JP2014518287A - 置換キナゾリン、これらの調製及び医薬組成物中のこれらの使用 - Google Patents

置換キナゾリン、これらの調製及び医薬組成物中のこれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は式 (I)の置換キナゾリン（式中、Ｘ及びＹは請求項１に定義されたとおりである）、これらの互変異性体、立体異性体、混合物及び塩に関するものであり、これらは有益な薬理学的性質、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV (DPP-IV)の活性についての抑制効果を有する。

Description

本発明は式 (I)
Figure 2014518287
（式中、基Ｘ及びＹは以下に定義されるとおりである）
の置換キナゾリン鏡像体（これらの互変異性体、立体異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー）、混合物及び塩、特に無機又は有機酸との生理学上許される塩を含む）（これらは重要な性質を有する）を提供する。例えば、それらは薬理学的性質、例えば、酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV (DPP-IV)の活性に対する抑制効果を有し、ヒト及び／又は家畜の薬物中の使用のための医薬組成物の製造のために医薬工業で使用し得る。
本発明は式 (I)の化合物、これらの互変異性体、立体異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー）、混合物及び塩、これらの調製、増大されたDPP-IV活性と関連し、又はDPP-IV活性を低下することにより予防又は軽減し得る疾患又は症状、特にＩ型又はII型（真性）糖尿病の予防又は治療のためのこれらの使用、式 (I)の化合物又はその生理学上許される塩を含む医薬組成物だけでなく、これらの調製方法に関する。
更に、本発明は本発明の一種以上のこのような化合物及び、必要により、一種以上の更なる活性物質を含む医薬組成物又は組み合わせだけでなく、これらの調製及び使用に関する。
更に、本発明は薬物を調製するため、特に代謝疾患、特に２型糖尿病及び／又はこれに関連する症状（例えば、糖尿病の合併症）の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための本発明の化合物、医薬組成物又は組み合わせの使用に関する。
更に、本発明はDPP-IVを抑制する方法及び／又は本明細書に記載された疾患、障害又は症状を治療し、かつ／又は予防する方法における使用のための、本発明の化合物、このような活性成分を含む医薬組成物又は組み合わせに関する。
更に、本発明は本明細書に記載された疾患、障害又は症状を治療し、かつ／又は予防する方法に関するものであり、前記方法は有効量の本発明の化合物、又はこのような化合物を含む医薬組成物もしくは組み合わせをこれを要する患者（特にヒト患者）に投与することを含む。
先に示された式 (I)の化合物はこれらの互変異性体、立体異性多（例えば、鏡像体、ジアステレオマー）、混合物及び塩を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1及びR2は以下に定義されるとおりである。
本発明の実施態様において、Ｘ及びＹは同じ又は異なり、かつ下記の基から独立に選ばれ、
Figure 2014518287
かつ、
夫々のＲは独立にR1及びR2から選ばれ、
R1及びR2は同じ又は異なり、かつ3-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノから独立に選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、Ｘ及びＹが同じ又は異なり、かつ下記の基から独立に選ばれ、
Figure 2014518287
夫々のＲがR1及びR2から独立に選ばれ、
R1及びR2が同じ又は異なり、かつ3-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノから独立に選ばれる。
或る実施態様において、R1及びR2が同じ又は異なり、かつ3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノから独立に選ばれる。
或る実施態様において、R1及びR2が同じである。
或る実施態様において、R1及びR2が同じであり、かつ3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノから選ばれる。R1及びR2が同じであり、かつ夫々3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イルであることが好ましい。
或る実施態様において、Ｘ及びＹが同じ又は異なり、かつ夫々下記の基であり、
Figure 2014518287
夫々のＲが3-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノから独立に選ばれる。
或る実施態様において、Ｘ及びＹが同じ又は異なり、かつ夫々下記の基であり、
Figure 2014518287
夫々のＲが3-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノから独立に選ばれる。
或る実施態様において、Ｘ及びＹが同じである。
Ｘ及びＹが同じであり、かつ夫々下記の基であることが好ましく、
Figure 2014518287
Ｒが3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イルである。
特別な実施態様において、本発明は式(IB)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体（例えば、鏡像体又はジアステレオマー）、混合物もしくは塩に関する。
Figure 2014518287
式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである。
更に特別な実施態様において、本発明はR1及びR2が同じであり、かつ先に定義されたとおりである、式(IB) の化合物、又はその互変異性体、立体異性体（例えば、鏡像体又はジアステレオマー）、混合物もしくは塩に関する。
下記の式(IA)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体（例えば、鏡像体又はジアステレオマー）、混合物もしくは塩が好ましい。
Figure 2014518287
式 (I)の化合物はそれ自体知られている方法、例えば、式(II)
Figure 2014518287
（式中、Ｘは先に定義されたとおりである）の化合物を、好ましくは好適な酸、例えば、HCl 、例えば、塩酸水溶液、又はその他の好適な無機もしくは有機酸の存在下で、式 (II’)
Figure 2014518287
（式中、Ｙは先に定義されたとおりである）の化合物と反応させることを含む上記方法により得られてもよい。
この反応は好適な反応媒体（又は媒体の混合物）中で行なわれてもよい。
必要により、調製のこのような方法は
続いて、所望により、反応中に使用される保護基を開裂し、かつ／又はこうして得られた式 (I)の化合物をそれらの立体異性体（例えば、鏡像体又はジアステレオマー）に分割し、かつ／又は
こうして得られた式 (I)の化合物をこれらの塩、特に医薬上の使用のために無機又は有機の酸又は塩基との生理学上許される塩に変換することを更に含んでもよい。
本発明の式 (I)の化合物は式 (II) 及び(II’)の化合物（式中、Ｘ及びＹは本明細書に定義されたとおりである）に可逆的に解離し得る。そのモノマーへの式 (I)の化合物のこのような解離は酸性条件下で、例えば、好適な酸、例えば、HCl 、例えば、塩酸水溶液、又はその他の好適な無機もしくは有機酸の存在下で得られる。
この反応は好適な反応媒体（又は媒体の混合物）中で行なわれてもよい。
先に示された式(II)又は(II’)の化合物（式中、Ｘ及びＹは本明細書に開示されたように定義される）はこれらの互変異性体、立体異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー）、混合物及び塩だけでなく、これらの溶媒和物を含んでもよい。
実施態様において、式(II)の化合物及び／又は式 (II’) の化合物からの式 (I)の化合物の調製（例えば、二量体化による）は好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下で行なわれる。例えば、このような反応溶媒は極性溶媒もしくは極性溶媒の混合物又は極性溶媒系、例えば、水又は水性媒体である。別の実施態様において、このような反応は溶媒を含まない媒体中で行なわれる。更なる実施態様において、式 (I)の化合物は好適な溶媒又は溶媒の混合物から単離され、又は得られる。
別の実施態様において、式 (I)の化合物からの式(II)の化合物又は式 (II’) の化合物の調製（例えば、解離による）は好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下で行なわれる。例えば、このような反応溶媒は極性溶媒もしくは極性溶媒の混合物又は極性溶媒系、例えば、水又は水性媒体である。別の実施態様において、このような反応は溶媒を含まない媒体中で行なわれる。更なる実施態様において、式(II)又は式 (II’) の化合物は好適な溶媒又は溶媒の混合物から単離され、又は得られる。
上記調製の方法は好適な溶媒、又は溶媒の混合物中で行なわれてもよい。こうして得られる、式 (I)、(II)又は (II’) の化合物、或いはそれらの塩はそれ自体通例の様式でこのような溶媒又は溶媒の混合物から単離されてもよい（例えば、結晶形態又は無定形の形態で）。必要により、式 (I)、(II)又は (II’) の化合物、或いはそれらの塩の精製、クロマトグラフィー分離、スラリー化、懸濁、溶解、結晶化、沈澱（例えば、非溶媒、逆溶媒又は貧溶媒による）、濾過、洗浄、凍結乾燥等は、例えば、一種以上の好適な溶媒又は溶媒の混合物の存在下で行なわれてもよい。続いて、必要により、溶媒又は溶媒の混合物が除去されてもよく（例えば、蒸発されてもよく）、又は、例えば、式 (I)、(II)又は (II’) の化合物、或いはこれらの塩を、例えば、単離形態、純粋な形態、沈澱形態、固体（例えば、結晶性又は無定形の）形態、凍結乾燥形態等の形態で得るために固体物質が集められてもよく、又は単離されてもよい。このような工程は、必要により、一層低い温度、周囲温度又は高温で行なわれてもよい。必要により、このような操作は繰り返されてもよく、かつ／又は得られた物質に別途適用されてもよい。更に必要により、このような操作は以上の一つ以上の調製工程とは独立に、又は依存して行なわれてもよい。更に必要により、得られた物質が乾燥されてもよい（例えば、高温で）。実施態様において、その物質が噴霧乾燥、凍結乾燥又はドラム乾燥されてもよい。更なる実施態様において、その物質が単離形態、沈澱形態、結晶化形態、凍結乾燥形態、無定形の形態又は固体形態であってもよい。別の実施態様において、その物質が溶液形態又は懸濁形態であってもよい。更に別の実施態様において、その物質が塩形態又は遊離形態であってもよい。更に別の実施態様において、その物質が粗形態又は精製形態であってもよい。
一般に、溶媒又は溶媒系（当業者はこれらを本発明のこのような操作内と考えるかもしれない）として、有機溶媒、非水性又は水性溶媒、プロトン性又は非プロトン性溶媒、極性又は非極性溶媒、例えば、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルtert-ブチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン等、ラクトン、例えば、バレロラクトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等、炭化水素、例えば、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等、低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-アミルアルコール等、エステル、例えば、酢酸低級アルキルエステル（例えば、酢酸エチル）等、アミド又はラクタム、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルアセトアミド等、ニトリル、例えば、アセトニトリル等、又はスルホキシド、例えば、DMSO等、アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等、又は水、或いはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
酸（これらの存在下で式 (I)の化合物の生成及び／又は解離が行なわれてもよい）の例として、無機又は有機強酸（これらはブレンステッド酸型及び／又はルイス酸型のものであってもよく、かつ／又はこれらは固体形態、液体形態又はガス形態であってもよい）、例えば、HCl 、例えば、塩酸水溶液等が挙げられるが、これらに限定されない。更に、必要により、式 (I)の化合物の生成及び／又は解離があらゆるその他の好適な酸性条件、酸性媒体又は酸性環境下で行なわれてもよい。
特別な実施態様において、式(II)の化合物及び／又は式 (II’) の化合物からの式 (I)の化合物の調製が極性溶媒又は極性溶媒の混合物中で行なわれる。更なる実施態様において、式 (I)の化合物が極性溶媒又は極性溶媒の混合物から得られ、又は単離される。
例えば、本発明の意味内のこのような好適な溶媒は水又は水性媒体である。
本発明の意味内のこのような溶媒又は溶媒系の別の例は水もしくは水性媒体、低分子量脂肪族アルコール又はこのようなアルコール環境、或いはこれらの混合物を含んでもよく、又はこれらから（実質的に）なってもよい。
更に、本発明は式 (I)、(II)又は (II’) の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物もしくは塩又は溶媒和物（あらゆる形態を含み、夫々本明細書に開示された操作に従って得られる（得ることのできる）、又は得られた）に関する。
更に、出発化合物又は中間体化合物に幾つかの反応性中心がある場合、反応が所望の反応中心で特異的に進行することを可能にするために一つ以上の反応性中心を一時的に保護基によりブロックすることが必要であるかもしれないことが当業者に知られている。多数の判明した保護基の使用についての詳細な記載が、例えば、“有機合成における保護基” T. Greene及びP. Wuts 著(John Wiley & Sons, Inc. 1999,第３編) 又は“保護基 (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group” P. Kocienski著 (Thieme Medical Publishers, 2000)に見られる。
例えば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基についての保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基又はフタルイミド基であってもよい。
tert.-ブチルオキシカルボニル基の開裂は酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で処理し、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテルを使用することにより行なわれることが好ましい。
ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はトリフルオロアセチル基は、必要により酢酸の如き溶媒の存在下で、20〜120 ℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより、又は、必要により溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノールの存在下で、０〜100 ℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
フタロイル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン又はn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で、水を用い、又は用いないで、20℃〜反応混合物の還流温度の温度で開裂されることが好ましい。
本発明の化合物の塩として、それらの性質に応じて、全ての酸付加塩及び塩基との全ての塩、特に全ての医薬上許される酸付加塩及び塩基との塩が挙げられる。医薬で通例使用される無機又は有機の酸又は塩基との生理学上許される塩が特に挙げられるかもしれない。塩として、水不溶性塩及び、特に、水溶性塩が挙げられる。
医薬上許される酸付加塩又は生理学上許される酸付加塩を生成するのに適し得る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許される酸付加塩又は生理学上許される酸付加塩を生成するのに適し得る有機酸として、例えば、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
こうして、無機酸又は有機酸との医薬上許される酸付加塩又は生理学上許される酸付加塩として、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）等が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬上の使用に不適であるが、例えば、式 (I)の遊離化合物又はそれらの医薬上許される塩の単離又は精製に使用し得る塩が、また含まれる。
例えば、工業規模の、本発明の化合物の調製中に、プロセス生成物として得られる医薬上許されない塩が、当業者に知られている方法により医薬上許される塩に変換される。
式 (I)の化合物の全ての異性体形態（特に全ての位置異性体形態及び立体異性体形態、例えば、全てのキラル形態、鏡像体形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、互変異性体形態及び全ての幾何異性体形態）が、特別な異性体形態が特別に示されない限り、本発明内に含まれる。明らかに、薬理学上最も有効であり、かつ最も副作用のない異性体が好ましい。
本発明の化合物が少なくとも１個、２個又はそれ以上の非対称に置換された炭素原子を含み、純粋なジアステレオマー又は光学活性形態もしくはラセミ形態のジアステレオマー混合物として単離し得ることが認められるであろう。
本発明は、例えば、実質的に純粋な形態、濃縮された形態（例えば、ありとあらゆるその他の望ましくないジアステレオマー及び／又は鏡像体を実質的に含まない）かつ／又はあらゆる混合比の、全ての考えられる立体異性体（ラセミ形態を含む）、特に本明細書に挙げられたジアステレオマー及び鏡像体だけでなく、これらの塩を意図している。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は当業者に通例の合成原理に従って、例えば、相当する混合物の分離により、立体化学上純粋な出発物質を使用することにより、かつ／又は立体選択的合成により得られる。
光学活性形態を、例えば、ラセミ形態の分割により、又は、例えば、光学活性出発物質からの合成により、かつ／又はキラル試薬を使用することにより調製する方法が当業界で知られている。
本発明の鏡像体上純粋な化合物は非対称合成により、例えば、既知の方法により（例えば、クロマトグラフィー分離又は好適な溶媒からの（分別）結晶化により）分離し得る適当なジアステレオマー化合物／中間体の調製及び分離により、かつ／又はキラル反応成分（例えば、キラル試薬、キラル触媒、キラルリガンド、キラルシントン、キラルビルディングブロック等）を使用することにより調製し得る。
更に、鏡像体上純粋な化合物を相当するラセミ混合物から、例えば、キラル分離カラムによる相当するラセミ化合物のクロマトグラフィー分離により、もしくは適当な分割剤を使用するラセミ化合物の分割により、例えば、光学活性酸もしくは塩基とのラセミ化合物のジアステレオマーの塩生成、続いてその塩の分割及びその塩からの所望の化合物の放出により、又はキラル補助試薬による相当するラセミ化合物の誘導体化、続いてジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去により、ラセミ体の動的分割（例えば、酵素分割）により、好適な条件下の鏡像結晶の集塊からのエナンチオ選択的（優先的）結晶化（又は濃縮による結晶化）により、或いはキラル助剤の存在下の好適な溶媒からの（分別）結晶化により調製する方法が当業者に知られている。
得られた式 (I)の化合物はこれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分離されてもよい。例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離されてもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物がそれらの鏡像体に分割されてもよい。
こうして、例えば、得られたシス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体にクロマトグラフィーにより分離されてもよく、ラセミ体として生じる、得られた式 (I)の化合物がそれ自体知られている方法 (Al-linger N. L. 及びEliel E. L. 著“立体化学におけるトピックス”, 第６巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと) によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよい。少なくとも二つの不斉炭素原子を有する式 (I)の化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理化学的相違に基づいてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離により、もしくは光学活性溶媒からの再結晶により、又は塩もしくは誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを生成する光学活性物質をラセミ化合物、特に酸及びこれらの活性化された誘導体もしくはアルコールと反応させ、こうして得られた塩もしくは誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の差に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から好適な薬剤の作用により放出されてもよい。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+) 又は(-)-メントール及びアミド中の光学活性アシル基であってもよく、例えば、(+)- 又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
当業者は有機化合物又はそれらの塩が溶媒分子と会合して単離でき、又はそれらが接触される溶媒と錯体を生成することができ、その中でそれらが反応され、又はそれからそれらが単離される（例えば、沈澱され、結晶化され、凍結乾燥される等）。専門家の知識によれば、本発明の化合物（例えば、式 (I)、(II)又は (II’) の化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物又は塩）の幾つかが、例えば、固体形態で得られ、又は単離される場合、可変量又は一定量の溶媒（水性溶媒及び／又は非水性溶媒を含む）を含んでもよい。それ故、本発明の範囲内に本発明の化合物の溶媒和物（水和物、有機溶媒和物及び混合水和物／有機溶媒和物を含む）が含まれる。本発明の化合物の溶媒和物は化学量論量又は非化学量論量の溶媒和物、しっかり結合され、又は弱く結合された溶媒和物だけでなく、ホモ溶媒和物又はヘテロ溶媒和物を含んでもよい。使用される一種以上の溶媒は一種以上の医薬上許される溶媒、例えば、水及び／又はエタノールの如き低分子量脂肪族アルコール等であることが好ましい。実施態様において、本発明の化合物の溶媒和物が、例えば、水和物もしくはアルコラート、又は混合水和物／アルコラートを含んでもよい。本発明は未溶媒和形態及び全ての溶媒和形態の両方を含む。同様に、本発明はあらゆる溶媒和物、非溶媒和物、水和物、無水形態、吸湿性形態及び／又は非吸湿性形態を含む。
出発物質として使用される式(II)の化合物は文献から知られており、又は、例えば、WO04/018468 、WO 04/050658、WO 05/085246、WO 06/029769もしくはWO 06/048427、又はWO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2012/088682もしくはWO 2012/089127に記載された方法の如き方法により得られる。
本発明の式 (I)の化合物及びこれらの生理学上許される塩は有益な (in-vivo 及びin-vitro) 薬理学的性質、特に酵素DPP-IVについての抑制効果を有する。DPP-IV活性を抑制する物質（それらの塩を含む）の能力が本明細書に記載された実験で実証し得る。
DPP-IVアッセイは以下のように行なわれてもよい。
血液を少なくとも14日にわたって薬理学的治療を有しない４人までのヒトドナーから静脈穿刺によりEDTA前被覆管 (Sarstedt, 2.6 ml Monovette) 中に採取する。血液サンプルを４℃で800 rpm で遠心分離し、最後に上澄みを採取し、EDTA血漿として使用する。
96ウェルプレートをGreiner bio-one から購入する（カタログ番号655900 (黒色、平底)）。基質H-Ala-Pro-7-アミド-4-トリフルオロメチルクマリン (AlaPro-AFC) はBachem (Prod.-NoI-1680) からのものである。全てのその他の物質は市販の最高グレードのものである。EDTA-血漿をアッセイ緩衝液 (100mM Tris, 100mM NaCl, HCl でpH 7.8 に調節) で1:42.5 に希釈する。アッセイにおける血漿の最終希釈は140 倍である。96ウェルプレート中で、アッセイ緩衝液（最終DMSO濃度１％）中の試験物質20μL を基質（水で1:1000 に希釈された、DMF （ジメチルホルムアミド）中の200mM 原液、最終濃度100μM） 50μL 及び希釈された血漿30μL と混合する。次いでプレートを室温で１時間インキュベートし、Wallac, VictorTM 1420 マルチラベル・カウンターを使用して、ウェルの蛍光を405 nm の励起波長及び535nmの発光波長で測定する。
夫々のアッセイミクロタイタプレートは抑制されない酵素活性についての基準としてビヒクル対照（アッセイ緩衝液中１％のDMSO）を含むウェル及びバックグラウンド蛍光についての対照として酵素に代えてアッセイ緩衝液を含むウェルを含む。バックグラウンド蛍光はごくわずかである。
IC50値として表される、当該試験物質の効力を、夫々の場合に約10の測定点からなる用量／活性曲線から計算する。
下記の結果が得られる。
Figure 2014518287
本発明の式 (I)の化合物及びこれらの相当する医薬上許される塩は、DPP-IV活性を抑制するそれらの能力に鑑みて、DPP-IV活性の抑制により影響し得るあらゆる症状又は障害に影響するのに適している。それ故、本発明の化合物はＩ型及びII型の糖尿病、前糖尿病、低下された耐糖能又は空腹時血糖の変化、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、インスリン耐性、代謝症候群、種々の起源の脂質異常症、関節炎、アテローム硬化症及び関連疾患、肥満、同種異系移植並びにカルシトニンにより生じられる骨多孔症の如き疾患又は症状の予防又は治療に適しているであろうと予想される。加えて、これらの物質はＢ細胞変性、例えば、膵臓Ｂ細胞のアポプトーシス又は壊死を予防するのに適している。これらの物質はまた膵臓細胞の機能を改善又は回復し、更に膵臓Ｂ細胞のサイズ及び数を増大するのに適している。更に、グルカゴン様ペプチド、例えば、GLP-1 及びGLP-2 の役割並びにDPP-IV抑制とのそれらの関連に基づいて、本発明の化合物は鎮静効果又は精神安定効果を得るだけでなく、手術又はホルモンのストレス反応後の異化状態に有利な効果を有し、又はおそらく心筋梗塞後の死亡率及び罹患率を下げるのに適しているであろうと予想される。更に、それらは上記効果と関連し、GLP-1 又はGLP-2 により媒介されるあらゆる症状を治療するのに適している。本発明の化合物はまた利尿薬又は坑高血圧薬として使用されてもよく、急性腎不全を予防し、治療するのに適している。本発明の化合物はまた呼吸道の炎症性疾患を治療するのに使用されてもよい。それらはまた慢性炎症性腸疾患、例えば、刺激性腸症候群(IBS) 、クローン病又は潰瘍性大腸炎そしてまた膵臓炎を予防し、治療するのに適している。また、それらが、例えば、大腸炎及び腸炎で生じ得るような胃腸道へのあらゆる種類の外傷又は損傷に使用し得ることが予想される。更に、DPP-IVインヒビターひいては本発明の化合物が不妊を治療し、又は特に不妊がインスリン耐性もしくは多のう胞性卵巣症候群と関連する場合には、ヒト又は哺乳類の受胎能を改善するのに使用し得ることが予想される。他方で、これらの物質は精子運動性に影響するのに適しており、こうして雄の避妊薬としての使用に適している。加えて、これらの物質は制限された生長と関連する生長ホルモン欠乏を治療するのに適しており、生長ホルモンが使用し得る全ての指示に適当に使用し得る。本発明の化合物はまた、DPP-IVについてのそれらの抑制効果に基づいて、種々の自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、甲状腺炎及びバセドウ病等を治療するのに適している。それらはまたウイルス疾患を治療し、そしてまた、HIV 感染症に、血液生成を刺激し、良性前立腺形成異常、歯肉炎だけでなく、神経欠陥及び神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病の治療に使用し得る。記載された化合物はまた腫瘍の治療に、特に腫瘍侵食そしてまた転移を改善するのに使用し得る。ここでの例はＴ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、細胞をベースとする甲状腺癌腫、基底細胞癌腫又は乳癌を治療する際のそれらの使用である。その他の指示は卒中、種々の起源の虚血、パーキンソン病及び片頭痛である。加えて、更なる指示として、毛のう角質増殖及び表皮角質増殖、増大されたケラチノサイト増殖、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、リポジストロフィーだけでなく、あらゆる種類の心身症、鬱病及び神経精神病が挙げられる。
従って、更に本発明は本明細書に記載された治療薬中の使用のための、式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩に関する。
更に、本発明は式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、そして、必要により、一種以上の医薬上許される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は、特に本明細書に記載された治療中の同時、別々又は逐次の使用のための、式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、及び本明細書に記載されたものから選ばれ、例えば、その他の坑糖尿病物質、血糖レベルを低下する活性物質、血液中の脂質レベルを低下する活性物質、血液中のHDL レベルを上昇する活性物質、血圧を下げる活性物質、及びアテローム硬化症又は肥満の治療に指示される活性物質、例えば、本明細書に記載された夫々から選ばれた一種以上のその他の活性物質を含む組み合わせ又は組成物に関する。
更に、本発明は式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、及び別の薬剤又は物質、例えば、遊離形態又は塩形態（例えば、酸付加塩形態）のもの、そして、必要により、一種以上の医薬上許される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、及びメトホルミン（例えば、メトホルミン塩酸塩）、そして、必要により、一種以上の医薬上許される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、及びピオグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン塩酸塩）、そして、必要により、一種以上の医薬上許される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は本明細書に記載された治療における使用のための、メトホルミン（例えば、メトホルミン塩酸塩）と組み合わせての、式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、或いはその組成物に関する。
更に、本発明は本明細書に記載された治療における使用のための、ピオグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン塩酸塩）と組み合わせての、式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、或いはその組成物に関する。
更に、本発明は本明細書に記載された治療における使用のための、テルミサルタンと組み合わせての、式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、或いはその組成物に関する。
更に、本発明は治療及び／又は予防を要する患者（特にヒト患者）への、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、PPAR-ガンマ-アゴニスト、アルファ-グルコシダーゼインヒビター、インスリン又はインスリン類似体、及びGLP-1 又はGLP-1 類似体からなる群から選ばれた一種以上のその他の坑糖尿病薬、並びに式 (I)の化合物、その互変異性体もしくは塩、又はその組成物の組み合された（例えば、同時、別々又は逐次の）投与を含む代謝疾患、特に２型糖尿病及び／又はこれらに関連する症状（例えば、糖尿病合併症）を治療し、かつ／又は予防するための方法に関する。
特に本明細書に記載された患者における、本発明の治療により御しやすいこのような代謝障害又は疾患の例として、１型糖尿病、２型糖尿病、成人における潜在性自己免疫糖尿病(LADA)、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、高血糖、食後の高血糖、吸収後の高血糖、過剰体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧、アテローム硬化症、内皮機能不全、骨多孔症、慢性全身炎症、非アルコール性脂肪肝症 (NAFLD)、網膜症、神経障害、腎症、多のう胞性卵巣症候群、及び／又は代謝症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、本発明はこれを要する患者（例えば、本明細書に記載された患者、特に２型糖尿病患者）における下記の方法：
−代謝障害又は疾患、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、成人における潜在性自己免疫糖尿病(LADA)、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、高血糖、食後の高血糖、吸収後の高血糖、過剰体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧、アテローム硬化症、内皮機能不全、骨多孔症、慢性全身炎症、非アルコール性脂肪肝症 (NAFLD)、網膜症、神経障害、腎症、多のう胞性卵巣症候群、及び／又は代謝症候群を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、
−血糖調節を改善し、かつ／又は維持し、空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース、吸収後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減のため、
−前糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、インスリン耐性及び／又はメタボリック症候群から２型糖尿病までの進行を予防し、遅延又は反転し、
−糖尿病の合併症、例えば、微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、微小又は大アルブミン尿症、タンパク質尿症、網膜症、白内障、神経障害、学習又は記憶障害、神経変性疾患又は認知障害、心血管疾患又は脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性の足又は潰瘍、アテローム硬化症、高血圧、内皮機能不全、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定なアンギーナペクトリス(pectoris)、安定なアンギーナペクトリス、末梢動脈閉塞症、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、及び／又は卒中を予防し、そのリスクを軽減し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、
−体重及び／又は体脂肪を減少し、もしくは体重及び／又は体脂肪の増加を予防し、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進し、
−膵臓のベータ細胞の変性及び／又は膵臓のベータ細胞の機能の低下を予防、遅延もしくは措置し、かつ／又は膵臓のベータ細胞の機能を改善、保存及び／又は回復し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を刺激及び／又は回復もしくは保護し、
−肝臓脂肪症、非アルコール性肝脂肪症(NASH)及び／又は肝線維症を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を予防し、遅くし、遅延又は治療し（例えば、肝臓脂肪症、（肝臓の）炎症及び／又は肝脂肪の異常な蓄積を予防し、その進行を遅くし、遅延、軽減、治療又は反転し）、
−通常の坑糖尿病の単一又は組み合わせ治療に失敗の２型糖尿病を予防し、その進行を遅くし、遅延又は治療し、
−適当な治療効果に必要とされる通常の坑糖尿病薬の用量の減少を得、
−通常の坑糖尿病薬と関連する不利な作用（例えば、低血糖又は体重増）のリスクを軽減し、かつ／又は
−インスリン感受性を維持及び／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療又は予防する方法の少なくとも一つに関するものであり、前記方法は患者に、必要により本明細書に記載された一種以上のその他の治療物質と組み合わせて、式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、又はその組成物を投与することを含む。
式 (I)の化合物又はそれらの医薬上許される塩は薬物として、例えば、腸内投与、非経口投与又は局所投与のための医薬組成物の形態で使用し得る。それらは当業界で利用できる投与の一般に認められる様式のいずれかで、例えば、経口により、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で、直腸により、例えば、座薬の形態で、非経口（静脈内を含む）により、例えば、注射液又は注入液の形態で、又は局所により、例えば、軟膏、クリーム又はオイルの形態で投与されてもよい。投与の可能な様式の中で、経口送出及び静脈内送出が好ましい。
本発明の医薬組成物は典型的には、必要により医薬上許される賦形剤と一緒に、約0.05質量％から80質量％まで、又は約0.1 質量％から50質量％までの合計量の本発明の少なくとも一種の化合物を含んでもよい。
例えば、本発明の投薬形態又は医薬組成物中に含まれる、本発明の式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩の量は、必要により一種以上の賦形剤に加えて、少なくとも0.1%〜0.5%、もしくは少なくとも0.5%〜1.5%、又は少なくとも1%〜3%であってもよい。
当業者は医薬上許される賦形剤、例えば、希釈剤、担体、バインダー、崩壊剤、表面活性剤、滑剤、ビヒクル、助剤、アジュバント及び／又は更なる添加剤（これらは専門家の知識によって、医薬組成物を調製するのに適していることが知られている）を良く知っている。
医薬上許される賦形剤として、通常医薬組成物に適していることが知られているあらゆる賦形剤が考えられる。これらの例として、希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、溶媒、分散剤、乳化剤、可溶化剤、ゲル生成剤、軟膏ベース、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、担体、増粘剤、錯生成剤、緩衝剤、pH調節剤（例えば、中性、アルカリ性又は酸性の製剤を得るため）、浸透促進剤、ポリマー、被覆剤、噴射剤、張度調節剤、表面活性剤、着色剤、風味料、甘味料及び色素が挙げられるが、これらに限定されない。
一般に、好適な担体物質は無機担体物質だけでなく、有機担体物質である。こうして、例えば、ラクトース、澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉）又はその誘導体、タルク、シリカ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸又はその塩が錠剤、被覆錠剤、糖剤及び硬質ゼラチンカプセルのための担体物質として使用し得る。軟質ゼラチンカプセルに適した担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪並びに半固体及び液体のポリオールである。溶液及びシロップの製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、蔗糖、転化糖等である。注射液又は注入液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適した担体物質は、例えば、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪及び半液体又は液体のポリオール又はポリエチレングリコールである。局所製剤に適した担体物質はグリセリド、半合成及び合成のグリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
特に、所望の医薬組成物、製剤又は調製物及び所望の投与の様式に適した型の賦形剤、担体及び／又は希釈剤が使用される。
本発明の医薬組成物（例えば、錠剤）は、例えば、式 (I)の一種以上の化合物又はその医薬上許される塩を好適な賦形剤、例えば、既知の不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。本発明の組成物はまた更なる活性物質を含んでもよい。
従って、本発明の医薬組成物はそれ自体知られており、当業者に良く知られている方法により、例えば、式 (I)の記載された化合物又はそれらの医薬上許される塩（必要によりその他の活性物質と合わされてもよい）を、必要により一種以上の通常の担体（例えば、固体又は液体の担体）及び／又は希釈剤と一緒に、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物とともに、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬に混入することにより調製し得る。
本発明の化合物の用量は投与される化合物、治療又は予防される疾患の性質及び重度、患者の年齢及び個々の状態並びに投与の様式及び頻度に応じて広範囲内で変化でき、勿論、夫々の特別な症例における個々の要件にフィットされるであろう。通常、DPP-IVインヒビターに通例の大きさの程度の本発明の化合物の用量が考慮される。
本発明の化合物について典型的に必要とされる用量は、静脈内経路により投与される場合には、0.001 mg〜10 mg 、もしくは0.01 mg 〜10 mg 、又は0.1 mg〜10 mg 、例えば、0.25 mg 〜5 mgであってもよく、経口経路により投与される場合には、0.005 mg〜100 mg、もしくは0.05 mg 〜100 mg 、又は0.5 mg 〜100 mg 、例えば、2.5 mg〜50 mg 又は0.5 mg 〜10 mg 、好ましくは2.5 mg 〜10 mg 又は1 mg〜5 mg（夫々の場合に１日１〜４回）であってもよい。用量に応じて、毎日の用量を幾つかの投薬単位で投与することが好都合であるかもしれない。
本発明の医薬組成物を含む投薬形態は典型的には約0.1 mgから100 mgまでの用量範囲の、本発明の式 (I)の化合物、又はその互変異性体もしくは塩を含んでもよい。
従って、本発明の化合物を含む本発明の医薬組成物は当業界で記載され、投与の所望の経路に適した医薬上許される製剤賦形剤を使用して当業者により調製される。
本発明の化合物の経口製剤又は投薬単位は既知の技術に従って調製されてもよい。
本発明の化合物に適した希釈剤の例として、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、前ゼラチン化澱粉（アルファ化デンプン）又はキシリトールが挙げられる。
本発明の化合物に適した滑剤の例として、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油又はステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明の化合物に適したバインダーの例として、コポビドン（ビニルピロリドンとその他のビニル誘導体の共重合体）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC) 、ポリビニルピロリドン(ポビドン) 、前ゼラチン化澱粉（アルファ化デンプン）、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC) が挙げられる。
本発明の化合物に適した崩壊剤の例として、トウモロコシ澱粉又はクロスポビドンが挙げられる。
本発明のDPP-4 インヒビターの医薬製剤を調製するのに適した方法は
・好適な錠剤形成賦形剤による粉末混合物中の活性物質の直接錠剤形成;
・好適な賦形剤による造粒及びその後の好適な賦形剤との混合並びにその後の錠剤形成だけでなく、フィルム被覆; 又は
・カプセルへの粉末混合物もしくは顆粒の充填
であってもよい。
好適な造粒方法は
・強力ミキサー中の湿式造粒続いて流動床乾燥;
・ワンポット造粒;
・流動床造粒; 又は
・好適な賦形剤を用いる乾式造粒（例えば、ロール圧縮による）及びその後の錠剤形成もしくはカプセルへの充填
であってもよい。
本発明の化合物の例示の組成物（例えば、錠剤コア）は第一の希釈剤マンニトール、付加的なバインダー特性を有する第二の希釈剤としての前ゼラチン化澱粉（アルファ化デンプン）、バインダーコポビドン、崩壊剤トウモロコシ澱粉、及び滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含んでもよく、コポビドン及び／又はトウモロコシ澱粉は任意であってもよい。
本発明の化合物の錠剤はフィルム被覆されてもよく、フィルム被覆がヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール (PEG)又はプロピレングリコール(PG)、タルク、二酸化チタン及び鉄酸化物（例えば、赤色及び／又は黄色）を含むことが好ましい。
医薬組成物（又は製剤）は種々の方法で包装されてもよい。一般に、分配のための物品は適当な形態の一種以上の医薬組成物を含む一つ以上の容器を含む。錠剤は典型的には容易な取扱、分配及び貯蔵並びに貯蔵中の環境との延長された接触時の組成物の適当な安定性の保証に適した一次包装で包装される。錠剤のための一次容器はびん又はブリスターパックであってもよい。
例えば、本発明の化合物を含む医薬組成物又は組み合わせ（錠剤）に適したびんは、ガラス又はポリマー（好ましくはポリプロピレン(PP)又は高密度ポリエチレン (HD-PE)） からつくられてもよく、ねじキャップでシールされてもよい。ねじキャップは幼児による内容物への接近を防止又は阻止するための幼児耐性安全性クロージャー（例えば、プレス-アンド-ツイストクロージャー）を備えていてもよい。必要とされる場合（例えば、高湿度の領域で）、乾燥剤（例えば、ベントナイトクレー、モレキュラーシーブ、又は、好ましくは、シリカゲル）の付加的な使用により、包装された組成物の貯蔵寿命が延長し得る。
例えば、本発明の化合物を含む医薬組成物又は組み合わせ（錠剤）に適したブリスターパックは、上部ホイル（これは錠剤により通気性である）及び下部（これは錠剤のためのポケットを含む）を含んでもよく、又はこれらから形成されてもよい。上部ホイルはその内側（シーリング側）で熱シール性ポリマー層で被覆されている金属ホイル、特にアルミニウム又はアルミニウム合金ホイル（例えば、20μｍ〜45μｍ、好ましくは20μｍ〜25μｍの厚さを有する）を含んでもよい。下部はポリ（塩化ビニリデン）(PVDC)で被覆された多層ポリマーホイル（例えば、ポリ（塩化ビニル）(PVC) ）、もしくはポリ（クロロトリフルオロエチレン）(PCTFE) と積層されたPVC ホイル又は多層ポリマー-金属-ポリマーホイル（例えば、低温成形可能な積層PVC/アルミニウム/ポリアミド組成物）を含んでもよい。
特に熱い気候条件及び湿った気候条件下で長期貯蔵を確実にするために、多層ポリマー-金属-ポリマーホイル（例えば、積層ポリエチレン／アルミニウム／ポリエステル組成物）からつくられた付加的なオーバーラップ又はパウチがブリスターパックに使用されてもよい。このパウチ包装中の補充乾燥剤（例えば、ベントナイトクレー、モレキュラーシーブ、又は、好ましくは、シリカゲル）がこのような厳しい条件下でさえも貯蔵寿命を延長し得る。
物品は更にラベル又はパッケージインサートを含んでもよく、これは治療製品の市販のパッケージ中に通例含まれる指示を表し、このような治療製品の使用に関する指示、使用、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報を含んでもよい。一実施態様において、ラベル又はパッケージインサートは組成物が本明細書に記載される目的のいずれかのために使用し得ることを示す。
本発明のDPP-IVインヒビターはまた、単一療法におけるそれらの使用の他に、その他の活性物質（これらにより、改善された治療結果が得られる）と連係して使用されてもよい。このような組み合わされた治療は物質の自由な組み合わせとして、又は、例えば、錠剤もしくはカプセル中の固定された組み合わせの形態で施されてもよい。これに必要とされる組み合わせパートナーの医薬製剤は医薬組成物として商業上得られてもよく、又は通常の方法を使用して当業者により製剤化されてもよい。医薬組成物として商業上得られてもよい活性物質は従来技術、例えば、年間に現れる薬物のリスト、医薬工業の連邦協会の"Rote Liste （登録商標）"、又は"Physicians’ Desk Reference" として知られている処方薬物についての製造業者の情報の年間のアップデートされた編纂物に多くの箇所に記載されている。
坑糖尿病組み合わせパートナーの例はメトホルミン；スルホニル尿素、例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド及びグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド；ミチグリニド、チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン； PPARガンマモジュレーター、例えば、メタグリダーゼ； PPAR-ガンマアゴニスト、例えば、ミトグルタゾン、INT-131 、バラグリタゾン又はリボグリタゾン；PPAR-ガンマアンタゴニスト； PPAR-ガンマ／アルファモジュレーター、例えば、テサグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、インデグリタザール及びKRP297 ；PPAR-ガンマ／アルファ／デルタモジュレーター、例えば、ロベグリタゾン； AMPK-アクチベーター、例えば、AICAR ；アセチル-CoA カルボキシラーゼ(ACC1及びACC2)インヒビター；ジアシルグリセロール-アセチルトランスフェラーゼ (DGAT)インヒビター；膵臓ベータ細胞GCRPアゴニスト、例えば、GRP119アゴニスト（SMT3-受容体-アゴニスト）、例えば、GPR119アゴニスト5-エチル-2-{4-[4-(4-テトラゾール-1-イル-フェノキシメチル)-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン又は5-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イルメトキシ]-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピリジン； 11β-HSD-インヒビター；FGF19 アゴニスト又は類似体；アルファ-グルコシダーゼブロッカー、例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール；アルファ2-アンタゴニスト；インスリン及びインスリン類似体、例えば、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、r-DNA-インスリンアスパルト、NPH インスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル、インスリン亜鉛懸濁液及びインスリングラルギン；胃酸抑制ペプチド (GIP)；アミリン及びアミリン類似体（例えば、プラムリンチド又はダバリンチド）； GLP-1 及びGLP-1 類似体、例えば、エキセンジン-4、例えば、エキセナチド、エキセナチドLAR 、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド(AVE-0010)、LY-2428757（GLP-1のPEG化バージョン）、デュラグルチド(LY-2189265)、セマグルチド又はアルビグルチド；SGLT2-インヒビター、例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン(KGT-1251)、アチグリフロジン、カナグリフロジン又は(1S)-1,5-アンヒドロ-1-[3-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメチル)-4-フルオロフェニル]-D-グルシトール、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン、ルセオグリフロジン；タンパク質チロシン-ホスファターゼのインヒビター（例えば、トロダスケミン）；グルコース-6-ホスファターゼのインヒビター；フラクトース-1,6-ビスホスファターゼモジュレーター；グリコーゲンホスホリラーゼモジュレーター；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルベートカルボキシナーゼ(PEPCK) インヒビター；ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK) インヒビター；チロシン-キナーゼのインヒビター (50mg〜600 mg) 、例えば、PDGF-受容体-キナーゼ (EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281, 及びWO 2006/041976を参照のこと) 又はセリン／スレオニンキナーゼのインヒビター；グルコキナーゼ／調節タンパク質モジュレーター（グルコキナーゼアクチベーターを含む）；グリコーゲンシンターゼキナーゼインヒビター； SH2-ドメイン含有イノシトール5-ホスファターゼ型 2 (SHIP2) のインヒビター；IKK インヒビター、例えば、高用量サリチレート；JNK1インヒビター；タンパク質キナーゼC-シータインヒビター；ベータ３アゴニスト、例えば、リトベグロン、YM 178、ソラベグロン、タリベグロン、N-5984、GRC-1087、ラファベグロン、FMP825；アルドースレダクターゼインヒビター、例えば、AS 3201 、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、NZ-314、CP-744809 及びCT-112；SGLT-1又はSGLT-2インヒビター; KV 1.3チャンネルインヒビター；GPR40 モジュレーター、例えば、[(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸；SCD-1 インヒビター；CCR-2 アンタゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト(ブロモクリプチンメシレート [シクロセット])；4-(3-(2,6-ジメチルベンジルオキシ)フェニル)-4-オキソブタン酸; シルツイン刺激薬；並びにその他のDPP IVインヒビターである。
メトホルミンは約100 mgから500 mgまで、もしくは200 mg〜850 mg (１日1-3 回) 、又は１日１回もしくは２回約300 mg〜1000mg、或いは約100 mg〜1000mgもしくは好ましくは１日１回もしくは２回500 mg〜1000mg又は１日１回約500 mg〜2000mgの用量の遅延放出メトホルミンの種々の投薬養生法を使用して１日当り約500 mgから2000mgまで、2500 mgまで変化する用量で通常与えられる。特別な用量はメトホルミン塩酸塩250 、500 、625 、750 、850 及び1000 mgであってもよい。
10〜16才の年齢の小児について、メトホルミンの推奨される開始用量は毎日１回与えられる500 mgである。この用量が適当な結果を生じ得ない場合には、用量が毎日２回で500 mgに増加されてもよい。更なる増加が分けられた用量（例えば、２又は３回に分けられた用量）で与えられる、週500 mgから2000mgの最大の毎日の用量への増分でなされてもよい。メトホルミンは吐気を減らすために食物とともに投与されてもよい。
ピオグリタゾンの用量は１日１回通常約1-10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
ロシグリタゾンは１日１回（又は分けられた２回）４〜８mgの用量で通常与えられる（典型的な用量は２、４及び８mgである）。
グリベンクラミド（グリブリド）は１日１回（又は分けられた２回）2.5-5 mgから20 mgまでの用量で通常与えられ（典型的な用量は1.25、2.5 及び5 mgである）、又は微粉砕グリベンクラミドは１日１回（又は分けられた２回）0.75-3 mgから12mgの用量で与えられる（典型的な用量は1.5 、３、4.5 及び6 mgである）。
グリピジドは１日１回2.5 mgから10-20 mgまで (又は分けられた２回で40mgまで)の用量で通常与えられ（典型的な用量は5 mg及び10mgである）、又は延長放出グリベンクラミドは１日１回5 mgから10mgまで (20mgまで) の用量で与えられる（典型的な用量は2.5 、５及び10mgである）。
グリメピリドは１日1回1-2 mgから4 mgまで (8 mgまで) の用量で通常与えられる（典型的な用量は1 、2 及び4 mgである）。
グリベンクラミド／メトホルミンの二重組み合わせは毎日１回1.25/250 mgから毎日２回10/1000 mg までの用量で通常与えられる（典型的な用量は1.25/250、2.5/500 及び5/500 mgである）。
グリピジド／メトホルミンの二重組み合わせは毎日２回2.5/250 mgから10/1000 mg までの用量で通常与えられる（典型的な用量は2.5/250、2.5/500 及び5/500 mgである）。
グリメピリド／メトホルミンの二重組み合わせは毎日２回1/250 mgから4/1000 mg までの用量で通常与えられる。
ロシグリタゾン／グリメピリドの二重組み合わせは毎日１回もしくは２回4/1 mgから毎日２回4/2 mg までの用量で通常与えられる（典型的な用量は4/1、4/2、4/4、8/2及び8/4 mgである）。
ピオグルタゾン／グリメピリドの二重組み合わせは毎日１回30/2 mgから30/4 mg までの用量で通常与えられる（典型的な用量は30/4及び45/4 mgである）。
ロシグリタゾン／メトホルミンの二重組み合わせは毎日２回1/500 mgから4/1000 mg までの用量で通常与えられる（典型的な用量は1/500 、2/500 、4/500 、2/1000及び4/1000 mgである）。
ピオグリタゾン／メトホルミンの二重組み合わせは毎日１回又は２回15/500 mgから毎日３回15/850 mg までの用量で通常与えられる（典型的な用量は15/500 及び15/850 mgである）。
非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質ナテグリニドは食事とともに60mgから120 mg までの用量で通常与えられ（360 mg/日まで、典型的な用量は60及び120 mgである）、レパグリニドは食事とともに0.5 mgから4 mgまでの用量で通常与えられる（16 mg/日まで、典型的な用量は0.5 、1 及び2 mgである）。レパグリニド／メトホルミンの二重組み合わせは1/500 及び2/850 mgの用量で利用できる。
アカルボースは食事とともに25mgから100 mgまでの用量で通常与えられる。ミグリトールは食事とともに25mgから100 mgまでの用量で通常与えられる。
血液中の脂質レベルを低下する組み合わせパートナーの例はHMG-CoA-レダクターゼインヒビター、例えば、シムバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン；フィブレート、例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、エトフィブレート及びエトフィリンクロフィブレート；ニコチン酸及びその誘導体、例えば、アシピモックス；PPAR-アルファアゴニスト；PPAR-デルタアゴニスト、例えば、{4-[(R)-2-エトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ }-酢酸；アシル-コエンザイムＡのインヒビター；コレステロールアシルトランスフェラーゼ (ACAT; EC 2.3.1.26) 、例えば、アバシミベ；コレステロール吸収インヒビター、例えば、エゼチミブ；胆汁酸に結合する物質、例えば、コレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム；胆汁酸輸送のインヒビター；HDL 変調活性物質、例えば、D4F 、逆D4F 、LXR 変調活性物質及びFXR 変調活性物質；CETPインヒビター、例えば、トルセトラピブ、JTT-705 (ダルセトラピブ) 又はWO 2007/005572からの化合物12 (アナセトラピブ) ；LDL 受容体モジュレーター；MTP インヒビター（例えば、ロミタピド）；及びApoB100 アンチセンスRNA である。
アトルバスタチンの用量は通常１日１回1 mgから40mgまで、又は10mgから80mgまでである。
血圧を低下する組み合わせパートナーの例はベータ-ブロッカー、例えば、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール及びカルベジロール；利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリド及びトリアムテレン；カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミル及びジルチアゼム；ACE インヒビター、例えば、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、フォシノプリル及びトランドラプリルだけでなく、アンギオテンシンII受容体ブロッカー (ARB)、例えば、テルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン及びエプロサルタンである。
テルミサルタンの用量は通常１日当り20mgから320 mgまで、又は40mgから160 mgまでである。
血液中のHDL レベルを増大する組み合わせパートナーの例はコレステリルエステル移入タンパク質(CETP)インヒビター；内皮リパーゼのインヒビター；ABC1のレギュレーター；LXRアルファアンタゴニスト；LXRベータアゴニスト；PPAR-デルタアゴニスト； LXRアルファ/ベータレギュレーター、及びアポリポタンパク質A-I の発現及び／又は血漿濃度を増大する物質である。
肥満の治療のための組み合わせパートナーの例はシブトラミン；テトラヒドロリプスタチン (オルリスタット) ；アリザイム（セチリスタット）；デクスフェンフルラミン；アキソカイン；カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えば、CB1 アンタゴニストリモノバント；MCH-1 受容体アンタゴニスト；MC4 受容体アゴニスト；NPY5アンタゴニストだけでなくNPY2 アンタゴニスト（例えば、ベルネペリット）；ベータ3-AR アゴニスト、例えば、SB-418790 及びAD-9677; 5HT2c 受容体アゴニスト、例えば、APD 356 (ロルカセリン); ミオスタチンインヒビター； Acrp30及びアジポネクチン；ステロイルCoA デサチュラーゼ(SCD1) インヒビター；脂肪酸シンターゼ(FAS) インヒビター；CCK 受容体アゴニスト；グレリン受容体モジュレーター；Pyy 3-36；オレキシン受容体アンタゴニスト；及びテソフェンシンだけでなく、ブプロピオン／ナルトレキソン、ブプロピオン／ゾニサミド、トピラメート／フェンテルミン及びプラムリンチド／メトレレプチンの二重組み合わせである。
アテローム硬化症の治療のための組み合わせパートナーの例はホスホリパーゼA2インヒビター；チロシン-キナーゼのインヒビター (50mg〜600 mg) 、例えば、PDGF-受容体-キナーゼ (EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO 2004/005281、及びWO 2006/041976を参照のこと) ；oxLDL 抗体及びoxLDL ワクチン；apoA-1ミラノ； ASA ；並びにVCAM-1インヒビターである。
本発明を実施するに際し、本発明の化合物は組み合わせ療法で一種以上の更なる活性物質、例えば、本明細書に組み合わせパートナーとして上記された治療薬のいずれかとともに別々に、逐次に、同時に、平行に又は時間がずれて投与されてもよい。
この状況において、本発明は更に療法における別々、逐次、同時、平行又は時間のずれた使用のため、特に代謝疾患、例えば、本明細書に挙げられた代謝疾患のいずれかの治療及び／又は予防のための、第一活性成分（これは本発明の少なくとも一種の化合物である）、及び第二活性成分（これは組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種である）を含む組み合わせに関する。
更に、本発明はDPP-IV活性の抑制により影響し得る疾患又は症状、特に先にリストされた疾患、障害又は症状の一つ、更に特別には代謝疾患の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種と組み合わされた本発明の化合物の使用に関する。
更に、本発明は、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物及び組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種を含む医薬組成物に関する。
本発明の“組み合わせ”という用語は固定組み合わせ、非固定組み合わせ、自由な組み合わせ又はパーツのキットとして表し得る。
“固定組み合わせ”は前記第一活性成分及び前記第二活性成分が一つの単位投薬又は単一実体中に一緒に存在する組み合わせと定義される。“固定組み合わせ”の一例は前記第一活性成分及び前記第二活性成分が同時投与のために混合して存在する医薬組成物である。“固定組み合わせ”の別の例は前記第一活性成分及び前記第二活性成分が混合しないで一つの単位中に存在する医薬組み合わせである。
“パーツのキット”は前記第一活性成分及び前記第二活性成分が一つより多い単位中に存在する組み合わせと定義される。“パーツのキット”の一例は前記第一活性成分及び前記第二活性成分が別々に存在する組み合わせである。パーツのキットの成分は別々に、逐次に、同時に、平行に又は時間がずれて投与されてもよい。
本発明のパーツのキットの第一活性成分及び第二活性成分は別々の製剤（即ち、互いに独立）として提供されてもよく、これらはその後に組み合わせ療法における同時、平行、逐次、別々又は時間のずれた使用のために一緒にされ、又は組み合わせ療法における同時、平行、逐次、別々又は時間のずれた使用のために組み合わせパックの別々の成分として包装され、一緒に提供されてもよい。
本発明のパーツのキットの第一活性成分及び第二活性成分の医薬製剤の型は同様であってもよく、即ち、両方の成分が別々の錠剤もしくはカプセル中に製剤化され、又は異なってもよく、即ち、異なる投与形態に適しており、例えば、一種の活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他の成分が、例えば、静脈内投与のために製剤化される。
本発明の組み合わせ、組成物又はキットの第一活性成分及び第二活性成分の量は、特に上記された疾患、障害及び症状の治療及び／又は予防のために、治療有効量を一緒に含んでもよい。
本発明は本明細書に記載された特別な実施態様により範囲を限定されるべきではない。本明細書に記載されたものに加えて本発明の種々の変更が本開示から当業者に明らかになり得る。このような変更は特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
本明細書に引用された全ての特許出願は参考として本明細書にそのまま含まれる。本発明の更なる実施態様、特徴及び利点が下記の実施例から明らかになり得る。下記の実施例は本発明の原理を例として説明するのに利用できるが、それを限定しない。
実施例１ 1H-プリン-2,6-ジオン, 8-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-1-[[4-[[2-[[8-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-7-(2-ブチニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-3-メチル-2,6-ジオキソ-1H-プリン-1-イル]メチル]-1,4-ジヒドロ-4-メチル-4-キナゾリニル]メチル]-2-キナゾリニル]メチル]-7-(2-ブチニル)-3,7-ジヒドロ-3-メチル
Figure 2014518287
式 (IIA)の1H-プリン-2,6-ジオン, 8-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-7-(2-ブチン-1-イル)-3,7-ジヒドロ-3-メチル-1-[(4-メチル-2-キナゾリニル)メチル] 10.0 g (21.2 ミリモル) を塩酸水溶液(4N) 30mL 中で懸濁させ、室温で一夜撹拌する。その後に、水酸化ナトリウム水溶液(4N) 30mL を添加する。沈澱を分離し、ジクロロメタンに溶解する。有機相の乾燥及び溶媒の除去後に、残存残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、夫々の画分を合わせる。
方法： カラム：直径= 8cm 、長さ= 25cm; シリカゲル: 35 - 70 ミクロン(DAVISILTM)
溶離剤: CH2Cl2 / MeOH / NH4OH = 90 / 10 / 0.25 (0.5L)
CH2Cl2 / MeOH / NH4OH = 40 / 10 / 0.25 (0.5L)
CH2Cl2 / MeOH / NH4OH = 20 / 30 / 0.25 (0.5L)
MeOH / NH4OH = 500 : 1 (1L)
TLC:シリカゲル60 F254, CH2Cl2 / MeOH / NH4OH = 4 / 1 / 0.1, Rf = 0.48
NH4OH は濃縮されたアンモニア水溶液を表す。溶離剤成分の比は容積単位に関する。
収量:式(IA)の化合物4.95 g (理論値の25%)
C50H56N16O4 (945.09)
MS: [M+H]+ = 945
実施例２ 錠剤
コポビドンを周囲温度で精製水に溶解して造粒液を生成する。DPP-IVインヒビター (活性成分) 、マンニトール、前ゼラチン化澱粉（アルファ化デンプン）及びトウモロコシ澱粉を好適なミキサー中でブレンドして、プレミックスを生成する。そのプレミックスを造粒液で湿らせ、続いて、例えば、高せん断ミキサーを使用して造粒する。湿った顆粒を必要により好適な篩 (例えば、1.6-3.0 mmのメッシュサイズを有する) により篩分けてもよい。1-4 % 又は2-4 % の乾燥値の損失が得られるまで、その顆粒を流動床乾燥機中で約60℃の入口空気温度で乾燥させる。乾燥顆粒を1.0 mmのメッシュサイズを有する篩により篩分けてもよい。ステアリン酸マグネシウムを脱塊のために篩に通し、顆粒に添加する。続いて最終ブレンドを好適なブレンダー中で最終ブレンディングにより生成する。最終ブレンドを錠剤コアに圧縮する。
必要により、錠剤コアをフィルム被覆してもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及び鉄酸化物を好適なミキサー中で周囲温度で精製水中で懸濁させて被覆懸濁液を生成する。錠剤コアを被覆懸濁液で被覆して約３％の質量獲得を得てフィルム被覆錠剤を生成する。
下記の錠剤組成物を得ることができる。
Figure 2014518287

Claims (23)

  1. 式 (I)
    Figure 2014518287
     の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、混合物もしくは塩。
    ［式中、
    Ｘ及びＹは同じ又は異なり、かつ下記の基から独立に選ばれ、
    Figure 2014518287
     かつ、
    夫々のＲは独立にR1及びR2から選ばれ、
    R1及びR2は同じ又は異なり、かつ独立に3-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノから選ばれ、
    好ましくは
    Ｘ及びＹが同じ又は異なり、かつ独立に下記の基から選ばれ、
    Figure 2014518287
     夫々のＲが独立にR1及びR2から選ばれ、
    R1及びR2が同じ又は異なり、かつ独立に3-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノから選ばれる］
  2. R1及びR2が同じ又は異なり、かつ独立に3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノから選ばれる、請求項１記載の式 (I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物もしくは塩。
  3. Ｘ及びＹが同じであり、又はその互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物もしくは塩であり、
    好ましくは、Ｘ及びＹが同じであり、かつ夫々下記の基であり、
    Figure 2014518287
     Ｒが3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イルである、請求項１又は２記載の式 (I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物もしくは塩。
  4. 式(IB)
    Figure 2014518287
     の化合物である、請求項１記載の式 (I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物もしくは塩。
    ［式中、R1及びR2が同じであり、かつ3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ及び(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノから選ばれる］
  5. 式(IA):
    Figure 2014518287
     を有する、請求項１記載の式 (I)の化合物、又はその互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物もしくは塩。
  6. 無機又は有機の酸又は塩基との請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物の生理学上許される塩。
  7. 必要により一種以上の医薬上許される賦形剤と一緒に、請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  8. II型糖尿病又は肥満を治療するのに適している医薬組成物を調製するための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物の使用。
  9. 請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物を一種以上の医薬上許される賦形剤に混入することを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物の調製方法。
  10. II型糖尿病又は肥満を治療又は予防する方法における使用のための請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物であって、その方法が請求項１から６の少なくとも一つに記載の化合物、そして必要により一種以上のその他の活性物質を、患者に投与することを特徴とする、前記化合物。
  11. 一種以上のその他の活性物質がメトホルミン、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）、PPAR-ガンマアゴニスト、アルファ-グルコシダーゼブロッカー、インスリン又はインスリン類似体、並びにGLP-1 及びGLP-1 類似体から選ばれる、請求項１０記載の使用のための化合物。
  12. 必要により一種以上の医薬上許される賦形剤と一緒に、請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩と、メトホルミン（例えば、メトホルミン塩酸塩）とを含むことを特徴とする医薬組成物。
  13. 必要により一種以上の医薬上許される賦形剤と一緒に、請求項１から５の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩と、ピオグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン塩酸塩）とを含むことを特徴とする医薬組成物。
  14. 式(II)
    Figure 2014518287
     （式中、Ｘは請求項１から５のいずれか１項に定義されたとおりである）
    の化合物を、好ましくは好適な酸、例えば、HCl 、例えば、塩酸水溶液の存在下で、式 (II’)
    Figure 2014518287
     （式中、Ｙは請求項１から５のいずれか１項に定義されたとおりである）
    の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項記載の式 (I)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、混合物もしくは塩の調製方法。
  15. 続いて、必要により、反応中に使用されたいずれかの保護基を開裂し、かつ／又は
    こうして得られた式 (I)の化合物をその鏡像体又はジアステレオマーに分割し、かつ／又は
    こうして得られた式 (I)の化合物をその塩、特に医薬上の使用のために無機又は有機酸との生理学上許される塩に変換することを更に含む、請求項１４記載の方法。
  16. 得られた化合物を好適な溶媒又は溶媒の混合物から単離することを更に含む、請求項１４又は１５記載の方法。
  17. 式(II)の化合物及び／又は式 (II’) の化合物
    Figure 2014518287
     （式中、Ｘ及びＹは請求項１から５のいずれか１項に定義されたとおりである）
    又はこれらの互変異性体、立体異性体、混合物もしくは塩の調製方法であって、
    請求項１から５のいずれか１項記載の式 (I)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、混合物もしくは塩を、好ましくは好適な酸、例えば、HCl 、例えば、塩酸水溶液の存在下で、式(II)の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、混合物もしくは塩、及び／又は式 (II’) の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、混合物もしくは塩に解離することを特徴とする、前記方法。
  18. 得られた化合物を好適な溶媒又は溶媒の混合物から単離することを更に含む、請求項１７記載の方法。
  19. その反応を好適な反応媒体又は媒体の混合物、例えば、溶媒又は溶媒を含まない媒体中で行なう、請求項１４、１５又は１７記載の方法。
  20. 使用される溶媒又は溶媒系がケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルtert-ブチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン等、ラクトン、例えば、バレロラクトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等、炭化水素、例えば、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等、低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-アミルアルコール等、エステル、例えば、酢酸低級アルキルエステル（例えば、酢酸エチル）等、アミド又はラクタム、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルアセトアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等、ニトリル、例えば、アセトニトリル等、又はスルホキシド、例えば、DMSO等、アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等、又は水、或いはこれらの混合物から選ばれた一種以上の溶媒を含み、又は（実質的に）これらからなる、請求項１６、１８又は１９記載の方法。
  21. 溶媒が極性溶媒又は極性溶媒の混合物、例えば、特に水又は水性媒体である、請求項２０記載の方法。
  22. 使用される溶媒又は溶媒系が低分子量脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、又はtert-アミルアルコールを含む、請求項２０又は２１記載の方法。
  23. 請求項１４から２２のいずれか１項記載の方法により得られる、又は得られた、式 (I)、(II)又は (II’) の化合物、又はその互変異性体、立体異性体、混合物もしくは塩、或いはその溶媒和物。
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