amin .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch vertragliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprotems (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteme .
Beispielsweise wurden die erfmdungsgemaßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Akti- vitatstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP- Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden m organischen Losungsmitteln geloste Li- pide m einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Losungsmittels im Stickstoffström als dünne Schicht auf eine Glasgefaßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Losung enthielt 400 μM Phosphatidyl- cholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [1C] -Tπolem (68,8 μCi/mg) . Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Losung aus 1,2 mM Phosphatidylcholm, 5 μM Tπolein und 15 μM [3H] -Dipalmitoylphosphatidylcholm (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Große wurden durch Gelflltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitatstest enthalt Donorvesikel , Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle m Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlosungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustau-
scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentπfugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flussigkeits-Szmtillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve- sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwmdigkeit berechnet.
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch vertragliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotem B (apoB) -haltigen Lipoprotemen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteme niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- m(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidamien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis , wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmaßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.
Hierzu lassen sich die erf dungsgemaß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi- toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi- bitoren, Gallensaure-b dende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re- sorptions-In ibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und
ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstarke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvmylpyrrolidon, Zitronensaure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerm, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, m übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nahers erläutern:
Beispiel 1
9- [4- ( 4-Phenyl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbon- saure-(2,2,2-trιfluoro-ethyl) -amid
a. 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsaure Zu einer Losung von 21 g (0,1 Mol) 9-Fluorencarbonsaure m 700 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 89 ml (0,11 Mol) einer 1,6 M Butyllithiumlosung m Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Im Anschluß werden ebenfalls bei 0°C 13,13 ml (0,11 Mol) Dibrombutan zugesetzt und die Losung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 ml Wasser zugesetztund 30 Minuten gerührt. Die Losung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 250 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml IN Salzsaure angesäuert und dreimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt.
Ausbeute: 18,5 g (53,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 123°C
b. 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaurechlorid
23 g (0,067 Mol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure werden in 40 ml Dichlormethan gelost, mit drei Tropfen Dime- thylformamid und 6,96 ml (0,081 Mol) Oxalychlorid, gelost in
10 ml Dichlormethan, unter Stickstoff bei 0°C versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 24 g (99 % der Theorie)
c. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor- ethyl) -amid
Zu einer Lösung von 9,35 g (0,069 Mol) 2, 2 , 2-Trifluorethyl- amin-hydrochlorid und 26 ml (0,188 Mol) Triethylamin in 550 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Stickstoff 23 g (0,063 Mol) 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaurechlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird je zweimal mit Wasser, IN Salzsaure und Natriumhydrogen- carbonatlosung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchromatographie an Kieseigel (Eluens: Cyclohexan/Essigsauerethylester = 8:1). Ausbeute: 15,8 g (58,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 172°C
d. 9- [4- ( 4-Phenyl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbon- saure- (2, 2,2-trifluoro-ethyl) -amid
Eine Suspension von 0,4 g (0,93 mMol) 9- ( -Brom-butyl ) -9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2 , 2-trifluor-ethyl) -amid, 0,153 ml (1 mMol) 1-Phenylpιperazm, 0,8 g Kaliumcarbonat und 1 ml
Wasser in 30 ml Dimethylformamid wird 10 Stunden bei 80 °C gerührt . Die Reaktionsmischung wird anschließend auf Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Di- chlormethan/Methanol = 15:1). Ausbeute: 0,1 g (19,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127-128°C
Beispiel 2
9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a . l-Biphenyl-3-yl-piperazin-dihydrochlorid
Eine Suspension von l g (4,29 mmol) 3-Brombiphenyl, 2,2 g (25,54 mmol) Piperazin und 2,499 g (26 mmol) Natriumtertiar- butylat in 40 ml Toluol wird unter Stickstoff auf 80 erhitzt. Im Anschluß werden 0,01 g (0,011 mmol) Tris (dibenzyliden- aceton) dipalladium (0) und 0,02 g (0,032 mmol) BINAP zugefugt, 7 Stunden auf 86 erhitzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nacheinander werden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Ruckstand wird mit einer etheri- schen Salzsaurelosung und Diisopropylether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 1,05 g (78,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 219-221°C C16H18N2 (M = 238,34) Ber.: Molpeak (M+H)+: 239 Gef.: Molpeak (M+H)+: 239
b. 9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsaure-(2,2,2-trifluor-ethyl) -amid ^^
Eine Suspension aus 0,2 g (0,643 mmol) l-Biphenyl-3-yl-pipera- zm-dihydrochlorid, 0,256 g (0,6 mmol) 9- ( 4-Brom-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 0,1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril und 0,1 ml Wasser wird 24 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Saulen- chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 30:1) .
Ausbeute: 0,2 g (53,3 % der Theorie), C36H36F3N3θ (M = 583,70)
Ber. : Molpeak (M) + : 583 Gef.: Molpeak (M)+: 583
Beispiel 3
9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trιfluor-ethyl) -amid
a . l-Benzyl-4-bιphenyl-4-yl-piperazm
Zu einer Losung von 8,81 g (0,05 mol) 1-Benzylpιperazm in 50 ml wasserfreiem THF werden unter Argon bei 0°C 1,6 ml (0,05 mol) Butyllithiumlosung m n-Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Anschließend werden 9,21 g (0,05 mol) 4-Meth- oxybiphenyl zugesetzt und die Reaktionsmischung 12 Stunden zum Ruckfluß erhitzt. Das Losungsmittel wird im Anschluß abgedampft, der Ruckstand nacheinander mit 150 ml 2 N Salzsaure und Diethylether versetzt und der entstandene Niederschlag ab- filtπert. Der Niederschlag wird mit Diethylether gewaschen, in 20 %ιger Natriumcarbonatlosung suspendiert und mehrmals mit
Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Solvens entfernt und der Ruckstand mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 12,5 g (85 % der Theorie) Schmelzpunkt: 146-148°C
b. l-Biphenyl-4-yl-piperazin
Eine Suspension von 12,45 g (0,037 mol) l-Benzyl-4-biphenyl- 4-yl-piperazin und 4 g Palladiumhydroxid in 360 ml Methanol wird in einer Parr-Apperatur 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi gerührt. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 8,64 g (95,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-138°C
c. 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Eine Losung von 0,4 g (1,678 mmol) l-Biphenyl-4-yl-piperazm, 0,682 g (1,6 mmol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 0,223 ml (1,6 mmol) Triethylamin in 20 ml Acetonitril wird 14 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchromatographie an Kieseigel (Eluens: Dichlormethan/ Ethanol = 40:1). Ausbeute: 0,29 g (29,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 209-211°C C36H36F3N3° (M = 583,70) Ber.: Molpeak (M)+: 583 Gef . : Molpeak (M)+: 583
Bei spiel 4
9-{4- [4- (4-Chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (4-Chlor-phenyl) -pipera- zindihydrochlorid und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,2 g (54,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 166°C C30H31C1F3N3° <M = 542,049) Ber.: Molpeak (M)+: 541/543 Gef.: Molpeak (M)+: 541/543
Beispiel 5
9-{ 4- [4- (3-Chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 3-Chlor-phenyl) -pipe- razindihydrochlorid und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,09 g (16,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 122 °C C30H31C1F3N3° (M = 542,049) Ber.: Molpeak (M+H)+: 542/544 Gef.: Molpeak (M+H)+: 542/544
Bei spiel 6
9-{ 4- [4- (4-Benzyloxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-benzyloxy-phenyl ) - piperazinhydrochlorid und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,21 g (48,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 180°C C37H38F3N3°2 (M = 613,73) Ber.: Molpeak (M+H)+: 614 Gef.: Molpeak (M+H)+: 614.
Beispiel 7
9-{ 4- [4- (4-Trifluormethyl-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Trifluormethyl-phenyl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,23 g (48,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 176 °C C31H31F6N3° (M = 575,60) Ber.: Molpeak (M+H)+: 576 Gef.: Molpeak (M+H)+: 576
Beispiel 8
9- { 4 - [ 4 - ( 3-Trιf luorme thyl-phenyl ) -pιpera zm- 1 -yl ] -butyl } - 9H- f luoren-9-carbonsaure- ( 2 , 2 , 2 -tπf luor-ethyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (3-Trifluormethyl-phe- nyl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,16 g (33,9 % der Theorie) C31H31F6N3° <M = 575,60) ber.: Molpeak (M+H)+: 576 gef.: Molpeak (M+H)+: 576
Beispiel 9
9- { 4- [4- (4-Fluor-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl }-9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Fluor-phenyl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2 , 2 , 2- tπfluor-ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,1 g (23,2 % der Theorie) Schmelzpunkt: 116-117°C C30H31F4N3° (M = 525,59) Ber.: Molpeak (M+H)+: 526 Gef.: Molpeak (M+H)+: 526
Beispiel 10
9- { 4- [ 4- ( 4 -Chlor-3-Trifluormethyl-phenyl) -pιperazm-1-yl] - butyl }-9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-tπfluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( -Chlor-3-trιfluorme- thyl-phenyl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2, 2, 2-tπfluor-ethyl) -amid .
Ausbeute: 0,13 g (26 % der Theorie) Schmelzpunkt: 96°C C31H30C1F6N3° <M = 610,04) ber.: Molpeak (M+H)+: 608/610 gef.: Molpeak (M+H)+: 608/610
Beispiel 11
9- { 4- [4- (4 -Methyl-phenyl) -3-methyl-piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Methyl-phenyl) -3-me- thyl-piperazm und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,17 g (38,7 % der Theorie) C32H36F3N30 (M = 535,65)
Ber. : Molpeak (M)+: 535 Gef. : Molpeak (M)+: 535
Beispiel 12
9-{ 4- [4- (3, 4-Dιchlor-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 3, 4-Dιchlor-phenyl ) - piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2 , 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,15 g (31,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 122°C C30H 0Cl2F3N3O (M = 576,49) ber.: Molpeak (M)+: 575/577/579 gef.: Molpeak (M)+: 575/577/579
Beispiel 13
9-{ 4- [4- (4-Methoxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Methoxy-phenyl) -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2- trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,2 g (52,8 % der Theorie) Schmelzpunkt: 120°C C31H34F3N3°2 (M = 537,63) ber.: Molpeak (M+H)+: 538 gef.: Molpeak (M+H)+: 538
Beispiel 14
9- { 4- [4- (2-Methoxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (2-Methoxy-phenyl ) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2 , 2 , 2- trifluor-ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,1 g (18,6 % der Theorie) C3lH3 F3 302 (M = 537,63) ber.: Molpeak (M+H)+: 538 gef.: Molpeak (M+H)+: 538
Beispiel 15
9-{ 4- [4- (2, 4-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (2 , -Dimethoxy-phenyl) piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,15 g (37,5 % der Theorie) C32H36F3N303 (M = 567,65) ber.: Molpeak (M+H)+: 568 gef.: Molpeak (M+H)+: 568
Beispiel 16
9-{ 4- [4- (5-Chlor-2-methoxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (5-Chlor-2-methoxy- phenyl) -piperazinhydrochorid und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,11 g (27,3 % der Theorie) C31H 3C1F N302 (M = 572,07) ber.: Molpeak (M+H)+: 572/574 gef.: Molpeak (M+H)+: 572/574
Beispiel 17
9— { 4— [ — (4-Nitro-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (4-Nitro-phenyl) - piperazin und 9- ( -Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,35 g (38,6 % der Theorie) Schmelzpunkt: 146°C C30H31F3N4O3 (M = 552,60) ber.: Molpeak (M)+: 552 gef.: Molpeak (M)+: 552
Beispiel 18
9-{ 4- [4- (4-Amino-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amidhydrochlorid
Eine Losung von 0,25 g (0,45 mmol) 9- { 4- [ 4- ( 4-Nitro-phenyl) - piperazin-1-yl] -butyl } -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2,2-tri- fluor-ethyl) -amid in einer Mischung aus 20 ml Essigsäureethylester und 10 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,1 g Palladium auf Kohle hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Losungsmittel abdestilliert und der Ruckstand in Ethanol gelost. Nach Zugabe von ethanolischer Salzsaurelosung wird das Losungsmittel abdestilliert . Ausbeute: 0,15 g (59,4 % der Theorie) Schmelzpunkt: >270°C C30H33F3N4° x HC1 <M = 559,08) ber.: Molpeak (M+H)+: 523 gef.: Molpeak (M+H)+: 523
Beispiel 19
9-{ 4- [4- (2-Methyl-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (2-Methyl-phenyl) - piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,21 g (57,2 % der Theorie) C31H34F3N3° (M = 521,63) ber.: Molpeak (M+H)~: 522 gef.: Molpeak (M+H)+: 522
Beispiel 20
9-{ - [ 4-Pyridin-2-yl-piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus l-Pyridin-2-yl-piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl ) -amid.
Ausbeute: 0,15 g (35,9 % der Theorie) Schmelzpunkt: 123°C C29H31F3N4° (M = 508,59) ber.: Molpeak (M+H)+: 509 gef.: Molpeak (M+H)+: 509
Beispiel 21
9-{ 4- [4- (6-Methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin-2- yl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,38 g (60,1 % der Theorie) Schmelzpunkt: 131°C C30H33F3N4°2 (M = 538,61) ber.: Molpeak (M-H) : 537 gef.: Molpeak (M-H): 537
Beispiel 22
9-{ - [4- ( 6-Methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren- 9-carbonsäure-4-fluorbenzyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin-2- yl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-4- fluorbenzyl-amid.
Ausbeute: 0,05 g (10 % der Theorie)
C35H37FN4°2 (M = 564,70) ber.: Molpeak (M-H): 563 gef.: Molpeak (M-H): 563
Beispiel 23
9-{ 4- [4- ( 6-Methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H- fluoren-9-carbonsäure-4-methoxybenzyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin-2- yl) -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure-
4 -methoxybenzyl-amid.
Ausbeute: 0,02 g (8 % der Theorie)
C36H40N4°3 (M = 576,74) ber.: Molpeak (M+H)+: 577 gef.: Molpeak (M+H)+: 577
Beispiel 24
9- { 4- [4- (6-Ethoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Ethoxy-pyridin-2-yl ) piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,03 g (8,5 % der Theorie)
C31H35F3N4°2 (M = 552,64) ber.: Molpeak (M+H)+: 553 gef.: Molpeak (M+H)+: 553
Beispiel 25
9-{4- [4- (6-Methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methyl-pyridin-2-yl) • piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,04 g (7,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 85-87°C C30H33F3N4° <M = 522,61) ber.: Molpeak (M+H)+: 523 gef.: Molpeak (M+H)+: 523
Beispiel 26
9_{4_[4_ (6-Methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure-4-fluorbenzyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methyl-pyridin-2-yl ) piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-
4 -fluorbenzyl-amid.
Ausbeute: 0,16 g (44 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 96-97°C
C35H37FN4° (M = 548,71) ber.: Molpeak (M+H)": 549 gef.: Molpeak (M+H)+: 549
Beispiel 27
9-{ 4- [4- (5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] - butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (5-Trifluormethyl-pyri- din-2-yl) -piperazin und 9- ( -Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,19 g (33 % der Theorie) Schmelzpunkt: 147-149°C C30H30F6N4O (M = 576,59) ber.: Molpeak (M+H)+: 577 gef.: Molpeak (M+H)+: 577
Beispiel 28
9-{ - [4- (6-Phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a . 4- ( 6-Brom-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carbonsauretertiarbu- tylester
Eine Losung von 4 g (16,88 mmol) 2 , 6-Dibrompyridin, 3,14 g
(16,88 mmol) Piperazm-1-carbonsauetertiarbutylester und 5,89 ml (33,77 mmol) N, N-Diisopropylethylamm in 30 ml n-Butanol wird acht Stunden zum Ruckfluß erhitzt. Das Solvens wird anschließend abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch
Saulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essig- saureethylester = 2:1) .
Ausbeute: 2,2 g (38,1 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 95°C
C30H30F6N4° (M = 576,59) ber.: Molpeak (M+H)+: 577 gef.: Molpeak (M+H)+: 577
b. 4- (6-Phenyl-pyrιdm-2-yl) -pιperazm-1-carbonsauretertιarbu- tylester
Eine Mischung aus 2 g (5,84 mmol) 4- ( 6-Brom-pyπdm-2-yl ) - pιperazm-1-carbonsauretertιarbutylester, 0,75 g (6,15 mmol) Phenylboronsaure, 2,66 g (17,52 mmol) Casiumfluoπd, 0,045 g (0,15 mmol) 2- (Di-t-butylphosphmo) -biphenyl und 0,013 g (0,06 mmol) Palladiumactetat in 20 ml Dioxan wird sechs Stunden bei 50°C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essig- saureethylester = 4:1). Ausbeute: 0,7 g (35,3 % der Theorie)
C20H25N3°2 (M = 339' 4) ber.: Molpeak (M+Na)+: 362 gef.: Molpeak (M+Na)+: 362
b. 1- ( 6-Phenyl-pyrιdm-2-yl) -piperazin
Eine Losung von 0,7 g (2,06 mmol) 4- (6-Phenyl-pyπdιn-2-yl) - pιperazm-1-carbonsauretertιarbutylester und 3 ml Trifluor- essigsaure in 30 ml Dichlormethan wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Losungsmittel wird anschließend abdes- tilliert, der Ruckstand mit Wasser versetzt und mit Natronlauge basisch gestellt. Danach wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet . Ausbeute: 0,4 g (81,1 % der Theorie)
C15H17N3 <M = 239' 32) ber.: Molpeak (M+H)+: 240 gef.: Molpeak (M+H)+: 240
d. 9- { 4- [4- ( 6-Phenyl-pyridm-2-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Phenyl-pyridin-2-yl ) piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,05 g (17,1 % der Theorie) Schmelzpunkt: 63°C C35H35F3N4° (M = 584,69) ber.: Molpeak (M+H)+: 585 gef.: Molpeak (M+H)+: 585
Beispiel 29
9-{ 4- [4- (4-Phenyl-pyridm-2-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Phenyl-pyrιdm-2-yl ; piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,11 g (26,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 59°C C35H35F3N40 (M = 584,69) ber.: Molpeak (M+H)+: 585 gef.: Molpeak (M+H)+: 585
Beispiel 30
9-{ 4- [4- (6-Phenoxy-pyrιdm-2-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
a. 2-Chlor-6-phenoxy-pyrιdm
Eine Reaktionsmischung aus 1,48 g (10 mmol) 2 , 6-Dιchlorpyrι- din, 6 g (63,75 mmol) Phenol und 2,4 g (60 mmol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wird in einer Bombe 24 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsaure- ethylester = 3:1).
Ausbeute: 0,3 g (14,6 % der Theorie) C11H8C1N0 (M = 205 64) ber.: Molpeak (M+H)+: 205/207 gef.: Molpeak (M+H)+: 205/207
b . 9- { 4- [4- ( 6-Phenoxy-pyndm-2-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H- fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 2-Chlor-6-phenoxy-pyrιdm und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,045 g (15,4 % der Theorie) C35H35F3N4°2 (M = 600,69) ber.: Molpeak (M+H)+: 601 gef.: Molpeak (M+H)+: 601
Beispiel 31
9- (4- { 4- [6- (4-Chlor-phenoxy) -pyridin-2-yl] -piperazin-l-yl } - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- [ 6- (4-Chlor-phenoxy) - pyridin-2-yl] -piperazin und 9- ( -Brom-butyl) -9H-fluoren-9- carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,04 g (15,1 % der Theorie) C35H34C1F3N4°2 <M = 635,13) ber.: Molpeak (M+H)+: 635/637 gef.: Molpeak (M+H)+: 635/637
Beispiel 32
9-(4-{4-[6- (3-Chlor-phenoxy) -pyridin-2-yl] -piperazin-l-yl } - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- [ 6- (3-Chlor-phenoxy) - pyridin-2-yl] -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,04 g (15,1 % der Theorie) C35H34C1F3N4°2 (M = 635,13) ber.: Molpeak (M+H)+: 635/637 gef.: Molpeak (M+H)+: 635/637
Beispiel 33
9-(4-{4-[6- (2-Chlor-phenoxy) -pyridin-2-yl] -piperazm-1-yl}- butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- [ 6- (2-Chlor-phenoxy) -py ridin-2-yl] -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,06 g (22,7 % der Theorie) C35H34C1F3N4°2 (M = 635,13) ber.: Molpeak (M)+: 634/636 gef.: Molpeak (M)+: 634/636
Beispiel 34
9-(4-{4-[6- (4-Methoxy-phenoxy) -pyridin-2-yl] -piperazin-1-yl }- butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- [ 6- ( 4-Methoxy-phenoxy) - pyridin-2-yl] -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,03 g (11,2 % der Theorie) C36H37F3N4°3 <M = 630,71) ber.: Molpeak (M+H)+: 631 gef.: Molpeak (M+H)+: 631
Beispiel 35
9-{ 4- [4- (6-Methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- xanthen-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin-2- yl) -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,17 g (45,2 % der Theorie) Schmelzpunkt: 122°C C30H33F3N4°3 (M = 554,61) ber.: Molpeak (M+H)+: 555 gef.: Molpeak (M+H)+: 555
Beispiel 36
9-{ 4- [4- (6-Methoxy-pyridin-2-yl) -2, 6-dimethyl-piperazin-l-yl] • butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( β-Methoxy-pyridin- 2-yl) -3, 5-dimethyl-piperazin und 9- (4-Brom-butyl ) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,07 g (13,2 % der Theorie) Schmelzpunkt: 122°C C32H37F3N4°2 (M = 566,67) ber.: Molpeak (M+H)+: 567 gef.: Molpeak (M+H)+: 567
Beispiel 37
9- { 4- [4- ( 6-Methoxy-pyridin-2-yl) -2 , 6-dimethyl-piperazin-l-yl] butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin- 2-yl) -3, 5-dimethyl-piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzyl-amid. Ausbeute: 0,16 g (40,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 78-79°C C37H41FN4°2 (M = 592,76) ber.: Molpeak (M-H): 591 gef.: Molpeak (M-H): 591
Beispiel 38
9- {4- [4- (3-Phenyl- [1,2, ] thiadiazol-5-yl) -piperazin-l-yl] - butyl } -9H-fluorene-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (3-Phenyl- [ 1, 2 , ] thia- diazol-5-yl) -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,05 g (23,4 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 115°C
C32H32F3N50S (M = 591,70)
Ber.: C: 64,95 H: 5,46 N: 11,84 S: 5,42 F: 9,63
Gef.: C: 64,92 H: 5,73 N: 11,50 S: 5,70 F: 9,28
Analog den Beispielen 1 bis 38 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-{4- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(2) 9-{ 4- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(3) 9-{4- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(4) 9- { 4- [4- (4 ' -Chlorbiphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl } - 9H- fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(5) 9-{ 4- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(6) 9- { - [ 4- ( 2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(7) 9- { 4- [ 4- ( ' -Trifluormethyl-bιphenyl-4-yl) -pipera zin- 1-yl] - butyl } -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(8) 9-{4- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] - butyl } -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(9)9-{4-[4-(2' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] - butyl } -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(10) 9-{4-[4-(4 '-Methyl-biphenyl-4-yl) -pιperazm-1-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(11) 9- {4- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl } ■ 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(12) 9-{ 4- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazm-l-yl] -butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(13) 9-{ 4- [4- (4 ' -Methoxy-bιphenyl-4-yl) -piperazm-l-yl] -butyl} -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(14) 9-{ 4- [4- ( 3 ' -Methoxy-bιphenyl-4-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(15) 9-{ 4- [4- (2 ' -Methoxy-bιphenyl-4-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(16) 9- { 4- [4- (4 ' -Fluor-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2 , 2 , 2-trifluor-ethyl ) -amid
(17) 9- {4- [4- (3'-Fluor-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(18) 9-{4- [4- (2 ' -Fluor-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }- H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(19) 9-{4-[4-(4 '-Chlorbιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } - H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(20) 9-{4- [4- (3 '-Chlor-bιphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -butyl } - 9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(21) 9-{4- [4- (2'-Chlor-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-tπfluor-ethyl) -amid
(22) 9-{4- [4- (4 ' -Tπfluormethyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm- l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl)- amid
(23) 9-{ 4- [4- (3 ' -Trιfluormethyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm- 1-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -
(24) 9-{ 4- [4- (2 ' -Trifluormethyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm- l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
(25) 9-{4- [4- (4 '-Methyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(26) 9-{4- [4- (3'-Methyl-bιphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl ] -butyl ; 9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
(27) 9-{4- [4- (2'-Methyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl ] -butyl 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(28) 9-{4- [4- (4 ' -Methoxy-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(29) 9-{4- [4- (3'-Methoxy-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(30) 9-{ 4- [4- (2 ' -Methoxy-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(31) 9-{4- [4- ( 3-Thιazol-2-yl-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(32) 9- {4- [4- (3-Thιophen-3-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(33) 9-(4-{4-[3- (lH-Imιdazol-4-yl) -phenyl] -piperazm-1-y1 } -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(34) 9- (4- {4- [3- (lH-Pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazm-l-yl } -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(35) 9- {4- [4- (4-Thιazol-2-yl-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-tπfluor-ethyl) -amid
(36) 9-{ 4- [4- (4-Thιophen-3-yl-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(37) 9- (4- {4- [4- (lH-Imιdazol-4-yl) -phenyl] -piperazm-l-yl } -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(38 ) 9- (4- { 4- [4- (lH-Pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazm-l-yl } -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
(39) 9-{ 4- [4- (4-Pyridin-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl }- H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(40) 9-{ 4- [4- (6-Phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl } - H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(41) 9-{ 4- [4- (4-Phenyl-pyrimidin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(42) 9-{4- [4- (2-Phenyl-pyrimidin-5-yl) -piperazin-1-yl] -butyl}' 9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(43) 9-{4- [4- (5-Phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(44) 9-{4-[4- (5-Phenyl-thiophen-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(45) 9-{4- [4- (5-Phenyl-oxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(46) 9-[4-(4-[2,2' ] Bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl) -butyl] - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(47) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-methylamid
(48) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-ethylamid
(49) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-propylamid
(50) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- -carbonsaure-isopropylamid
(51) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- -carbonsaure-benzylamid
(52) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-phenylamid
(53) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (pyridin-2-yl) -amid
(54) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- ( 4-fluor-phenyl) -amid
(55) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (3-chlor-phenyl) -amid
(56) 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-dimethylamid
(57) 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- -carbonsaure-diethylamid
(58) {9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-yl } -azιrιdm-1-yl-methanon
(59) { 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-yl } -azetιdm-1-yl-methanon
(60) { 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-yl } -pyrrolιdm-1-yl-methanon
(61) {9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- -yl } -piperidin-1-yl-methanon
(62) {9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-yl } -morpholin-1-yl-methanon
(63) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-fluor- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(64) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-methyl- 9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(65) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-chlor- 9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(66) 9- [4- ( 4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -3-methoxy- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
( 67 ) 9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-fluor- 9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(68) 9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-methyl- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(69) 9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -2-chlor- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(70) 9- [4- ( 4-Biphenyl-3-yl-piperazm-l-yl ) -butyl] -3-methoxy- 9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(71) 9- [3- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -propyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(72) 9- [3- (4-Bιphenyl-3-yl-pιperazm-l-yl) -propyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
(73) 9-{4-[4- (6-Methoxy-pyrιdm-2-yl) -2- (R, S) -methyl-piperazm- l-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluorethyl ) - amid
(74) 9-{4-[4- (5-Tπfluormethyl-pyrιdm-2-yl) - [1, 4]dιazepan- l-yl]-butyl}-9-H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluorethyl) - amid
(75) 9- (5-{4-[6- (Pyrιdm-3-yloxy) -pyrιdm-2-yl]-pιperazm-l-yl}- pentyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2,-tπfluorethyl) -amid
Beispiel 40
Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung :
Wirkstoff 5,0 mg
Lactose-monohydrat 70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Herstellung :
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium m einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt. Durchmesser der Tablette: 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mg
Beispiel 41
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50, 0 mg
Lactose-monohydrat 130,0 mg
Maisstarke 65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2 , 5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Herstellung :
Eine Starkepaste wird hergestellt, indem em Teil der Maisstarke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste laßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wird m einem geeigneten Mischer mit Lactose- monohydrat und Maisstarke für 15 Minuten vorgemischt. Die Starkepaste wird zugefugt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch em Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird m einem geeigneten Mischer m 3 Minuten mit dem Granulat
vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfullmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Große 1 gefüllt.
Beispiel 42
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung:
Wirkstoff 200, 0 mg
Lactose-mMonohydrat 167,0 mg
Microkristalline Cellulose 80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10,0 mg
Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Herstellung :
HPMC wird heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Losung.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Losung wird hinzugefugt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch em Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer f r 3 Minuten mit dem Granulat
vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg