WO2001021604A1 - Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp) - Google Patents

Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp) Download PDF

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    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to substituted piperazine derivatives of the general formula
  • the compounds of the general formula I above are valuable inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • n is the number 1, 2, 3, 4 or 5
  • n 1 or 2
  • X is a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a methylene, ethylene, imino or N (C 3 alkyl) mmo group
  • R a is a phenyl group or heteroaryl group substituted by the radicals R 1 and R 2 , where
  • Ri is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyl group, m the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a hydroxy group, a C ⁇ - 4 alkoxy group, m the hydrogen atoms entirely or can be partially replaced by fluorine atoms, a phenoxy, heteroaryloxy, phenyl -C 3 alkoxy, carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, ammocarbonyl, C 3 alkyl ammocarbonyl, N, N-di (C ⁇ _ 3 -alkyl) -ammocarbonyl-, nitro-, amino, C ⁇ - 3 -alkylammo-, di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -ammo-, phenyl- C ⁇ - 3 -alkylamino, N- (C ⁇ - 3 -Alkyl) -phenyl-C ⁇ - 3 -al
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyl group, m the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or a C ⁇ - 4 alkoxy group, m which the hydrogen atoms in whole or in part Fluorine atoms can be replaced, or Ri and R 2 together represent a methylenedioxy group,
  • Ra is a monocyclic heteroaryl or phenyl group, each of which is substituted by a phenyl or monocyclic heteroaryl group, the above-mentioned phenyl groups and heteroaryl groups in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl group in which all or part of the hydrogen atoms can be replaced by fluorine atoms, by a hydroxy, C 3 alkoxy, carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, ammocarbonyl, C 3 alkylammocarbonyl or N, N-di - (C ⁇ _ 3 alkyl) - ammocarbonyl group can be substituted,
  • R b and R c independently of one another are a hydrogen atom or a C 3 alkyl group and
  • R f and R g which may be the same or different, hydrogen atoms, C ⁇ - 6 alkyl groups, to which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, C 3 _-- cycloalkyl groups, phenyl, heteroaryl, phenyl C ⁇ _ 3rd -alkyl- or heteroaryl-C ⁇ _ 3 -alkyl groups, the above-mentioned phenyl groups and heteroaryl groups in each case by one to three fluorine, chlorine or bromine atoms, by one to three C ⁇ _ 3 alkyl groups in which the hydrogen atoms are completely or partially replaced by fluorine atoms can be by one to three hydroxy, one to three C ⁇ - 3 alkoxy groups, where the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or by a carboxy, C ⁇ _ 3 alkoxycarbonyl, ammocarbonyl, C ⁇ - 3rd -Alkyl
  • n of the above-mentioned general formula I can be mono- or disubstituted by fluorine or chlorine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents can be the same or different.
  • heteroaryl groups are understood to mean a 6-membered heteroaryl group containing one, two or three nitrogen atoms, or a 5-membered heteroaryl group which may contain one to four heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur, with nitrogen bound hydrogen atoms can optionally be replaced by C 3 alkyl groups.
  • Preferred compounds of the general formula I above are those which m
  • n is the number 3, 4 or 5
  • X is a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a methylene, ethylene, immo- or N- (C ⁇ _ 3 alkyl) -Immogrup-, R a is a phenyl group or heteroaryl group substituted by the radicals R 1 and R 2 , where
  • Ri is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a hydroxy group, a C ⁇ - 4 alkoxy group in which the hydrogen atoms are whole or can be partially replaced by fluorine atoms, a phenoxy, heteroaryloxy, phenyl -C 3 alkoxy, carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, ammocarbonyl, C 3 alkylammocarbonyl, N, N-di (C ⁇ - 3 -alkyl) -ammocarbonyl-, nitro-, amino-, C ⁇ - 3 -alkylam ⁇ no-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-, phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl-amino-, N- (C ⁇ - 3 -alkyl) -phenyl-C ⁇ _ 3
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ - 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or a C ⁇ - 4 alkoxy group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by Fluorine atoms can be replaced, or
  • Ri and R 2 together represent a methylenedioxy group, or R a e a monocyclic heteroaryl or phenyl group, each of which is substituted by a phenyl or monocyclic heteroaryl group, the above-mentioned phenyl groups and heteroaryl groups each having a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl group, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, can be substituted by a hydroxy or C 3 alkoxy group,
  • R b and R c independently of one another em hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group and
  • R f and R g which can be the same or different, hydrogen atoms, C ⁇ _ 6 alkyl groups in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, C 3 _ 7 cycloalkyl groups, phenyl, heteroaryl, phenyl C ⁇ _ 3rd -alkyl- or heteroaryl-C ⁇ - 3 alkyl groups, the above-mentioned phenyl groups and heteroaryl groups in each case by em to three fluorine, chlorine or bromine atoms, by e to three C ⁇ - 3 alkyl groups, in which the hydrogen atoms are wholly or partly by Fluorine atoms can be replaced by one to three hydroxy, em to three C ⁇ _ 3 alkoxy groups, in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, or by a carboxy, C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl, ammocarbonyl, C ⁇ - 3 -
  • R f and R g together with the intervening nitrogen atom form a 3- to 7-membered cycloalkylene immunogroup
  • n is the number 3, 4 or 5
  • n 2 or 3
  • X represents a carbon-carbon bond or an oxygen atom
  • R a is as defined above, and
  • R b and R c independently of one another em hydrogen atom or a methyl group
  • the new compounds are obtained by processes known from the literature, for example by the following processes:
  • R a , R b and R are defined as mentioned at the beginning, with a
  • n, R f , R g and the tricyclic system are defined as mentioned at the beginning and
  • Zi is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 60 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 60 ° C.
  • R and R g are defined as mentioned above, or with their reactive derivatives.
  • reaction is expediently carried out using a corresponding halide or anhydride of the general formula IV in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between - 20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, if appropriate in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between - 20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • the subsequent reduction of a nitro group is expediently carried out by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum, palladium / carbon or Raney nickel in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar, with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, with salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chlo ⁇ d, sodium sulfide, sodium bisulfite or sodium dithionite , or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide or sulfolane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl, methyl bromide, or ethyl bromide, such as methyl iodide, ethyl Benzylchloride, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, tol
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, tert comes as a protective residue for a hydroxyl group.
  • Butyl, trityl, benzyl or tetrahyropyranyl group
  • protective residues for an amino, alkylamino or imino group the for yl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- or 2, 4-Dimethoxybenzyl distr and for the amino group additionally the phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • a silyl group can also be split off using tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • the splitting off of a tert. -Butyl or tert. -Butyloxycarbonyl- rest is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamm or n-butylamm, a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the c ⁇ s- / trans mixtures obtained can be chromatographed into their ice and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL m "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, m separate their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives such as, for example, esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or with the racemic compound Alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, the pure diastereomeric salts or Derivatives that can be released by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives such as, for example, esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or with the racemic compound Alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoylwemic acid, di-o-tolylwemic acid, malic acid, almond acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) menthyloxycarbonyl m.
  • the compounds of formula I obtained, their salts, in particular for pharmaceutical use can be converted into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way contain an acidic group such as a carboxy group, if desired, they can subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylam, ethanolamine, diethanolamm and tnethanolamm.
  • the compounds of general formulas II to VI used as starting materials are known from the literature or are obtained by processes known from the literature or are described in the examples.
  • the compounds of the general formula II are obtained, for example, by reacting a compound of the general formula
  • Z 2 represents a protective group for an amino group, for example the tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group
  • R a ' is, for example, a phenyl or monocyclic heteroaryl group substituted by a bromine or iodine atom means with a trifluoromethyl-substituted monocyclic aryl or heteroaryl group, which is additionally substituted by a boric acid residue, in the presence of a catalyst such as palladium acetate, a base such as potassium tert.
  • a compound of general formula III is obtained, for example, by reacting a corresponding disubstituted carboxylic acid with an ⁇ , ⁇ -dihaloalkane in the presence of a strong base such as lithium diisopropylamide, sodium amide or sodium hydride and then reacting the carboxylic acid with an appropriate amine.
  • a strong base such as lithium diisopropylamide, sodium amide or sodium hydride
  • the compounds of the general formula I and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protease (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoprotems.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protease
  • MTP inhibitors were identified by a cell-free MTP activity test. Solubilized liver microsomes from different species (eg rat, pig) can be used as an MTP source.
  • Solubilized liver microsomes from different species eg rat, pig
  • MTP source e.g. rat, pig
  • To produce donor and acceptor vesicles lipids dissolved in organic solvents were mixed in a suitable ratio and applied as a thin layer to a glass vessel wall by blowing the solvent in a stream of nitrogen.
  • the solution used for the preparation of donor vesicles contained 400 ⁇ M phosphatidylcholine, 75 ⁇ M cardiolipin and 10 ⁇ M [ 1 C] tri-ol (68.8 ⁇ Ci / mg).
  • a solution of 1.2 mM phosphatidylcholm, 5 ⁇ M t ⁇ olein and 15 ⁇ M [ 3 H] -dipalmitoylphosphatidylcholm (108 mCi / mg) was used to produce acceptor vesicles. Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the ultrasound lipids.
  • the MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in the test buffer. Substances were added from concentrated DMSO-containing stock solutions, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by adding MTP.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically acceptable salts are particularly suitable for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotem B (apoB) -containing lipoproteins such as chylomicrons and / or very low density lipoproteins (VLDL) and their remains, such as low-density lipoprotems (LDL) and / or lipoproteins (a) (Lp (a)), for the treatment of hyperlipidamias, for the prevention and treatment of atherosclerosis and their clinical consequences, and for the prevention and treatment of related diseases such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis, with oral administration being preferred.
  • apoB apolipoprotem B
  • VLDL very low density lipoproteins
  • LDL low-density lipoprotems
  • a) lipoproteins
  • the daily dose required to achieve a corresponding effect in adults is between 0.5 and 500 mg, advantageously between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid inhibitors, Resins, fibrates, cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • a suspension of 1 g (4.29 mmol) of 3-bromobiphenyl, 2.2 g (25.54 mmol) of piperazine and 2.499 g (26 mmol) of sodium tertiary butoxide in 40 ml of toluene is heated to 80 under nitrogen. Then 0.01 g (0.011 mmol) of tris (dibenzylidene acetone) dipalladium (0) and 0.02 g (0.032 mmol) of BINAP are added, the mixture is heated to 86 for 7 hours and stirred at room temperature for 14 hours. Water and ethyl acetate are added in succession, the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • Example 2 b Prepared analogously to Example 2 b from 1- (4-fluorophenyl) piperazine and 9- (4-bromo-butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2, 2, 2-t ⁇ fluoro-ethyl) -amide.
  • Example 2 b Prepared analogously to Example 2 b from 1- (2-methoxyphenyl) piperazine and 9- (4-bromo-butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2, 2, 2-trifluoro-ethyl) -amide.
  • Example 2 b Prepared analogously to Example 2 b from l-pyridin-2-yl-piperazine and 9- (4-bromo-butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoroethyl) amide.
  • Example 2 b Prepared analogously to Example 2 b from 1- (6-methoxy-pyridin-2-yl) piperazine and 9- (4-bromo-butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid-4-fluorobenzyl amide.
  • Example 2 b Prepared analogously to Example 2 b from 1- (6-methoxy-pyridin-2-yl) piperazine and 9- (4-bromo-butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid.
  • Example 2 b Prepared analogously to Example 2 b from 1- (6-methyl-pyridin-2-yl) piperazine and 9- (4-bromo-butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid.
  • Example 2 b Prepared analogously to Example 2 b from 1- (3-phenyl- [1, 2,] thia-diazol-5-yl) piperazine and 9- (4-bromo-butyl) -9H-fluorene-9-carbonic acid. (2,2,2-trifluoro-ethyl) amide.
  • the active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the other substances for a further 3 minutes. The finished mixture is compressed on a tablet press into round, flat tablets with a facet. Tablet diameter: 7 mm. Weight of one tablet: 120 mg
  • a starch paste is made by swelling part of the corn starch with a suitable amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes.
  • the starch paste is added and sufficient water is added to the mixture to obtain a homogeneous moist mass.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granulate is then passed through sieves with mesh sizes of 1.2 and 0.8 mm. Highly disperse silicon is mixed with the granulate in a suitable mixer for 3 minutes mixed. Then magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is filled into empty capsule shells made of hard gelatin size 1 using a capsule filling machine.
  • HPMC HPMC is dispersed in hot water. After cooling, the mixture gives a clear solution.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous moist mass is obtained.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves with a mesh size of 1.2 and 0.8 mm.
  • Poly-1-vinyl-2-pyrrolidone is mixed with the granules in a suitable mixer for 3 minutes mixed. Then magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press to oblong tablets (16.2 x 7.9 mm). Weight of one tablet: 480 mg

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I), in der n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5, m die Zahl 2 oder 3, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)- iminogruppe, Ra eine substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe, Rb und Rc unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatom, C1-6-Alkylgruppen, C3-7-Cycloalkylgruppen, Phenyl, Heteroaryl, Phenyl-C1-3-alkyl-oder Heteroaryl-C1-3-alkylgruppen, Rf und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatem eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in eine 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkenyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, bedeutet, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid- Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbidungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre
Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote- ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5,
m die Zahl 2 oder 3, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bmdung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N- (Cι_3-Alkyl) - mmo- gruppe,
Ra eine durch die Reste Ri und R2 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe, wobei
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hy- droxygruppe, eine Cι-4-Alkoxygruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Phenoxy-, Heteroaryloxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι_3-Alkyl- ammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) -ammocarbonyl-, Nitro-, Ammo-, Cι-3-Alkylammo-, Di- (Cι_3-Alkyl) -ammo-, Phenyl- Cι-3-alkyl-ammo-, N- (Cι-3-Alkyl) -phenyl-Cι-3-alkylammo-, Cι-3-Alkylcarbonylammo-, N- (Cι-3-Alkyl) -Cι-3-alkylcarbonyl- ammo-, C^_3-Alkylsulfonylammo- oder N- (Cι_3-Alkyl) -Cι_3-al- kylsulfonylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phe- nyl- oder Heteroarylteile des Restes Ri durch ein bis fünf Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxygruppe, oder eine Cι-4-Alk- oxygruppe, m der die Wasserstoff tome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Cχ-4-Alkoxygruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder Ri und R2 zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder Ra eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Hetero- arylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hy- droxy-, Cι-3-Alkoxy-, Carboxy-, Cχ-3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cχ-3-Alkylammocarbonyl- oder N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) - ammocarbonylgruppe substituiert sein können,
Rb und Rc unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cχ-6-Alkylgruppen, denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C3_--Cycloalkylgruppen, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι_3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch ein bis drei Cι_3-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hydroxy-, ein bis drei Cι-3-Alkoxygruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι-3-Alkylamιnocarbonyl-, N, N-Di- (Cι-3-Alkyl) - ammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) -ammo-, Nitro- oder Amino- gruppe substituiert sein können, oder Rf und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-glιedrιge Cycloalkylenimmogruppe, wobei die Methylengruppe Position 4 m einer 6- oder 7-glιedrιgen Cycloalkylenimmogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfmyl-, Sulfonyl-, Immo- oder N- (Cι_3-Alkyl) -lminogruppe ersetzt sein kann,
wobei die tricyclische Gruppe n der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyloder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden können.
Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine 6-glιedrιge Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, oder eine 5-glιedπge Heteroarylgruppe, die ein ein bis vier Heteroatome wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, zu verstehen, wobei an Stickstoff gebundene Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Cι-3-Alkylgruppen ersetzt sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, m denen
n die Zahl 3, 4 oder 5,
Figure imgf000006_0001
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen, Ethylen-, Immo- oder N- (Cι_3-Alkyl) -lmmogrup- pe, Ra eine durch die Reste Ri und R2 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe, wobei
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hy- droxygruppe, eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Phenoxy-, Heteroaryloxy-, Phenyl-Cι_3-alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι_3-Al- kylammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι-3-Alkyl) -ammocarbonyl-, Nitro-, Ammo-, Cι-3-Alkylamιno-, Di- (Cι-3-Alkyl) -amino-, Phenyl-Cι-3-alkyl-ammo-, N- (Cι-3-Alkyl) -phenyl-Cι_3-alkyl- ammo-, Cι_3-Alkylcarbonylamιno-, N- (Cι_3-Alkyl) -Cι-3-alkyl- carbonylammo-, Cι-3-Alkylsulfonylamino- oder N- (Cι_3-Alkyl) - Cι-3-alkylsulfonylammogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Heteroarylteile des Restes Ri durch ein bis fünf Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine Cι_3-Alkylgrup- pe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxygruppe, oder eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können, und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Ri und R2 zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen, oder Ra e ine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Hetero- arylgruppen jeweils durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hy- droxy-, oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
Rb und Rc unabhängig voneinander em Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cι_6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C3_7-Cycloalkylgruppen, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch em bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch e bis drei Cι-3-Alkylgruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hydroxy-, em bis drei Cι_3-Alkoxygrupρen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι-3-Alkylamιnocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_ -Alkyl) - ammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) -amino-, Nitro- oder Ammo- gruppe substituiert sein können, oder
Rf und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-glιedπge Cycloalkylenimmogruppe, wobei die Methylengruppe m Position 4 in einer 6- oder 7-glιedrιgen Cycloalkylenimmogruppe zusätzlich durch em Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (Cι-3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
n die Zahl 3, 4 oder 5,
m die Zahl 2 oder 3,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
Ra wie vorstehend definiert ist, und
Rb und Rc unabhängig voneinander em Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
Rf em Wasserstoffatom, eine Cι_6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι_3-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch em bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch e bis drei Cι_3-Alkylgruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hydroxy-, eine bis drei Cι_3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Nitro- oder Amino- gruppe substituiert sein können, und Rg em Wasserstoffatom bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders wertvolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(a) 9- [4- (4-Bιphenyl-3-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trιfluor-ethyl) -amid und
(b) 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid,
deren Isomere und deren Salze.
Erf dungsgemaß erhalt man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
m der
Ra , Rb und R wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
in der n, Rf, Rg und das tricyclische System wie eingangs erwähnt definiert sind und
Zi eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/- Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat , Ka- lium-tert . butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60°C, durchgeführt.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0002
m der das tricyclische System wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem Min der allgemeinen Formel
R,
H . , (V)
Rg in der
R und Rg wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmaßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV m einem Losungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto- nitril oder Sulfolan gegebenenfalls Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Saure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Saure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensaureisobutylester , Thionylchlorid, Tπmethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsaure, Methan- sulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure, Phosphortπchlorid, Phos- phorpentoxid, N, N ' -Dicyclohexylcarbodnmid, N, N ' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccmimid oder 1-Hydroxy-benztπ- azol, N, N ' -Carbonyldiimidazol oder N, N ' -Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphm/Tetrachlorkohlenstoff , bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
Erhalt man erf αungsgemaß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthalt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Ammoverbindung übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rf em Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung, n der R£ eine Cι_3-Alkyl- oder Phe- nyl-Cι-3-alkylgruppe darstellt, übergeführt werden.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmaßi- gerweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- Nickel in einem geeigneten Losungsmittel wie Methanol, Etha- nol, Essigsaureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl- formamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Saure wie Essigsaure oder Salzsaure, mit Salzen wie Eisen (II ) sulfat, Zinn ( II ) chloπd, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulflt oder Natπumdithionit , oder mit Hydrazin m Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch wie Methylenchloπd, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsaureester , z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchloπd, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder m Gegenwart einer anorganischen Base zweckmaßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt .
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert . Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy- dropyranylgruppe ,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die For yl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert . - Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wassrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser , Essigsaure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser , in Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsaure, Salzsaure oder Schwefelsaure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff m Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsaureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dι- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor- essigsaure m Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert. -Butyl- oder tert . -Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Saure wie Trifluoressigsaure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether .
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Saure wie Salzsaure gegebenenfalls in Gegenwart eines Losungsmittels wie Essigsaure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Losungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären A ins wie Methylamin, Ethylamm oder n-Butylamm einem Losungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cιs-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom m ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cιs-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche m Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. m "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, m ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Saulen- trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Losungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder A ide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Sauren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Loslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Sauren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylwemsaure, Di-o-Tolylwemsaure, Apfelsaure, Mandelsaure, Camphersulfonsaure, Glutaminsäure, Aspara- gmsaure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-) -Menthyloxycar- bonyl m Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch vertraglichen Salze mit anorganischen oder organischen Sauren, übergeführt werden. Als Sauren kommen hierfür beispielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Fumarsaure, Bernsteinsaure, Milchsaure, Zitronensaure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewunschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung m ihre physiologisch vertraglichen Salze, überfuhren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylam , Ethanol- amin, Diethanolamm und Tnethanolamm in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhalt diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000018_0001
in der Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, Z2 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, beispielsweise die tert.- Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt und Ra ' beispielsweise eine durch ein Brom- oder Jodatom substituierte Phenyl- oder monocyklische Heteroarylgruppe bedeutet, mit einer beispielsweise trifluormethylsubstituierten monocycli- schen Aryl- oder Heteroarylgruppe, die zusätzlich durch einen Borsäurerest substituiert ist, in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Palladiumacetat , einer Base wie Kalium tert . -butylat und eines Phasentransferkatalysators wie Tetra- butylammoniumj odid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, DMF, Toluol oder deren Mischungen bei Temperaturen zwischen 20 und 130°C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verfahren und fuhrt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden disubstitu- ierten Carbonsaure mit einem α, ω-Dihalogenalkan in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Natriumhydrid und anschließende Umsetzung der Carbonsaure mit einem entsprechenden Amin . Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch vertragliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprotems (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteme .
Beispielsweise wurden die erfmdungsgemaßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Akti- vitatstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP- Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden m organischen Losungsmitteln geloste Li- pide m einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Losungsmittels im Stickstoffström als dünne Schicht auf eine Glasgefaßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Losung enthielt 400 μM Phosphatidyl- cholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [1C] -Tπolem (68,8 μCi/mg) . Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Losung aus 1,2 mM Phosphatidylcholm, 5 μM Tπolein und 15 μM [3H] -Dipalmitoylphosphatidylcholm (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Große wurden durch Gelflltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitatstest enthalt Donorvesikel , Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle m Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlosungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustau- scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentπfugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flussigkeits-Szmtillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve- sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwmdigkeit berechnet.
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch vertragliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotem B (apoB) -haltigen Lipoprotemen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteme niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- m(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidamien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis , wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmaßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.
Hierzu lassen sich die erf dungsgemaß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi- toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi- bitoren, Gallensaure-b dende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re- sorptions-In ibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstarke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvmylpyrrolidon, Zitronensaure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerm, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, m übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nahers erläutern:
Beispiel 1
9- [4- ( 4-Phenyl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbon- saure-(2,2,2-trιfluoro-ethyl) -amid
a. 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsaure Zu einer Losung von 21 g (0,1 Mol) 9-Fluorencarbonsaure m 700 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 89 ml (0,11 Mol) einer 1,6 M Butyllithiumlosung m Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Im Anschluß werden ebenfalls bei 0°C 13,13 ml (0,11 Mol) Dibrombutan zugesetzt und die Losung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 ml Wasser zugesetztund 30 Minuten gerührt. Die Losung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 250 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml IN Salzsaure angesäuert und dreimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt. Ausbeute: 18,5 g (53,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 123°C
b. 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaurechlorid
23 g (0,067 Mol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure werden in 40 ml Dichlormethan gelost, mit drei Tropfen Dime- thylformamid und 6,96 ml (0,081 Mol) Oxalychlorid, gelost in
10 ml Dichlormethan, unter Stickstoff bei 0°C versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 24 g (99 % der Theorie)
c. 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor- ethyl) -amid
Zu einer Lösung von 9,35 g (0,069 Mol) 2, 2 , 2-Trifluorethyl- amin-hydrochlorid und 26 ml (0,188 Mol) Triethylamin in 550 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Stickstoff 23 g (0,063 Mol) 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaurechlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird je zweimal mit Wasser, IN Salzsaure und Natriumhydrogen- carbonatlosung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchromatographie an Kieseigel (Eluens: Cyclohexan/Essigsauerethylester = 8:1). Ausbeute: 15,8 g (58,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 172°C
d. 9- [4- ( 4-Phenyl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-9-carbon- saure- (2, 2,2-trifluoro-ethyl) -amid
Eine Suspension von 0,4 g (0,93 mMol) 9- ( -Brom-butyl ) -9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2 , 2-trifluor-ethyl) -amid, 0,153 ml (1 mMol) 1-Phenylpιperazm, 0,8 g Kaliumcarbonat und 1 ml Wasser in 30 ml Dimethylformamid wird 10 Stunden bei 80 °C gerührt . Die Reaktionsmischung wird anschließend auf Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Di- chlormethan/Methanol = 15:1). Ausbeute: 0,1 g (19,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 127-128°C
Beispiel 2
9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a . l-Biphenyl-3-yl-piperazin-dihydrochlorid
Eine Suspension von l g (4,29 mmol) 3-Brombiphenyl, 2,2 g (25,54 mmol) Piperazin und 2,499 g (26 mmol) Natriumtertiar- butylat in 40 ml Toluol wird unter Stickstoff auf 80 erhitzt. Im Anschluß werden 0,01 g (0,011 mmol) Tris (dibenzyliden- aceton) dipalladium (0) und 0,02 g (0,032 mmol) BINAP zugefugt, 7 Stunden auf 86 erhitzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nacheinander werden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Ruckstand wird mit einer etheri- schen Salzsaurelosung und Diisopropylether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 1,05 g (78,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 219-221°C C16H18N2 (M = 238,34) Ber.: Molpeak (M+H)+: 239 Gef.: Molpeak (M+H)+: 239 b. 9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsaure-(2,2,2-trifluor-ethyl) -amid ^^
Eine Suspension aus 0,2 g (0,643 mmol) l-Biphenyl-3-yl-pipera- zm-dihydrochlorid, 0,256 g (0,6 mmol) 9- ( 4-Brom-butyl) -9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 0,1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril und 0,1 ml Wasser wird 24 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Saulen- chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 30:1) .
Ausbeute: 0,2 g (53,3 % der Theorie), C36H36F3N3θ (M = 583,70)
Ber. : Molpeak (M) + : 583 Gef.: Molpeak (M)+: 583
Beispiel 3
9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trιfluor-ethyl) -amid
a . l-Benzyl-4-bιphenyl-4-yl-piperazm
Zu einer Losung von 8,81 g (0,05 mol) 1-Benzylpιperazm in 50 ml wasserfreiem THF werden unter Argon bei 0°C 1,6 ml (0,05 mol) Butyllithiumlosung m n-Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Anschließend werden 9,21 g (0,05 mol) 4-Meth- oxybiphenyl zugesetzt und die Reaktionsmischung 12 Stunden zum Ruckfluß erhitzt. Das Losungsmittel wird im Anschluß abgedampft, der Ruckstand nacheinander mit 150 ml 2 N Salzsaure und Diethylether versetzt und der entstandene Niederschlag ab- filtπert. Der Niederschlag wird mit Diethylether gewaschen, in 20 %ιger Natriumcarbonatlosung suspendiert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Solvens entfernt und der Ruckstand mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 12,5 g (85 % der Theorie) Schmelzpunkt: 146-148°C
b. l-Biphenyl-4-yl-piperazin
Eine Suspension von 12,45 g (0,037 mol) l-Benzyl-4-biphenyl- 4-yl-piperazin und 4 g Palladiumhydroxid in 360 ml Methanol wird in einer Parr-Apperatur 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi gerührt. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 8,64 g (95,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-138°C
c. 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Eine Losung von 0,4 g (1,678 mmol) l-Biphenyl-4-yl-piperazm, 0,682 g (1,6 mmol) 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid und 0,223 ml (1,6 mmol) Triethylamin in 20 ml Acetonitril wird 14 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchromatographie an Kieseigel (Eluens: Dichlormethan/ Ethanol = 40:1). Ausbeute: 0,29 g (29,6 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 209-211°C C36H36F3N3° (M = 583,70) Ber.: Molpeak (M)+: 583 Gef . : Molpeak (M)+: 583 Bei spiel 4
9-{4- [4- (4-Chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (4-Chlor-phenyl) -pipera- zindihydrochlorid und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,2 g (54,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 166°C C30H31C1F3N3° <M = 542,049) Ber.: Molpeak (M)+: 541/543 Gef.: Molpeak (M)+: 541/543
Beispiel 5
9-{ 4- [4- (3-Chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 3-Chlor-phenyl) -pipe- razindihydrochlorid und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,09 g (16,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 122 °C C30H31C1F3N3° (M = 542,049) Ber.: Molpeak (M+H)+: 542/544 Gef.: Molpeak (M+H)+: 542/544 Bei spiel 6
9-{ 4- [4- (4-Benzyloxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-benzyloxy-phenyl ) - piperazinhydrochlorid und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,21 g (48,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 180°C C37H38F3N3°2 (M = 613,73) Ber.: Molpeak (M+H)+: 614 Gef.: Molpeak (M+H)+: 614.
Beispiel 7
9-{ 4- [4- (4-Trifluormethyl-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Trifluormethyl-phenyl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,23 g (48,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 176 °C C31H31F6N3° (M = 575,60) Ber.: Molpeak (M+H)+: 576 Gef.: Molpeak (M+H)+: 576 Beispiel 8
9- { 4 - [ 4 - ( 3-Trιf luorme thyl-phenyl ) -pιpera zm- 1 -yl ] -butyl } - 9H- f luoren-9-carbonsaure- ( 2 , 2 , 2 -tπf luor-ethyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (3-Trifluormethyl-phe- nyl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,16 g (33,9 % der Theorie) C31H31F6N3° <M = 575,60) ber.: Molpeak (M+H)+: 576 gef.: Molpeak (M+H)+: 576
Beispiel 9
9- { 4- [4- (4-Fluor-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl }-9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Fluor-phenyl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2 , 2 , 2- tπfluor-ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,1 g (23,2 % der Theorie) Schmelzpunkt: 116-117°C C30H31F4N3° (M = 525,59) Ber.: Molpeak (M+H)+: 526 Gef.: Molpeak (M+H)+: 526
Beispiel 10
9- { 4- [ 4- ( 4 -Chlor-3-Trifluormethyl-phenyl) -pιperazm-1-yl] - butyl }-9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-tπfluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( -Chlor-3-trιfluorme- thyl-phenyl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2, 2, 2-tπfluor-ethyl) -amid . Ausbeute: 0,13 g (26 % der Theorie) Schmelzpunkt: 96°C C31H30C1F6N3° <M = 610,04) ber.: Molpeak (M+H)+: 608/610 gef.: Molpeak (M+H)+: 608/610
Beispiel 11
9- { 4- [4- (4 -Methyl-phenyl) -3-methyl-piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Methyl-phenyl) -3-me- thyl-piperazm und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,17 g (38,7 % der Theorie) C32H36F3N30 (M = 535,65)
Ber. : Molpeak (M)+: 535 Gef. : Molpeak (M)+: 535
Beispiel 12
9-{ 4- [4- (3, 4-Dιchlor-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 3, 4-Dιchlor-phenyl ) - piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2 , 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,15 g (31,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 122°C C30H 0Cl2F3N3O (M = 576,49) ber.: Molpeak (M)+: 575/577/579 gef.: Molpeak (M)+: 575/577/579 Beispiel 13
9-{ 4- [4- (4-Methoxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Methoxy-phenyl) -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2- trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,2 g (52,8 % der Theorie) Schmelzpunkt: 120°C C31H34F3N3°2 (M = 537,63) ber.: Molpeak (M+H)+: 538 gef.: Molpeak (M+H)+: 538
Beispiel 14
9- { 4- [4- (2-Methoxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (2-Methoxy-phenyl ) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2 , 2 , 2- trifluor-ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,1 g (18,6 % der Theorie) C3lH3 F3 302 (M = 537,63) ber.: Molpeak (M+H)+: 538 gef.: Molpeak (M+H)+: 538
Beispiel 15
9-{ 4- [4- (2, 4-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (2 , -Dimethoxy-phenyl) piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,15 g (37,5 % der Theorie) C32H36F3N303 (M = 567,65) ber.: Molpeak (M+H)+: 568 gef.: Molpeak (M+H)+: 568
Beispiel 16
9-{ 4- [4- (5-Chlor-2-methoxy-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (5-Chlor-2-methoxy- phenyl) -piperazinhydrochorid und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,11 g (27,3 % der Theorie) C31H 3C1F N302 (M = 572,07) ber.: Molpeak (M+H)+: 572/574 gef.: Molpeak (M+H)+: 572/574
Beispiel 17
9— { 4— [ — (4-Nitro-phenyl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (4-Nitro-phenyl) - piperazin und 9- ( -Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,35 g (38,6 % der Theorie) Schmelzpunkt: 146°C C30H31F3N4O3 (M = 552,60) ber.: Molpeak (M)+: 552 gef.: Molpeak (M)+: 552 Beispiel 18
9-{ 4- [4- (4-Amino-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amidhydrochlorid
Eine Losung von 0,25 g (0,45 mmol) 9- { 4- [ 4- ( 4-Nitro-phenyl) - piperazin-1-yl] -butyl } -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2,2-tri- fluor-ethyl) -amid in einer Mischung aus 20 ml Essigsäureethylester und 10 ml Methanol wird in Gegenwart von 0,1 g Palladium auf Kohle hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Losungsmittel abdestilliert und der Ruckstand in Ethanol gelost. Nach Zugabe von ethanolischer Salzsaurelosung wird das Losungsmittel abdestilliert . Ausbeute: 0,15 g (59,4 % der Theorie) Schmelzpunkt: >270°C C30H33F3N4° x HC1 <M = 559,08) ber.: Molpeak (M+H)+: 523 gef.: Molpeak (M+H)+: 523
Beispiel 19
9-{ 4- [4- (2-Methyl-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (2-Methyl-phenyl) - piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,21 g (57,2 % der Theorie) C31H34F3N3° (M = 521,63) ber.: Molpeak (M+H)~: 522 gef.: Molpeak (M+H)+: 522 Beispiel 20
9-{ - [ 4-Pyridin-2-yl-piperazin-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-
9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus l-Pyridin-2-yl-piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor- ethyl ) -amid.
Ausbeute: 0,15 g (35,9 % der Theorie) Schmelzpunkt: 123°C C29H31F3N4° (M = 508,59) ber.: Molpeak (M+H)+: 509 gef.: Molpeak (M+H)+: 509
Beispiel 21
9-{ 4- [4- (6-Methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin-2- yl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,38 g (60,1 % der Theorie) Schmelzpunkt: 131°C C30H33F3N4°2 (M = 538,61) ber.: Molpeak (M-H) : 537 gef.: Molpeak (M-H): 537 Beispiel 22
9-{ - [4- ( 6-Methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren- 9-carbonsäure-4-fluorbenzyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin-2- yl) -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-4- fluorbenzyl-amid.
Ausbeute: 0,05 g (10 % der Theorie)
C35H37FN4°2 (M = 564,70) ber.: Molpeak (M-H): 563 gef.: Molpeak (M-H): 563
Beispiel 23
9-{ 4- [4- ( 6-Methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl } -9H- fluoren-9-carbonsäure-4-methoxybenzyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin-2- yl) -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure-
4 -methoxybenzyl-amid.
Ausbeute: 0,02 g (8 % der Theorie)
C36H40N4°3 (M = 576,74) ber.: Molpeak (M+H)+: 577 gef.: Molpeak (M+H)+: 577
Beispiel 24
9- { 4- [4- (6-Ethoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl} -9H- fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Ethoxy-pyridin-2-yl ) piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl ) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,03 g (8,5 % der Theorie) C31H35F3N4°2 (M = 552,64) ber.: Molpeak (M+H)+: 553 gef.: Molpeak (M+H)+: 553
Beispiel 25
9-{4- [4- (6-Methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methyl-pyridin-2-yl) • piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,04 g (7,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 85-87°C C30H33F3N4° <M = 522,61) ber.: Molpeak (M+H)+: 523 gef.: Molpeak (M+H)+: 523
Beispiel 26
9_{4_[4_ (6-Methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsäure-4-fluorbenzyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methyl-pyridin-2-yl ) piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsäure-
4 -fluorbenzyl-amid.
Ausbeute: 0,16 g (44 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 96-97°C
C35H37FN4° (M = 548,71) ber.: Molpeak (M+H)": 549 gef.: Molpeak (M+H)+: 549 Beispiel 27
9-{ 4- [4- (5-Trifluormethyl-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] - butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (5-Trifluormethyl-pyri- din-2-yl) -piperazin und 9- ( -Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbon- säure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,19 g (33 % der Theorie) Schmelzpunkt: 147-149°C C30H30F6N4O (M = 576,59) ber.: Molpeak (M+H)+: 577 gef.: Molpeak (M+H)+: 577
Beispiel 28
9-{ - [4- (6-Phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
a . 4- ( 6-Brom-pyridin-2-yl) -piperazin-1-carbonsauretertiarbu- tylester
Eine Losung von 4 g (16,88 mmol) 2 , 6-Dibrompyridin, 3,14 g
(16,88 mmol) Piperazm-1-carbonsauetertiarbutylester und 5,89 ml (33,77 mmol) N, N-Diisopropylethylamm in 30 ml n-Butanol wird acht Stunden zum Ruckfluß erhitzt. Das Solvens wird anschließend abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch
Saulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essig- saureethylester = 2:1) .
Ausbeute: 2,2 g (38,1 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 95°C
C30H30F6N4° (M = 576,59) ber.: Molpeak (M+H)+: 577 gef.: Molpeak (M+H)+: 577 b. 4- (6-Phenyl-pyrιdm-2-yl) -pιperazm-1-carbonsauretertιarbu- tylester
Eine Mischung aus 2 g (5,84 mmol) 4- ( 6-Brom-pyπdm-2-yl ) - pιperazm-1-carbonsauretertιarbutylester, 0,75 g (6,15 mmol) Phenylboronsaure, 2,66 g (17,52 mmol) Casiumfluoπd, 0,045 g (0,15 mmol) 2- (Di-t-butylphosphmo) -biphenyl und 0,013 g (0,06 mmol) Palladiumactetat in 20 ml Dioxan wird sechs Stunden bei 50°C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essig- saureethylester = 4:1). Ausbeute: 0,7 g (35,3 % der Theorie)
C20H25N3°2 (M = 339' 4) ber.: Molpeak (M+Na)+: 362 gef.: Molpeak (M+Na)+: 362
b. 1- ( 6-Phenyl-pyrιdm-2-yl) -piperazin
Eine Losung von 0,7 g (2,06 mmol) 4- (6-Phenyl-pyπdιn-2-yl) - pιperazm-1-carbonsauretertιarbutylester und 3 ml Trifluor- essigsaure in 30 ml Dichlormethan wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Losungsmittel wird anschließend abdes- tilliert, der Ruckstand mit Wasser versetzt und mit Natronlauge basisch gestellt. Danach wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet . Ausbeute: 0,4 g (81,1 % der Theorie)
C15H17N3 <M = 239' 32) ber.: Molpeak (M+H)+: 240 gef.: Molpeak (M+H)+: 240 d. 9- { 4- [4- ( 6-Phenyl-pyridm-2-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Phenyl-pyridin-2-yl ) piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,05 g (17,1 % der Theorie) Schmelzpunkt: 63°C C35H35F3N4° (M = 584,69) ber.: Molpeak (M+H)+: 585 gef.: Molpeak (M+H)+: 585
Beispiel 29
9-{ 4- [4- (4-Phenyl-pyridm-2-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 4-Phenyl-pyrιdm-2-yl ; piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,11 g (26,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 59°C C35H35F3N40 (M = 584,69) ber.: Molpeak (M+H)+: 585 gef.: Molpeak (M+H)+: 585
Beispiel 30
9-{ 4- [4- (6-Phenoxy-pyrιdm-2-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }-9H- fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
a. 2-Chlor-6-phenoxy-pyrιdm
Eine Reaktionsmischung aus 1,48 g (10 mmol) 2 , 6-Dιchlorpyrι- din, 6 g (63,75 mmol) Phenol und 2,4 g (60 mmol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wird in einer Bombe 24 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Saulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsaure- ethylester = 3:1).
Ausbeute: 0,3 g (14,6 % der Theorie) C11H8C1N0 (M = 205 64) ber.: Molpeak (M+H)+: 205/207 gef.: Molpeak (M+H)+: 205/207
b . 9- { 4- [4- ( 6-Phenoxy-pyndm-2-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H- fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 2-Chlor-6-phenoxy-pyrιdm und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor- ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,045 g (15,4 % der Theorie) C35H35F3N4°2 (M = 600,69) ber.: Molpeak (M+H)+: 601 gef.: Molpeak (M+H)+: 601 Beispiel 31
9- (4- { 4- [6- (4-Chlor-phenoxy) -pyridin-2-yl] -piperazin-l-yl } - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- [ 6- (4-Chlor-phenoxy) - pyridin-2-yl] -piperazin und 9- ( -Brom-butyl) -9H-fluoren-9- carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,04 g (15,1 % der Theorie) C35H34C1F3N4°2 <M = 635,13) ber.: Molpeak (M+H)+: 635/637 gef.: Molpeak (M+H)+: 635/637
Beispiel 32
9-(4-{4-[6- (3-Chlor-phenoxy) -pyridin-2-yl] -piperazin-l-yl } - butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- [ 6- (3-Chlor-phenoxy) - pyridin-2-yl] -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,04 g (15,1 % der Theorie) C35H34C1F3N4°2 (M = 635,13) ber.: Molpeak (M+H)+: 635/637 gef.: Molpeak (M+H)+: 635/637
Beispiel 33
9-(4-{4-[6- (2-Chlor-phenoxy) -pyridin-2-yl] -piperazm-1-yl}- butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- [ 6- (2-Chlor-phenoxy) -py ridin-2-yl] -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,06 g (22,7 % der Theorie) C35H34C1F3N4°2 (M = 635,13) ber.: Molpeak (M)+: 634/636 gef.: Molpeak (M)+: 634/636
Beispiel 34
9-(4-{4-[6- (4-Methoxy-phenoxy) -pyridin-2-yl] -piperazin-1-yl }- butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- [ 6- ( 4-Methoxy-phenoxy) - pyridin-2-yl] -piperazin und 9- ( 4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,03 g (11,2 % der Theorie) C36H37F3N4°3 <M = 630,71) ber.: Molpeak (M+H)+: 631 gef.: Molpeak (M+H)+: 631
Beispiel 35
9-{ 4- [4- (6-Methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }-9H- xanthen-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin-2- yl) -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-xanthen-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,17 g (45,2 % der Theorie) Schmelzpunkt: 122°C C30H33F3N4°3 (M = 554,61) ber.: Molpeak (M+H)+: 555 gef.: Molpeak (M+H)+: 555 Beispiel 36
9-{ 4- [4- (6-Methoxy-pyridin-2-yl) -2, 6-dimethyl-piperazin-l-yl] • butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( β-Methoxy-pyridin- 2-yl) -3, 5-dimethyl-piperazin und 9- (4-Brom-butyl ) -9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid. Ausbeute: 0,07 g (13,2 % der Theorie) Schmelzpunkt: 122°C C32H37F3N4°2 (M = 566,67) ber.: Molpeak (M+H)+: 567 gef.: Molpeak (M+H)+: 567
Beispiel 37
9- { 4- [4- ( 6-Methoxy-pyridin-2-yl) -2 , 6-dimethyl-piperazin-l-yl] butyl } -9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- ( 6-Methoxy-pyridin- 2-yl) -3, 5-dimethyl-piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzyl-amid. Ausbeute: 0,16 g (40,7 % der Theorie) Schmelzpunkt: 78-79°C C37H41FN4°2 (M = 592,76) ber.: Molpeak (M-H): 591 gef.: Molpeak (M-H): 591 Beispiel 38
9- {4- [4- (3-Phenyl- [1,2, ] thiadiazol-5-yl) -piperazin-l-yl] - butyl } -9H-fluorene-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
Hergestellt analog Beispiel 2 b aus 1- (3-Phenyl- [ 1, 2 , ] thia- diazol-5-yl) -piperazin und 9- (4-Brom-butyl) -9H-fluoren-9-car- bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid.
Ausbeute: 0,05 g (23,4 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 115°C
C32H32F3N50S (M = 591,70)
Ber.: C: 64,95 H: 5,46 N: 11,84 S: 5,42 F: 9,63
Gef.: C: 64,92 H: 5,73 N: 11,50 S: 5,70 F: 9,28
Analog den Beispielen 1 bis 38 können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1) 9-{4- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(2) 9-{ 4- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(3) 9-{4- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(4) 9- { 4- [4- (4 ' -Chlorbiphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl } - 9H- fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(5) 9-{ 4- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl ] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(6) 9- { - [ 4- ( 2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid (7) 9- { 4- [ 4- ( ' -Trifluormethyl-bιphenyl-4-yl) -pipera zin- 1-yl] - butyl } -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(8) 9-{4- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] - butyl } -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(9)9-{4-[4-(2' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] - butyl } -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(10) 9-{4-[4-(4 '-Methyl-biphenyl-4-yl) -pιperazm-1-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(11) 9- {4- [4- (3'-Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -butyl } ■ 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(12) 9-{ 4- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazm-l-yl] -butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(13) 9-{ 4- [4- (4 ' -Methoxy-bιphenyl-4-yl) -piperazm-l-yl] -butyl} -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(14) 9-{ 4- [4- ( 3 ' -Methoxy-bιphenyl-4-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(15) 9-{ 4- [4- (2 ' -Methoxy-bιphenyl-4-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(16) 9- { 4- [4- (4 ' -Fluor-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2 , 2 , 2-trifluor-ethyl ) -amid
(17) 9- {4- [4- (3'-Fluor-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid (18) 9-{4- [4- (2 ' -Fluor-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }- H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(19) 9-{4-[4-(4 '-Chlorbιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } - H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(20) 9-{4- [4- (3 '-Chlor-bιphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -butyl } - 9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(21) 9-{4- [4- (2'-Chlor-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-tπfluor-ethyl) -amid
(22) 9-{4- [4- (4 ' -Tπfluormethyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm- l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl)- amid
(23) 9-{ 4- [4- (3 ' -Trιfluormethyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm- 1-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -
(24) 9-{ 4- [4- (2 ' -Trifluormethyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm- l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) - amid
(25) 9-{4- [4- (4 '-Methyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(26) 9-{4- [4- (3'-Methyl-bιphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl ] -butyl ; 9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
(27) 9-{4- [4- (2'-Methyl-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl ] -butyl 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid (28) 9-{4- [4- (4 ' -Methoxy-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(29) 9-{4- [4- (3'-Methoxy-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(30) 9-{ 4- [4- (2 ' -Methoxy-bιphenyl-3-yl) -piperazm-l-yl] -butyl } -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(31) 9-{4- [4- ( 3-Thιazol-2-yl-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(32) 9- {4- [4- (3-Thιophen-3-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(33) 9-(4-{4-[3- (lH-Imιdazol-4-yl) -phenyl] -piperazm-1-y1 } -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(34) 9- (4- {4- [3- (lH-Pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazm-l-yl } -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(35) 9- {4- [4- (4-Thιazol-2-yl-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-tπfluor-ethyl) -amid
(36) 9-{ 4- [4- (4-Thιophen-3-yl-phenyl) -piperazm-l-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(37) 9- (4- {4- [4- (lH-Imιdazol-4-yl) -phenyl] -piperazm-l-yl } -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(38 ) 9- (4- { 4- [4- (lH-Pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazm-l-yl } -butyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid (39) 9-{ 4- [4- (4-Pyridin-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -butyl }- H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(40) 9-{ 4- [4- (6-Phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl } - H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(41) 9-{ 4- [4- (4-Phenyl-pyrimidin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(42) 9-{4- [4- (2-Phenyl-pyrimidin-5-yl) -piperazin-1-yl] -butyl}' 9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(43) 9-{4- [4- (5-Phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl } - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(44) 9-{4-[4- (5-Phenyl-thiophen-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(45) 9-{4- [4- (5-Phenyl-oxazol-2-yl) -piperazin-1-yl] -butyl }- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(46) 9-[4-(4-[2,2' ] Bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl) -butyl] - 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(47) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-methylamid
(48) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-ethylamid
(49) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-propylamid (50) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- -carbonsaure-isopropylamid
(51) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- -carbonsaure-benzylamid
(52) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-phenylamid
(53) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (pyridin-2-yl) -amid
(54) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- ( 4-fluor-phenyl) -amid
(55) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (3-chlor-phenyl) -amid
(56) 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure-dimethylamid
(57) 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- -carbonsaure-diethylamid
(58) {9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-yl } -azιrιdm-1-yl-methanon
(59) { 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-yl } -azetιdm-1-yl-methanon
(60) { 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-yl } -pyrrolιdm-1-yl-methanon (61) {9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- -yl } -piperidin-1-yl-methanon
(62) {9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-yl } -morpholin-1-yl-methanon
(63) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-fluor- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(64) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-methyl- 9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(65) 9- [4- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-chlor- 9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(66) 9- [4- ( 4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -3-methoxy- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
( 67 ) 9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-fluor- 9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(68) 9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -butyl] -2-methyl- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid
(69) 9- [4- (4-Biphenyl-3-yl-piperazm-l-yl) -butyl] -2-chlor- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid
(70) 9- [4- ( 4-Biphenyl-3-yl-piperazm-l-yl ) -butyl] -3-methoxy- 9H-fluoren-9-carbonsaure-(2,2,2-trifluor-ethyl) -amid
(71) 9- [3- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -propyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid (72) 9- [3- (4-Bιphenyl-3-yl-pιperazm-l-yl) -propyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2,2-trιfluor-ethyl) -amid
(73) 9-{4-[4- (6-Methoxy-pyrιdm-2-yl) -2- (R, S) -methyl-piperazm- l-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluorethyl ) - amid
(74) 9-{4-[4- (5-Tπfluormethyl-pyrιdm-2-yl) - [1, 4]dιazepan- l-yl]-butyl}-9-H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluorethyl) - amid
(75) 9- (5-{4-[6- (Pyrιdm-3-yloxy) -pyrιdm-2-yl]-pιperazm-l-yl}- pentyl) -9H-fluoren-9-carbonsaure- (2,2,2,-tπfluorethyl) -amid
Beispiel 40
Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung :
Wirkstoff 5,0 mg
Lactose-monohydrat 70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Herstellung :
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium m einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt. Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt. Durchmesser der Tablette: 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mg
Beispiel 41
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50, 0 mg
Lactose-monohydrat 130,0 mg
Maisstarke 65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2 , 5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Herstellung :
Eine Starkepaste wird hergestellt, indem em Teil der Maisstarke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste laßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wird m einem geeigneten Mischer mit Lactose- monohydrat und Maisstarke für 15 Minuten vorgemischt. Die Starkepaste wird zugefugt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch em Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird m einem geeigneten Mischer m 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfullmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Große 1 gefüllt.
Beispiel 42
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung:
Wirkstoff 200, 0 mg
Lactose-mMonohydrat 167,0 mg
Microkristalline Cellulose 80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10,0 mg
Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Herstellung :
HPMC wird heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Losung.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Losung wird hinzugefugt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch em Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer f r 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000054_0001
in der
n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5,
m die Zahl 2 oder 3,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N- (Cχ-3-Alkyl) - iminogruppe,
Ra eine durch die Reste Ri und R2 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe, wobei
Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxygruppe, eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Phenoxy-, Heteroaryloxy-, Phenyl-Cχ-3-alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl- , Ammocarbonyl-, Cι-3-Al- kylaminocarbonyl-, N,N-Di- (Cι_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di- (Cι_3-Alkyl) -amino-, Phenyl-Cι_3-alkyl-amino-, N- (Cι_3-Alkyl) -phenyl-Cι_3-alkyl- amino-, Cι_3-Alkylcarbonylamino-, N- (Cι-3-Alkyl) -Cι-3-alkyl- carbonylamino-, Cι_3-Alkylsulfonylamino- oder N- (Cι_3-Alkyl) - Cι-3-alkylsulfonylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Heteroarylteile des Restes Rx durch ein bis fünf Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine Cι_3-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxygruppe, oder eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Cι-4-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Ri und R2 zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
oder Ra eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Hetero- arylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cχ_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hy- droxy-, Cι_-Alkoxy-, Carboxy-, Cχ-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl- oder N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) - aminocarbonylgruppe substituiert sein können, Rb und Rc unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe und
Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cι-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C3_ -Cycloalkylgruppen, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι_3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch ein bis drei Cι_3-Al- kylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hy- droxy-, ein bis drei Cχ-3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι_3-Alkylaminocarbonyl-, N, N-Di- (Cχ-3-Alkyl ) - aminocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) -amino-, Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein können, oder
Rf und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimmogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimmogruppe zusatzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (Cι_3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, bedeutet,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyloder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden können, und wobei unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6- gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend em, zwei oder drei Stickstoffatome, oder eine 5-glιedrιge Heteroarylgruppe, die em bis vier Heteroatome wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann, zu verstehen ist, wobei an Stickstoff gebundene Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Cι_3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
deren Isomere und deren Salze.
2. Substituierte Piperazmdeπvate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, denen
Figure imgf000057_0001
m die Zahl 2 oder 3,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bmdung, em Sauerstoffatom, eine Methylen, Ethylen-, Immo- oder N- (Cι_3-Alkyl ) -lm ogrup- pe,
Rα eine durch die Reste Ri und R2 substituierte Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe, wobei
Ri e Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι- -Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxygruppe, eine Cι_ -Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Phenoxy-, Heteroaryloxy- , Phenyl-Cχ-3-alk- oxy-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl- , Ammocarbonyl-, Cι-3-Alkylammocarbonyl- , N,N-Dι- (Cι_3-Alkyl) -ammocarbonyl-, Nitro-, Ammo-, C_3-Alkylamιno-, Di- (Ci- -Alkyl ) -ammo-, Phenyl-Cχ-3-alkyl-ammo-, N- (Cι_3-Alkyl) -phenyl-Cι_3-alkyl- amino-, Cι-3-Alkylcarbonylammo- , N- (Cι_3-Alkyl) -Cι_3-alkyl- carbonylammo-, Cι_3-Alkylsulfonylam o- oder N- (Cι_3-Alkyl ) - Cι_3-alkylsulfonylammogruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- oder Heteroarylteile des Restes Ri durch em bis fünf Fluor-, Chlor- oder Bromatome, eine Cι-3-Alkylgrup- pe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxygruppe, oder eine Cι_4-Alkoxygruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können, und
R2 em Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Cχ-4-Alkoxygruppe, m der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder
Rx und R2 zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
Figure imgf000058_0001
monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cχ-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hy- droxy-, oder Cι_3-Alkoxygruppe substituiert sein können,
Rb und Rc unabhängig voneinander e Wasserstoffatom oder eine Cχ-3-Alkylgruppe und Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cι-6-Alkylgruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C3-7-Cycloalkylgruppen, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι_3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch em bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch em bis drei Cι-3-Alkylgruppen, n denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hydroxy-, e bis drei Cι-3-Alkoxygruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Cι-3-Alkylammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι_3-Alkyl) - ammocarbonyl-, N, N-Di- (Cι-3-Alkyl) -ammo-, Nitro- oder Ammo- gruppe substituiert sein können, oder
Rf und Rg zusammen mit dem dazwiscnenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-glιedrιge Cycloalkylenimmogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-glιedrιgen Cycloalkylenimmogruppe zusätzlich durch e Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfmyl-, Sulfonyl-, Immo- oder N- (Cι-3-Alkyl ) -lmmogruppe ersetzt sein kann, bedeutet, deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Piperazmdeπvate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, n denen
n die Zanl 3,
4 oder 5,
m die Zahl 2 oder 3,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bmdung oder e Sauerstoffatom bedeutet, Ra gemäß Anspruch 2 definiert ist, und
RD und Rc unabhängig voneinander em Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
Rf em Wasserstoffatom, eine Cχ-6-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C-7-Cycloalkylgruppe, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-3-alkyl- oder Heteroaryl-Cι-3-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen und Heteroarylgruppen jeweils durch em bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch em bis drei Cι_3-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine bis drei Hydroxy-, eine bis drei Cι-3-Alkoxygruppen, m denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine Nitro- oder Ammo- gruppe substituiert sein können, und
Rg em Wasserstoffatom bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
. Substituierte Piperazmderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
n die Zahl 4, m die Zahl 2,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bmdung oder em Sauerstoffatom,
Ra eine durch die Reste Ri und R2 substituierte Phenylgruppe oder heteroarylgruppe, wobei Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, oder Chloratom, eine Cι_3-Al- kylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Cι-4-Alkoxy- gruppe, eine Phenoxygruppe, eine Phenyl-Cι-3-alkoxy- eine Nitro- oder Aminogruppe,
wobei der vorstehend erwähnte Phenylteil der Phenoxygruppe durch ein Chloratom oder durch eine Methoxygruppe substituiert sein kann,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Cχ-C -Alk- oxygruppe,
oder Ra eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert ist,
Rb und Rc unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe und
Rf eine Ci-Cε-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Phe- nyl-Cι-3-Alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnte Phenylgruppe jeweils durch ein Fluoratom oder durch eine Cι-C3-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann, und
Rg em Wasserstoffatom bedeutet,
deren Isomere und deren Salze.
5. Folgende substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (a) 9- [4- (4-Bιphenyl-3-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-car onsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl ) -amid und
(b) 9- [4- (4-Bιphenyl-4-yl-pιperazm-l-yl) -butyl] -9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2,2, 2-trifluor-ethyl) -amid,
deren Isomere und deren Salze.
6. Physiologisch vertragliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder em Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plas- maspiegel der atherogenen Lipoproteme .
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder em Salz gemäß Anspruch 5 einen oder mehrere inerte Tragerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000063_0001
in der
Ra, Rb und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000063_0002
in der n, Rf, Rg und das tricyclische System wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
Zi eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
b. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000063_0003
in der das tricyclische System wie m den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R*
H . , (V)
Rg m der
Rf und Rg wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
gewunschtenfalis eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthalt, mittels Reduktion in eine entsprechende Ammoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rf em Wasserstoffatom darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung, m der Rf eine Cι_3-Alkyl- oder Phe- nyl-Cι-3-alkylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder
em wahrend den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Scnutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch vertraglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Saure oder Base, uoergefuhrt wird.
PCT/EP2000/009146 1999-09-23 2000-09-19 Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp) WO2001021604A1 (de)

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