CN101048180B

CN101048180B - 具有改善的溶解度和稳定性的固体制剂和用于制备所述制剂的方法

Info

Publication number: CN101048180B
Application number: CN2005800364952A
Authority: CN
Inventors: 山根省吾; 山根博文; 角南正记
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2004-10-25
Filing date: 2005-10-20
Publication date: 2011-06-29
Anticipated expiration: 2025-10-20
Also published as: JPWO2006046623A1; KR20100120244A; JP4782695B2; CN101048180A; ZA200704246B; KR101129456B1

Abstract

本发明涉及具有改善的溶解度和保持的稳定性的固体制剂，其包括以改善的方式配制的在水中可溶性差的化学物质作为药物活性成分。更具体地，本发明涉及具有改善的水溶性的固体制剂，其包含作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质、水溶性聚合物物质和无机多孔物质，其特征在于：(1)所述在水中可溶性差的化学物质与所述水溶性聚合物物质一起形成固体分散体，(2)所述形成固体分散体的水溶性聚合物物质是细片形式，并且(3)所述水溶性聚合物物质是细片形式，保持被吸附在和/或附着到所述无机多孔物质的表面上。所述固体制剂可以如下制备：通过将作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质和水溶性聚合物物质溶解在有机溶剂中获得溶液，将该溶液搅拌并与无机多孔物质混合，然后制粒并干燥所述混合物。

Description

具有改善的溶解度和稳定性的固体制剂和用于制备所述制剂的方法

技术领域

本发明涉及具有改善的溶解度和稳定性的固体制剂和制备所述制剂的方法。

更具体地，本发明涉及具有改善的水溶性的固体制剂和制备所述制剂的方法，所述固体制剂包含作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质、水溶性聚合物物质和无机多孔物质，其特征在于

(1)所述在水中可溶性差的化学物质与所述水溶性聚合物物质一起形成固体分散体，

(2)所述形成固体分散体的水溶性聚合物物质是细片形式(finepieces)，并且

(3)所述水溶性聚合物物质是细片形式，保持被吸附在和/或附着到所述无机多孔物质的表面上。

本发明的固体制剂溶解度优异、生物利用度高并且作为药物活性成分在极低剂量下能够足够充分显示原始活性。因此，当施用于患者时，本发明的固体制剂对患者强加很小负担并且也可以减少副作用的忧虑。另外，所述固体制剂具有极好的稳定性并且可以极其有效和容易地通过本发明的方法制备。

本发明的固体制剂可以容易地和完全地被身体吸收，因此，当将该技术应用于微粒体三酰甘油转移蛋白(MTP)抑制物质等时，它不简单地产生降低剂量和改善生物利用度的效果，但是它可以用作以下疾病的优异治疗或预防剂：高脂血症，动脉硬化，冠状动脉病，肥胖症，糖尿病或高血压，其中通过选择性抑制小肠的目标MTP来减小副作用如脂肪肝。

背景技术

以下，描述关于用于改善化学物质的水溶性的制剂技术的背景技术以及关于MTP抑制物质的背景技术，所述化学物质在水中的水溶性差并且用作药物活性成分，所述MTP抑制物质被认为是本发明的固体药物制剂最适合应用的药品的实例之一。

1.关于制剂技术

1-1.药物的溶解度和稳定性

在设计固体药物制剂、特别是口服制剂中，在药品功效方面被认为重要的是设计充分高的生物利用度。

许多因素影响口服给药的生物利用度。尽管这些因素包括水溶解度，整个消化道内的药物吸收性，剂量强度和首次通过效应，据说水中的溶解度是开发药品中的最重要和决定性的因素，因为溶出速率是吸收的速率-决定步骤，特别是在在水中可溶性差的药剂中。

然而不幸地，用于药品的许多化学物质在水中的可溶性差并且在血液中转移和吸收仅仅极少的剂量，因此它们具有生物利用度极低的缺点。

有报道称除了蛋白质药品以外的上市用于口服给药的338种药物化合物进行日本药典的溶解度测试，并通过分成从“非常可溶”至“几乎不溶”的类别进行总结，结果150种分析物，40％的全部样品，被分成“几乎不溶”化合物，溶解度不超过0.1mg/ml。

尽管药物应当具有高生物利用度，换句话说，高溶解度以便显示其如上所述的功效，但是另一方面其稳定性也是非常重要的问题，因为药物长时间贮存。

通常相对于其无定形物质，结晶的化学物质在稳定性方面优秀，但是在溶解度方面较次。这样，溶解度的解决和稳定性的解决是彼此不相容的关系，同时解决稳定性和溶解度的问题是极难的任务。

1-2.关于可溶性差的药物的溶解度的改善

已经进行各种药物设计如转化为盐化合物，形成溶剂合物，晶体多晶现象，将药物磨碎成细粉，与赋形剂混合和研磨，以便改善这些可溶性差的药物的溶解度。

然而，还未发现在改善溶解度同时保持稳定性的制剂技术，特别是可以一般适用于任何药物的制剂技术。

固体分散体已经广泛用作用于改善可溶性差的药物的溶解度的手段，许多可溶性差的药物作为固体分散体药品已经投入实践。固体分散体被定义为“其中一种或多种活性成分被分散在固态惰性载体或其混合物中的分散体，其通过熔融法、溶剂法或熔融-溶剂法制备”(参见非专利文献1)。

所述固体分散体是通过以下方法获得的固体混合物：将药物与载体一起溶解在有机溶剂中以形成均匀液相，所述载体由无机多孔物质或聚合物物质组成，接着干燥；或是通过以下方法获得的固体混合物：将聚合物物质和药物两者熔融，接着将其固化，将药物作为微晶体或以分子尺寸、即以单分子状态均匀分散在载体基质中或在其表面上。通常，无定形物质处于较高能态，因此与晶体相比具有改善的溶出速率和增加在水溶液中的药物水平，结果，具有增加的吸收并且使得血液浓度升高(例如，参见专利文献1和2)。

1-3.关于固体分散体的制备方法

已经提出几种类型的方法作为制备固体分散体的方法，特别实际的方法包括溶剂法，熔融法，喷雾干燥法，混合和研磨法。这些之中，熔融法和溶剂法在以下描述。

(A)熔融法

熔融法是加热和熔融作为活性成分的药物以及载体由此获得固体分散体的方法，所述载体由无机多孔物质和聚合物物质组成。例如，已经报道了由伊曲康唑和无机多孔物质组成的固体分散体的制备方法，其特征在于混合伊曲康唑、三唑类型的抗真菌剂和无机多孔物质，所述无机多孔物质选自由下列各项组成的组：硅酸钙，轻质无水硅酸，硅酸镁，硅铝酸镁，偏硅铝酸镁，硅酸铝镁，合成硅酸铝和水合二氧化硅，接着加热和熔融混合物并冷却获得的熔融体(例如，参见专利文献3)。除此以外，已经报道熔体-挤出含有伊曲康唑和水溶性聚合物的混合物、并然后研制所述熔体-挤出混合物的方法(例如，参见专利文献4)。

(B)溶剂法

溶剂法是将药物和载体溶解在溶剂如有机溶剂中并且然后蒸发溶剂以制备固体分散体的方法，所述载体是水溶性聚合物。认为可以改善溶解度和生物利用度，因为在水中可溶性差的药物被溶解在溶剂中并且由此药物变成无定形的和按照原样分散在载体中(例如，参见专利文献5)。

作为具体实例，已知所谓的喷雾干燥法，其中在有机溶液中的含有溶解的硝苯地平和聚合物基质的液体在乳糖等细粉上喷雾和干燥，所述硝苯地平是在水中可溶性差的药物，所述聚合物基质如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素，用水溶性聚合物如羟丙基纤维素制粒，由此获得固体分散体(例如，参见专利文献6和7)。

还报道了将在水中可溶性差的药物如环heptadines和水溶性聚合物等如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素溶解在水/醇体系中，然后在乳糖上喷雾和制粒，由此制备固体分散体(例如，参见专利文献5)。

还报道了“关于特定的在水中可溶性差的药物，已知一些技术，其中将药物溶解在有机溶剂中并与无机多孔物质或聚合物物质混合，之后将溶剂蒸发，从而使得药物被吸附在无机多孔物质上或分散在聚合物物质中。然而，这些方法不能应用于所有可溶性差的药物，并且另外所述可溶性差的药物的物理性质必须仔细研究以便通过试错法确定最适合的物质。”(参见，例如专利文献8)。

具有改善的溶解度和吸收性的药物组合物及其制备方法也是已知的，所述制备方法是在聚合物物质和/或无机多孔物质的存在下使得3-双(4-甲氧基苯基)亚甲基-2-吲哚满酮为无定形，另外，作为具体的制备方法，还已知使用TAS-301作为无机多孔物质通过热-熔融法或溶剂法获得无定形产品的方法和使用聚合物物质通过溶剂法获得无定形产品的方法。然而，同时使用聚合物物质和无机多孔物质的技术意义完全没有明确了解(例如，参见专利文献8)。

(C)固体分散体的载体

对于固体分散体，存在两种类型的载体，即聚合物物质和无机多孔物质。

作为聚合物物质，可以使用可以溶解在水或弱碱性或强碱性缓冲液中并且是药物上可接受的那些，但是其类型不具体限制。例如，可以使用羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical：商品名TC-5)，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯，甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(BASF AG：商品名，Colidone)，聚乙二醇，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸共聚物或其混合物(例如，参见专利文献8)。

另一方面，无机多孔物质是具有许多细孔的微细颗粒或粉末并且不具体限制它，只要它在活性成分的加热熔融温度下是稳定的，并且例如使用硅酸钙，轻质无水硅酸，硅酸镁，硅铝酸镁，偏硅铝酸镁，硅酸铝镁，合成硅酸铝，水合二氧化硅等。粒径是0.01μ至100μ，并且平均为0.1至10μ。

聚合物物质和/或无机多孔物质的用量不具体限制，并且根据药物类型和所用载体而变化，但是据说在许多情形中基于重量，该物质适合用量为所述药物的0.5至5倍(例如，参见专利文献8)。

除此之外，其中掺合疏水赋形剂、稳定剂和崩解剂的制剂是已知的。

例如，已知成粒颗粒，其特征在于含有(a)无定形和药学活性药物和药用疏水赋形剂的固体溶液，所述药物在正常条件下是晶体的并且在环境压力下和环境温度下是微水溶性的，(b)稳定剂，包括聚乙二醇、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮或一种或多种纤维素醚和(c)崩解剂，包括交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚丙烯酸酯(例如，参见专利文献9和10)。

(D)关于固体分散体中药物和载体的混合比率

关于固体分散体中药物和基质(载体)的比率，有报道例如在硝苯地平的情形中，聚合物物质(羟丙基甲基纤维素)与药物(硝苯地平)的比率常规是1.5至3重量份，所述硝苯地平是通常用于预防和治疗心绞痛和高血压的钙拮抗剂之一。采用该混合比率的原因是如果对于1重量份的硝苯地平基质的混合量不超过1重量份，不能获得固体分散体形式的组合物，如果是7重量份或更多，组合物的体积增加并且通过使用这制备的制剂在尺寸上不适宜地大(例如，参见专利文献11)。

上述固体分散体技术是优秀的技术，但是即使是该固体分散体技术也不是绝对的技术，不总是提供无定形物质，结果可能不增加药物的溶出速率。例如，一些参数如聚合物和活性成分之间的相互作用，其比率和采用的制造技术影响获得的固体分散体的化学和物理特性。由于这个原因，有报道称对于特定的活性成分需要分别选择聚合物和操作条件以便制备分散体，其带来向无定形形式的转化和保持产品的无定形形式(例如，参见专利文献12)。

另外，当采用上述熔融法和溶剂法任一种时，以这种方式获得的固体分散体应当被磨碎，筛过和与其它需要的物质混合并成型为制剂如颗粒和片剂(例如，参见专利文献13)。具体地，溶剂法可获得膜状分散产品，这取决于制备条件，在该情形中需要将膜切成碎片。

4-4.关于稳定性

制剂的稳定性是确保药品的功效和质量的重要因素之一。

在批准应用药品之后，要求药物及其制剂进行稳定性检测如长期保存试验、加速检验和严格试验，以便获得确定药品保存期和有效期的信息。

通常，化学物质在晶态比在无定形态要更稳定。然而，从溶解度角度来看，涉及形成更稳定晶体的药物更难以溶解的问题。

2.关于MTP

作为在水中可溶性差的药物的实例，以下例举和描述脂质吸收抑制剂，特别是MTP抑制物质。

MTP在肝脏和小肠两个器官中都表达并且是催化甘油三酯、胆甾醇酯和磷脂酰胆碱在小单层细胞质膜之间迁移的转移蛋白，并且产生脂蛋白。

这样，MTP不仅可以脂质化在肝脏中新合成的apo B-100，而且也可以脂质化在肠内新合成的apo B-48。

因此，每个将产生富含甘油三酯的脂颗粒，如VLDL(极低密度脂蛋白)和乳糜微粒。因此，可以预计MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制物质将降低LDL-c和甘油三酯的血浆水平并且具有降低肠内脂质吸收的作用。

因此，MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制物质可以用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病、冠状动脉心力衰竭、胰腺炎、胆固醇血、高甘油三酯血症、高脂血症、混合脂血异常(mixed dyslipidemia)、进食后高脂血症、动脉粥样硬化和肥胖症。

2-1.MTP和Apo B和血液中的脂质

此前据说高脂血症、糖尿病、高血压等是动脉硬化的风险因子之一。高脂血症是指其中血液中的脂质如胆固醇已经异常升高的状态，其原因包括原发性高脂血症、来源于各类疾病和药物给药的继发性高脂血症和基于营养过多的获得性高脂血症，所述原发性高脂血症是由参与低密度脂蛋白(LDL)、脂蛋白受体等的代谢的酶和蛋白的遗传异常导致。

从食物中获取的脂质在小肠中通过胆汁酸的工作吸收，并且经由淋巴管作为乳糜微粒分泌到血液中。关于分泌的乳糜微粒，甘油三酯(TG)部分通过存在于毛细血管中的脂蛋白脂肪酶(LPL)的工作被降解为游离脂肪酸，并且它被转化为具有高胆甾醇酯(CE)含量的乳糜微粒残余物，并且通过肝乳糜微粒残余物受体摄入肝脏中。另外，摄入肝脏的乳糜微粒残余物被转化为CE和TG并且与在颗粒内质网上合成的脂载脂蛋白B缔合，形成VLDL。将该VLDL转移到高尔基体，在修饰后分泌到细胞外，并通过LPL的加工转化为中密度脂蛋白(IDL)，然后通过肝甘油三酯脂肪酶(HTGL)转化为LDL，并且所述脂质分布到外周组织中。

在小肠中乳糜微粒形成时或在肝脏中VLDL形成时，过去指出存在具有将TG和CE转移到小肠中的活性的蛋白质和肝微粒体级分，并且Wetterau等在1985年从肝脏和肠中分离和纯化了来自牛肝脏微粒体级分的蛋白质，即MTP(参见非专利文献2)。然而，该MTP在临床医学领域中没有引起注意，直至1993年有报道称a-β-脂蛋白血症的原因是MTP缺陷。即，该疾病其特征在于尽管在与脂载脂蛋白B相关的基因中没有畸变，但是脂载脂蛋白B在血清中几乎不能检测到，血清胆固醇不高于50mg/dL，血清甘油三酯显示极低值，并且另外，在血液中根本没有含有脂载脂蛋白B如乳糜微粒、VLDL和LDL的脂蛋白。这显示MTP是脂载脂蛋白B与TG和CE缔合以及形成VLDL和乳糜微粒不可缺少的蛋白质，并且它在其分泌中发挥关键作用。

由于脂质在水中固有不溶，血液中的脂质与称为脂载脂蛋白的亲水性蛋白缔合，并且作为所谓的脂蛋白存在。参与高脂血症的VLDL，IDL，LDL或乳糜微粒中每一个是脂蛋白。MTP存在于肝细胞和小肠表皮细胞的微粒体级分中并且负责TG和CE向细胞中的转移。在肝脏和小肠中，当脂载脂蛋白B(在肝脏中脂载脂蛋白B100和在小肠中脂载脂蛋白B48小肠)合成时，TG和CE与各自的脂载脂蛋白B通过MTP的转移作用缔合，并且形成VLDL或乳糜微粒。结果，这些脂蛋白在肝脏中细胞外分泌为VLDL和在小肠中分泌为乳糜微粒。

MTP可以说在构建该脂蛋白中是必不可少的。即脂质如TG或CE向脂载脂蛋白的转移通过抑制MTP的活性而被抑制，并且脂蛋白的形成被抑制。

同时，已经阐明LDL通常密切参与动脉硬化的发展，并且LDL进入血管内皮并沉积在血管壁的胞内基质上，其中它被氧化和变性，过氧化的脂质和变性蛋白质导致一系列的炎症反应，导致巨噬细胞侵入，脂质沉积和起泡，平滑肌细胞迁移和增殖，和胞内基质等的增加，并且形成血管壁中的动脉硬化巢。因此，认为通过降低LDL可以进行预防或治疗动脉硬化、冠状动脉病和高血压。

这样，MTP不仅可以脂质化在肝脏中新合成的apo B-100，而且脂质化在肠内新合成的apo B-48。

因此，预计MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制物质将抑制脂蛋白如乳糜微粒、VLDL、LDL的形成，降低LDL-c和甘油三酯的血浆水平，此外降低肠内的脂质吸收，因此它被预计是高血压、动脉硬化、冠状动脉病、糖尿病、肥胖症或高血压的新型预防或治疗剂，和另外作为胰腺炎、胆固醇血、高甘油三酯血症的预防或治疗剂。

同时，在进行MTP抑制剂的开发时，有人指出尽管MTP抑制物质显示降低血液中脂质的作用，但是它可能带来肝脏肥胖(脂肪肝)，并且担心肝脏毒性。因此，如果可以在MTP到达肝脏之前选择性地和立即地抑制仅小肠中的MTP，血液中的甘油三酯和胆固醇可以被显著降低，而没有伴随副作用如脂肪肝。

在这些情形下，强烈需要没有副作用如脂肪肝的新的MTP抑制剂及其改进制剂。

2-2.MTP抑制物质

作为以上所述的MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制剂，特别是MTP抑制物质，已经已知下列化合物。

(A)在日本专利公开号11-228569中描述了下列3-哌啶基-4-氧代喹唑啉衍生物(参见专利文献14)。

在该式中，R是式(i)：

其中R1和R2可以相同或不同并且各自表示氢原子；具有1至4个碳原子的低级烷基基团；芳烷基基团；苯甲酰基基团；具有3至7个碳原子的环烷基基团；芳基基团；或含有1至3个杂原子的杂芳基基团，所述杂原子选自氮原子，硫原子和氧原子，其中所述环烷基基团，芳基基团或杂芳基基团可以被1至3个选自下组的取代基取代：卤素原子；具有1至4个碳原子的低级烷基基团；具有1至4个碳原子的低级卤代烷基基团；硝基基团；具有1至4个碳原子的低级烷氧基基团；氨基基团；被具有1至4个碳原子的低级烷基基团取代的氨基基团；羟基基团；苯氧基基团；和磺基基团，并且R1或R2中至少一个不是氢原子；或式(ii)：

其中A和B可以相同或不同并且各自表示芳族烃环；含有1至3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的芳族杂环；具有3至7碳原子的环烷烃环；或具有5至7个碳原子的环烯环，其中所述芳族烃环，芳族杂环，环烷烃环或环烯环可以被1至3取代基取代，所述取代基选自卤素原子；具有1至4个碳原子的低级烷基基团；具有1至4个碳原子的低级卤代烷基基团；羟基基团；硝基基团；具有1至4个碳原子的低级烷氧基基团；氨基基团；被具有1至4个碳原子的低级烷基基团取代的氨基基团；和磺基基团)并且X是单键；具有1至4个碳原子的直链或支链低级烷基基团；具有2至4个碳原子的直链或支链低级亚链烯基基团，其中所述低级烷基基团或低级亚链烯基基团可以被选自下组的基团取代：卤素原子；羟基基团；硝基基团；具有1至4个碳原子的低级烷氧基基团；氨基基团；和磺基基团；氧原子；硫原子；可以被具有1至4个碳原子的低级烷基基团取代的亚氨基基团；羰基基团；-O-Z-；-Z-O-；-S-Z-；-Z-S-；-NH-Z-；-NR5-Z-；-Z-NH-；或-Z-NR5-，其中Z是具有1至4个碳原子的低级烷基基团；或羰基基团，并且R5是具有1至4个碳原子的低级烷基基团，Y是单键；具有1至4个碳原子的直链或支链低级烷基基团；或羰基基团，n是选自1至4的整数，R3和R4可以相同或不同并且各自表示氢原子；具有1至4个碳原子的低级烷基基团；卤素原子；具有1至4个碳原子的低级卤代烷基基团；羟基基团；氨基基团；或硝基基团。

(B)由具有哌啶环的如下苯甲酰胺化合物组成的MTP抑制物质在国际专利申请号2004-514676的国家公布中描述(WO 2002/042291)(参见专利文献15)。

在该式中，Z表示可以任选地被一个或多个选自三卤代甲基和三卤代甲氧基的取代基在2′-位，3′-位，4′-位，5′-位和6′-位上取代的联苯基，并且Het表示喹啉基或喹喔啉基或吡啶基，其可以任选地被一个或多个取代基基团取代，所述取代基选自卤代，氰基，硝基，(C₁至C₆)烷基，(C₆至C₁₂)芳基，(C₁至C₆)烷氧基，羟基，(C₁至C₆)硫代烷氧基，羧基和(C₁至C₆)烷氧羰基。

(C)由通过下式表示的苯甲酰胺衍生物组成的MTP抑制物质在国际专利申请号2003-535900的国家公布中描述(WO 01/097810)(参见专利文献16)。

在该式中，A表示N或CH；

X选自下列基团：(i)-C_1-6亚烷基-，其任选地含有一个或两个双键和任选地被一个或多个以下基团取代：羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6酰基或C_1-6酰氧基基团，(ii)氧代，磺酰基，硫代，(iii)-C_1-6亚烷基羰基-，-C_1-6亚烷基磺酰基-，-C_1-6亚烷基硫代-，(iv)-C_2-6亚烷氧基-，-C_2-6亚烷硫基-，-C_2-6亚烷基(N-H或N-C_1-6烷基)氨基-，(v)-C_1-6亚烷基羧基-，-C_1-6亚烷硫基酰氨基-，-C_1-6亚烷基(N-H或N-C_1-6烷基)甲酰氨基-，和(vi)-C_2-6亚烷氧基羰基-，-C_2-6亚烷硫基羰基-，-C_2-6亚烷基(N-H或N-C_1-6烷基)氨基羰基-；

Z表示直接连接或-C_1-6亚烷基-，任选地含有一个双键和任选地被一个或多个以下基团取代：羟基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6酰基或C_1-6酰氧基基团；

R¹选自下列基团：(i)氢，C_1-3全氟烷基，(ii)C_6-10芳基，C_3-8环烷基及其稠合苯并衍生物，C_7-10多环烷基，C_4-8环链烯基，C_7-10多环链烯基，(iii)杂环基，其选自由下列各项组成的组：单环基团和稠合多环基团，其中所述基团含有总共1-4独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，并且其中所述基团的单个环可以独立地是饱和的、部分饱和的或芳族的，和(iv)其中X是C_1-6亚烷基并且Z是直接连接，或Z是C_1-6亚烷基，R¹另外可以表示卤素，氰基，硝基或C_1-6酰基基团，

其中，当R¹含有一个或多个环时，所述环可以各自独立地具有0至4个取代基，该取代基独立地选自(i)卤素，羟基，氰基，硝基，甲酰基，C_1-6烷磺酰基氨基，(ii)C_1-6烷基，C_3-8环烷基，C_1-3全氟烷基，(iii)C_1-6烷氧基，亚甲二氧基，C_1-3全氟烷氧基，C_1-6烷硫基，(iv)氨基，C_1-6烷基氨基，二-C_1-6烷基氨基，(v)苯基，苯氧基，苯硫基，卤代苯硫基，苄基，苄氧基，(vi)羟基羰基，C_1-6烷氧羰基，(vii)氨基羰基，C_1-6烷基氨基羰基，二-C_1-6烷基氨基羰基，二-_1-6烷基氨基羰基C_1-6烷氧基，C_1-3全氟烷基氨基羰基，(viii)C_1-6酰基，C_1-6酰氧基，C_1-6酰氧基C_1-6烷基，C_1-6酰基氨基，和(ix)芳族杂环基，其由单环基团组成，其中所述基团含有5至6个环原子，其中所述基团含有总共1至4个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，并且其中每个所述杂环基基团任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-3全氟烷基和C_1-3全氟烷氧基；

Y表示直接连接或氧连接，-C_1-6亚烷基-，-氧代C_1-6亚烷基-或由单环基团组成的杂环基，其中所述基团含有5个环原子，并且其中所述基团含有总共1至4个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，并且其中所述环可以独立地是饱和的、部分饱和的或芳族的；

R²表示苯基，C_3-8环烷基，或由单环基团组成的杂环基，其中所述基团含有总共5至6个环原子，其中所述基团含有总共1至4个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，其中所述环可以独立地是饱和的、部分饱和的或芳族的，并且其中每个R²任选地被一个或多个独立地选自下列各项的基团取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_3-8环烷基，C_1-3全氟烷基，C_1-3全氟烷氧基，羟基羰基，C_1-6烷氧羰基，氰基，硝基，C_1-4烷基氨基磺酰基；并且

R³表示氢或一个或多个独立地选自下列各项的基团：卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-3全氟烷基或C_1-3全氟烷氧基。

(D)由通过下式表示的取代的哌嗪衍生物组成的MTP抑制物质在国际专利申请号2003-521484(WO 01/047898)的国家公布中描述(参见专利文献17)。

在该式中，m表示2或3的数目，n表示1，2，3，4或5的数目，X表示碳-碳键，氧原子，亚甲基，亚乙基，亚氨基或N-(C_1-3-烷基)-亚氨基基团，R_a表示双-或三-核芳族烃，其中角次甲基可以被氮原子取代，双-或三-核杂芳族烃，其经由碳原子与哌嗪并基团连接，由含有一个或多个氮原子的5-元杂芳基环和经由1，2-亚乙烯基基团稠合的环戊二烯基环组成，其中另外地次甲基基团可以被氮原子取代和/或角次甲基基团可以被下列各项取代：氮原子，含有任选地被以下各项取代的亚氨基基团的5-元杂芳环：C_1-3-烷基，苯基-C_1-3-烷基，苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基基团，或氧或硫原子，和苯基或经由一个或两个可用1，2-亚乙烯基基团稠合的6-元杂芳环，含有一个、两个或三个氮原子，其中所述稠合环可以相同或不同，或经由一个或两个可用1，2-亚乙烯基基团稠合的萘环，其中另外地在由此形成的双环或三环基团中，角碳原子可以被以下取代：氮原子，或5-元杂芳环，其含有任选地被以下各项取代的亚氨基基团：C_1-3-烷基，苯基-C_1-3-烷基，苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基基团，或氧或硫原子，和一个或两个氮原子，和苯基，萘基，吡啶，哒嗪，嘧啶或吡嗪环，其经由可用的1，2-亚乙烯基基团稠合，其中角碳原子可以被以下各项取代：氮原子，含有一个、两个或三个氮原子的萘基或6-元杂芳环，和吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基环，其经由1，2-亚乙烯基基团稠合，其中角碳原子可以被氮原子取代，或经由一个或两个可用1，2-亚乙烯基基团稠合的苯环和6-元杂芳环，含有一个、两个或三个氮原子，其中所述稠合环可以相同或不同，另外在由此形成的双环或三环基团中，角碳原子可以被以下取代：氮原子，吡啶，吡嗪或哒嗪环和经由一个或两个可用1，2-亚乙烯基基团稠合的苯基或6-元杂芳环，其含有一个、两个或三个氮原子，其中所述稠合环可以相同或不同，另外在由此形成的双环或三环基团中，角碳原子可以被以下取代：氮原子，其中在R_a下上述的双-和三环基团可以在碳骨架上另外被以下各项单-或双取代：氟，氯，溴或碘原子，C_1-3-烷基，羟基，C_1-3-烷氧基，羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基或N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基基团，其中所述取代基可以相同或不同，并且另外地上述烷基和烷氧基部分中的氢原子可以完全或部分被氟原子取代，在每种情形中R_b和R_c彼此独立地表示氢原子或C_1-3-烷基基团，R_f和R_g，其可以相同或不同，表示氢原子或C_1-6-烷基基团，其中氢原子可以完全或部分被以下取代：氟原子，C_3-7-环烷基，苯基，C_1-3-烷氧基-羰基-C_1-2-烷基，羧基-C_1-2-烷基，甲氧基-C_2-3-烷基，杂芳基，苯基-C_1-3-烷基或杂芳基-C_1-3-烷基基团，其中上述苯基和杂芳基基团可以是在碳骨架上被以下各项单-、二-或三-取代：氟，氯或溴原子，C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基基团，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代，被羟基，羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基-氨基羰基，N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基，N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基，硝基或氨基基团取代，其中所述取代基可以相同或不同，和/或与上述杂芳基基团的氮原子键合的氢原子可以被C_1-3-烷基基团取代，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代，被C_1-3-烷基-羰基或C_1-4-烷氧基-羰基基团取代，或R_f和R_g与它们之间的氮原子一起表示3-至7-元环亚烷基亚氨基基团，其中在6-或7-元环亚烷基亚氨基基团中的4位上的亚甲基基团可以另外被氧或硫原子取代，被亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C_1-3-烷基)-亚氨基基团取代，其中在上述通式I中的三环基团可以被下列各项单-或二取代：氟或氯原子，甲基或甲氧基基团，并且所述取代基可以相同或不同。

(E)由通过下式表示的苯甲酰胺衍生物组成的MTP抑制物质在国际专利申请号2003-520270(WO 01/053260)的国家公布中描述(参见专利文献18)。

在该式中，R₂-C，R₃-C，R₄-C或R₅-C可以被N取代；并且

n是1，2或3；

R₁是芳基，杂芳基或(芳基或杂芳基)-低级烷氧基；

R₂，R₃，R₄和R₅独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤代，三氟甲基或氰基；

R₆是

m是1，2或3；

R₇是氢，低级烷基，(芳基或杂芳基)-低级烷基，低级烷氧基，(芳基或杂芳基)-低级烷氧基，羟基，氧代，低级亚烷二氧基或低级烷酰基氧基；

W是O，S或NR₈；

R₈是-COR_a，

-COOR_d，-SO₂R_e，氢，任选取代的低级烷基，芳基，杂芳基或(芳基或杂芳基)-低级烷基；

R_a，R_d和R_e独立地为任选取代的低级烷基，环烷基，金刚烷基，芳基，杂芳基或(芳基或杂芳基)-低级烷基；并且

R_b和R_c独立地为氢，环烷基，任选取代的低级烷基，芳基，杂芳基或(芳基或杂芳基)-低级烷基；或R_b和R_c一起表示低级亚烷基。

(F)由通过下式表示的取代的哌嗪衍生物组成的MTP抑制物质在国际专利申请号2003-519131(WO 01/047899)的国家公布中描述(参见专利文献19)。

在下式中，n表示数字2，3，4或5，X表示碳-碳键，氧原子，亚甲基，亚乙基，亚氨基或N-(C_1-3-烷基)-亚氨基基团，Y_a表示羰基或磺酰基基团，Y_b表示基团-(CH₂)_m-，其中m表示数字2或3并且其中氢原子可以被C_1-3-烷基基团取代或与氮原子连接的亚甲基基团可以被羰基基团取代，R_a表示C_1-6-烷氧基，苯基-C_1-3-烷氧基或氨基基团，其中所述氨基基团可以被C_1-3-烷基，苯基-C_1-4-烷基或苯基基团单-或二取代并且所述取代基可以相同或不同，苯基，萘基，四氢萘基，苯氧基或杂芳基基团，任选地被羟基取代的C_1-9-烷基基团，C_1-3-烷氧基，C_1-4烷氧羰基或C_1-4-烷基-羰氧基基团，其在烷基部分可以被以下各项取代：C_1-3-烷基基团，一个或两个苯基，萘基，芴基，苯氧基，杂芳基或C_3-7-环烷基基团，或被以下基团取代的C_3-7-环烷基基团：苯基基团，苯基羰基，萘基羰基，四氢萘基羰基，苯氧基羰基或杂芳基羰基基团，C_1-9-烷基羰基基团，其在烷基部分可以被以下各项取代：一个或两个苯基基团，萘基，芴基，苯氧基，杂芳基或C_3-7-环烷基基团，或被苯基取代的C_3-7-环烷基羰基基团，其中在以上R_a下所述的所有苯基、萘基和杂芳基部分可以被基团R₁和R₂取代，其中R₁表示氢，氟，氯或溴原子，氰基，C_1-3-烷基，C_2-4-链烯基，苯基，羟基，C_1-4-烷氧基，苯基-C_1-3-烷氧基，羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基，N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基，硝基，氨基，C_1-3-烷基氨基，二-(C_1-3-烷基)-氨基，苯基-C_1-3-烷基氨基，N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷基氨基，C_1-3-烷基羰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基羰基氨基，C_1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基磺酰基氨基基团并且R₂表示氢，氟，氯或溴原子，C_1-3-烷基，羟基或C_1-4-烷氧基基团，其中在基团R₁和R₂的上述烷基和烷氧基部分中氢原子可以被氟原子完全或部分取代，或者R₁和R₂一起表示亚甲二氧基基团，或其中在R_a下以上所述的所有苯基部分可以被三个氯或溴原子或被3至5个氟原子取代，R_b表示羧基，C_1-6-烷氧羰基，C_1-6-烷氧羰基-C_1-3-烷基羰基，C_3-7-环烷氧羰基或苯基-C_1-3-烷氧羰基基团或R₃NR₄-CO基团，其中R₃和R₄，其可以相同或不同，表示氢原子，C_1-6-烷基基团，其中氢原子可以被氟原子完全或部分取代并且所述C_1-3-烷基氨基基团的C_1-3-烷基部分可以被羧基或C_1-3-烷氧羰基基团取代，或者在2或3位中也可以被下列各项取代：氨基，C_1-3-烷基氨基或二-(C_1-3-烷基)-氨基基团，C_1-3-环烷基，吡啶基，吡啶基-C_1-3-烷基，苯基，萘基或苯基-C_1-3-烷基基团，其中上述苯基基团可以在每种情形中被下列各项取代：氟，氯或溴原子，C_1-3-烷基基团，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代，羟基，C_1-3-烷氧基，羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基，N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基或N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基基团，或R₃和R₄与它们之间的氮原子一起表示3-至7-元环亚烷基亚氨基基团，其中在6或7-元环亚烷基亚氨基基团的4位上的亚甲基基团可以另外被氧或硫原子取代，亚磺酰基，磺酰基，亚氨基或N-(C_1-3-烷基)-亚氨基基团，并且R_c表示氢原子或C_1-3-烷基基团，其中在上述通式I中的所述三环基团可以另外被以下各项单-或二-取代：氟或氯原子，甲基或甲氧基基团并且所述取代基可以相同或不同，上述杂芳基基团的意思是6-元杂芳基基团，其含有一个、两个或三个氮原子，或5-元杂芳基基团，，其含有任选地被C_1-3-烷基基团、氧或硫原子取代的亚氨基基团，或任选地被C_1-3-烷基基团和一个或两个氮原子或氧或溜园子和氮原子取代的亚氨基基团，其中所述苯环可以与上述杂芳基基团经由1，2-亚乙烯基基团稠合，并且在上述基团的定义中提及的羧基基团可以被在体内可以转化为羧基基团的基团取代或者被在生理条件下带负电的基团取代，并且含有超过2个碳原子的所有上述饱和烷基和烷氧基部分可以是直链或支链的，除非另外指明。

(G)由通过下式表示的取代的哌嗪衍生物组成的MTP抑制物质在国际专利申请号2003-509505(WO 01/021604)的国家公布中描述(参见专利文献20)。

在该式中，n表示数字1，2，3，4或5，m表示数字2或3，X表示碳-碳键，氧原子，亚甲基，亚乙基，亚氨基或N-(C_1-3-烷基)-亚氨基基团，R_a表示被基团R₁和R₂取代的苯基基团或杂芳基基团，其中R₁表示氢，氟，氯或溴原子，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-3-烷基基团，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-4-烷氧基基团，苯氧基，杂芳氧基，苯基-C_1-3-烷氧基，羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基，N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基，硝基，氨基，C_1-3-烷基氨基，二-(C_1-3-烷基)-氨基，苯基-C_1-3-烷基氨基，N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷基氨基，C_1-3-烷基羰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基羰基氨基，C_1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基磺酰基氨基基团，而基团R₁的上述苯基或杂芳基部分可以被以下基团取代：1至5个氟、氯或溴原子，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-3-烷基基团，羟基基团，或其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-4-烷氧基基团，并且R₂表示氢，氟，氯或溴原子，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-3-烷基基团，或其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-4-烷氧基基团，或R₁和R₂一起表示亚甲二氧基基团，或R_a表示单环杂芳基或苯基基团，其在每种情形中被苯基或单环杂芳基基团取代，而上述苯基基团和杂芳基基团可以在每种情形中被以下基团取代：氟、氯或溴原子，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-3-烷基基团，羟基，C_1-3-烷氧基，羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基-羰基，C_1-3-烷基氨基羰基或N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基基团，R_b和R_c彼此独立地表示氢原子或C_1-3-烷基基团并且R_f和R_g，可以相同或不同，表示氢原子，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-6-烷基基团，C_3-7-环烷基基团，苯基，杂芳基，苯基-C_1-3-烷基或杂芳基-C_1-3-烷基基团，而上述苯基基团和杂芳基基团在每种情形中可以被以下基团取代：1至3个氟，氯或溴原子，1至3个其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-3-烷基基团，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的1至3个C_1-3-烷氧基基团，或羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基，N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基，N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基，硝基或氨基基团，或R_f和R_g与它们之间的氮原子一起表示3-至7-元环亚烷基亚氨基基团，而6-或7-元环亚烷基亚氨基基团的4-位上的亚甲基基团可以另外被以下基团取代：氧或硫原子，亚磺酰基，磺酰基，亚氨基或N-(C_1-3-烷基)-亚氨基基团，而上述通式I中的三环基团可以被以下基团单-或二取代：氟或氯原子，甲基或甲氧基基团，并且取代基可以相同或不同，上述杂芳基基团是指含有一个、两个或三个氮原子的6-元杂芳基基团，或可以含有1至4个杂原子如例如氮、氧和硫的5-元杂芳基基团，而与氮键合的氢原子可以任选地被C_1-3-烷基基团取代。

(H)由通过下式表示的苯甲酰胺衍生物(联苯基酰胺衍生物)组成的抑制物质在国际专利申请号2003-505373(WO 01/005762)的国家公布中描述(参见专利文献21)。

在该式中，n表示数字1，2，3，4或5，R_a和R_b，可以相同或不同，各自表示氢，氟，氯或溴原子，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-3-烷基基团，羟基，C_1-3-烷氧基，氨基，C_1-3-烷基氨基或二-(C_1-3-烷基)氨基基团，R_c表示氢原子，C_1-10-烷基，C_3-7-环烷基或C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基基团，其中在每种情形中氢原子可以完全或部分被以下基团取代：氟原子，苯基，萘基或单环5或6-元杂芳基基团，其被氟，氯或溴原子任选取代，被其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-3-烷基基团取代，被羟基，C_1-3-烷氧基，羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基或N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基基团取代，被3-至7-元环亚烷基亚氨基基团取代，其中在6-或7-元环亚烷基亚氨基基团的4位上的亚甲基基团可以另外被氧或硫原子取代，被亚磺酰基，磺酰基，亚氨基或N-(C_1-3-烷基)-亚氨基基团取代，被硝基，氨基，C_1-3-烷基氨基，二-(C_1-3-烷基)-氨基，C_1-3-烷基羰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基羰基氨基，C_1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基磺酰基氨基基团取代，其中所述6-元杂芳基基团含有一个、两个或三个氮原子并且5-元杂芳基基团含有任选地被C_1-3-烷基基团、氧或硫原子取代的亚氨基基团，或任选地被C_1-3-烷基基团和氧或硫原子或一个或两个氮原子取代的亚氨基基团，并且任选地苯环可以经由两个相邻的碳原子与上述单环杂环基基团稠合，R_d表示苯基，萘基或单环5或6-元杂芳基基团，其任选地被以下基团取代：氟，氯或溴原子，其中氢原子可以完全或部分被氟原子取代的C_1-3-烷基基团，羟基，C_1-3-烷氧基，羧基，C_1-3-烷氧羰基，氨基羰基，C_1-3-烷基氨基羰基或N，N-二-(C_1-3-烷基)-氨基羰基基团，3-至7-元环亚烷基亚氨基基团，其中所述亚甲基基团可以另外在6-或7-元环亚烷基亚氨基基团的4-位上被以下基团取代：氧或硫原子，亚磺酰基，磺酰基，亚氨基或N-(C_1-3-烷基)-亚氨基基团，硝基，氨基，C_1-3-烷基氨基，二-(C_1-3-烷基)-氨基，C_1-3-烷基羰基氨基，N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基羰基氨基，C_1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基磺酰基氨基基团，其中所述6-元杂芳基基团含有一个、两个或三个氮原子并且所述5-元杂芳基基团含有任选地被C_1-3-烷基基团、氧或硫原子取代的亚氨基基团，或任选地被C_1-3-烷基基团和氧或硫原子或一个或两个氮原子取代的亚氨基基团，并且任选地苯环可以与上述单环杂环基基团经由两个相邻碳原子稠合，R_e表示羧基基团，C_1-6-烷氧羰基或C_3-7-环烷氧羰基基团，其中所述烷基或环烷基部分可以在每种情形中从相对于氧原子的2位被以下各项取代：C_1-3-烷氧基，氨基，C_1-3-烷基氨基或二-(C_1-3-烷基)-氨基基团，苯基-C_1-3-烷氧羰基或杂芳基-C_1-3-烷氧羰基基团，并且所述杂芳基部分与上述定义相同，R_f表示氢原子，C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基基团并且R_g表示氢原子或C_1-3-烷基基团。

(I)含有作为活性成分的通过下式表示的苯甲酰胺衍生物的MTP抑制物质在国际专利申请号2003-510483(WO 98/47875)的国家公布中描述(参见专利文献22)，所述苯甲酰胺衍生物具体地4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺。

(J)由通过以下(i)，(ii)，(iii)，(iv)表示的苯甲酰胺衍生物s(联苯基酰胺衍生物)组成的MTP抑制物质在日本专利公开号2001-172180(参见专利文献23)中描述。

(i)式(1)

在该式中，L是(A)X-Y-Z，并且X是选自CH₂，CO，CS或SO₂的部分；Y是选自以下的部分：直接连接；具有20或更少碳原子的脂族hydrocarbylene，其可以被以下各项单取代：羟基，(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₁₀)酰基，(C₁-C₁₀)酰氧基或(C₆-C₁₀)芳基；NH；和O，条件是当X是CH₂时Y是直接连接；并且Z是选自由下列各项组成的组的部分：(1)氢，卤素，氰基，(2)羟基，(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₁₀)烷硫基，(C₁-C₁₀)酰基，硫代苯基羰基，(C₁-C₁₀)烷氧羰基，(3)(C₁-C₁₀)烷基氨基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基，(C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₁₀)烷基氨基，条件是Y不是O或NH；(4)未取代的乙烯基，(C₆-C₁₀)芳基，(C₃-C₈)环烷基及其稠合衍生物，(C₇-C₁₀)多环烷基，(C₄-C₈)环链烯基，(C₇-C₁₀)多环链烯基，(5)(C₆-C₁₀)芳氧基，(C₆-C₁₀)芳硫基，(C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₆-C₁₀)芳基(C₁-C₁₀)烷硫基，(C₃-C₈)环烷氧基，(C₄-C₈)环链烯氧基，和(6)选自由下列各项组成的组的杂环基基团：单环基团和稠合多环基团，其中该基团含有总共5至14个环原子和总共1至4个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，并且所述基团的每一个环可以独立地是饱和的、部分饱和的或芳族的，条件是当X是CH₂时，Z是H或选自组(4)和(6)，并且当Z含有一个或多个环时，每个环可以独立地含有0至4个选自下列各项的取代基：卤代，羟基，氰基，硝基，氧代，硫代，氨基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，卤代苯硫基，苄基，苄氧基，(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₁₀)烷氧羰基，(C₁-C₁₀)烷硫基，(C₁-C₁₀)烷基氨基，(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₃)全氟烷基，(C₁-C₃)全氟烷氧基，(C₁-C₁₀)酰基，(C₁-C₁₀)酰氧基，(C₁-C₁₀)酰氧基(C₁-C₁₀)烷基和吡咯烷基；或(B)G，其中G选自由下列各项组成的组：(a)苯基或含有3至14个环原子的杂环，其中每个杂环可以独立地是饱和的、部分饱和或芳族的，并且每个苯环和杂环可以含有1至4个取代基基团，所述取代基独立地选自下列各项：卤素，羟基，氰基，硝基，氧代，硫代，氨基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苯甲酰基，苄氧基，(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₄)全氟烷基，(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₄)全氟烷氧基，(C₁-C₁₀)烷氧羰基，(C₁-C₁₀)烷硫基，(C₁-C₁₀)烷基氨基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基，(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，(C₁-C₁₀)酰基，(C₁-C₄)全氟酰基，(C₁-C₁₀)酰氧基，(C₁-C₆)酰基氨基和(C₁-C₆)全氟酰基氨基；(b)-CH₂CN，(c)

(d)(C₂-C₁₂)烷基或(C₂-C₁₂)全氟烷基，其可以被1至3个独立地选自下列取代基的取代基取代：(1)苯基，卤素，硝基，氰基，羟基，-NR¹R²，-OCOR³，(C₁-C₄)烷氧基，(C₁-C₄)全氟烷氧基，(C₁-C₄)硫代烷氧基或(C₁-C₄)全氟硫代烷氧基，其中R¹和R²的每一个独立地选自氢，甲酰基，苯基，苄基，苯甲酰基，(C₃-C₈)环烷基，(C₃-C₈)环链烯基，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)全氟烷基，(C₁-C₁₀)烷氧羰基，(C₁-C₆)酰基，(C₁-C₆)全氟酰基，氨基羰基，(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，(C₁-C₄)烷基氨基磺酰基，二(C₁-C₄)烷基氨基磺酰基，(C₁-C₄)全氟烷基氨基磺酰基，二(C₁-C₄)全氟烷基氨基磺酰基，(C₁-C₄)烷磺酰基，和(C₁-C₄)全氟烷磺酰基，或R¹和R²与它们键合的氮原子一起，形成饱和的、部分饱和的或芳族杂环，其中所述杂环含有总共3至14个环原子并且任选地掺入另外1至4个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，其中所述杂环可以任选地具有1至4个独立地选自下列各项的取代基：卤素，羟基，氰基，硝基，氧代，硫代，氨基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苯甲酰基，苄氧基，(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₄)全氟烷基，(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₄)全氟烷氧基，(C₁-C₁₀)烷氧羰基，(C₁-C₁₀)烷硫基，(C₁-C₁₀)烷基氨基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基，(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，(C₁-C₁₀)酰基，(C₁-C₁₀)全氟酰基，(C₁-C₁₀)酰基氨基和(C₁-C₁₀)酰氧基，并且-OCOR³的R³选自-NR¹R²，苯基，(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₄)全氟烷基，(C₁-C₆)烷氧基和(C₁-C₆)全氟烷氧基，(2)(C₃-C₈)环烷基或(C₃-C₈)环链烯基，其中所述(C₃-C₈)环烷基和(C₃-C₈)环链烯基的每一个可以任选地具有1至4个独立地选自下列各项的取代基：卤素，羟基，氰基，硝基，氧代，硫代，氨基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苯甲酰基，苄氧基，(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₄)全氟烷基，(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₄)全氟烷氧基，(C₁-C₁₀)烷氧羰基，(C₁-C₁₀)烷硫基，(C₁-C₁₀)烷基氨基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基，(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，(C₁-C₁₀)酰基，(C₁-C₁₀)全氟酰基，(C₁-C₁₀)酰基氨基，(C₁-C₁₀)全氟酰基氨基和(C₁-C₁₀)酰氧基，(3)含有总共3至14个环原子的饱和、部分饱和或芳族杂环，其中所述杂环掺入总共1至4个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，其中所述杂环可以任选地具有1至4个独立地选自下列各项的取代基：卤素，羟基，氰基，硝基，氧代，硫代，氨基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苯甲酰基，苄氧基，(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₄)全氟烷基，(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₄)全氟烷氧基，(C₁-C₁₀)烷氧羰基，(C₁-C₁₀)烷硫基，(C₁-C₁₀)烷基氨基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基，(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，(C₁-C₁₀)酰基，(C₁-C₁₀)全氟酰基，(C₁-C₁₀)酰基氨基，(C₁-C₁₀)全氟酰基氨基和(C₁-C₁₀)酰氧基，(e)(C₃-C₈)环烷基或(C₃-C₈)环链烯基，其中所述(C₃-C₈)环烷基和(C₃-C₈)环链烯基的每一个可以任选地具有1至4个独立地选自下列各项的取代基：卤素，羟基，氰基，硝基，氧代，硫代，氨基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苯甲酰基，苄氧基，(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₄)全氟烷基，(C₁-C₁₀)烷氧基，(C₁-C₄)全氟烷氧基，(C₁-C₁₀)烷氧羰基，(C₁-C₁₀)烷硫基，(C₁-C₁₀)烷基氨基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基，(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，二(C₁-C₁₀)烷基氨基羰基，(C₁-C₁₀)酰基，(C₁-C₁₀)全氟酰基，(C₁-C₁₀)酰基氨基，(C₁-C₁₀)全氟酰基氨基和(C₁-C₁₀)酰氧基，(f)-(CH₂)_nCOR⁴，其中1至4个取代基的R⁴选自羟基，苯基，-NR¹R²，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)全氟烷基，(C₁-C₄)烷氧基，(C₁-C₄)全氟烷氧基，(C₃-C₈)环烷基和(C₃-C₈)环链烯基，并且n是1至4的整数。

(ii)BMS-197636(9-[4-[4-(2，3-二氢-1-氧代-1H-异吲哚-2-基)-1-哌啶基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺)及其药用盐。

(iii)化合物BMS-200150(2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮)及其药用盐。

(iv)化合物BMS-201038(9-[4-(4-[2-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰基氨基]哌啶-1-基)丁基]-N-2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺)及其药用盐。

另外，在专利文献23中描述了作为具体实例的下列化合物。

4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-(2-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，

4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-酰胺，

9-[4-[4-(2，3-二氢-1-氧代-1H-异吲哚-2-基)-1-哌啶基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺和

2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮。

(K)由下示苯甲酰胺衍生物组成的MTP抑制物质在日本专利公开号2003-169395中描述(参见专利文献24)。

4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，

4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸-[2-(2-乙酰氨基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-酰胺，

9-(4-[4-[4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)氨基]-哌啶-1-基}丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，

9-[4-[4-(2-苯并噻唑-2-基-苯甲酰基氨基)哌啶-1-基]丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺，

[11a-R]-8-[(4-氰基苯基)甲氧基]-2-环戊基-7-(丙-2-烯基)-2，3，11，11a-四氢-6H-吡嗪并[1，2b]异喹啉-1，4-二酮，

[11a-R]-2-环戊基-7-(丙-2-烯基)-8-[(吡啶-2-基)甲氧基]-2，3，11，11a-四氢-6H-吡嗪并[1，2b]异喹啉-1，4-二酮，

2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基甲基)苯基]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)乙酰胺，和

2-环戊基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]乙酰胺。

2-3.MTP抑制物质未解决的问题

同时，如上已知各种MTP抑制物质，当MTP抑制剂的开发继续时，有人指出尽管MTP抑制物质显示降低血液中脂质水平的作用，它可能带来肝脏的肥胖症(脂肪肝)并且担心肝脏毒性(参见专利文献25)。

在这些情形中，强烈需要没有副作用如脂肪肝和具有足够预防和治疗效果的新的MTP抑制剂。

(L)最近已经广泛进行了关于选择性抑制小肠MTP的化合物的研究，在日本专利公开号2003-321424中已经报道了通过下列通式(1)表示的小肠选择性MTP抑制的化合物。

由通式(1)表示的酯化合物：

其中R¹和R²是氢原子，C_1-6烷基基团，C_3-7环烷基基团，C_1-6烷氧基基团，卤代C_1-6烷基基团，卤代C_1-6烷氧基基团，可以被取代的C_6-14芳基基团，可以被取代的C_7-16芳烷基基团，可以被取代的C_6-14芳氧基基团，可以被取代的C_7-16芳烷氧基基团，可以被取代的C_7-15芳基羰基基团，可以被取代的杂环基团，C_2-7烷氧羰基基团，卤素原子，C_2-6链烯基基团或-N(R⁴⁰)(R⁴¹)，其中R⁴⁰和R⁴¹可以相同或不同，并且是氢原子或可以被取代的C_6-14芳基基团；环A是C_6-14芳基基团，杂环基基团或

X是-COO-(CH₂)_n-，-CON(R¹⁰)-(CH₂)_n-或-N(R¹⁰)-CO-(CH₂)_n-，其中R¹⁰是氢原子，C_1-6烷基基团或C_3-7环烷基基团，并且n是0或1至3的整数；R³和R⁴可以相同或不同，并且是氢原子，羟基基团，卤素原子，C_1-6烷基基团可以被取代，C_1-6烷氧基基团，卤代C_1-6烷基基团，C_7-16芳烷氧基基团，C_1-6酰基基团，可以被取代的杂环基基团，-CON(R¹¹)(R¹²)，其中R¹¹和R¹²可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，可以被取代的C_6-14芳基基团或可以被取代的C_7-16芳烷基基团，C_1-6烷氧基基团，或可以与它们键合的氮原子一起形成

其中p是0或1至2的整数，-(CH₂)_q-N(R¹³)(R¹⁴)，其中R¹³和R¹⁴可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，C_2-7烷氧羰基基团或C_1-6酰基基团，或可以与它们键合的氮原子一起形成

其中p的含义与以上相同，并且q是0或1至3的整数，或-CO(R¹⁵)，其中R¹⁵是羟基基团，C_1-6烷氧基基团，可以被取代的C_6-14芳氧基基团，可以被取代的C_7-16芳烷氧基基团或C_1-6烷基基团；环B是

其中K是0或1至2的整数，或环B可以与R³，R¹⁰和R¹⁰键合的氮原子一起形成

Alk1¹是链烷二基或链烯二基；Alk1²是链烷二基或链烯二基；l是0或1至3的整数；m是0或1至3的整数；D是C_1-6烷基基团，C_2-6链烯基基团，C_2-7烷氧羰基基团，-N(R⁴²)-CO(R⁴³)，其中R⁴²是氢原子或C_1-6烷基基团，并且R⁴³是C_6-14芳基基团或C_7-16芳烷基基团，或下式：

其中R⁵，R⁶和R⁷可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，C_1-6烷氧基基团，C_2-7烷氧羰基基团，羧基基团，卤素原子，氰基基团，硝基基团，卤代C_1-6烷基基团，C_1-6酰基基团，羟基基团，氨基基团，可以被取代的C_6-14芳基基团或-(CH₂)_r-CON(R¹⁶)(R¹⁷)，其中R¹⁶和R¹⁷可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团或卤代C_1-6烷基基团，并且r是0或1至3的整数；环C是C_6-14芳基基团，C_7-15芳基羰基氨基基团，C_8-17芳烷基羰基氨基基团，杂环残基，C_3-7环烷基基团或C_7-16芳烷基基团，或环C可以与R⁷和R⁸一起形成

并且

R⁸和R⁹可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，C_6-14芳基基团可以被取代，羟基C_1-6烷基基团，-CON(R¹⁸)(R¹⁹)，其中R¹⁸和R¹⁹可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，C_3-7环烷基基团，卤代C_1-6烷基基团，C_2-12烷氧基烷基基团或可以被取代的C_6-14芳基基团，-COO(R²⁰)或-(CH₂)_s-OCO(R²⁰)，其中R²⁰是氢原子，C_1-6烷基基团或C_3-7环烷基基团并且s是0或1至3的整数；-N(R²¹)(R²²)，其中R²¹和R²²可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，C_1-6酰基基团或C_1-6烷磺酰基基团或R²¹和R²²可以与它们键合的氮原子一起形成

或R⁸和R⁹一起可以形成C_3-7环烷基基团，

或其前药，或其药用盐。

另外，下列化合物在该专利文献中描述为具体化合物。

2-(2-{3-甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[甲基-(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二异丙酯，

2-苯基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二甲酯，

2-环戊基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二环己酯，

2-苄基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{2-甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-环己基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{2-三氟甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-吡啶-2-基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-吡啶-3-基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{3-三氟甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(4′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{4-[(3′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[异丙基-(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[环己基-(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二丙酯，

2-苯基-2-(2-{4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二异丁酯，

2-(2-{4-[乙基-(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-乙基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-异丙基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-异丁基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-氯-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-溴-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二乙基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二异丙基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-(乙基-甲基氨基甲酰基)-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

{3-(乙基-甲基氨基甲酰基)-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸2，2-双-乙基氨基甲酰基-2-苯基-乙酯，

{3-(吡咯烷-1-羰基)-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酸2，2-双-乙基氨基甲酰基-2-苯基-乙酯，

2-苯基-2-(2-{3-(吡咯烷-1-羰基)-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{3-(哌啶-1-羰基)-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-[2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基)-乙基]-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-氟-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(4′-溴-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二甲酯，

2-环戊基-2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-环己基-2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(4′-氯-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(4′-乙酰基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(4′-氰基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(5-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-[3-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基)-丙基]-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(5-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(5-氯-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(6-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二-2，2，2-三氟乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{5-二甲基氨基甲酰基-2-氟-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-氯-5-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(3′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(3′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-(5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯，

2-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-吡啶-2-基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-氯-5-二甲基氨基甲酰基-2-氟-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-2-氟-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-邻甲苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-间甲苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-对甲苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-氯-苯基)-2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(3-氯-苯基)-2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(4-氯-苯基)-2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-琥珀酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-(2-甲氧基-苯基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-(3-甲氧基-苯基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(5，4′-双-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-[(6-氯-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(6-氟-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-[2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(5-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基)-乙基]-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(5-乙氧基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(5-异丙氧基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-[2-(2-{4-[(5，4′-双-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-3-二甲基氨基甲酰基-苯基}-乙酰氧基)-乙基]-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(3-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-{2-[4-(2，4-双-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-3-二甲基氨基甲酰基-苯基]-乙酰氧基甲基}-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-{2-[3-二甲基氨基甲酰基-4-(2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙酰氧基甲基}-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-乙基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-异丙烯基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-异丙基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-噻吩-2-基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-噻吩-3-基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{4-二甲基氨基甲酰基-5-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-(3-甲基-噻吩-2-基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-噻唑-2-基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-乙氧基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-甲氧基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-异丙氧基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-苄氧基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-羟基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{3-哌啶-1-基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{3-吡咯烷-1-基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-吗啉-4-基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二乙基氨基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{2-氯-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氧基}-乙基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-乙氧基羰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(3-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-丙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-苄氧基羰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-羧基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-异丙氧基羰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-甲氧基羰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-乙酰氨基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-甲氧基羰基氨基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-(4-甲基-噻唑-2-基)-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-苯基-2-(2-{6-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-联苯基-3-基}-乙酰氧基甲基)-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-二甲基氨基甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-(甲氧基-甲基氨基甲酰基)-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯，

2-(2-{3-异丁基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯和

2-(2-{3-(1-羟基-2-甲基-丙基)-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯。

在上述化合物组中，特别代表性的联苯基酰胺衍生物如下所示。

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(6-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯和

2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(3-甲基-4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯。

专利文献1：日本专利公开号2000-281561

专利文献2：日本专利公开号9-309834

专利文献3：日本专利公开号2004-10575

专利文献4：国际专利申请号11-509238的国家公布

专利文献5：日本专利公开号2003-73261

专利文献6：日本专利公开号3-1288

专利文献7：日本专利公开号3-28404

专利文献8：日本专利公开号11-246404

专利文献9：国际专利申请号2003-531099的国家公布

专利文献10：WO 00/056726

专利文献11：日本专利公开号08-208476

专利文献12：WO 2002/051385

专利文献13：日本专利公开号9-59159

专利文献14：日本专利公开出版号11-228569

专利文献15：国际专利申请号2004-514676(WO 2002/042291)的国家公布

专利文献16：国际专利申请号2003-535900(WO 01/097810)的国家公布

专利文献17：国际专利申请号2003-521484(WO 01/047898)的国家公布

专利文献18：国际专利申请号2003-520270(WO 01/053260)的国家公布

专利文献19：国际专利申请号2003-519131(WO 01/047899)的国家公布

专利文献20：国际专利申请号2003-509505(WO 01/021604)的国家公布

专利文献21：国际专利申请号2003-505373(WO 01/005762)的国家公布

专利文献22：国际专利申请号2000-510483(WO 98/47875)的国家公布

专利文献23：日本专利公开号2001-172180

专利文献24：日本专利公开号2000-169395

专利文献25：日本专利公开号2002-220345

专利文献26：日本专利公开号2003-321424

非专利文献1：W.L.Chiou和S.Riegelman：Pharmaceutical application ofsolid dispersion systems，J.Pharm.Sci.(vol.60，1281-1302，1971)

非专利文献2：Wetterau和Zilversmit，Chem.Phys.Lipids(38，pp.205-222，1985)

发明内容

关于药品，从药品的最初目的要求足够的功效，另外从安全性的角度要求高稳定性。关于效力或药物功效，重要的是在固体药物制剂、特别是口服制剂的设计中设计足够高的生物利用度。影响生物利用度的因素包括如上提及的水溶性，在整个消化道中的药物吸收，剂量强度和首次通过效应，由于已知溶出速率是吸收的速率-决定步骤，特别是在在水中可溶性差的药剂中，水中的溶解度是开发药品中的最重要和决定性的因素。

MTP抑制物质同样是这样的。此外，许多常规MTP抑制物质具有缺点即它们不选择性地在小肠中作用，而且作用于肝脏，这被怀疑导致副作用如脂肪肝。

此外，关于固体分散体的制备方法，当采用固体分散体方法时，所述固体分散体可以是薄膜形式，这取决于上述制备条件，并且需要细微切割其的步骤，当采用熔融法时，获得的固体分散体是小丸形式并且需要另外的加工如磨碎。并且当采用喷雾干燥法时，需要大量溶剂并且获得的颗粒是体积大的，因为其内部是空的，这导致不利的处理性能和致使比重与其它混合试剂不同，因此该方法具有缺点即在冲孔后不能保持均匀性等。

因此，本发明的目的是通过在制剂中应用设计于在水中可溶性差的化学物质(例如，脂质吸收抑制剂如MTP抑制剂)作为药物活性成分来提供具有改善的溶解度、改善的生物利用度和高度优异的稳定性的新的固体制剂。

本发明人主要在制备制剂方面已经进行了深入的研究以便提供药品，例如MTP抑制剂，其具有优异的溶出特性、高生物利用度和另外极好的稳定性。因此，本发明人已经发现通过将在水中可溶性差的物质(例如，MTP抑制剂)作为活性成分和水溶性聚合物物质如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶解在有机溶剂中、混合和搅拌该溶液和无机多孔物质、接着制粒加工和干燥获得的固体制剂具有很好的溶解度和优异的稳定性，由此完成本发明。

具体地，本发明如下。

1.具有改善的水溶性的固体制剂，其包含作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质、水溶性聚合物物质和无机多孔物质，其特征在于

(2)形成固体分散体的所述水溶性聚合物物质是细片形式(fine pieces)，并且

(3)所述细片形式的水溶性聚合物物质保持被吸附在和/或附着到所述无机多孔物质的表面上。

2.根据上述1的固体制剂，其中所述水溶性聚合物物质是羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，共聚维酮(copolyvidone)，琼脂，糊精，明胶或其混合物。

3.根据上述2的固体制剂，其中所述水溶性聚合物物质是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。

4.根据上述1至3中任何一项的固体制剂，其中所述水溶性聚合物物质与所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质的重量比为3至100。

5.根据上述4的固体制剂，其中所述水溶性聚合物物质是聚乙烯吡咯烷酮，并且聚乙烯吡咯烷酮与所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质的重量比是3至50。

6.根据上述4的固体制剂，其中所述水溶性聚合物物质是羟丙基纤维素，并且羟丙基纤维素与所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质的重量比是6至15。

7.根据上述1至6中任何一项的固体制剂，其中所述无机多孔物质是硅酸钙，轻质无水硅酸，硅酸镁，硅铝酸镁，偏硅铝酸镁，硅酸铝镁，合成硅酸铝，水合二氧化硅或其混合物。

8.根据上述7的固体制剂，其中所述无机多孔物质是轻质无水硅酸。

9.根据上述1至8中任何一项的固体制剂，其中所述无机多孔物质与所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质的重量比是4至14。

10.根据上述1至9中任何一项的固体制剂，其中所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质是脂质吸收抑制剂。

11.根据上述10的固体制剂，其中所述脂质吸收抑制剂是脂载脂蛋白B(Apo B)分泌抑制剂，甘油三酯(TG)转移蛋白抑制剂或胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。

12.根据上述10的固体制剂，其中所述脂质吸收抑制剂是MTP抑制剂，脂肪酶抑制剂或ACAT抑制剂。

13.根据上述12的固体制剂，其中所述脂质吸收抑制剂是MTP抑制剂。

14.根据上述13的固体制剂，其中所述MTP抑制剂是取代的哌嗪衍生物或其盐。

15.根据上述13的固体制剂，其中所述MTP抑制剂是苯甲酰胺衍生物或其盐。

16.根据上述15的固体制剂，其中所述MTP抑制剂是选自下列各项的苯甲酰胺衍生物或其盐：

9-[4-[4-(2，3-二氢-1-氧代-1H-异吲哚-2-基)-1-哌啶基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺，

2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，

9-[4-(4-[2-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰基氨基]哌啶-1-基)丁基]-N-2，2，2-三氟乙基-9H-芴-9-甲酰胺，

9H-(4-[4-[4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基]氨基]-哌啶-1-基}丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，

2-环戊基-2-[4-(2，4-二甲基吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基甲基)苯基]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)乙酰胺和

17.根据上述15的固体制剂，其中所述苯甲酰胺衍生物是由下式表示的化合物，其中X是指-CON(R¹⁰)-(CH₂)_n-，该化合物是由通式(1)表示的酯化合物：

其中R¹和R²是氢原子，C_1-6烷基基团，C_3-7环烷基基团，C_1-6烷氧基基团，卤代C_1-6烷基基团，卤代C_1-6烷氧基基团，可以被取代的C_6-14芳基基团，可以被取代的C_7-16芳烷基基团，可以被取代的C_6-14芳氧基基团，可以被取代的C_7-16芳烷氧基基团，可以被取代的C_7-15芳基羰基基团，可以被取代的杂环基基团，C_2-7烷氧羰基基团，卤素原子，C_2-6链烯基基团或-N(R⁴⁰)(R⁴¹)，其中R⁴⁰和R⁴¹可以相同或不同，并且是氢原子或可以被取代的C_6-14芳基基团；环A是C_6-14芳基基团，杂环基基团或

X是-CON(R¹⁰)-(CH₂)_n-，其中R¹⁰是氢原子，C_1-6烷基基团或C_3-7环烷基基团，并且n是0或1至3的整数；R³和R⁴可以相同或不同，并且是氢原子，羟基基团，卤素原子，可以被取代的C_1-6烷基基团，C_1-6烷氧基基团，卤代C_1-6烷基基团，C_7-16芳烷氧基基团，C_1-6酰基基团，可以被取代的杂环基基团，-CON(R¹¹)(R¹²)，其中R¹¹和R¹²可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，可以被取代的C_6-14芳基基团，可以被取代的C_7-16芳烷基基团或C_1-6烷氧基基团，或可以与它们键合的氮原子一起形成

其中R⁵，R⁶和R⁷可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，C_1-6烷氧基基团，C_2-7烷氧羰基基团，羧基基团，卤素原子，氰基基团，硝基基团，卤代C_1-6烷基基团，C_1-6酰基基团，羟基基团，氨基基团，可以被取代的C_6-14芳基基团或-(CH₂)_r-CON(R¹⁶)(R¹⁷)，其中R¹⁶和R¹⁷可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，或卤代C_1-6烷基基团，并且r是0或1至3的整数；环C是C_6-14芳基基团，C_7-15芳基羰基氨基基团，C_8-17芳烷基羰基氨基基团，杂环残基，C_3-7环烷基基团或C_7-16芳烷基基团，或环C可以与R⁷和R⁸一起形成

并且

R⁸和R⁹可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，可以被取代的C_6-14芳基基团，羟基C_1-6烷基基团，-CON(R¹⁸)(R¹⁹)，其中R¹⁸和R¹⁹可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，C_3-7环烷基基团，卤代C_1-6烷基基团，C_2-12烷氧基烷基基团或可以被取代的C_6-14芳基基团，-COO(R²⁰)或-(CH₂)_s-OCO(R²⁰)，其中R²⁰是氢原子，C_1-6烷基基团或C_3-7环烷基基团，并且s是0或1至3的整数，或-N(R²¹)(R²²)，其中R²¹和R²²可以相同或不同，并且是氢原子，C_1-6烷基基团，C_1-6酰基基团或C_1-6烷磺酰基基团，或R²¹和R²²可以与它们键合的氮原子一起形成

或R⁸和R⁹一起可以形成C_3-7环烷基基团，或其前药，或其药用盐。

18.根据上述15的固体制剂，其中所述苯甲酰胺衍生物是选自下列各项的化合物：

19.一种制备具有改善的水溶性的固体制剂的方法，所述固体制剂包含作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质、水溶性聚合物物质和无机多孔物质，其特征在于

(2)所述形成固体分散体的水溶性聚合物物质是细片形式，并且

(3)所述细片形式的水溶性聚合物物质保持被吸附在和/或附着到所述无机多孔物质的表面上，

所述方法其特征在于：通过将作为活性成分的在水中可溶性差的物质和所述水溶性聚合物物质溶解在有机溶剂中获得溶液，将该溶液与无机多孔物质混合和搅拌，然后制粒并干燥所述混合物。

20.根据上述19的制备固体制剂的方法，其中所述水溶性聚合物物质是羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，共聚维酮，琼脂，糊精，明胶或其混合物。

21.根据上述20的制备固体制剂的方法，其中所述水溶性聚合物物质是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。

22.根据上述19至21中任何一项的制备固体制剂的方法，其中所述水溶性聚合物物质与所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质的重量比为3至100。

23.根据上述22的制备固体制剂的方法，其中所述水溶性聚合物物质是聚乙烯吡咯烷酮，并且聚乙烯吡咯烷酮与所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质的重量比是3至50。

24.根据上述22的制备固体制剂的方法，其中所述水溶性聚合物物质是羟丙基纤维素，并且羟丙基纤维素与所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质的重量比是6至15。

25.根据上述19至24中任何一项的制备固体制剂的方法，其中所述无机多孔物质是硅酸钙，轻质无水硅酸，硅酸镁，硅铝酸镁，偏硅铝酸镁，硅酸铝镁，合成硅酸铝，水合二氧化硅或其混合物。

26.根据上述25的制备固体制剂的方法，其中所述无机多孔物质是轻质无水硅酸。

27.根据上述19至26中任何一项的制备固体制剂的方法，其中所述无机多孔物质与所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质的重量比是4至14。

28.根据上述19至27中任何一项的制备固体制剂的方法，其中所述有机溶剂与所述水溶性聚合物物质的重量比是1至2。

29.根据上述19至28中任何一项的制备固体制剂的方法，其中所述作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质是脂质吸收抑制剂。

30.根据上述29的制备固体制剂的方法，其中所述脂质吸收抑制剂是脂载脂蛋白B(Apo B)分泌抑制剂，甘油三酯(TG)转移蛋白抑制剂或胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。

31.根据上述29的制备固体制剂的方法，其中所述脂质吸收抑制剂是MTP抑制剂，脂肪酶抑制剂或ACAT抑制剂。

32.根据上述31的制备固体制剂的方法，其中所述脂质吸收抑制剂是MTP抑制剂。

本发明的固体制剂具有很好的溶解度，具有显著改善的生物利用度并且可以在极小剂量下充分和有效地显示药品内在具有的功能，并且除此之外它的稳定性优异。另外，认为本发明带来的溶解度的改善不是来自化学性质而是来自物理作用，并且因此可以期望适用于广泛种类的药品。

例如，当将本发明的技术应用于MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制物质时，由于在给药后它们可以在身体内迅速和完全地溶解，其剂量可以减少，另外小量的药物作用于小肠，从这可以预期由到达肝脏的过量MTP抑制物质导致的副作用如脂肪肝和未预料的副作用的危险将被降低。因此，用本发明技术应用的MTP抑制剂可以是高脂血症、动脉硬化、冠状动脉病、肥胖、糖尿病或高血压的前所未有的优异的治疗或预防剂。

推测作为活性成分的化学物质与这些固体药物制剂中的水溶性聚合物物质形成细片的固体分散体，并且细片形式的所述水溶性聚合物物质被保持吸附在和/或附着在上述无机多孔物质表面的表面上，由此促进溶解度的改善。

另外，通过本发明的制备方法获得的固体分散体是细片形式和松散的和密实的(高密度)，因此不同于通过溶剂法或熔融法获得的固体分散体，它不需要被切割或磨碎，并且颗粒不粘附于容器，在干燥操作期间也不四周分散，它们的处理性能优异并且与通过喷雾干燥法获得的颗粒相比易于保证内容物均匀性，并且可以装填到硬胶囊中和按原样压片。

附图简述

图1是显示对于在实施例1中获得的固体制剂的溶出试验(实施例2)结果的图；和

图2是显示在实施例3-2中获得的无定形固体制剂的粉末X-射线衍射图谱(实施例5)的图。

实施本发明的最佳方式

在本发明中每个术语的含义如下。

术语″固体分散体″是指固体混合物，其中作为活性成分的化学物质以单分子或无定形状态(一些晶体的存在是允许的)被分散在聚合物物质中。

术语″在水中可溶性差″是指一种状态，其中药物在水中可溶性差并且不能通过通常的制剂方法用作药品，并且它具体表示为在约20℃下在不超过30分钟内溶解1g药物所需的水量。

通常，如果溶解1g药物所需的水量为100mL或以上且低于1,000mL，将它称为“难以溶解”，如果其所需的水量是1,000mL或以上且少于10,000mL，它被称为“极难溶解”，如果它是10,000mL或以上，它被称为“几乎不溶”。这里，术语“在水中可溶性差”是指上述“难以溶解”、“极难溶解”和“几乎不溶”状态，并且在狭义上是指“极难溶解”和“几乎不溶”状态。

术语“具有改善的水溶性”是指以上提及的这些几乎不溶的药物可以通过改善水溶性、通过通常制剂方法用作药品。具体地，它是指在约20℃下在水中的溶解度提高至约5倍、优选约10倍和更优选100倍或更多的状态。

术语“无定形的”是与“晶体的”相对的术语，并且其意思是在固体分散体中作为活性成分的化学物质，例如MTP抑制物质以分子尺寸或单分子状态被均匀分散在由水溶性聚合物物质组成的载体基质中(允许存在一些晶体)。

可以通过常规分析方法粉末X-射线衍射或示差扫描量热法(以下，DSC)确定它是否是无定形的。

术语″固体制剂″是与液体制剂或注射液相对的术语，并且是指固体制剂。只要它是固体制剂，没有具体限制，因此它可以通过将它根据常规方法转化为各种类型的剂型来使用，所述剂型如粉末、微粒剂、颗粒剂、丸剂和片剂。

″水溶性聚合物物质″是与作为活性成分的化学物质形成固体分散体的聚合物物质，所述化学物质例如MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制物质。作为水溶性聚合物物质，没有特别限制，只要它可以与这些化学物质形成固体分散体。具体实例包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，共聚维酮，琼脂，糊精，明胶或其混合物。优选它是聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素，特别优选它是聚乙烯吡咯烷酮。考虑到级别，聚乙烯吡咯烷酮K30是优选的。

这些水溶性聚合物物质，特别是聚乙烯吡咯烷酮，已知作为粘合剂和稳定剂，并且认为它们不仅形成固体分散体而且有助于作为固体分散体中的无定形分子存在于固体分散体中的化学物质的稳定。

为了有效实现本发明的目的，这些水溶性聚合物物质按重量计优选是所述在水中可溶性差的化学物质(例如，MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)的3至100倍，特别优选3至50倍。当将聚乙烯吡咯烷酮用作水溶性聚合物物质时，可以使用按重量计优选3-50倍，特别优选3至20倍，更优选8至12倍。作为制剂的充分效果，例如适当的剂量或适当的溶出性质不能够在这个范围外获得。

当将羟丙基纤维素用作水溶性聚合物物质时，优选它以按重量计6至15倍的范围使用。这是因为当所述量小于6倍时稳定性在某种程度上较差。

用于制备固体分散体的“有机溶剂”不特别限制，只要它可以溶解作为活性成分的化学物质(例如，MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)和水溶性聚合物物质如PVP两者，但是期望使用具有较低沸点的溶剂。例如，可以使用醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、一甲氧基乙醇、乙二醇单甲醚；醚如二乙醚、二丁基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇；脂族烃如正己烷，环己烷，正庚烷；芳族烃如苯，甲苯，二甲苯；腈如乙腈，有机酸如乙酸，丙酸；酯如乙酸乙酯，脂族卤代烃如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿；酮如乙酮，甲基酮；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或这些的适当比率的混合物。这些之中，具有较低沸点的溶剂如酮如丙酮和醇如无水乙醇是优选的，特别是丙酮和无水乙醇是优选的。

“赋形剂”是加入适当成型的固体制剂如粉末、颗粒和片剂的药物添加剂，并且它用于增加粉末制剂或片剂的体积，或预期促进或抑制压缩性和溶解度的作用。

″无机多孔物质″是具有许多无机孔的无机材料，并且尽管它不特别限制，它的实例包括硅酸钙，轻质无水硅酸，硅酸镁，硅铝酸镁，偏硅铝酸镁，硅酸铝镁，合成硅酸铝，水合二氧化硅或其混合物。优选硅酸钙或轻质无水硅酸，轻质无水硅酸是特别理想的。硅酸钙和轻质无水硅酸的类型不具体限制，关于硅酸钙，在日本药用赋形剂(1998)中描述的那些是理想的，关于轻质无水硅酸，在日本药典(第14版)中描述的那些是理想的。关于粒径，优选其中70％或以上、优选80％或以上落入0.01μ至100μ范围内的那些，最佳优选其中70％或以上、优选80％或以上落入0.01μ至10μ范围内的那些。

不限制无机多孔物质和作为活性成分的化学物质(例如，MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)的重量比。然而，为了提供足够有效的赋形剂，本发明固体分散体中的无机多孔物质的混合比率按与作为活性成分的化学物质的重量比的量计为4至100倍是优选的，更优选6至50倍，特别优选7至20倍。假定活性成分化学物质的量为1，当无机多孔物质的量低于4时，不能获得理想的有效的固体分散体并因此它是不理想的。假定活性成分化学物质的量为1，当无机多孔物质的量超过100时，即使可以获得固体分散体，固体分散体所用的量不可避免地增加以获得治疗上需要量的MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制物质，并且施用于患者的每剂量的剂量增加并因此是不理想的。

术语“细片形式”是指几乎平的细片，换句话说，微薄片。然而，不排除微粒或丝状的那些，并且它满足70％或以上、优选80％或以上是上述薄片的碎片。另外，期望尺寸优选在无机多孔物质的粒径的0.01倍至100倍，特别地0.1倍至10倍，并且理想的是其中70％或以上、优选80％或以上是在0.01至100μ、特别是0.1至10μ的那些。

术语“保持吸附和/或附着在”不是指其中细片形式的所述水溶性聚合物物质和形成水溶性聚合物物质的无机多孔物质仅仅彼此混合的状态，而是指其中它们保持彼此吸附和/或附着的状态。

细片的形成和上述吸附/附着的状态可以通过搅拌混合溶液和无机多孔物质并且接着制粒和干燥而获得，所述溶液已经溶解了活性成分和水溶性聚合物物质。

在″作为药物活性成分的在水中可溶性差的化学物质″中的术语“在水中可溶性差”如上定义。“作为药物活性成分的化学物质”是构成主要成分的用于显示作为药品的作用的化学物质。本文所用的化学物质包括通过化学合成获得的物质以及天然物质。

关于本发明的“固体药物制剂”，其定义如上所述，但是如果需要可以使用其它药物添加剂如“赋形剂”、“润滑剂”、“粘合剂”、“崩解剂”、“去污剂”、“防腐剂”、“抗氧化剂”、“着色剂”、“甜味剂”。作为其它“赋形剂”的实例，例如，可以使用乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素，淀粉，甘露糖醇，硅酸钙(商品名：Flowlight RE)，偏硅铝酸镁(商品名：Neucillin)，蔗糖/淀粉球形颗粒(商品名：Nonpareil)，结晶纤维素羧基甲基纤维素(商品名：Avicel RC)，羟丙基淀粉等。“润滑剂”的优选实例包括结晶纤维素，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体氧化硅，玉米淀粉，氧化镁。其它“粘合剂”的优选实例包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮。作为其它“崩解剂”的实例，例如，可以使用淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素(商品名：metolose SM)，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钠，低级取代的羟丙基纤维素，淀粉羟乙酸钠，部分α化(alphatized)淀粉。特别优选它是羧甲基纤维素钙。作为“去污剂”，例如，可以使用聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(商品名：Pluronic)，甘油脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚氧乙烯固结蓖麻油，聚山梨酯80，鲸蜡醇等。作为其它“防腐剂”的优选实例，使用对氧基苯甲酸，氯丁醇，苄基醇，苯乙基醇，脱氢乙酸，山梨酸。“抗氧化剂”的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸。这些添加剂可以单独使用或者它们中的两种或多种可以混合。

不限制本发明中的“脂质吸收抑制剂”，只要它是抑制或制止脂质吸收的试剂，而与作用机制无关(作为活性成分的化学物质，其可以是天然物质)。具体地，包括选自下组的脂质吸收抑制剂：脂载脂蛋白B(Apo B)分泌抑制剂，甘油三酯(TG)转移蛋白抑制剂和胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，和选自下组的脂质吸收抑制剂：MTP抑制剂，脂肪酶抑制剂和ACAT抑制剂。

本发明中的″MTP抑制物质(MTP抑制剂)″，″Apo B分泌抑制物质(Apo B分泌抑制剂)″分别是指物质，特别是化学合成物质，其具有MTP抑制作用或Apo B分泌抑制作用，其水合物或溶剂化物，其前药或其盐，并且不具体限制它们，是指任何MTP抑制剂，Apo B分泌抑制剂。

本发明中的“MTP抑制物质是3-哌啶基-4-氧代喹唑啉衍生物或其盐”是指通过上述和/或以下(A)定义的化合物及其盐。

本发明中的″MTP抑制物质是哌嗪衍生物或盐″是指通过上述和/或以下(D)，(F)和/或(G)定义的化合物及其盐。

本发明中的″MTP抑制物质是苯甲酰胺衍生物或盐″是指通过上述和/或以下(B)，(C)，(E)，(H)，(I)，(J)，(K)和/或(L)定义的化合物及其盐。

这些(A)至(L)的″MTP抑制物质″具体如下。

(A)在日本专利公开出版号11-228569(参见上述(A)和专利文献14)中定义和描述的3-哌啶基-4-氧代喹唑啉衍生物。

(B)在日本专利公开出版号2004-514676(WO 2002/042291)(参见上述(B)和专利文献15)中定义和描述的具有哌啶骨架的化合物组。

(C)在国际专利申请号2003-535900(WO 01/097810)(参见上述(C)和专利文献16)的国家公布中定义和描述的苯甲酰胺衍生物。

(D)在国际专利申请号2003-521484(WO 01/047898)(参见上述(D)和专利文献17)的国家公布中定义和描述的取代的哌嗪衍生物。

(E)在国际专利申请号2003-520270(WO 01/053260)(参见上述(E)和专利文献18)的国家公布中定义和描述的苯甲酰胺衍生物。

(F)在国际专利申请号2003-519131(WO 01/047899)(参见上述(F)和专利文献19)的国家公布中定义和描述的取代的哌嗪衍生物。

(G)在国际专利申请号2003-509505，WO 01/021604(参见上述(G)和专利文献20)的国家公布中定义和描述的取代的哌嗪衍生物。

(H)在国际专利申请号2003-505373(WO 01/005762)(参见上述(H)和专利文献21)的国家公布中定义和描述的苯甲酰胺衍生物(联苯基酰胺衍生物)。

(I)在国际专利申请号2000-510483，WO 98/47875的国家公布中定义和描述的苯甲酰胺衍生物，例如4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺(参见上述(I)和专利文献22)。

(J)在日本专利公开号2001-172180(参见上述(J)和专利文献23)的(i)，(ii)，(iii)和(iv)中定义和描述的苯甲酰胺衍生物(联苯基酰胺衍生物)。

(K)在日本专利公开号2000-169395(参见上述(K)和专利文献24)中定义和描述的苯甲酰胺衍生物。

(L)在日本专利公开号2003-321424(参见上述(L)和专利文献26)中定义和描述的苯甲酰胺衍生物。

另外，下列具体化合物也包括在本发明中。

下列化合物在日本专利公开号2001-172180(参见专利文献23)中描述。

2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和

9-[4-(4-[2-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰基氨基]哌啶-1-基)丁基]-N-2，2，2-三氟乙基-9H-芴-9-甲酰胺。

除了上述以外，BAY13-9952，CP-10447，R 1037570或WM-1159也包括在本发明中。

特别优选的″MTP抑制物质″包括在上述第(L)项中描述的、特别是其中X是-CON(R¹⁰)-(CH₂)_n-的化合物。

为了通过更具体的化合物的名称给出在这些(L)中描述的化合物，可以列出下列各项。

构成MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质的化合物的盐优选是药用盐，并且例如包括与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，和与碱性或酸性氨基酸的盐。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐；碱土金属盐如钙、钠、镁盐，铝盐；铵盐。与有机碱的盐的优选实例包括与以下各项的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，N，N′-二苄基亚乙基二胺。与无机酸的优选实例包括与下列各项的盐：盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸。与有机酸的优选实例包括与下列各项的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与下列各项的盐：精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸，并且与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸和谷氨酸的盐。

本发明的固体药物制剂的方法如下。

1.制粒方法

(1)将适量的作为活性成分的在水中可溶性差的化学物质，例如MTP抑制物质，溶解在适当的有机溶剂如丙酮、无水乙醇或其混合溶剂中。该有机溶剂的量应当足以溶解在下一步加入的聚合物物质。然而，太多的不必要使用的溶剂导致接下来的步骤麻烦并且另外不利地影响制剂，因此适当的是以聚合物物质的重量1至2倍的量使用溶剂。可以例如通过使用推进式混合器进行搅拌溶解。

(2)将水溶性聚合物物质加入已经溶解适量化学物质的有机溶剂中，并且进行进一步的混合和搅拌以充分溶解化学物质和所述水溶性聚合物物质两者。此时如果需要可以加热该溶剂以促进溶解。

(3)除此之外，根据需要通过掺合搅拌器等将无机多孔物质如作为赋形剂的轻质无水硅酸和崩解剂如羧甲基纤维素钙混合和搅拌。

(4)接下来，包含在上述(3)中制备的无机多孔物质和崩解剂的混合物和在(2)中获得的溶解化学物质与聚合物物质两者的溶液混合并通过常规方法制粒。

从操作性角度，优选将(2)的溶液加入和混合到在(3)中获得的混合物中，但是这不特别限制，(3)的混合物可以加入和混合到(2)的溶液中。

(5)接下来，将这制粒和随后进行真空干燥等，由此在减压或常压下蒸发有机溶剂。

(6)最后，用筛子等将干燥颗粒分级。

不具体限制在上述操作(1)中使用的有机溶剂，只要它可以溶解作为活性成分的在水中可溶性差的或不溶的化学物质(例如MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制物质)和聚合物物质，并且例如可以使用醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，单甲氧基乙醇，乙二醇单甲醚；酮如丙酮，甲基酮或其混合物。优选低沸点溶剂如酮如丙酮，醇如无水乙醇，并且特别优选丙酮，无水乙醇或其混合物。如果需要可以加入水。

2.冲孔步骤

如果需要片剂，将崩解剂如羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂如硬脂酸镁加入在上述制粒步骤中获得的分级的颗粒物质并均匀混合，并通过常规方法冲孔而获得片剂。

包含在固体制剂中作为活性成分的化学物质的量可以是不同的，这取决于药物形式，给药方法，载体，或被施用受试者的年龄、体重等，并且可以按照每种情况和环境确定，并且不具体限制。在MTP抑制物质的情形中，通常它为制剂总量的0.1至20％(w/w)，优选1至8％(w/w)。当它是0.1％(w/w)或以下时，不能期望作为药物的效果，而当它是20％(w/w)或以上时，作为固体分散体的效果不能充分显示。

为了获得作为固体分散体的充分效果，在本发明的固体制剂中所述水溶性聚合物物质的混合比率是按重量计作为活性成分的化学物质(例如，MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)的量的3至100倍、优选3至50倍、更优选3至20倍，并且在聚乙烯吡咯烷酮的情形中是按重量比3至20倍的量，更优选8至12倍的量，并且在羟丙基纤维素的情形中，特别优选6至15倍的量。

为了获得作为本发明固体分散体的充分效果，所述无机多孔物质优选为按重量比作为活性成分的化学物质(例如MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)的4至14倍的量，更优选6至13倍的量，特别优选7至11倍的量。

为了获得作为本发明固体分散体的充分效果，崩解剂优选为按重量比作为活性成分的化学物质(例如MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)的1至10倍的量，特别优选3至7倍的量。优选的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)。

如此获得的″固体分散体″是致密的(具有高密度)并且它可以用作片剂以及用于口服给药的药用制剂。另外，它可以成型为药用制剂如微粒剂，精细颗粒剂，颗粒剂，胶囊，液体药物。当需要药物制剂如粉末、颗粒剂或胶囊时，这些制剂可以容易地通过根据需要将适当的赋形剂、崩解剂、润滑剂、去污剂等加入到通过上述方法获得的分级药物颗粒中并通过常规方法进行制备而获得。这些制剂的制备方法是本领域技术人员已知的并且按照制剂可以采用适当的方法。

另外，如果需要包糖衣的片剂等，制剂表面可以用适当的包衣组合物包被。

通常，作为药物活性成分的化学物质(例如MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)在水中的可溶性差或不溶，将它口服施用时，实际吸收到血液中的剂量的比率是小的，因此具有生物利用度低的缺点。然而，本发明的固体药物制剂具有极好的溶解度，口服吸收性和至血液的吸收性，因此，已经显著改善了所述在水中可溶性差的化学物质的生物利用度。

另外，本发明的固体制剂不仅具有改善的溶解度，而且保持了很好的稳定性。

本发明的固体制剂可以与其它药物制剂联合使用。例如，含有作为活性成分(MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)的本发明的固体制剂可以与另一种用于治疗高脂血症的药物联用。在该情形中，MTP抑制物质或Apo B分泌抑制物质的固体制剂可以与其它用于治疗高脂血症的药物分别服用，或者备选地两者可以掺合为组合药物。

实施例1

以下，通过实施例和测试实施例详细描述本发明，但是本发明不限于这些。

将包含苯甲酰胺衍生物，2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯(本文以下简称为″MTP抑制化合物″)的MTP抑制物质用作在水中可溶性差的化学物质，在下列实施例中用作活性成分。

1.制粒，

(1)作为活性成分的化学物质的溶解

将418.5g的丙酮和46.5g的无水乙醇(重量比％；9∶1)注射到推进式混合器中，并且将30.0g的在水中可溶性差的化学物质的上述MTP抑制化合物加入获得的丙酮/无水乙醇混合物并混合和充分溶解。

(2)聚合物物质的溶解

将300.0g作为水溶性聚合物物质的聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K30)逐渐加入已经溶解MTP抑制化合物的上述溶剂中，进行进一步混合和搅拌并由此溶解。

(3)制备赋形剂

与此分开，使用掺合搅拌器将作为赋形剂的239.1g的轻质无水硅酸和作为崩解剂的150.0g的羧基甲基纤维素钙混合并用掺合和搅拌制粒机均匀混合和搅拌。

(4)混合赋形剂和聚合物物质溶液

已经溶解MTP抑制化合物和聚乙烯吡咯烷酮的在步骤(2)中制备的有机溶剂混合物逐渐加入在步骤(3)中制备的轻质无水硅酸混合物，直至混合物变成均匀。

(5)粗制粒

通过常规方法将在上述(4)中获得的混合物制粒并随后用真空干燥器将这干燥。

(6)分级

此外，通过常规方法，使用筛目为600μm的筛子进行分级操作，使得颗粒尺寸均匀。

2.片剂冲孔

重复上述制粒方法两次，并且使用W-型混合器将150.0g的交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)作为崩解剂和7.8g的硬脂酸镁作为润滑剂与1,438.2g由此获得的颗粒均匀混合，然后使用旋转压片机通过片剂冲孔生产1,200个片剂，每片含有约133mg(约5mg/片剂作为活性成分的MTP抑制化合物)。

实施例2

溶出试验

使用0.1w/v％脱气十二烷基硫酸钠溶液(900mL，37℃)，根据日本药典溶出试验方法的第二种方法(桨法，50rpm)进行溶出试验。将在实施例1中制备的片剂(133.00mg/片剂；含有5mg的原料药(bulk drug))原样置入试验溶液。对于参照对照，将组成晶体的原料药原样置入试验溶液。将温度调节至37±0.1℃。结果显示在图1中。

如图1所示，本发明的95.45％的固体制剂在15分钟内溶解，而参照对照化合物(晶体)即使在60分钟后也不溶解。

考虑到据述入口的食物将在约15分钟至30分钟到达小肠，本发明的固体制剂在本发明的制剂到达小肠时将完全溶解并且将极其有效地被小肠吸收，可以说这对于特别是靶向小肠的药物是理想的。

另外，由于它具有极好的溶解度，可以降低剂量，即使得能够获得最小量给药，并且因为它具有改善的溶解度，迁移至血液中的药物的量有效增加。这防止了不需要的在血液中未降解的药物被转移到肝脏中，结果可以防止来自药物的风险(例如，MTP抑制物质导致的脂肪肝的可能性)和有时事先预防意外风险。

另外，溶解度改善的效果被推测不是来自活性成分物质的化学性质，而是来自以下机理，即作为活性成分的化学物质与水溶性聚合物物质形成细片形式的固体分散体，并且细片形式的所述水溶性聚合物物质保持被吸附和/或附着在上述无机多孔物质的表面上，由此促进溶解度的改善。

因此，本发明的制剂技术可以应用于广泛种类的药物化合物，而不受作为活性成分的药物的化学性质的影响。

实施例3

用于稳定性测试和无定形证实测试的制剂

以下列方法制备测试制剂以便证实本发明固体制剂的稳定性和无定形。

同时，认为影响稳定性和结晶度的主要原因取决于所述水溶性聚合物物质和所述在水中可溶性差的化学物质的组合，将由这些物质两者组成的固体分散体用作试验制剂。上述MTP抑制化合物用作在水中可溶性差的化学物质。

通过将适量MTP抑制化合物加入适量的以下所示的适当溶剂并另外将待检测的聚合物物质逐渐加入，将其充分溶解，并进行其喷雾干燥，制备试验制剂。

实施例3-1

通过将5g的MTP抑制化合物和15g的聚乙烯吡咯烷酮(Colidone 30，BASF的产品)溶解在108g的丙酮和72g水的混合溶剂中并喷雾干燥而获得粉末制剂。

实施例3-2

通过将5g的MTP抑制化合物和50g的聚乙烯吡咯烷酮(Colidone 30，BASF的产物)溶解在270g的丙酮和180g的水的混合溶剂中并喷雾干燥而获得粉末制剂。

实施例3-3

通过将5g的MTP抑制化合物和15g的羟丙基纤维素(HPC-SSL，Nippon Soda的产品)溶解在180g的丙酮中并喷雾干燥而获得粉末制剂。

实施例3-4

通过将5g的MTP抑制化合物和50g的羟丙基纤维素(HPC-SSL，Nippon Soda的产品)溶解在450g的丙酮中并喷雾干燥而获得粉末制剂。

实施例3-5

通过将5g的MTP抑制化合物和15g的羟丙基甲基纤维素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical生产的产品)溶解在135g的丙酮和60g水的混合溶剂中并喷雾干燥而获得粉末制剂。

实施例3-6

通过将5g的MTP抑制化合物和50g的羟丙基甲基纤维素(TC-5EW，Shin-Etsu Chemical生产的产品)溶解在375g的丙酮和150g水的混合溶剂中并喷雾干燥而获得粉末制剂。

实施例4

在加热条件下的稳定性测试

将在实施例3中获得的粉末制剂每个在80℃的加热条件下检测。通过高效液相色谱法确定纯度(测量波长；242nm)。通过粉末X-射线衍射法估计晶体状态。结果显示在以下表1中。

这里，表1中的术语″Max″是指在一个或多个杂质中显示最高峰的杂质的百分比，并且″总共″是指所有杂质的总百分比。

表1：通过喷雾干燥法获得的MTP抑制化合物粉末的稳定性

PVP；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K30)

HPC；羟丙基纤维素

HPMC；羟丙基甲基纤维素2910

从上表1中明显看出，本发明的制剂保持无定形状态，更不用说在配制后初始状态，而且在80℃加热条件下，因此保持稳定性。

实施例5

无定形的证实

为了观察在实施例3-2中获得的制剂的无定形状态，在配制后即刻和在40℃条件下在一个月内和在不同湿度(11％，32％，53％，75％)下通过粉末X-射线衍射法测量它们。通过将适量的样品放入深度为0.2mm的铝室中和通过测量粉末X-射线衍射谱进行测试，扫描速度为每分钟5°。结果在图2中显示。

从图2中明显看出，本发明的制剂在这些条件下保持它们良好的无定形状态并因此具有极好的稳定性。

实施例6

在潮湿条件下的稳定性测试

将在实施例3中获得的粉末制剂每个在40℃加热条件下在潮湿条件下检测。结果在下表2中显示。

表2：通过喷雾干燥法获得的MTP抑制化合物粉末的稳定性

A；杂质Max(％)

B；杂质总共(％)

C；晶体状态，

RH；相对湿度

从上表2中可以明显看出，聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素，特别是聚乙烯吡咯烷酮，在各种潮湿条件下显示优异的稳定性。

工业适用性

从上述稳定性测试结果明显看出，本发明的固体制剂，特别是使用聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素的固体制剂，特别优选聚乙烯吡咯烷酮，另外对于作为活性成分的化学物质(例如MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质)，在PVP的情形中以约3至100重量倍、和优选3至20重量倍、特别优选约8至12重量倍，在HPC的情形中以约6至15重量倍使用这些聚合物物质，具有很好的水溶解特性，并且另外具有优异的稳定性。

本发明的固体制剂具有以上很好的水溶解特性并且使得具有高生物利用度。该事实具有三个重要意义。第一是由于实现了高生物利用度，使得许多作为活性成分的可溶性差的化学物质，例如MTP抑制物质和/或Apo B分泌抑制物质能够实际使用作为药物；第二是由于它迅速的溶解，它可以迅速地被药物吸收位点小肠吸收，并且它选择性作用于小肠，特别是在靶向小肠的药物的情形中；和第三是由于它很好的改善的溶解度，与常规制剂相比，剂量显著减小，降低了肝脏负担和副作用如脂肪肝或未预计到的副作用的可能性。

另外，其制备方法极其简单，另外它是有效的。

这样，本发明的固体制剂具有出人意料的溶出特性并且稳定性优异，另外制备方法简单和有效，因此它可以广泛适用于在水中可溶性差和难以实际应用的药物。

因此，当将本发明的固体制剂技术应用于例如脂质吸收抑制物质如MTP抑制物质，Apo B分泌抑制物质时，它们可以是优于任何那些的高脂血症、动脉硬化、冠状动脉病、肥胖症、糖尿病护高血压的治疗或预防剂，并且不用担心脂肪肝和未预计的副作用。

Claims

1.微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的具有改善的水溶性的固体制剂，其包含微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂、水溶性聚合物物质和无机多孔物质，

其特征在于

其中

(1)所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂与所述水溶性聚合物物质一起形成固体分散体，

(2)所述水溶性聚合物物质是聚乙烯吡咯烷酮，并且

(3)所述无机多孔物质是轻质无水硅酸；

其中所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂是2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯或其盐；

其中所述水溶性聚合物物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比为3至100，所述无机多孔物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是4至100。

2.根据权利要求1的固体制剂，其中所述水溶性聚合物物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是3至50。

3.根据权利要求1的固体制剂，其中所述聚乙烯吡咯烷酮与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是3至20。

4.根据权利要求3的固体制剂，其中所述聚乙烯吡咯烷酮与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是8至12。

5.根据权利要求1的固体制剂，其中所述无机多孔物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是6至50。

6.根据权利要求5的固体制剂，其中所述无机多孔物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是7至20。

7.一种制备根据权利要求1-6中任何一项的固体制剂的方法，

所述方法其特征在于：通过将微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂和水溶性聚合物物质溶解在有机溶剂中获得溶液，将该溶液与无机多孔物质混合和搅拌，然后制粒并干燥所述混合物。

8.根据权利要求7的制备固体制剂的方法，其中所述水溶性聚合物物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比为3至100。

9.根据权利要求8的制备固体制剂的方法，其中所述水溶性聚合物物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是3至50。

10.根据权利要求7的制备固体制剂的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷酮与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是3至20。

11.根据权利要求10的制备固体制剂的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷酮与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是8至12。

12.根据权利要求7的制备固体制剂的方法，其中所述无机多孔物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是4至100。

13.根据权利要求12的制备固体制剂的方法，其中所述无机多孔物质与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是6至50。

14.根据权利要求13的制备固体制剂的方法，其中所述与所述微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂的重量比是7至20。

15.根据权利要求7的制备固体制剂的方法，其中所述有机溶剂与所述水溶性聚合物物质的重量比是1至2。

16.根据权利要求7的制备固体制剂的方法，所述方法其特征在于：通过将2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯或其盐和聚乙烯吡咯烷酮溶解在有机溶剂中获得溶液，将该溶液与轻质无水硅酸混合和搅拌，然后制粒并干燥所述混合物，其中

(1)聚乙烯吡咯烷酮与2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯或其盐的重量比是3至50；和

(2)轻质无水硅酸与2-(2-{3-二甲基氨基甲酰基-4-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-乙酰氧基甲基)-2-苯基-丙二酸二乙酯或其盐的重量比是4至100。