CN103781788A - 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的经取代的喹唑啉，其中X和Y如权利要求1所定义，其互变异构体、立体异构体、混合物和盐，其具有有价值的药理学性质，尤其是对二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶活性的抑制作用。

Description

经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
本发明提供式(I)的经取代的喹唑啉
其中基团X和Y如下文所定义，包括其互变异构体、立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)、混合物和盐，尤其是其与无机酸或有机酸形成的生理学可接受的盐(其具有有利的特性)。例如，它们具有药理学特性(例如对二肽基肽酶-IV(DPP-IV)活性的抑制作用)且可用于制药工业中以生产用于人类医学和/或兽医学的药物组合物。
本发明涉及式(I)的化合物，其互变异构体、立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)、混合物和盐，其制备，其在预防或治疗障碍或病症中的用途、包含式(I)的化合物或其生理学可接受的盐的药物组合物以及其制备方法，其中所述障碍或病症与升高的DPP-IV活性相关，或可通过降低DPP-IV活性来预防或减轻，特别是是I型和II型糖尿病。
本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物和任选一种或多种其它活性物质的药物组合物或组合，以及其制备和用途。
本发明还涉及本发明的化合物、药物组合物或组合在制备药物中的用途，尤其是在制备用于治疗和/或预防代谢疾病(尤其是II型糖尿病)和/或其相关病症(例如，糖尿病并发症)的药物中的用途。
此外，本发明涉及本发明的化合物、包含这类活性成分的药物组合物或组合，其用于抑制DPP-IV和/或治疗和/或预防如本文所述的疾病、障碍或病症的方法中。
此外，本发明还涉及治疗和/或预防如本文所述的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者(尤其是人类患者)给予有效量的本发明的化合物或包含该化合物的药物组合物或组合。
上文所示的式(I)化合物包括其互变异构体、立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)、混合物和盐，其中X、Y、R、R1和R2如下所定义：
在本发明的一项实施方案中，X和Y是相同或不同的，且独立地选自以下：
Figure BDA0000457208640000021
且各R独立地选自R1和R2，其中
R1和R2是相同或不同的，且独立地选自3-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-氨基-丙基)-甲基氨基。
在本发明的另一项实施方案中，X和Y是相同或不同的，且独立地选自：
Figure BDA0000457208640000022
且
各R独立地选自R1和R2，其中
R1和R2是相同或不同的，且独立地选自3-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-氨基-丙基)-甲基氨基。
在一些实施方案中，R1和R2是相同或不同的，且独立地选自3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基。
在一些实施方案中，R1和R2是相同的。
在一些实施方案中，R1和R2是相同的，且选自3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基。优选地，R1和R2是相同的且各自为3-(R)-氨基-哌啶-1-基。
在一些实施方案中，X和Y是相同或不同的，且各自为以下基团：
其中各R独立地选自3-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-氨基-丙基)-甲基氨基。
在一些实施方案中，X和Y是相同或不同的，且各自为以下基团：
Figure BDA0000457208640000032
其中各R独立地选自3-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-氨基-丙基)-甲基氨基。
在一些实施方案中，X和Y是相同的。
优选地，X和Y是相同的，且各自为以下基团：
Figure BDA0000457208640000033
其中R为3-(R)-氨基-哌啶-1-基。
在一项具体实施方案中，本发明涉及式(IB)的化合物：
Figure BDA0000457208640000041
其中R1和R2如上所定义，
或其互变异构体、立体异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)、混合物或盐。
在另一项具体实施方案中，本发明涉及式(IB)的化合物，其中R1和R2是相同的，且如上所定义，或其互变异构体、立体异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)、混合物或盐。
优选以下式(IA)的化合物：
Figure BDA0000457208640000042
或其互变异构体、立体异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)、混合物或盐。
式(I)的化合物可通过本身已知的方法获得，例如通过以下方法获得，所述方法包括将式(II)的化合物与式(II')的化合物反应，其中式(II)的X和式(II')的Y如前文所定义，
Figure BDA0000457208640000051
优选在适宜的酸，例如HCl，如盐酸水溶液，或其它适宜的无机酸或有机酸存在下进行。
该反应可在适宜的反应介质(或介质的混合物)中进行。
任选地，该制备方法还可包括：
随后，如果需要，脱除反应过程中所用的任何保护基团，和/或
将因此获得的式(I)的化合物拆分成它们的立体异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)，和/或
将因此获得的式(I)的化合物转化成其盐，特别是为了药物用途与无机酸/碱或有机酸/碱转化成生理学可接受的盐。
本发明的式(I)的化合物可以可逆地解离成式(II)和(II')的化合物，其中X和Y如本文所定义。式(I)的化合物解离成其单体可在酸性条件下实现，例如在适宜的酸，例如HCl，如盐酸水溶液或在其它适宜的无机酸或有机酸存在下实现。
该反应可在适宜的反应介质(或介质的混合物)中进行。
上文所示的式(II)或(II')的化合物可包括其互变异构体、立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)、混合物和盐，以及其溶剂合物，其中X和Y如本文所公开的定义。
在一项实施方案中，在适宜的溶剂或溶剂的混合物存在下从式(II)的化合物和/或式(II')的化合物(例如，通过二聚化)进行式(I)的化合物的制备。例如，该反应溶剂为极性溶剂或极性溶剂的混合物或极性溶剂系统，如水或水性介质。在另一项实施方案中，该反应在无溶剂的介质中进行。在另一项实施方案中，式(I)的化合物从适宜的溶剂或溶剂的混合物中分离或获得。
在另一项实施方案中，在适宜的溶剂或溶剂的混合物存在下从式(I)化合物(例如，通过解离)进行式(II)和/或(II')的化合物的制备。例如，该反应溶剂为极性溶剂或极性溶剂的混合物或极性溶剂系统，如水或水性介质。在另一项实施方案中，该反应在无溶剂的介质中进行。在另一项实施方案中，式(II)或(II')的化合物从适宜的溶剂或溶剂的混合物中分离或获得。
上述制备方法可在适宜的溶剂或溶剂的混合物中进行。因此得到的式(I)、(II)或(II')的化合物或它们的盐可以以本身习惯的方式(例如，以结晶或无定形形式)从该溶剂或溶剂的混合物中分离。任选地，可在例如一种或多种适宜的溶剂或溶剂的混合物存在下，进行式(I)、(II)或(II')的化合物或其盐的纯化、色谱分离、浆化、混悬、溶解、结晶、沉淀(例如，使用非溶剂、反溶剂或不良溶剂)、过滤、洗涤、冻干等。随后，任选地，可除去(例如，蒸发)该溶剂或溶剂混合物或可收集或分离该固体物料，(例如)以得到(例如)分离的、纯净的、沉淀的、固体的(例如，结晶或无定形)、冻干等形式的式(I)、(II)或(II')的化合物或其盐。这些步骤可任选在较低温度、环境温度或升高温度下进行。任选地，可将这些操作重复和/或交替地施用于所获得的物料。进一步任选地，可独立于或依赖于前述制备步骤进行这些操作。进一步任选地，可干燥(例如，在升高温度)所获得的物料。在一项实施方案中，可喷雾干燥、冷冻干燥或圆筒干燥该物料。在另一项实施方案中，该物料可为分离的、沉淀的、结晶的、冻干的、无定形的或固体的形式。在另一项实施方案中，该物料可为溶液或混悬液形式。在另一项实施方案中，该物料可为盐或游离形式。在另一项实施方案中，该物料可为粗制或纯化形式。
一般来说，本领域的技术人员可考虑在本发明的操作内的溶剂或溶剂系统，可包括但不限于，有机溶剂、非水或水性溶剂、质子或非质子溶剂、极性或非极性溶剂或其混合物，例如酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基叔丁基酮或甲基异丁基酮等，内酯类，如戊内酯，醚类如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚，乙二醇，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二
Figure BDA0000457208640000061
烷等，烃类，如甲苯、己烷、环己烷、甲基环己烷等，氯代烃类，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯等，低分子量脂肪醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、丁醇、叔戊醇等，酯类，如乙酸低级烷基酯(例如乙酸乙酯)等，酰胺类或内酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基乙酰胺等，腈类，如乙腈等，或亚砜类，如DMSO等，胺类，如三乙胺、吡啶等，或水。
式(I)化合物的形成和/或解离可在酸存在下进行，所述酸的实例包括但不限于，强无机酸或有机酸(其可为Bronsted和/或Lewis酸类型，和/或其可为固体、液体或气体形式)，例如盐酸，如盐酸水溶液等。此外，任选地，式(I)化合物的形成和/或解离可在任何其它适宜的酸性条件、酸性介质或酸性环境下进行。
在一项具体实施方案中，在极性溶剂或溶剂的混合物中从式(II)的化合物和/或式(II')的化合物制备式(I)的化合物。在另一项实施方案中，式(I)的化合物从极性溶剂或溶剂的混合物获得或分离。
例如，本发明含义内的该适宜溶剂为水或水性介质。
本发明含义内的该溶剂或溶剂系统的另一实例可包括或(基本上)由以下物质构成：水或水性介质、低分子量脂肪醇或醇性介质，或其混合物。
本发明还涉及式(I)、(II)或(II')的化合物、其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物或盐或其溶剂合物，包括其任何形式，各自可根据本文所述的操作得到。
此外，本领域的技术人员已知如果起始化合物或中间体化合物中有多个反应中心，则可能需要通过保护基团暂时阻断一个或多个反应中心使得让反应在所需的反应中心处特异性地进行。很多种已被证实的保护基用途的详述可在例如T.Greene和P.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”(JohnWiley&Sons,Inc.1999,3rd Ed.)或P.Kocienski的“Protecting Groups(ThiemeFoundations Organic Chemistry Series N Group”(Thieme Medical Publishers,2000)中找到。
例如，对于氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基团可为例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或邻苯二甲酰亚氨基。
叔丁氧基羰基的脱除优选通过用酸如三氟乙酸或盐酸处理，任选地使用溶剂如二氯甲烷、二
Figure BDA0000457208640000071
烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙醚来进行。
甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或三氟乙酰基优选通过经酸如盐酸处理，任选在溶剂如乙酸存在下，在温度为20至120℃脱除，或通过经氢氧化钠溶液处理，任选在溶剂如四氢呋喃、甲醇或乙醇存在下，在温度为0至100℃脱除。
邻苯二甲酰基优选在肼或伯胺如甲基胺、乙基胺、乙醇胺或正-丁基胺存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水、二
Figure BDA0000457208640000081
烷或四氢呋喃中，有水或无水存在，在温度为20℃至反应混合物的回流温度脱除。
本发明化合物的盐，取决于它们的性质包括所有的酸加成盐和所有与碱形成的盐，尤其是所有的药学上可接受的酸加成盐和与碱形成的盐。特别提及，可使用药学中常用的无机酸/碱或有机酸/碱制得生理学可耐受的盐。该盐包括水不溶性盐以及尤其是水溶性盐。
适于形成药学或生理学可接受的酸加成盐的无机酸包括，例如且不限于，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等。适于形成药学或生理学可接受的酸加成盐的有机酸包括，例如且不限于，柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸等。
因此，与无机酸或有机酸形成的药学或生理学可接受的酸加成盐可包括，例如且不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(甲基磺酸盐)等。
还包括不适于药物用途但可用于例如式(I)的游离化合物或其药学可接受的盐的分离或纯化的盐。
药学不可接受的盐(其可在本发明化合物的制备过程中例如工业规模上例如作为过程产物而获得)可通过本领域技术人员已知的方法转化成药学可接受的盐。
除非特别地指出具体的异构体形式，式(I)化合物的所有异构体形式(尤其是所有区域异构体形式和立体异构体形式，例如所有手性形式、对映异构体形式、非对映异构体形式、外消旋形式、互变异构体形式和所有几何异构体形式)均预期在本发明内。显然，优选药学上最有效且最无副作用的异构体。
应当理解本发明的化合物含有至少一个、两个或多个经不对称取代的碳原子，且可作为纯非对映异构体或非对映异构体混合物以光学活性形式或外消旋形式被分离。
本发明涵盖所有可能的立体异构体，尤其是本文提及的非对映异构体和对映异构体，例如以基本上纯形式，以富集形式(例如，基本上没有任何或所有其它的不希望的非对映异构体和/或对映异构体)和/或以任何混合比例的形式，包括外消旋形式，以及其盐。
一般来说，基本上纯的立体异构体可根据技术人员习惯的合成原理获得，例如通过相应混合物的分离，通过使用立体化学上纯的起始物料和/或通过立体选择性合成获得。
本领域已知如何制备光学活性形式，如通过外消旋形式的拆分或通过例如从光学活性起始物料合成和/或通过使用手性试剂来制备。
本发明的对映异构体纯的化合物可通过不对称合成例如通过制备和分离适当的非对映异构体的化合物/中间体，和/或通过使用手性反应组分(例如手性试剂、手性催化剂、手性配体、手性合成子、手性砌块等)制备，其中所述非对映异构体的化合物/中间体可通过已知方法(例如通过色谱分离或从适宜溶剂(分级)结晶)分离得到。
此外，本领域的技术人员知晓如何从相应的外消旋混合物制备对映异构体纯的化合物，例如通过在手性分离柱上色谱分离相应的外消旋化合物；或通过使用适当的拆分试剂拆分外消旋化合物；例如通过外消旋化合物与光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，随后拆分该盐并从该盐中释放所需的化合物；或通过使用手性助剂衍生该相应的外消旋化合物，随后分离非对映异构体并除去该手性辅助基团；通过外消旋物的动力学拆分(例如通过酶法拆分)；通过在适宜条件下从镜像晶体的聚集物对映选择性(优先)结晶(或通过夹带(entrainment)结晶)；或通过在手性助剂存在下从适宜溶剂(分级)结晶制备。
所得到的式(I)的化合物可分离成其对映异构体和/或非对映异构体。例如，顺式/反式混合物可分离成它们的顺式或反式异构体，且具有至少一个光学活性碳原子的化合物可拆分成它们的对映异构体。
因此，例如，所得到的顺式/反式混合物可通过色谱法分离成它们的顺式和反式异构体且以外消旋物存在的所得到的式(I)化合物可通过本身已知的方法(参见Allinger N.L.and Eliel E.L.in“Topics in Stereochemistry”,Vol.6,Wiley Interscience,1971)分离成它们的旋光对映体。具有至少2个不对称碳原子的式(I)化合物可基于它们的物理化学差异使用本身已知的方法(例如通过色谱法和/或分级结晶法)拆分成它们的非对映异构体，且如果这些化合物以外消旋形式获得，随后它们可拆分成上文所提及的对映异构体。
对映异构体优选通过以下方法分离：手性相上的柱分离或从光学活性溶剂中重结晶或与光学活性物质(其与外消旋化合物形成盐或衍生物如酯或酰胺)，尤其是酸和其活化的衍生物或醇反应，并分离由此得到的盐或衍生物的非对映异构体混合物，例如基于它们溶解性的差异；同时通过适宜试剂的作用，游离对映体可从纯非对映异构体盐或衍生物中释放。常用的光学活性酸为例如D和L型酒石酸或二苯甲酰酒石酸、二-邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇可为，例如，(+)或(-)薄荷醇和酰胺中的光学活性酰基，例如，可为(+)或(-)薄荷基氧基羰基。
本领域的技术人员应当理解有机化合物或它们的盐可与溶剂分子一同分离或可与它们接触的溶剂、它们反应所在的溶剂、它们从中分离的溶剂(例如，沉淀、结晶、冻干等)等形成络合物。根据专家的认识，例如当以固体形式获得或分离时，本发明的一些化合物(如式(I)、(II)或(II')的化合物、其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物或盐)可含有可变量或固定量的溶剂(包括水性和/或非水性溶剂)。因此，本发明的化合物的溶剂合物(包括水合物、有机溶剂合物和混合的水合物/有机溶剂合物)包括在本发明的范围内。本发明化合物的溶剂合物可包括化学计量的溶剂合物或非化学计量的溶剂合物、紧密结合的溶剂合物或弱结合的溶剂合物，以及同种溶剂合物或异种溶剂合物。优选地，所用的溶剂为药学可接受的溶剂，例如水和/或低分子量脂肪醇如乙醇等。在一项实施方案中，本发明化合物的溶剂合物可包括，例如，水合物或醇合物，或混合的水合物/醇合物。本发明包括未溶剂化形式和所有的溶剂化形式。同样地，本发明包括任何溶剂合物、非溶剂合物、水合物、无水物、吸湿性和/或非吸湿性的形式。
用作起始物料的式(II)化合物是从文献中已知的或是通过如下述文献中所述的方法获得的：例如WO04/018468、WO04/050658、WO05/085246、WO06/029769或WO06/048427或WO2007/071738、WO2008/017670、WO2012/088682或WO2012/089127。
本发明的式(I)化合物和其生理学可接受的盐具有有价值的(体内和体外)药理性质，尤其是对DPP-IV酶的抑制作用。这些物质包括其盐抑制DPP-IV活性的能力可在本文所述的实验中证明。
DPP-IV试验可按如下进行：
使用EDTA预涂布的采血管(Sarstedt,2.6ml Monovette)通过静脉穿刺术从在最近14天未接受药理学治疗的多达4名人类供体中采集血液。在4℃以800rpm离心血样，最后取上清液并用作EDTA血浆。
96孔板购自Greiner bio-one,商品目录号655900(黑色，平底)。该底物H-Ala-Pro-7-酰胺基-4-三氟甲基香豆素(AlaPro-AFC)来自Bachem(Prod.-NoI-1680)。所有的其它物料为市售可得的最高品级。EDTA血浆以1:42.5经试验缓冲液(100mM Tris，100mM NaCl，用盐酸调整至pH7.8)稀释。试验中最终血浆稀释度为140倍。在96孔板中，将20μL于试验缓冲液中的测试物质(最终DMSO浓度为1%)与50μL底物(于DMF(二甲基甲酰胺)中的200mM储备液，以1:1000经水稀释，最终浓度为100μM)和30μL稀释的血浆混合。然后将该板在室温培养1小时，并使用Wallac,VictorTM1420Multilabel Counter在激发波长为405nm和发射波长为535nm处测定各孔的荧光。
各试验微孔滴定板包括含有溶媒对照(试验缓冲液中的1%DMSO溶液)的孔作为未抑制的酶活性的参照的孔，以及含有试验缓冲液代替酶作为背景荧光对照的孔。背景荧光可忽略不计。
所述测试物质的效价以IC50值表示，其由每个实例中约10个测量点构成的剂量/活性曲线计算得到。
得到以下结果：
Figure BDA0000457208640000111
考虑到本发明的式(I)化合物和其相应的药学可接受的盐抑制DPP-IV活性的能力，其适于对任何可受DPP-IV活性的抑制影响的病症或障碍起作用。因此，预期本发明的化合物将适于预防或治疗以下疾病或病症，如I型和II型糖尿病、前期糖尿病、葡萄糖耐量降低或空腹血糖的变化、糖尿病并发症(如视网膜病变、肾病或神经病变)、代谢性酸中毒或碱中毒、反应性低血糖、胰岛素抵抗、代谢综合征、各种起源的血脂异常、关节炎、动脉粥样硬化和相关疾病、肥胖症、同种异体移植和降钙素引起的骨质疏松。此外，这些物质适于预防B-细胞变性，如胰腺B-细胞凋亡或坏死。这些物质还适于改善或恢复胰细胞的功能并且还增加胰腺B-细胞的大小和数目。此外，基于胰高血糖素样肽如GLP-1和GLP-2的作用及它们与DPP-IV抑制的联系，可以预期本发明的化合物将适于达到镇静和安定作用，以及对术后或激素应激反应后的分解代谢状态具有有利地作用，或可能降低心肌梗塞后的死亡率和发病率。此外，它们适于治疗任何与上述提及的作用有关的且由GLP-1或GLP-2介导的病症。本发明的化合物还可用作利尿药或抗高血压药，并且适于预防和治疗急性肾衰竭。本发明的化合物还可用于治疗呼吸道的炎性病症。它们还适于预防和治疗慢性炎性肠病如过敏性肠综合征(IBS)、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎以及胰腺炎。还预期它们可用于所有种类的胃肠道损伤或受损，如可能由结肠炎和小肠炎引起的损伤或受损。此外，因此预期DPP-IV抑制剂和本发明的化合物可用于在人类或哺乳动物中治疗不育或改善生育力，尤其是如果该不育与胰岛素抵抗或与多囊卵巢综合征有关。另一方面，这些物质适于影响精子能动性，从而适于用作男性避孕药。此外，这些物质适于治疗与限制生长相关的生长激素缺乏症同，且可适度地用于可使用生长激素的所有适应症。基于本发明的化合物对DPP-IV的抑制作用，其还适于治疗多种自身免疫疾病如类风性关节炎、多发性硬化、甲状腺炎和巴塞多氏病(Basedow'sdisease)等。它们还可用于治疗病毒性疾病和用于例如HIV感染、用于刺激血液产生、用于良性前列腺增生、牙龈炎，以及用于治疗神经元缺陷和神经退行性疾病如阿尔兹海默氏病。所述化合物还可用于治疗肿瘤，尤其是用于改变肿瘤侵袭和转移；此处的实例为它们在治疗T-细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞白血病、基于细胞的甲状腺癌，基底细胞癌或乳腺癌中的用途。其它适应症为中风、各种起源的缺血、帕金森氏病和偏头痛。此外，其它适应症包括毛囊和表皮角化过度症、角质化细胞增殖的增加、牛皮癣、脑脊髓炎、肾小球肾炎、脂肪营养障碍，以及各种心身疾病、抑郁症和神经精神疾病。
因此，本发明的化合物还涉及式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，用于本文所述的治疗中。
本发明还涉及包含式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及包含式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，以及一种或多种其它选自本文所提及的那些活性物质的组合或组合物，所述活性物质例如选自其它抗糖尿病物质、降低血糖水平的活性物质、降低血液中脂质水平的活性物质、升高血液中HDL水平的活性物质、降低血压的活性物质和适用于动脉粥样硬化或肥胖症治疗的活性物质，例如各种如本文所述的活性物质；特别是同时、单独或依次用于本文所述的治疗中。
本发明还涉及包含式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，和另一种药物或物质，如以游离形式或盐的形式(例如，以酸加成盐的形式)，以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及包含式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，和二甲双胍(例如，盐酸二甲双胍)，以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及包含式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，和吡格列酮(例如，盐酸吡格列酮)，以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，或其组合物，与二甲双胍(例如，盐酸二甲双胍)组合用于本文所述的治疗中。
本发明还涉及式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，或其组合物，与吡格列酮(例如，盐酸吡格列酮)组合用于本文所述的治疗中。
本发明还涉及式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，或其组合物，与替米沙坦组合用于本文所述的治疗中。
本发明还涉及治疗和/或预防代谢性疾病，尤其是II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如，糖尿病并发症)的方法，其包括向有需要的患者(尤其是人类患者)组合(例如，同时、单独或依次)给予一种或多种其它选自以下的抗糖尿病药物和式(I)的化合物、其互变异构体或盐，或其组合物：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、PPAR-γ-激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物和GLP-1或GLP-1类似物。
这类可适合本发明的治疗的代谢性病症或疾病的实例，尤其是在本文所述的患者中，包括但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)，葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、超重、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊卵巢综合征和/或代谢综合征。
本发明还涉及在有需要的患者(如本文所述的患者，尤其是II型糖尿病患者)中的至少一种以下的方法：
-预防、延迟或治疗代谢性障碍或疾病或延缓其进展，所述代谢性病症或疾病如I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)，葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、超重、肥胖症、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊卵巢综合征和/或代谢综合征；
-改善和/或维持血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖、吸收后血浆葡萄糖和/或糖化血红蛋白HbA1c；
-预防、延缓、延迟或逆转从前期糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征向II型糖尿病的进展；
-预防、延迟或治疗糖尿病并发症、降低其风险、延缓其进展，所述糖尿病并发症如微血管疾病和大血管疾病，如肾病、微量白蛋白尿或大量白蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、学习或记忆损伤、神经退行性病症或认知障碍、心血管疾病或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或糖尿病溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、急性冠脉综合征、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心脏衰竭、心脏节律紊乱、血管再狭窄和/或中风；
-降低体重和/或体脂或预防体重和/或体脂增加或促进体重和/或体脂减少；
-预防、延缓、延迟或治疗胰腺β细胞变性和/或胰腺β细胞功能的减退和/或改善、保持和/或恢复胰腺β细胞功能和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌功能；
-预防、延缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，所述NAFLD包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化(如预防、延迟、缓解、治疗或逆转以下疾病或延缓其进展：肝脂肪变性、(肝的)炎症和/或肝脏脂肪的异常蓄积)；
-预防、延迟或治疗常规抗糖尿病单一疗法或组合疗法失败的II型糖尿病或延缓其进展；
-降低足够疗效所需的常规抗糖尿病药物的量；
-降低与常规抗糖尿病药物相关的不良反应的风险(例如，低血糖或体重增加)；和/或
-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
所述方法包括向所述患者给予式(I)的化合物，或其互变异构体或盐，或其组合物，任选地与一种或多种本文所述的其它治疗性物质的组合。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐可用作药物，例如以用于肠内、胃肠外或局部给药的药物组合物的形式。它们可以本领域可用的任何普遍接受的给药方式给药，例如口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式，经直肠给药，例如以栓剂的形式，经胃肠外(包括经静脉)给药，例如以注射溶液或输注溶液的形式，或局部给药，例如以软膏剂、乳膏剂或油的形式。在可能的给药方式中，优选口服和静脉递送。
本发明的药物组合物通常可含有总量为从约0.05至80重量%或从约0.1至50重量%的至少一种本发明的化合物，任选地和药学上可接受的赋形剂。
例如，任选地除一种或多种赋形剂外，包含于本发明的剂型或药物组合物中的本发明式(I)化合物或其互变异构体或盐的量，可以为至少0.1%至0.5%，或至少0.5%至1.5%，或至少1%至3%。
本领域的技术人员基于他/她的专业知识熟悉药学可接受的赋形剂，如稀释剂、载体、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、载体、助剂、佐剂和/或，其它已知适于制备药物组合物的添加剂。
作为药学可接受的赋形剂，通常已知适于药物组合物的任何赋形剂在考虑之中。其实例包括但不限于，稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、溶剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏剂基质、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、增稠剂、络合剂、缓冲剂、pH调节剂(例如，以得到中性、碱性或酸性制剂)、渗透促进剂、聚合物、包衣剂、推进剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、甜味剂和染料。
通常，适宜的载体材料不仅为无机载体材料，还为有机载体材料。因此，例如乳糖、淀粉(如玉米淀粉)或其衍生物、滑石、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊的载体材料。用于软明胶胶囊的适宜的载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇。用于溶液和糖浆剂生产的适宜的载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。用于注射或输注溶液的适宜的载体材料为，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适宜的载体材料为，例如中性油或硬化油、蜡、脂肪以及半液体或液体多元醇或聚乙二醇。用于局部制剂的适宜的载体材料为甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
特别是，使用适合所需药物组合物、配方或制剂以及所需给药方式的类型的赋形剂、载体和/或稀释剂。
本发明的药物组合物(例如片剂)可例如通过将一种或多种式(I)的化合物或其药学可接受的盐与适宜的赋形剂例如已知的惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂混合而得到。所述片剂还可由数层构成。本发明的组合物还可含有其它活性物质。
因此，本发明的组合物可通过本身已知的和本领域技术人员熟悉的方法制备，例如通过将所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐(任选与其它活性物质组合)，任选地和一种或多种常规载体(例如固体或液体载体)和/或稀释剂，例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、聚乙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂或其适宜的混合物，掺入至常规盖伦制剂如普通片剂或包衣片剂、胶囊、粉末剂、混悬剂或栓剂中制备。
取决于所给予的化合物、所治疗或预防的疾病的性质和严重性、患者的年龄和个体状况和给药方式和频率，本发明化合物的剂量可在宽范围内变化，并且当然符合各具体病例中个体的需求。通常，本发明化合物的量考虑DPP-IV抑制剂常用的数量级。
当以静脉途径给药时，本发明化合物通常所需的剂量可为0.001mg至10mg，或0.01mg至10mg，或0.1mg至10mg，如0.25mg至5mg，而当以口服途径给药时，可为0.005mg至100mg，或0.05mg至100mg，或0.5mg至100mg，如2.5mg至50mg或0.5mg至10mg，优选2.5mg至10mg或1mg至5mg，各种情况中一天1至4次给药。取决于所述剂量，以若干剂量单位给予日剂量可能是便利的。
含有本发明药物组合物的剂型通常可包含剂量范围为约0.1mg至100mg的本发明的式(I)的化合物，或其互变异构体或盐。
因此，包含本发明化合物的本发明的药物组合物由技术人员使用本领域所述的并适于所需的给药途径的药学上可接受的赋形剂制备。
本发明化合物的口服制剂或剂型可根据已知技术制备。
本发明化合物的适宜的稀释剂的实例可包括纤维素粉、磷酸氢钙、赤藓糖醇、低取代的羟基丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。
本发明化合物的适宜的润滑剂的实例可包括滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。
本发明化合物的适宜的粘合剂的实例可包括共聚维酮(乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚合物)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉或低取代的羟基丙基纤维素(L-HPC)。
本发明化合物的适宜的崩解剂的实例可包括玉米淀粉或交联聚维酮。
制备本发明的DPP-IV抑制剂的药物制剂的适宜方法可为：
·将粉末混合物中的活性物质与适宜的压片赋形剂直接压片；
·与适宜的赋形剂制粒并随后与适宜的赋形剂混合，然后压片以及薄膜包衣；或
·将粉末混合物或颗粒装填至胶囊中。
适宜的制粒方法可为：
·在强力混合器中湿法制粒，然后经流化床干燥；
·一锅法制粒；
·流化床制粒；或
·与适宜的赋形剂干法制粒(例如通过滚筒压片(rollor compaction))，然后压片或装填至胶囊中。
本发明化合物的示例性组合物(例如，片芯)可包含第一稀释剂甘露糖醇、具有额外的粘合剂性质的第二稀释剂预胶化淀粉、粘合剂共聚维酮、崩解剂玉米淀粉和润滑剂硬脂酸镁；其中所述共聚维酮和/或玉米淀粉是任选的。
本发明的化合物的片剂可以是薄膜包衣的，优选地，所述薄膜包衣包含羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或丙二醇(PG)、滑石、二氧化钛和氧化铁(例如，氧化铁红和/或氧化铁黄)。
药物组合物(或制剂)可以多种方式包装。一般说来，用于分发的制品包括一种或多种容器，其包含一种或多种适当形式的药物组合物。片剂通常以适当的初级包装封装以易于处理、分发和储存并确保在储存过程中组合物与环境长期接触时具有适当的稳定性。片剂的初级容器可为瓶子或泡罩包装(blister packs)。
例如对于包含本发明化合物的药物组合物或组合(片剂)，适宜的瓶子可由玻璃或聚合物(优选聚丙烯(PP)或高密度聚乙烯(HD-PE))制得并用螺旋盖密封。所述螺旋盖可与儿童防护安全封口(例如按压旋转封口)一起提供以防止或阻止儿童接触内容物。如果需要(例如在高湿度地区)，通过另外使用干燥剂(如膨润土、分子筛或优选地，硅胶)可延长封装组合物的贮存期限。
例如对于包含本发明化合物的药物组合物或组合(片剂)，适宜的泡罩包装可包括或由顶部箔片(其可被片剂破裂)和底部部分(其含有存放片剂的凹处)组成。顶部箔片可包括金属箔，尤其是铝或铝合金箔(例如，具有20μm至45μm，优选20μm至25μm的厚度)，其内侧(密封侧)涂布有热密封的聚合物层。底部部分可包括涂布有聚(偏氯乙烯)(PVDC)的多层聚合物箔(如聚(氯乙烯)(PVC))；或聚(氯三氟乙烯)(PCTFE)层积而成的PVC箔或多层聚合物-金属-聚合物箔(如冷塑形层积的(cold-formable laminated)PVC/铝/聚酰胺组合物)。
为确保长储存期，尤其是在炎热和潮湿的气候条件下，对于泡罩包装可使用由多层聚合物-金属-聚合物箔(例如层积的聚乙烯/铝/聚酯组合物)制得的另外的外包装或药袋。在这样苛刻的条件下，药袋包装中补充的干燥剂(如膨润土、分子筛，或优选地硅胶)更可延长贮存期限。
制品还可包含标签或药品说明书，其指的是常包含于治疗性产品的商业包装中的使用指导，其可含有关于适应症、用法、用量、给药、禁忌症和/或关于使用该治疗产品的警示的信息。在一项实施方案中，所述标签或药品说明书指出所述组合物可用于本文所述的任何目的。
本发明的DPP-IV抑制剂-除了其在单一疗法中的用途外-还可与其它活性物质组合使用，从而可得到改善的治疗结果。这样的组合治疗可以这些物质的自由组合或固定组合(例如以片剂或胶囊)的形式给予。该组合治疗所需的组合伴用药物的药物制剂可以药物组合物购得或可由技术人员使用常规方法配制得到。可以药物组合物购得的活性物质在多处现有技术中有所描述，例如在联邦制药工业协会(federal association of the pharmaceuticalindustry)的“Rote
Figure BDA0000457208640000191
”每年出版的药物目录中，或在每年更新的关于处方药制造商信息汇编(称为医师案头参考(Physicians’Desk Reference))中。
抗糖尿病组合伴用药物的实例为二甲双胍；磺酰脲如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲和格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；米格列奈、噻唑烷二酮如罗格列酮和吡格列酮；PPARγ调节剂如metaglidases；PPAR-γ激动剂如mitoglitazone、INT-131、巴格列酮或利格列酮；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂如替格列扎(tesaglitazar)、莫格他唑、阿格列扎、英格列扎和KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂如洛贝格列酮；AMPK-激活剂如AICAR；乙酰辅酶A羧化酶(ACC1和ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂如GPR119激动剂(SMT3-受体-激动剂)，如GPR119激动剂5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA0000457208640000192
二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶阻断剂如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素和胰岛素类似物如人胰岛素、赖脯胰岛素、格鲁辛胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、特戈胰岛素(insulin tregopil)、锌胰岛素混悬液和甘精胰岛素；抑胃肽(GIP)；白糊精及白糊精类似物(如普兰林肽或达瓦林肽(davalintide))；GLP-1和GLP-1类似物如Exendin-4，例如艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽、利司拉肽(AVE-0010)、LY-2428757(聚乙二醇化的GLP-1)、杜拉鲁肽(dulaglutide(LY-2189265))、塞马鲁泰或阿必鲁泰；SGLT-2抑制剂如达格列净、舍格列净(KGT-1251)、阿格列净、坎格列净或(1S)-1,5-脱水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨醇、艾普格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如曲达克麦(trodusquemine))；葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂；果糖-1,6-二磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281和WO2006/041976)或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；葡萄糖激酶/调节蛋白调节剂包括葡萄糖激酶激活剂；糖原合成激酶抑制剂；含SH2结构域的肌醇5-磷酸酶Ⅱ型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂如利托贝隆(ritobegron)、YM178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂如AS3201、折那司他、非达司他、依帕司他、雷尼司他、NZ-314、CP-744809和CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV1.3通道抑制剂；GPR40调节剂如[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯基-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基苄基氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂；和其它DPP-IV抑制剂。
二甲双胍通常以约500mg至2000mg最高2500mg/天变化的剂量，使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)，或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给予，或以约100mg至1000mg或优选地500mg至1000mg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予延释二甲双胍。具体的剂量规格可为250、500、625、750、850和1000mg盐酸二甲双胍。
对于10至16岁的儿童，二甲双胍的推荐起始剂量为500mg，每天给予一次。若该剂量未能产生足够的效果，则剂量可增加至500mg，每天两次。可以每周500mg至最大日剂量为2000mg的增量做进一步增加，以分剂量(例如，2或3次分剂量)给予。二甲双胍可与食物一起服用以减少恶心。
吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。
罗格列酮通常以4-8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型的剂量规格为2、4和8mg)。
格列本脲(Glibenclamide;Glyburide)通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型的剂量规格为1.25、2.5和5mg)，或微粉化的格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型的剂量规格为1.5、3、4.5和6mg)。
格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量，每天给予一次(或最高达40mg分成两次)(典型的剂量规格为5和10mg)，或以5至10mg(最高达20mg)的剂量，每天给予一次(典型的剂量规格为2.5、5和10mg)。
格列美脲通常以1-2至4mg(最高达8mg)的剂量每天给予一次(典型的剂量规格为1、2和4mg)。
格列本脲/二甲双胍的双重组合通常以为1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型的剂量规格为1.25/250、2.5/500和5/500mg)。
格列吡嗪/二甲双胍的双重组合通常以2.5/250mg至10/1000mg的剂量每天给予两次(典型的剂量规格为2.5/250、2.5/500和5/500mg)。
格列美脲/二甲双胍的双重组合通常以1/250mg至4/1000mg的剂量每天给予两次。
罗格列酮/格列美脲的双重组合通常以4/1mg(每天一次或两次)至4/2mg(每天两次)的剂量给予(典型的剂量规格为4/1、4/2、4/4、8/2和8/4mg)。
吡格列酮//格列美脲的双重组合通常以30/2mg至30/4mg(每天一次)的剂量给予(典型的剂量规格为30/4和45/4mg)。
罗格列酮/二甲双胍的双重组合通常以1/500mg至4/1000mg的剂量每天给予两次(典型的剂量规格为1/500、2/500、4/500、2/1000和4/1000mg)。
吡格列酮/二甲双胍的双重组合通常以15/500mg(每天一次或每天两次)至15/850mg(每天三次)的剂量给予(典型的剂量规格为15/500和15/850mg)。
非磺酰脲类胰岛素促分泌剂那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(最高达360mg/天，典型的剂量规格为60和120mg)；瑞格列奈通常以0.5mg至4mg的剂量伴餐给予(最高达16mg/天，典型的剂量规格为0.5、1和2mg)。瑞格列奈/二甲双胍的双重组合可以1/500mg和2/850mg的剂量规格使用。
阿卡波糖通常以25至100mg的剂量伴餐给予。米格列醇通常以25至100mg的剂量伴餐给予。
降低血脂浓度的组合伴用药物的实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀；贝特类如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特和益多酯；烟酸和其衍生物如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂如{4-[(R)-2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC2.3.1.26)的抑制剂，如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂如依折麦布；结合至胆汁酸的物质，如考来烯胺、考来替泊和考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质如D4F、反向D4F、LXR调节活性物质和FXR调节活性物质；CETP抑制剂如托彻普(torcetrapib)、JTT-705/达彻普(dalcetrapib)或来自WO2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如洛美他派(lomitapide))；和ApoB100反义RNA。
阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。
降低血压的组合伴用药物的实例为β受体阻断剂如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔和卡维地洛；利尿药如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利和氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米和地尔硫卓；ACE抑制剂如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和依普罗沙坦。
替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg或40mg至160mg。
升高血液中HDL浓度的组合伴用药物的实例为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂肪酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂和增加载脂蛋白A-I的表达和/或增加其血浆浓度的物质。
用于治疗肥胖症的组合伴用药物的实例为西布曲明、奥利司他(orlistat)；西替利司他(cetilistat)；右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂如CB1拮抗剂利莫纳班；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5和NPY2拮抗剂(例如韦利贝特)；β3-AR激动剂如SB-418790和AD-9677；5HT2c受体激动剂如APD356(氯卡色林)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30和脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉受体调节剂；Pyy3-36；阿立新受体拮抗剂；和特索芬辛；以及双重组合安非他酮/纳曲酮、安非他酮/唑尼沙胺、托吡酯/芬特明、普兰林肽/美曲普汀。
治疗动脉粥样硬化的组合伴用药物的实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)如PDGF受体激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281和WO2006/041976)；氧化LDL抗体和氧化LDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；和VCAM-1抑制剂。
在实施本发明时，组合疗法中的本发明的化合物可与一种或多种其它活性物质(如上文所述的作为组合伴用药物的任何治疗药物)单独地、依次地、同时地、并存地或按时间先后交错地给予。
在本文中，本发明还涉及包含第一活性成分和第二活性成分的组合单独地、依次地、同时地、并存地或按时间顺序交错地用于治疗，尤其是治疗和/或预防代谢性疾病(如任何本文所述的那些疾病)，其中所述第一活性成分为至少一种本发明的化合物，所述第二活性成分为至少一种上述作为组合伴用药物的活性物质。
此外，本发明涉及本发明的化合物与至少一种上述作为组合伴用药物的活性物质组合在制备药物组合物中的用途，其中所述药物组合物适于治疗或预防可被DPP-IV活性抑制所影响的疾病或病症，特别是是上述所列的疾病、障碍或病症中的一种，更特别是是代谢性疾病。
此外，本发明涉及包含本发明的化合物和至少一种上述作为组合伴用药物的活性物质，以及任选和一种或多种惰性载体和/或稀释剂的药物组合物。
本发明的术语“组合”可作为固定组合、非固定组合、自由组合或多部分试剂盒(kit-of parts)存在。
将“固定组合”定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单位剂量或单个实体中的组合。“固定组合”的一个实例为药物组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以混合物存在以同时给药。“固定组合”的另一实例为药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中但未混合。
将“多部分试剂盒”定义为组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于不止一个单位。“多部分试剂盒”的一个实例为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分单独地存在的组合。多部分试剂盒的组分可单独地、依次地、同时地、并存地或按时间顺序交错地给予。
本发明多部分试剂盒的第一和第二活性成分可以单独的制剂(即，彼此独立地)提供，随后可将其集合在一起以同时、并行、依次、单独或按时间顺序交错地用于组合疗法中；或以组合包装的单独组分包装和存在以同时、并存、依次、单独或按时间顺序交错地用于组合疗法中。
本发明多部分试剂盒的第一和第二活性成分的药物制剂的类型可以是相似的，即两种成分可配制成单独的片剂或胶囊剂，或可以是不同的，即适于不同的给药形式，如将一种活性成分配制成片剂或胶囊而将另一种配制成用于例如静脉给药的形式。
本发明组合、组合物或试剂盒的第一和第二活性成分的量可共同包含治疗有效的量，尤其是对治疗和/或预防上述疾病、障碍和病症有效的量。
本发明并不限于本文所述的具体实施方案的范围。除本文所述之外，依据本文的公开内容，本发明的各种修改对本领域的技术人员可变得明显。这些修改旨在落在本申请权利要求的范围内。
将本文所引用的所有专利申请全部引入本文作为参考。
依据以下实施例，本发明的其它实施方案、特征和优点可变得明显。以下实施例旨在举例说明本发明的原理而不对其加以限制。
实施例
实施例18-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-1-[[4-[[2-[[8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-2,3,6,7-四氢-3-甲基-2,6-二氧代-1H-嘌呤-1-基]甲基]-1,4-二氢-4-甲基-4-喹唑啉基]甲基]-2-喹唑啉基]甲基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮
Figure BDA0000457208640000241
将10.0g(21.2mmol)式(IIA)的8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮混悬于30mL盐酸水溶液(4N)中并在室温搅拌过夜。然后，加入30mL氢氧化钠水溶液(4N)。分离该沉淀并将沉淀溶解于二氯甲烷中。干燥有机相并除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱将剩余的残余物纯化并将各馏分合并。
方法：柱：直径=8cm，长度=25cm；硅胶：35–70μm(DAVISILTM),
洗脱剂:CH2Cl2/MeOH/NH4OH=90/10/0.25(0.5L)
CH2Cl2/MeOH/NH4OH=40/10/0.25(0.5L)
CH2Cl2/MeOH/NH4OH=20/30/0.25(0.5L)
MeOH/NH4OH=500:1(1L)
TLC:硅胶60F254，CH2Cl2/MeOH/NH4OH=4/1/0.1,Rf=0.48
NH4OH表示浓氨水。洗脱剂组分的比例指的是体积单位。
产量：4.95g(理论值的25%)式(IA)的标题化合物
C50H56N16O4(945.09)
MS：[M+H]+=945。
实施例2片剂
在环境温度将共聚维酮溶解于纯净水中以制得制粒液体。将DPP-IV抑制剂(活性成分)、甘露糖醇、预胶化淀粉和玉米淀粉在适宜的混合器中混合，以得到预混合物。将预混合物用制粒液体润湿，然后例如使用高剪切混合器制粒。任选地，将该润湿的颗粒通过适宜的筛(例如筛孔尺寸为1.6-3.0mm)筛分。将颗粒在流化床干燥器中，以约60℃的入口气温进行干燥直至干燥失重值为1-4%或2-4%。可将干燥的颗粒通过筛孔尺寸为1.0mm的筛子筛分。将硬脂酸镁过筛以脱块(delumping)并将其加入至颗粒。随后通过在适宜的混合器中最终混合得到最终的混合物。将最终混合物压制成片芯。
任选地，可将该片芯薄膜包衣：在环境温度，合适的混合机中将羟基丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛及氧化铁悬浮于纯净水中以制得包衣悬浮液。用包衣悬浮液包覆片芯直至重量增加为约3%，从而制得膜包衣片剂。
可获得以下片剂组合物:
Figure BDA0000457208640000251
Figure BDA0000457208640000261

Claims (23)

1.式(I)化合物
Figure FDA0000457208630000011
其中X和Y是相同的或不同的，且独立地选自：
Figure FDA0000457208630000012
且各R独立地选自R1和R2，其中
R1和R2是相同的或不同的，且独立地选自3-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-氨基-丙基)-甲基氨基；
优选地X和Y是相同的或不同的，且独立地选自
Figure FDA0000457208630000021
其中
各R独立地选自R1和R2，其中
R1和R2是相同的或不同的，且独立地选自3-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-氨基-丙基)-甲基氨基；
或其互变异构体、立体异构体、混合物或盐。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2是相同的或不同的，且独立地选自3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基；或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物或盐。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中X和Y是相同的，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物或盐；
优选地，X和Y是相同的且各自为以下基团：
Figure FDA0000457208630000022
其中R为3-(R)-氨基-哌啶-1-基；
或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物或盐。
4.权利要求1的式(I)化合物，其为式(IB)
Figure FDA0000457208630000031
其中R1和R2是相同的且选自3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基和(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基；
或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物或盐。
5.权利要求1的式(I)化合物，其具有式(IA)：
Figure FDA0000457208630000032
或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物或盐。
6.权利要求1至5中至少一项的化合物与无机酸/碱或有机酸/碱形成的生理学可接受的盐。
7.药物组合物，其含有权利要求1至5中至少一项的化合物或权利要求6的生理学可接受的盐以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
8.权利要求1至6中至少一项化合物在制备适于治疗II型糖尿病或肥胖症的药物组合物中的用途。
9.制备权利要求7的药物组合物的方法，其特征在于将权利要求1至6中至少一项的化合物掺入一种或多种药学可接受的赋形剂中。
10.权利要求1至6中至少一项的化合物，其用于治疗或预防II型糖尿病或肥胖症的方法中，所述方法包括向患者给予权利要求1至6中至少一项的化合物和任选地一种或多种其它活性物质。
11.权利要求10所使用的化合物，其中所述一种或多种其它活性物质选自二甲双胍、二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮类(例如吡格列酮)、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶阻断剂、胰岛素或胰岛素类似物，和GLP-1和GLP-1类似物。
12.药物组合物，其包含权利要求1至5中至少一项的化合物或权利要求6的生理学可接受的盐和二甲双胍(例如盐酸二甲双胍)，以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
13.药物组合物，其包含权利要求1至5中至少一项的化合物或权利要求6的生理学可接受的盐和吡格列酮(例如盐酸吡格列酮)，以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
14.制备权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、混合物或盐的方法，其包括将式(II)化合物与式(II’)化合物反应，优选地在适宜的酸，例如HCl，如盐酸水溶液的存在下进行：
Figure FDA0000457208630000041
其中X如权利要求1至5中任一项所定义，
Figure FDA0000457208630000051
其中Y如权利要求1至5中任一项所定义。
15.权利要求14的方法，其还包括
随后任选地脱除反应过程中所使用的任一保护基团，和/或
将因此得到的式(I)化合物拆分成其对映异构体或非对映异构体，和/或
将因此得到的式(I)化合物转化成其盐，尤其是为药物用途与无机酸或有机酸转化成其生理学可接受的盐。
16.权利要求14或15的方法，其还包括从适宜的溶剂或溶剂混合物中分离所获得的化合物。
17.制备式(II)化合物和/或式(II’)化合物的方法
Figure FDA0000457208630000052
其中X和Y如权利要求1至5中任一项所定义，或其互变异构体、立体异构体、混合物或盐，所述方法包括优选在适宜的酸，例如HCl，如盐酸水溶液的存在下，将权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、混合物或盐解离成式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体、混合物或盐，和/或式(II’)化合物或其互变异构体、立体异构体、混合物或盐。
18.权利要求17的方法，其还包括从适宜的溶剂或溶剂混合物中分离所得到的化合物。
19.权利要求14、15或17的方法，其中所述反应在适宜的反应介质或介质的混合物，如溶剂或无溶剂介质中进行。
20.权利要求16、18或19的方法，其中所使用的溶剂或溶剂系统包含一种或多种选自以下的溶剂或其混合物，或(基本上)由其组成：酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基叔丁基酮或甲基异丁基酮等，内酯类，如戊内酯，醚类如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚，乙二醇，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二
Figure FDA0000457208630000061
烷等，烃类，如甲苯、己烷、环己烷、甲基环己烷等，氯代烃类，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯等，低分子量脂肪醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、丁醇、叔戊醇等，酯类，如乙酸低级烷基酯(例如乙酸乙酯)等，酰胺类或内酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，腈类，如乙腈等，或亚砜类，如DMSO等，胺类，如三乙胺、吡啶等，和水；或其混合物。
21.权利要求20的方法，其中所述溶剂为极性溶剂或极性溶剂的混合物，特别是例如水或水性介质。
22.权利要求20或21的方法，其中所使用的溶剂或溶剂系统包括低分子量脂肪醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、丁醇或叔戊醇。
23.式(I)、(II)或(II’)的化合物或其互变异构体、立体异构体、混合物或盐，或其溶剂合物，其通过权利要求14至22中任一项的方法得到或可以得到。
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