DE3016650A1 - Neue 2-amino-benzoesaeure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte - Google Patents

Neue 2-amino-benzoesaeure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte

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DE3016650A1 DE19803016650 DE3016650A DE3016650A1 DE 3016650 A1 DE3016650 A1 DE 3016650A1 DE 19803016650 DE19803016650 DE 19803016650 DE 3016650 A DE3016650 A DE 3016650A DE 3016650 A1 DE3016650 A1 DE 3016650A1
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Description

  • Neue 2-Amino-benzoesäure-Derivate, deren Herstellung und
  • deren Verwendung als Arzneimittel oder Zwischenprodukte Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 2-Amino-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt, und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel und/oder Zwischenprodukte.
  • Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von blutzuckersenkenden Verbindungen dar, sie weisen jedoch auch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere lipidsenkende Wirkungen.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cyano- oder Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Alkyl-phenylamino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit Insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine durch zwei, drei oder vier Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Aza-bicycloalkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino- oder Tetrahydro-pyridinogrtippe und W eine Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Für die bei der Definition der Reste R1, R2 und R3 kommt somit für Rq die Bedeutung des Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Amino-, Cyano-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenyläthoxy-, 2-Phenyläthoxy-, 1-Phenyl-propoxy-oder 3-Phenyl-propoxygruppe und für den Rest R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom die Bedeutung der N-Methyl-phenylamino-, N-Athyl-phenylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Äthyl-benzylamino-, N-Propyl-benzylamino-, N-Äthylcyclohexylamino-, N-Propyl-cyclohexylamino-, N-Isopropylcyclohexylamino-, N-Butyl-cyclohexylamino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-, Dodecamethylenimino-, Methyl-piperidino-, Äthyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Isopropyl-piperidino-, Butyl-piperidino-, Isobutyl-piperidino-, tert. Butyl-piperidino-, Methoxy-piperidino-, Äthoxy-piperidino-, Propoxy-piperidino-, Isopropoxypiperidino-, Methoxycarbonyl-piperidino-, Äthoxycarbonylpiperidino-, Propoxycarbonyl-piperidino-, Isopropoxycarbonylpiperidino-, Dimethyl-piperidino-, Trimethyl-piperidino-, Tetramethyl-piperidino-, Diäthyl-piperidino-, Dipropyl-piperidino-, Tetraäthyl-piperidino-, Methyl-äthyl-piperidino-, thyl-propyl-piperidino-, Morpholino-, Methyl-morpholino-, Athyl-morpholino-, Propyl-morpholino-, Dimethyl-morpholino-, Diäthyl-morpholino-, Thiomorpholino-, Methyl-thiomorpholino-, Propyl-thiomorpholino-, Dimethyl-thiomorpholino-, N-Methylpiperazino-, N-Äthyl-piperazino-, N-Propyl-piperazino-, N-Methoxycarbonyl-piperazino-, N-Athoxycarbonyl-piperazino-, N-Isopropoxycarbonyl-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, N-Fluorphenyl-piperazino-, N-Chlorphenyl-piperazino-, N-Bromphenylpiperazino-, N-Pyridyl-pipera'zino-, N-Benzyl-piperazino-, N-Furoyl-piperazino-, Octahydro-isoindol-2-yl-, Tetrahydroisochinolin-2-yl-, Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydroisochinolin-2-yl-, Tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, Decahydro-3-benzazepin- 3-yl-, 3-Aza-bicyclo-nonan-3-yl-, 1,4-Dioxa-8-aza -spiroL4, SJdecan-8-yl-, 1,4-ioxa-8-aza-spiror4,67undecan-8-yl- oder Tetrahydropyridinogruppe in Betracht.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, wobei der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Methoxy- oder Carbäthoxygruppe substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch je eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch insgesamt 4 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Pyridyl-(2)-, Carbäthoxy- oder Furoyl-(2)-gruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine Pyrrolidino-, Tetrahydro-pyridino-, N-Methyl-phenylamino-, N-Methyl-benzylamino-, 1 1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan-8-yl-, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro 4,67undecan-8-yl-, 3-Aza-bicyclo-nonan-3-yl-, Tetrahydro-benzazepin-3-yl-, Decahydro-benzazepin-3-yl-, Tetrahydro-isochinolin-2-yl-, Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydro-isochinolin-2-yl- oder Octahydro-isoindol-2-yl-Gruppe und W die Carboxyl-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe bedeuten, und deren Salze.
  • Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt: Reduktion einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind.
  • Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol/Äthanol, Wasser, Wasser/Äthanol, Dioxan, Methanol/Dioxan, Essigester, Dimethylformamid oder Dioxan/Dimethylformamid mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B.
  • mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle, Platin oder Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 bar, mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Essigsäure, Zinn/Salzsäure oder Eisen/ Salzsäure, oder mit einem Metallsalz, z.B. Zinn-(II)-chlorid/ Salzsäure oder Eisen-(II)-sulfat/Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einem Nitrit und anschließendes Erwärmen des so erhaltenen Diazoniumsalzes gegebenenfalls in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer Salzes.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser/Salzsäure, Methanol/ Salzsäure oder Dioxan/Salzsäure, mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit oder einem Ester der salpetrigen Säure, in ein Diazoniumsalz bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -1Q und 50C, übergeführt wird.
  • Das so erhaltene entsprechende Diazoniumsalz wird anschliessend z.B. als Fluoroborat, als Hydrosulfat in Schwefelsäure, als Hydrochlorid in Gegenwart von Kupfer oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer- (1) -Salzes wie Kupfer-(I)-chlorid/Salzsäure, Kupfer-(I)-bromid/Bromwasserstoffsäure oder Trinatrium-kupfer-(I)-tetracyanid bei pH 7, durch Erwärmen, z.B. auf Temperaturen zwischen 15 und 900C, in die entsprechende Verbindung übergeführt.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt: Alkylierung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z - R1' ,(III) in der R1' eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe oder zusammen mit dem benachbarten H-Atom des Restes R1' eine Diazogruppe bedeuten,-und erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse.
  • Als Austrittsgruppe kommt beispielsweise ein Chlor-, Brom-oder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methoxysulfonyloxygruppe in Betracht.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Bariumhydroxid, Natriumäthylat oder Kalium-tert.butylat mit einem Alkylierungsmittel wie Diazomethan, Diazoäthan, Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid, Butylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 700C, durchgeführt.
  • Bedeutet hierbei W eine Carboxygruppe, so wird diese bei der Alkylierung mit einem Diazoalkan oder bei der Alkylierung in Gegenwart einer starken Base gleichzeitig verestert. Der so erhaltene Ester wird anschließend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base in die entsprechende Carbonsäure übergeführt.
  • Eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe darstellt, kann anschließend mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxylgruppe darstellt, übergeführt werden.
  • Die nachträgliche Hydrolyse wird vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Methanol, Dioxan, Wasser/Äthanol oder Wasser/Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
  • Die erhaltenen 2-Amino-benzoesäure-Derivate lassen sich ferner in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt, überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält man nach an sich bekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Brom-nitrobenzoesäure-Derivates mit einem entsprechenden Amin.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von blutzuckersenkenden Verbindungen dar, außerdem weisen sie wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere lipidsenkende Wirkungen.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spirot4,67decan-8-yl)-benzoesäure, B = 2- (Decahydro-3-benzazepino) -5-chlor-benzoesäure, C = 2- (Decahydro-3-benzazepino) -5-brom-benzoesäure, D = 5-Chlor-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoesäure und E = 5-Methoxy- 2-octamethylenimino-benzoesäure auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Lipidsenkende Wirkung Literatur: P. E. Schurr et al. in Atherosclerosis Drug Discovery (1976), Herausgeber: C. E. Day; Plenum, New-York, Seite 215.
  • Junge männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 100 g wurden durch viertägige Gabe einer Diät (bestehend aus 10 % Kokosfett, 1,5 % Cholesterin, 0,5 % Cholsäure, 0,2 % Cholinchlorid und 15 % Sucrose) hyperlipämisch gemacht. Unter Beibehaltung der Diät appliziert man an zwei aufeinanderfolgenden Tagen die zu untersuchenden Substanzen in Methylcellulose-Suspension per Schlundsonde. Anschließend wurden die Tiere über Nacht nüchtern gehalten, 5 bzw. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurde Blut zur Serumgewinnung entnommen.
  • Im Serum wurden Gesamtcholesterin (Boehringer Mannheim Testkombination 187.313) und Triglyceride (Boehringer Mannheim Testkombination 126.039) enzymatisch bestimmt. Die ß-Lipoproteine wurden nach Fällung mit Ca++ und Heparin im Autoanalyzer nephelometrisch bestimmt.
  • Die Berechnung der prozentualen Senkung erfolgte gegen eine Kontrollgruppe.
  • Die folgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
    Senkung in * gegenüber Kontrolle nach
    zweimaliger Applikation
    Substanz Dosis
    Lmg/ki/ Serum-Gesamt Serum ß-Lipo-
    cholesterin proteine
    A 100 - 54 - 54
    B 100 - 39 - 43
    C 100 - 32 - 32
    D 100 - 31 - 29
    100 - 29 - 30
    + Serumabnahme 5 Stunden nach letzter Substanzapplikation, alle anderen Werte 24 Stunden nach letzter Substanzapplikation.
  • 2. Akute Toxzität: Die akute Toxizität wurde orientierend an Gruppen von 10 Mäusen (5 weibliche und 5 männliche Mäuse; Beobachtungszeit: 14 Tage) nach Gabe einer Dosis von 2 000 mg/kg pro Tier in Methylcellulose-Suspension per Schlundsonde bestimmt:
    Substanz perorale Toxizität
    A > 2 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
    Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Hyperlipidamien, insbesondere des Typ IIA, IIB und IV, und dadurch bedingten atherosklerotischen Veränderungen des Gefäßsystems und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen oder lösungen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 5 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 mg, und die Tagesdosis 10 bis 500 mg, vorzugsweise 15-150 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der Ausgangsprodukte: Beispiel A 2- (Decahydro-isochinolin-2-yl) -5-nitro-benzoesäure In 500 ml Äthanol werden 19 g (0,136 Mol) Decahydro-isochinolin, 27,3 g (0,136 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäure und 38,6 g Kaliumcarbonat unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand in 800 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 2N Salzsäure auf pH 4 eingestellt, wobei das Produkt auskristallisiert.
  • Ausbeute: 38 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt: 132-134°C (Isopropanol) Ber.: C 63,14 H 6,62 N 9,20 Gef.: 63,02 6,48 9,38 Beispiel B 2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]decan-8-yl) -5-nitro-benzoesäure 20,1 g (0,1 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäure werden in 200 ml Äthanol mit 42,9 g (0,3 Mol) 1,4-Dioxa-8-aza-spiro,5,/decan 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Abdampfrückstand in Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure auf pH 5,2 eingestellt, dabei fällt das Produkt aus. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknung über Natriumsulfat, kristallisiert nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels die Verbindung aus.
  • Ausbeute:. 12 g (39 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1550C (Äthanol).
  • Ber.: C 54,54 H 5,23 N 9,09 Gef.: 54,20 5,13 8,97 Analog den Beispielen A und B wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2- (2-Methyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
  • 2- (3-Methyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161 0C.
  • 2-(4-Methyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1550C 2- (3-Äthyl- 6-methyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 2- (3, 5-Dimethyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C.
  • 2-(4-Methoxy-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1400C.
  • 5-Nitro- 2- (4-phenyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1960C.
  • 2- (4-Äthoxycarbonyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C.
  • 5-Nitro-2-thiomorpholino-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2350C.
  • 5-Nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesäure Ausbeute: 68 z der Theorie, Schmelzpunkt: 2220C.
  • 5-Nitro-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolino)-benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1950C.
  • 5-Nitro-2-(4-phenyl-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1960C.
  • 5-Nitro-2- (4-pyridyl- (2) -piperazino) -benzoesäure Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1920C.
  • 2- (trans-3, 5-Dimethylpiperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 13 20C.
  • 2- (3,3,5, 5-Tetramethyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138?C.
  • 2- (3, 5-Dimethyl-morpholino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
  • 2-(3,5-Dimethyl-thiomorpholino)-5-nitro-benzoesSure Ausbeute: 70% der Theori.e, Schmelzpunkt: 1180C., 2-(3-Aza-bicyclo/3,2,2/nonan-3-yl)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 72 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 221 0C.
  • 5-Nitro-2-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127°C.
  • 5-Nitro-2-decamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 12800.
  • 5-Nitro-2-undecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C.
  • 5-Nitro-2-dodecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115°C.
  • 2- (N-Methyl-N-phenylamino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115°C, 2-(N-Athyl-N-cyclohexylamino)-5-nitro-benzoesaure Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 740C.
  • 2- (N-Butyl-N-cyclohexylamino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 560C.
  • 2- (N-Cyclohexyl-N-isobutylamino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 2-(Decahydro-3-benzazepin-3-yl)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt:<(20°C.
  • 2- (Octahydro-isoindol-2-yl) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1280C.
  • 2-(4-Isopropyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142 C.
  • 2- (4-tert.Butyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1360C.
  • 2-(1,4-Dioxa-8-aza-spirot4,6/undecan-8-yl)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1350C.
  • 2, 4-Dipiperidino-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152 C.
  • 4-Chlor-2-piperidino-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1330C.
  • 5-Nitro-2- (1,2,3 ,6-tetrahydro-pyridino) -benzoesäure Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2150C.
  • 2- (N-Methyl-N-benzylamino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-126 C.
  • 2-r4-(4-Chlorphenyl)-piperazino-5-nitro-benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 71,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 225-2270C (Zers.).
  • 2- (4-Carbäthoxy-piperazino) -S-nitro-benzoesäure Ausbeute: 23,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155-1560C.
  • 2-[4- (2-Furoyl) -piperazino]-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 64,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-2050C.
  • 2- (4-Benzyl-piperazino) -5-nitro-benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 86,6 * der Theorie, Schmelzpunkt: 142-1450C.
  • Beispiel C 2-Hexamethylenimino-5-nitro-benzoesäurenitril 18,4 g (0,11 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäurenitril werden in 250 ml Äthanol mit 22,4 g (0,21 Mol) Hexamethylenimin 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch Zugabe von 500 ml Wasser das Produkt ölig ausgefällt. Die Fällung wird in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknung mit Natriumsulfat und Abdestillation des Chloroforms wird der Abdampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 19,7 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt: 700C.
  • Ber.: C 63,65 H 6,16 H 17,13 Gef.: 63,80 6,07 17,05 Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1 5-Amino-2-(decahydro-isochinolin-2-yl)-benzoesäure In 250 ml Dimethylformamid werden 36 g (0,118 Mol) 2-(Decahydroisochinolin-2-yl)-5-nitro-benzoesäure gelöst und bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar mit 1O%iger Palladiumkohle als Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 31,2 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt 2520C.
  • Ber.: C 70,04 H 8,08 N 10,20 Gef.: 70,09 7,85 10,12 Beispiel 2 5-Amino-2- (1 , 4-dioxa-8-aza-spirot4, 5/decan-8-yl) -benzoesäure 12 g (0,039 Mol) 2-(1,4-Dioxa-8-aza-spirot4,5Udecan-8-yl)-5-nitro-benzoesäure werden in 100 ml Dimethylformamid bei einem Wasserstoffdruck von 5 bar bei Raumtemperatur mit 10%iger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 9 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2090C.
  • Ber.: C 60,42 H 6,52 N 10,07 Gef.: 60,18 6,58 10,12 Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 5-Amino-2-pyrrolidino-benzoesäure Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 208°C.
  • 5-Amino- 2- (2-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2400C.
  • 5-Amino-2- (3-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1920C.
  • 5-Amino- 2- (4-methyl-piperidino) -benzoe säure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2150C.
  • 5-Amino-2- (3-äthyl-6-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2190C.
  • 5-Amino-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2340C.
  • 5-Amino-2- (4-methoxy-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228°C.
  • 5-Amino-2-heptamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2140C.
  • 5-Amino- 2- (4-phenyl-piperidino) -benzoesäure 0 Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 275 C.
  • 5-Amino-2- (4-äthoxycarbonyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2030C.
  • 5-Amino-2-thiomorpholino-benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1930C.
  • 5-Amino-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesäure Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2580C.
  • 5-Amino-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolino)-benzoesäure Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2200C.
  • 5-Amino-2-(4-phenyl-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2550C.
  • 5-Amino-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2480C.
  • 5-Amino-2-(trans-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1560C.
  • 5-Amino-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
  • 5-Amino-2- (3, 5-dimethyl-morpholino) -benzoesäure Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2550C.
  • 5-Amino-2-(3,5-dimethyl-thiomorpholino)-benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233 0C.
  • 5-Amino-2- (3-aza-bicyclo3, 2, 27nonan-3-yl) -benzoesäure Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2880C.
  • 5-Amino-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 191 0C.
  • 5-Amino-2-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2120C.
  • 5-Amino-2-decamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2020C.
  • 5-Amino- 2-undecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2420C.
  • 5-Amino-2-dodecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2240C.
  • 5-Amino- 2- (N-methyl-N-phenylamino) -benzoesäure Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1840C.
  • 5-Amino-2- (N-äthyl-N-cyclohexylamino) -benzoesäure Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C.
  • 5-Amino-2-(N-butyl-N-cyclohexylamino)-benzoesäure Ausbeute: .48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1400C.
  • 5-Amino-2- (N-cyclohexyl-N-isobutylamino) -benzoesäure Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
  • 5-Amino- 2- (decahydro- 3-benzazepin- 3-yl) -benzoesäure Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2040C.
  • 5-Amino-2-(octahydro-isoindol-2-yl)-benzoesäure Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2280C.
  • 5-Amino-2- (4-isopropyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 231 0C.
  • 5-Amino-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2760C.
  • 5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiroz4,6/undecan-8-yl)-benzoesäure Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2350C.
  • 5-Amino-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2320C.
  • 5-Amino-2- (4-methyl-piperazino) -benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 5-Amino- 2- (N-methyl-N-benzylamino)-benzoesäure Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 5-Amino-2 -[4 (4-chlor-phenyl) -piperazino7benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 80,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 305°C (Zersetzung).
  • 5-Amino-2-(4-carbäthoxy-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 87,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 195-1970C.
  • 5-Amino-2-[4-(2-furoyl)-piperazino]benzoesäure Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 200C.
  • 5-Amino- 2- (4-benzyl-piperaz ino) -benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-2100C.
  • Beispiel 3 5-Chlor-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoesäure In 55 ml halbkonzentrierter Salzsäure werden 10 g (0,0365 Mol) 5-Amino-2- (decahydro-isochinolin-2-yl) -benzoesäure gelöst und bei OOC mit einer Lösung von 2,7 g (0,039 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach abgeschlossener Zugabe wird 15 Minuten nachgerührt und anschließend die Diazoniumsalzlösung in eine Suspension von 4 g Kupferpulver in 40 ml konz. Salzsäure eingetropft. Nach Rühren über Nacht entsteht eine tiefgrüne homogene Lösung, die nach Verdünnen mit 100 ml Wasser mit Chloroform erschöpfend extrahiert wird. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird der Chloroformabdampfrückstand über eine Kieselsäule mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Methanol = 9,5 : 0,5 chromatographisch gereinigt.
  • Ausbeute: 4,8 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: 138°C.
  • Ber.: C 65,41 H 6,85 N 4,76 Cl 12,06 Gef,: 65,51 7,07 4,89 12,32 Beispiel 4 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/,$7decan-8-yl)-benzoesäure 8,5 g (0,031 Mol) 5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro/4,5gdecan-8-yl)-benzoesäure werden in 28 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst und bei OOC mit einer Lösung von 2i4 g (0,034 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird unter Rühren zu einer Suspension von 3 g Kupferpulver in 3 ml konzentrierter Salzsäure zugetropft. Nach beendeter Stickstoffentwicklung wird zwei Stunden nachgerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Beim Digerieren des Abdampfrückstandes mit Petroläther werden 6,1 g (66 % der Ausbeute) erhalten.
  • Schmelzpunkt: 180°C.
  • Ber.: C 56,47 H 5,42 N 4,71 Gef.: 56,11 5,37 4,83 Analog den Beispielen 3 und 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 5-Chlor-2-pyrrolidino-benzoesäure Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
  • 5-Chlor- 2- (2-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1240C.
  • 5-Chlor-2- (3-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1650C.
  • 5-Chlor-2- (4-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1070C.
  • 2- (3-Äthyl-6-methyl-piperidino) -5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: C200C.
  • 5-Chlor-2- (cis-3, 5-dimethyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1670C.
  • 5-Chlor-2-(trans-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1320C.
  • 5-Chlor-2- (4-methoxy-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1360C.
  • 5-Chlor-2-heptamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: S20 C.
  • 5-Chlor-2- (4-phenyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2170C.
  • 5-Chlor-2-(4-äthoxyearbonyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 5-Chlor-2-hexamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1130C.
  • 5-Chlor-2-thiomorpholino-benzoesäure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C.
  • 5-Chlor-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesäure Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 174 0C.
  • 5-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolino)-benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1820C.
  • 5-Chlor- 2- (4-phenyl-piperaz ino) -benzoesäure Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154 0C.
  • 5-Chlor-2-(4-pyridyl-(2)-piperazino)-benzoesAure Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1680C.
  • 5-Brom-2- (2-methyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1680C.
  • 5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
  • 5-Brom-2- (4-methoxy-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 48 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 1380C.
  • 5-Chlor-2- (3, 5-dimethylmorpholino) -benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1740C.
  • 5-Chlor-2- (3, 5-dimethyl-thiomorpholino) -benzoesäure Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1340C.
  • 5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1040C.
  • 5-Chlor-2-(3-aza-bicyclo/3,2,2 nonan-3-yl)-benzoesäure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1990C.
  • 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 840C.
  • 5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 30 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 780C.
  • 5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 700C.
  • 5-Chlor- 2-undecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 41 0C.
  • 5-Chlor- 2- dodecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 400C.
  • 5-Chlor- 2-(N-phenyl-N-methylamino)-benzoesäure Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
  • 2- (N-Äthyl-N-cyclohexylamino) -5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 24 z der Theorie, Schmelzpunkt: 1520C.
  • 2-(N-Butyl-N-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoesSure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1450C.
  • 5-Chlor-2-(N-cyclohexyl-N-isobutylamino)-benzoesäure Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 131 0C..
  • 5-Chlor- 2- (decahydro-3-benzazepin-3-yl) -benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1530C.
  • 5-Brom-2- (decahydro-3-benzazepin-3-yl) -benzoesäure Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1540C.
  • 5-Chlor-2-(octahydro-isoindol-2-yl)-benzoesäure Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1640C.
  • 5-Brom-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 940C.
  • 5-Chlor-2-(4-isopropyl-piperidino)-benzoesäúre Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1720C.
  • 5-Chlor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161 0C.
  • 5-Chlor-2-11,4-dioxa-8-aza-spiron ,6/undecan-8-yl)-benzoesäure Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1630C.
  • 5-Chlor-2-(1,Z,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1730C.
  • 5-Chlor- 2- (4-methyl-piperaz ino) -benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1320C (Zers.).
  • 5-Chlor-2-(N-methyl-N-benzylamino)-benzoesäure Ausbeute: 18,2 z der Theorie, Schmelzpunkt: 156-1570C.
  • 5-Chlor-2-t4- (4-chlor-phenyl) -piperazinojbenzoesäure Ausbeute: 30,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228-2300C.
  • 2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129-1300C.
  • 5-Chlor-2-/4-(2-furoyl)-piperazino7benzoesäure Ausbeute: 33,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-202°C.
  • 2- (4-Benzyl-piperaz ino) -5-chlor-benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 42,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230-2320C (Zers.).
  • Beispiel 5 5-Amino-2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril 21,4 g (0,087 Mol) 2-Hexamethyleniinino-5-nitro-benzoesaurenitril werden in 200 ml Dioxan und 500 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar in Gegenwart von 10%iger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 20 g (100 % der Theorie) erhalten.
  • Schmelzpunkt: C200C.
  • Beispiel 6 5-Chlor-2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril 20 g (0,092 Mol) 5-Amino-2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril werden in 90 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst und bei OOC mit einer Lösung von 6,5 g (0,094 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten nachgerührt. Die Diazoniumsalzlösung wird unter Rühren zu einer Lösung von Kupfer-(I)-chlorid in konzentrierter Salzsäure, die auf 700C erwärmt wird, zugetropft.
  • Nach abgeschlossener Stickstoffentwicklung wird mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Chloroforms wird der Abdampfrückstand über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Als Fließmittel wird Toluol verwendet.
  • Ausbeute: 5 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 20°C.
  • Beispiel 7 5-Chlor- 2-hexamethylenimino-benzoesäure 5 g (0,021 Mol) 5-Chlor-2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril werden in 32 g Kalilauge und 20 ml Wasser 8 Stunden auf 1700C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser gelöst. Durch Ansäuern auf pH 5 wird das Amid quantitativ ausgefällt, welches anschließend mit halbkonzentrierter Salzsäure hydrolysiert wird.
  • Ausbeute: 3,6 g (67,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 1130C.
  • Analog den Beispielen 5 bis 7 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Morpholino-5-nitro-benzoesäurenitril Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1380C.
  • 5-Amino-2-morpholino-benzoesäurenitril Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1420C.
  • 5-Chlor-2-morpholino-benzoesEurenitril Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 570C.
  • 5-Chlor-2-morpholino-benzamid Ausbeute: 98 z der Theorie, Schmelzpunkt: 2800C.
  • 5-Chlor-2-morpholino-benzoesäure Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1570C.
  • Beispiel 8 5-Cyano-2-octamethylenimino-benzoesäure 26,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-2-octamethylenimino-benzoesäure werden in 38 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit 280 ml Wasser verdünnt und bei OOC mit einer Lösung von 7,6 g (0,11 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert.
  • Nach halbstündigem Nachrühren wird die Lösung mit Natriumkarbonat auf pH 7 gestellt. Zu der Diazoniumsalzlösung wird anschließend eine Lösung von Trinatrium-tetracyano-kupfer-(l)-Komplex bei OOC zugetropft.
  • Diese Kupfer-(I)-Komplex-Lösung wird wie folgt erhalten: 32 g (0,128 Mol) Kupfersulfat x 5 H20 und 8,7 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser werden mit einer Natriumhydrogensulfitlösung, bestehend aus 6,6 g (0,0635 Mol) Natriumhydrogensulfit, 4,4 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser zum Kupfer- (1)-Chlorid reduziert.
  • Das ausgefallene Kupfer-(I)-Chlorid wird abgesaugt, in 50 ml Wasser suspendiert und in einer Lösung von 17 g (0,346 Mol) Natriumcyanid in 30 ml Wasser gelöst.
  • Nach abgeschlossener Stickstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 2N Salzsäure pH 5,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Chloroforms wird das erhaltene Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureäthylester als Fließmittel gereinigt.
  • Ausbeute: 9 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: <200C.
  • Ber.: C 70,56 H 7,40 N 10;28 Gef.: 70,38 7,20 10,10 Beispiel 9 2-Heptamethylenimino- 5-hydroxy-benzoesäure 26,7 g (0,107 Mol) 5-Amino-2-heptamethylenimino-benzoesäure werden in 190 ml 3N Schwefelsäure gelöst und bei OOC mit einer Lösung von 8,3 g (0,12 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach halbstündigem Nachrühren werden 2 g feingepulverter Harnstoff zugesetzt. Bei guter Rührung wird die Diazoniumsalzlösung zu 320 ml 50%iger Schwefelsäure, die auf 900C erwärmt ist, zugetropft. Nach beendeter Stickstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur mit Ammoniak auf pH 4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Chloroforms gewonnene Trockenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel gereinigt.
  • Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 8 g (30 % der Theorie) erhalten.
  • Schmelzpunkt: 1990C.
  • Ber.: C 67,45 H 7,68 N 5,61 Gef.: 66,87 7,71 5,65 Analog Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Hexamethylenimino- 5-hydroxy-benzoesäure Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214 5-Hydroxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2080C.
  • 5-Hydroxy-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2400C.
  • 5-Hydroxy-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 67,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-2500C.
  • Beispiel 10 5-Methoxy- 2-octamethylenimino-benzoesäure 3,2 g (12,2 mMol) 5-Hydroxy-2-octamethylenimino-benzoesäure werden in 20 ml absolutem Dimethylformamid mit 0,6 g (25 mMol) Natriumhydroxid versetzt und auf 500C erwärmt, dabeifällt zum Teil das Natriumsalz aus. Nach Zugabe von 5,2 g (36,6 mMol) Methyljodid in 3 ml absolutem Dimethylformamid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids wird der rohe 5-Methoxy-2-octamethylenimino-benzoesäure-methylester über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel gereinigt.
  • Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: ( 20°C, Dieser Ester wird mit Natronlauge bei 80° C hydrolysiert. Nach dem Ansäuern auf pH 5,2 wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und der Abdampfrückstand mit Petroläther digeriert.
  • Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 840C.
  • Ber.: C 69,28 H 8,35 N 5,04 Gef.: 69,12 8,29 4,95 Analog Beispiel 10 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Hexamethylenimino- 5-methoxy-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 141 0C.
  • 2-Heptamethylenimino- 5-methoxy-benzoesäure Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1200C.
  • 2- Heptamethylenimino- 5- isopropyloxy-benzoesäure Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1200C.
  • 5-Äthoxy- 2-octamethylen imino-benzoesäure Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
  • 5-Isopropyloxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 780C.
  • 5-Butyl- (2) -oxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C.
  • 5-Methoxy- 2- (4-tert. butyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1560C.
  • 5-Methoxy- 2- (3 ,5-cis-dimethyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 90 8 der Theorie, Schmelzpunkt: 1240C.' 5-Hexyloxy-2-piperidino-benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 720C.
  • 5-Benzyloxy-2-piperidino-benzoesäure Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188°C.
  • Beispiel I Suppositorien zu 30 mg 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spirot4 ,67-decan-8-yl) -benzoesäure Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,030 g Zäpfchenmasse (z.B.
  • Witepsol W 45 1,336 g Witepsol E 75) 0,334 g 1,700 g Herstellung: Der gemahlene Wirkstoff wird unter Rühren in das auf 400C temperierte aufgeschmolzene Gemisch der Zäpfchenmassen eingetragen und die Schmelze in gekühlte Gießformen ausgegossen. Nach dem völligen Erstarren werden die Suppositorien den Formen entnommen und in geeigneter Weise verpackt.
  • Beispiel II Gelatine-Steckkapseln zu 5 mg 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spirot4, 67decan-8-yl) -benzoesäure 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Maisstärke getr. 100,0 mg Maisstärke pulv. 93,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 200,0 mg Herstellung: Wirkstoff und Hilfsstoffe werden gemischt, durch ein Sieb der Maschenweite 0,75 mm gegeben und in einem geeignetem Mischer homogen verteilt. Das Pulver wird auf einem Kapselfüll- und Schließautomaten in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 (Parke Davis) abgefüllt.
  • Beispiel III Tabletten zu 25 mg 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro 2 ,6/decan-8-yl)-benzoesäure 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Milchzucker 35,0 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 80,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit Milchzucker und Stärke gemischt und danach mit der wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung gleichmäßig befeuchtet.
  • Feuchtsiebung: 1,5 mm-Maschenweite Trocknung: Umlufttrockenschrank bei 450C Trockensiebung: 1,0 mm-Maschenweite Das trockne Granulat wird nach Zumischung des Schmiermittels zu Tabletten verpreßt.
  • Tabletten: 6 mm , beidseitige Facette, einseitige Teilkerbe, biplan.
  • Beispiel IV Dragees zu 25 mg 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spirot4,6/decan-8-yl)-benzoesäure Herstellung der preßfertigen Mischung analog Beispiel II.
  • Verpressung zu bikonvexen Drageekernen von 80,0 mg Gewicht, 6 mm und Wölbungsradius 5 mm.
  • Die Kerne werden mit einer praxisüblichen Zuckerdragiersuspension auf ein Gewicht von 110 mg im Dragierkessel dragiert und anschließend mit einer Poliersuspension poliert.

Claims (15)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 2-Amino-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel in der R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cyano-oder Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Alkyl-phenylamino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine durch 2, 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Aza-bicycloalkylgruppe mit 8-10 Kohlenstoffatomen, eine 1 , 4-Dioxa-8-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino-oder Tetrahydro-pyridinogruppe und W eine Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt.
  2. 2. 2-Amino-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Amino-, Cyano-oder Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, wobei der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Methoxy- oder Carbäthoxygruppe substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch je eine Methyl- oder Sthylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch insgesamt 4 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Pyridyl-(2)-, Carbäthoxy- oder Furoyl-(2)-gruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpholino-oder Thiomorpholinogruppe, eine Pyrrolidino-, Tetrahydropyridino-, N-Methyl-phenylamino-, N-Methyl-benzylalnino-, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro64,52decan-8-yl-, 1,4-Dioxa-8-azaspirot4 , 6Jundecan-8-yl-, 3-Aza-bicyclo-nonan-3-yl-, Tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-, Decahydro-3-benzazepin-3-yl-, Tetrahydro-isochinolin-2-yl-, Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydro-isochinolin-2-yl- oder Octahydro-isoindol-2-yl-Gruppe und W die Carboxyl-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt.
  3. 3. 2-Amino-benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der Rq eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Chlor- oder Bromatom, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine 1,4-Dioxa-8-aza-spiro 9 ,57decan-8-yl-, 1,4-.
    Dioxa-8-aza-spiroL4,6gundecan-8-yl-, Decahydro-3-benzazepino- oder 4-Methoxy-piperidinogruppe und W die Carboxylgruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  4. 4. 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro4,62decan-8-yl)-benzoesäure und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5. Verwendung der neuen Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels mit lipidsenkenden Eigenschaften auf nichtchemischem Wege.
  6. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1-4 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel in der R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cyan- oder Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden'Stickstoffatom, eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Alkyl-phenylamino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine durch 2, 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Aza-bicycloalkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino- oder Tetrahydro-pyridinogruppe und W eine Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt, eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einem Nitrit in ein Diazoniumsalz übergeführt wird und das so erhaltene Diazoniumsalz anschließend in Gegenwart von Schwefelsäure, in Gegenwart von Kupfer oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes durch Erwärmen in die entsprechende Verbindung übergeführt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel in der R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z - R11 , (III) in der R1' eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R1 eine Diazogruppe bedeuten, alkyliert und erforderlichenfalls anschließend hydrolysiert wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in de W eine Cyano-, Aminocarbonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7a, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7a und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, mit nascierendem Wasserstoff oder mit einem Metallsalz durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 7b, dadurch gekennzeichnet, daß das Diazoniumsalz in einem Lösungsmittel bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -10 und 50C, hergestellt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß das hergestellte Diazoniumsalz, z.B. das Fluoroborat, das Hydrosulfat in Gegenwart von Schwefelsäure oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes wie Kupfer- (1)-chlorid/Salzsäure, Kupfer-(I)-bromid/Bromwasserstoffsäure oder Trinatrium-Kupfer-(I)-tetracyanid bei pH 7, durch Erwärmen in die entsprechende Verbindung übergeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Diazoniumsalz auf Temperaturen zwischen 15 und 900C erhitzt wird.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 7c, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 undl100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 700C, durchgeführt wird.
  14. 14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7c und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit einem Diazoalkan durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7c und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in Gegenwart einer Base mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfonsäureester durchgeführt wird.
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