DE69104453T2 - Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen. - Google Patents
Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf eine chemische Zusammensetzung im allgemeinen und im besonderen auf stabile, feste, pharmazeutische Präparate, die ein wasserlösliches Säureadditionssalz einer schwerlöslichen basischen Verbindung enthält.
- Verfahren zur Herstellung von Tabletten und anderen festen oder trockenen pharmazeutischen Präparaten sind hinreichend bekannt. Zum Beispiel sind in Chase et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, S. 1553-1576 (16. Ausgabe 1980, Mack Publ. Co. in Easton, PA, USA), Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Pillen und ihre jeweiligen Komponenten beschrieben.
- Zwei Verfahren zur Herstellung von Tabletten sind die "Nassgranulierungs-" und die "Trockengranulierungsverfahren".
- Das Trockengranulierungsverfahren ist besonders für medizinische Verbindungen geeignet, die feuchtigkeitsempfindlich oder nicht in der Lage sind, erhöhten Trocknungstemperaturen zu widerstehen, die mit dem Nassgranulierungsverfahren verbunden sind.
- Selbst bei Anwendung dieser Granulierungsverfahren ist jedoch eine Überführung bestimmter Verbindungen (z.B. die wasserlöslichen Säureadditionssalze von schwerlöslichen basischen Arzneimitteln) in Tablettenform weniger ideal. Granulierungsprozesse, die diese Verbindungen verwenden, sind nicht sehr "widerstandsfähig", d.h. diese Verfahren haben relativ enge Toleranzen, die das Granulierungsverfahren gegenüber Veränderungen der Verfahrensvariablen ausgesprochen empfindlich machen (z.B. Temperatur- und Feuchtigkeitsänderungen). Ein Verfahren, das nicht sehr widerstandsfähig ist, hat relativ enge Betriebstoleranzen, die das Verfahren gegenüber Verfahrensänderungen empfindlich machen. Dies ist besonders nachteilig bezüglich Hochtemperaturgranulierungsverfahren, die hohe Temperaturen und hohe Feuchtigkeiten einschliessen.
- Selbst nachdem Tabletten oder andere trockene pharmazeutische Dosierungsformen hergestellt wurden, die die wasserlöslichen Säureadditionssalze schwerlöslicher basischer Arzneimittel enthalten, sind die resultierenden Präparate im allgemeinen nicht sehr stabil. Sie verfärben sich und/oder werden unter bestimmten Bedingungen abgebaut. Zum Beispiel können sie sich nach Einwirkung von Licht, relativ hoher Feuchtigkeit oder erhöhten Temperaturen verfärben oder werden abgebaut.
- Farbveränderungen oder Abbau sind Zeichen von Instabilität. Diese Instabilitätszeichen können ziemlich schnell auftreten, manchmal innerhalb von Monaten, und zwingen einen Apotheker oder Grossisten, der die Tabletten lagert, das Produkt häufig zu ersetzen.
- Die Verbindung Natriumpyrophosphat (Na&sub4;P&sub2;O&sub7;) wurde als fähig beschrieben, bestimmte Calciumphosphatverbindungen zu stabilisieren. Zum Beispiel werden in dem US-Patent Nr. 2.287.699 von Moss et al., Alkalimetallpyrophosphate (z.B. Na&sub4;P&sub2;O&sub7; verwendet, um eine stabilisierte Form von Dicalciumphosphat (z. B. CaHPO&sub4; 2H&sub2;O) herzustellen. In dem US-Patent Nr. 3.012.852 von Nelson et al. wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von "innerlich stabilisiertem" Dicalciumphosphatdihydrat unter Verwendung von Pyrophosphationen offenbart.
- Von bestimmten Magnesiumverbindungen ist ebenfalls bekannt, dass sie Calciumphosphatverbindungen stabilisieren. Zum Beispiel werden im US-Patent Nr. 2.018.410 von McDonald et al. Trimagnesiumphosphat, Magnesiumsulfat, Magnesiumstearat und Dimagnesiumphosphat alle als stabilisierend für hydratisierte Dicalciumphosphatverbindungen, die im wesentlichen frei von Monocalciumphosphat sind und welche Verwendung in Zahnpastapräparaten finden, beschrieben. In GB 1.548.465 der Höchst Aktiengesellschaft wird Dimagnesiumphosphattrihydrat verwendet, um Dicalciumphosphatdihydrat zu stabilisieren. In dem US-Patent 3.411.873 von Harnisch et al. wird ein Verfahren zur Stabilisierung von Dicalciumphosphatdihydrat mit Hilfe eines Magnesiumphosphats offenbart.
- In der deutschen Patentanmeldung DE 2.741.513 von J. H. Benkkiser GmbH wird ein Verfahren zur Stabilisierung von Calciumhydrogenphosphatdihydrat gegen Hydrolyse unter Verwendung einer Diphosphonsäure oder seines wasserlöslichen Salzes beschrieben.
- In dem Europäischen Patent 054.333 von Stauffer Chemical Co. werden feine Partikel eines Calciumphosphats (z.B. Calciumpyrophosphat) unter Druck gepresst, um ein Blatt zu bilden. Das Blatt kann dann fein zerkleinert werden, um ein körniges Material zu ergeben. Dieses körnige Material kann dann verwendet werden, um als Exzipient in pharmazeutischen Tabletten oder Oblaten verwendet zu werden.
- Das US-Patent Nr. 4.743.450 von Harris et al. offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Arzneimittel (z.B. einen ACE-Inhibitor), einen alkalischen Stabilisator und ein Saccharid enthalten. Harris et al. bevorzugen wasserunlösliche Stabilisatoren wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumsilikat, die sich nicht immer als geeignet bei dem Versuch Granulierungsverfahren mit hoher Temperatur und hoher Feuchtigkeit zu stabilisieren, erwiesen haben. Harris et al. erfordert ebenfalls ausdrücklich eine Saccharidkomponente in den beschriebenen Zusammensetzungen, die unnötigerweise die Kosten einer solchen Zusammensetzung erhöhen. Harris et al. offenbaren darüber hinaus kein Verfahren zur Erhöhung der Widerstandsfähigkeit eines Granulierungsverfahrens, noch offenbart die Referenz widerstandsfähige Granulierungsverfahren, die Temperaturen höher als 45ºC anwenden. Es wurde nun festgestellt, dass, wenn die Trocknungstemperatur 45ºC überschreitet, ein solches Verfahren weniger widerstandsfähig wird. Die gleiche Schwierigkeit wird im Zusammenhang mit Granulierungstemperaturen festgestellt.
- Die europäische Patentanmeldung 380.021 von Abott Laboratories offenbart die Verwendung von Puffern, um eine vollständige Lösung bestimmter Arzneimittel zu erhalten und dass diese Puffer die thermale Stabilität einer Arzneimittelzusammensetzung während des Trocknungsschritts eines Granulierungsverfahrens erhöhen. Sie offenbart ebenfalls feste Dosierungsformen mit erhöhter Stabilität, die Estropipate, einen Tromethaminpuffer, und ein zusätzliches alkalisches Puffermittel, wie dibasisches Natriumphosphat, enthalten können. Die Dosierungsformen können auch einen Exzipienten enthalten, wie ein dibasisches Calciumphosphat.
- Bis heute ist niemand in der Lage gewesen, die Widerstandsfähigkeit eines Hochtemperaturmischungsschrittes eines Granulierungsyerfahrens, das bestimmte instabile chemische Verbindungen (z.B. die wasserlöslichen Säureadditionssalze einer schwerlöslichen basischen Verbindung) einschliesst, wirtschaftlich zu erhöhen.
- Die Erfindung schliesst im grossen und ganzen eine trockene chemische Zusammensetzung ein, die ein wasserlösliches Säureadditionssalz einer schwerlöslichen basischen Verbindung (z.B. eines Arzneimittels), einen Exzipienten, ausgewählt aus mikrokristalliner Cellulose, Laktose, Calciumhydrogenphosphat und Mischungen davon, und einen wasserlöslichen alkalischen Stabilisator enthält. Die trockene Zusammensetzung ist verhältnismässig stabiler als eine Zusammensetzung, die den wasserlöslichen alkalischen Stabilisator nicht enthält. Den wasserlöslichen alkalischen Stabilisator in dem Verfahren zur Herstellung der trockenen pharmazeutischen Präparation einzuschliessen, macht das Verfahren bezüglich Granulierungsverfahren bei hoher Temperatur und hoher Feuchtigkeit überraschend "widerstandsfähiger" hinsichtlich der Stabilisierung des Arzneimittels, besonders in bezug auf Granulierungsverfahren bei hoher Temperatur und hoher Feuchtigkeit.
- Schwerlösliche basische Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung schliessen Mianserin, Apomorphin, Chlorpromazin, Imipramin und Promethazin ein. Die besonderen Säureadditionssalze der gewählten Verbindungen werden mindestens teilweise zur Stabilisation in den gewählten Exzipienten durch den besonderen Stabilisator während der Lagerung und während eines Hochtemperaturgranulierungsverfahrens (> 45ºC) fähig sein.
- Das Präparat enthält eine ausreichende Menge Stabilisator (im allgemeinen 0,5 bis 10 des Gewichts-% des trockenen pharmazeutischen Präparats) um das Säureadditionssalz der Verbindung in dem Präparat für einen gewünschten Zeitraum bei einer gewünschten Temperatur zu stabilisieren. Ein typischer Stabilisator ist in Wasser löslich (> 2 Milligramm/Milliliter [mg/ml]), ist in wässriger Lösung alkalisch und sollte für die beabsichtigte Verwendung (z.B. pharmazeutisch) des Präparats annehmbar sein.
- Die Erfindung schliesst auch ein Verfahren zur Erhöhung der Widerstandsfähigkeit eines Granulierungsverfahrens, das Temperaturen höher als 45ºC anwendet, ein, welches eine Mischung aus wasserlöslichen Säureadditionssalzen schwerlöslicher basischer Verbindungen und einen Exzipienten, ausgewählt aus mikrokristalliner Cellulose, Laktose, Calciumhydrogenphosphat und Mischungen davon, betrifft, welches einschliesst: Zugabe einer annehmbaren alkalischen Verbindung, die in einer Menge von 0,5 bis 10% des Trockengewichts der Granulierungsmischung vorhanden ist.
- Ausser der Erhöhung der Widerstandsfähigkeit des Granulierungsverfahrens sind die resultierenden Zusammensetzungen überraschend stabil und besitzen eine längere Lagerungszeit. Darüber hinaus wandern die Verbindungen, die in der Zusammensetzung enthalten sind, nicht auf die Aussenseite der Zusammensetzung, wie es manchmal in den dem Stand der Technik entsprechenden Zusammensetzungen vorkommt, und es bilden sich keine Risse in den Zusammensetzungen. Unerwarteterweise besitzen die pharmazeutischen Präparate, die unter Verwendung der Erfindung hergestellt werden, eine bessere Bioverfügbarkeit
- Die stabile, trockene Zusammensetzung ist vorzugsweise eine Tablette, eine Pille, eine Kapsel oder ein Puder. Tabletten sind das gegenwärtig meist bevorzugte Präparat, besonders für pharmazeutische Präparate.
- Die Menge eines Arzneimittels in einem trockenen pharmazeutischen Präparat wird natürlich von der Potenz des gewählten Arzneimittels und seiner beabsichtigten Verwendung abhängen. Die Menge an verwendetem Arzneimittel in einer Verabreichungseinheit ist einer Fachperson gut bekannt und hängt von dem besonderen, als Verbindung verwendeten Säureadditionssalz ab. Zur Veranschaulichung enthalten Tabletten aus Mianserinhydrochlorid 10-60 mg des Säureadditionssalzes; Tabletten (Tablettenimplantat) aus Apomorphinhydrochlorid enthalten 5 bis 6 Milligramm; Tabletten aus Chlorpromazinhydrochlorid enthalten 10 bis 200 Milligramm; Tabletten aus Imipraminhydrochlorid enthalten 10 bis 50 Milligramm und Tabletten aus Promethazinhydrochlorid enthalten 12,5 bis 50 Milligramm Promethazinhydrochlorid.
- Verfahren zur Herstellung der beschriebenen schwerlöslichen basischen Arzneimittel (z.B. Amine) zur Verwendung in dem Präparat sind bekannt. Zum Beispiel sind Verfahren zur Herstellung von Imipramin in dem US-Patent Nr. 2.554.736 offenbart. Mianserin ("1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2- methyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a) azepinmonohydrochlorid) und ähnliche Verbindungen können gemäss den Lehren der Patente der Vereinigten Staaten Nr. 3.534.041 und 4.128.641 hergestellt werden. Andere schwerlösliche basische Arzneimittel, die wasserlösliche Säureadditionssalze bilden, sind bereits im Handel erhältlich.
- Säureadditionssalze stammen von pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und ähnlichen ab. Säureadditionssalze können durch Reaktion der schwerlöslichen basischen Arzneimittel mit einer geeigneten Säure in einem passenden Lösungsmittel erhalten werden.
- Der Exzipient wird aus mikrokristalliner Cellulose, Laktose, Calciumhydrogenphosphat und Mischungen davon ausgewählt. Die Menge des ausgewählten Exzipienten variiert im allgemeinen von 30 bis 80% des Gewichts des trockenen pharmazeutischen Präparats. Vorzugsweise wird der Exzipient 50 bis 80% des Gewichts des trockenen pharmazeutischen Präparats umfassen.
- Verbindungen, die zum Stabilisieren der einmal hergestellten Tabletten nützlich sind und die das hiernach beschriebenen Granulierungsverfahren widerstandsfähiger machen, schliessen Natriumhydrogencarbonat (NaHCO&sub3;), Ammoniumcarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat (Na&sub2;CO&sub3;), Natriumcarbonatmonohydrat, Natriumtartrat, Natriumkaliumtartrat, Natriumcitrat (C&sub6;H&sub5;Na&sub3;O&sub7; 2H&sub2;O), Natriumhydroxid (NaOH), Calciumacetat, Natriumacetat, Natriummonohydrogenorthophosphat (Na&sub2;HPO&sub4; 14H&sub2;O), wasserfreies Natriummonohydrogenorthophosphat, Diammoniummonohydrogenorthophosphat ((NH&sub4;)2HPO&sub4;), Calciumleavinulat (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;CaO&sub6; 2H&sub2;O), Natriumpyrophosphat (Na&sub4;P&sub2;O&sub7;) und Mischungen davon ein. Von diesen Verbindungen sind Natriumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbonat, Natriumcitrat, Natriummonohydrogenorthophosphat, wasserfreies Natriummonohydrogenorthophosphat, Diammoniummonohydrogenorthophosphat, Natriumpyrophosphat und Mischungen davon die am meisten bevorzugten Verbindungen.
- Das Präparat enthält vorzugsweise 0,5 bis 10% des Gewichts des trockenen pharmazeutischen Präparats als Stabilisator. Meist bevorzugt enthält das Präparat 1 bis 5% des Gewichts des trockenen, pharmazeutischen Präparats (z.B. 1 bis 5% des Tablettengewichts).
- Wie hierin verwendet, ist "stabilisieren" ein relativer Begriff. Stabilisieren bedeutet die Fähigkeit, das Eintreten der Zeichen von Instabilität zu verhindern oder zu verzögern. Zum Beispiel würde eine Zusammensetzung als "stabil" angesehen, wenn es, nach Zugabe einer stabilisierenden Verbindung ("Stabilisator") länger dauern würde (z.B. 2 Wochen anstelle von 1 Woche) in Gegenwart eines destabilisierenden Stimulus (z.B. Lagerung der Lösung bei einer erhöhten Temperatur (60º Grad (C)) zu verfärben.
- Verfahren zur Herstellung trockener pharmazeutischer Zubereitungen sind hinreichend bekannt. Verfahren zur Herstellung von Puder sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, S. 1534-1552 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Pillen sind in der gleichen Referenz auf den Seiten 1533-1584 offenbart.
- Die Präparate werden vorzugsweise in einem Nassgranulierungsverfahren, wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, S. 1560-1563 beschrieben, hergestellt. Die Ansätze können für ein Hochtemperaturtrocknen stabilisiert werden, indem der Stabilisator zuerst trocken mit den Tablettenexzipienten gemischt wird, bevor eine Granulierungsflüssigkeit (siehe Beispiel 1) zugegeben wird. Als Alternative kann der Stabilisator auch in der Granulierungsflüssigkeit gelöst werden. Kombinationen dieser zwei Verfahren können auch angewendet werden.
- Obwohl die Erfindung für eine Anwendung in pharmazeutischen Dosierungseinheiten ausgesprochen geeignet ist, hat die Erfindung breitere allgemeine Anwendungen, die nicht notwendigerweise das medizinische Gebiet betreffen. Die Erfindung kann angewendet werden, wo immer Granulierungsverfahren mit hoher Temperaturen und hoher Feuchtigkeit für Zusammensetzungen erforderlich sind, die wasserlösliche Säureadditionssalze schwerlöslicher chemischer Verbindungen (z.B. Dünger, antiseptische oder Desinfektionstabletten, Herbizide, usw.) enthalten.
- Die Erfindung wird weiterhin unter Bezugnahme auf folgende veranschaulichende Beispiele erklärt:
- In einem 300 Liter Mischer mit hoher Scherkraft werden vier Ansätze gemäss dem folgenden ANSATZ I hergestellt: ANSATZ Mianserin HCl Kartoffelstärke (intragranular) Methylcellulose kolloidales SiO&sub2; (intragranular) NaHCO&sub3; Calciumhydrogenphosphatdihydrat Kartoffelstärke (intergranular) kolloidales SiO&sub2; (intergranular) Magnesiumstearat
- Das Mianserinhydrochlorid, das kolloidale Siliziumdioxid, Calciumhydrogenphosphatdihydrat, getrocknete Kartoffelstärke und Natriumhydrogencarbonat werden 3 Minuten gemischt. Die Mischung wird dann niit einer wässrigen Lösung aus Methylcellulose (ungefähr 15 Liter) granuliert.
- Die vier Granulatchargen werden gemäss den Verfahren Ia, Ib, Ic beziehungsweise Id getrocknet.
- Ia. Ein Fliessbettrockner mit einer Granulatbettemperatur von 45-50ºC bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 3,2% und in geschlossene Behälter gefüllt.
- Ib. Ein Fliessbettrockner mit einer Granulatbettemperatur von 30-35ºC bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 3,2% und in geschlossene Behälter gefüllt.
- Ic. In einem Trockenschrank mit einer Granulatbettemperatur von 35-40ºC bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 3,2% und in geschlossene Behälter gefüllt.
- Id. In einem Trockenschrank mit einer Granulatbettemperatur von 45-50ºC bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von ungefähr 3,2% und in geschlossene Behälter gefüllt.
- Die Granulate von Ia bis Id werden durch ein 3,5 beziehungsweise ein 0,71 mm Sieb gesiebt. Den resultierenden Chargen wird Kartoffelstärke, kolloldales Siliziumdioxid und schliesslich Magnesiumstearat zugemischt, wovon Tabletten zu 100 mg (Gesamtgewicht) auf einer Drehpresse hergestellt werden.
- Mit der gleichen Ausrüstung und dem gleichen in BEISPIEL I beschriebenen Verfahren wurden auch vier Chargen des Präparats nach ANSATZ 2 (d.h., der Ansatz ohne Stabilisierungsmittel) hergestellt. Die Granulate werden in einem Fliessbettrockner und in dem Trockenschrank unter den gleichen, in Ia bis Id beschriebenen Bedingungen des BEISPIEL I getrocknet und werden als IIa beziehungsweise bis IId bezeichnet. Nach dem Sieben der Granulate und Zumischen der Kartoffelstärke, dem kolloidalen Siliziumdioxid und dem Magnesiumstearat, werden 100 mg-Tabletten (Gesamtgewicht) hergestellt.
- Die jeweiligen Chargen (d.h., Chargen Ia bis Id und IIa bis IId) werden sofort nach der Tablettenherstellung analysiert. Chargen IIa und IId wurden beinahe sofort gelb, während die anderen Chargen ein leuchtendes weiss behielten.
- Verschiedene Chargen (d.h. Chargen Ia -Id und IIb und IIc) wurden durch beschleunigte Destabilisierungstests analysiert, wobei die Tabletten in geschlossenen Behältern und in Einheitsdosisstreifen bei erhöhter Temperatur während relativ kurzer Zeitspannen aufbewahrt werden.
- A. 40ºC von 0 bis 14 Tagen - Alle Chargen behielten ihr leuchtendweisses Erscheinungsbild während der getesteten Zeitspanne.
- B. 50ºC von 0 bis 14 Tagen - Chargen Ia bis Id behielten ihr leuchtendweisses Erscheinungsbild während der getesteten Zeitspanne. Chargen IIb und IIc begannen nach 4 Tagen in dem geschlossenen Behälter gelb zu werden.
- C. 60ºC von 0 bis 14 Tagen - Chargen Ia bis Id behielten ihr leutendweisses Erscheinungsbild während der getesteten Zeitspanne. Chargen IIb und IIc begannen nach 4 Tagen in dem geschlossenen Behälter gelb zu werden. Chargen Ib und Ic begannen nach 7 Tagen in einem Einheitsdosisstreifen sich gelb zu verfärben.
- In einem 300 Liter Mischer mit hoher Scherkraft werden vier Chargen gemäss dem folgenden Ansatz 3 hergestellt: Ansatz Mianserin HCl Kartoffelstärke (intragranular) Kartoffelstärke (intergranular) Methylcellulose kolloidales Siliziumdioxid Magnesiumstearat Calciumhydrogenorthophosphatdihydrat
- In einem Mischer mit hoher Scherkraft (300 Liter) wird der Ansatz durch vierminütiges Mischen des Mianserin HCl, der Hälfte des kolloidalen Siliziumdioxids, des Calciumhydrogenorthophosphatdihydrats und der Kartoffelstärke (6,5 kg [intragranular]) hergestellt. Dann wird die Granulierungsflüssigkeit, ein Leim aus 1 kg Kartoffelstärke (intragranular) und 1 kg Methylcellulose in ungefähr 15 kg erhitztem Wasser (90ºC) zugegeben und die Granulierung wird begonnen. Ansatz 3 wird in einem Fliessbetttrockner mit einer Granulatbettemperatur von ungefähr 30 bis 35ºC getrocknet, bis ein restlicher Feuchtigkeitsgehalt von 3,2 % erreicht ist, und wird dann in geschlossene (luftdichte) Behälter gefüllt.
- Genau das gleiche Verfahren wird für Ansatz 4 verwendet, mit der Ausnahme, dass die 3 kg NA&sub2;HPO&sub4; mit den anderen Tablettenbestandteilen trocken vor Zugabe der Granulierungsflüssigkeit gemischt werden.
- Den resultierenden Chargen wird Kartoffelstärke (2,5 kg), kolloidales Siliziumdioxid und schliesslich Magnesiumstearat zugemischt. Die jeweiligen Ansätze wurden sofort nach Herstellung der Tabletten getestet. Die Chargen, die wie in Ansatz 3 hergestellten wurden, wurden beinahe sofort gelb, während die Chargen, die wie in Ansatz 4 hergestellt wurden, leuchtend weiss blieben.
- Drei Chargen wurden in einem 2 Kilogramm-Massstab in einem 10 Liter Gral-Mischer mit hoher Scherkraft mit jeweils den folgenden Ansätzen hergestellt: Ansatz Mianserin HCl Kartoffelstärke (intragranular) Kartoffelstärke (intergranular) Methylcellulose kolloidales Siliziumdioxid Magnesiumstearat Calciumhydrogenorthophosphatdihydrat
- Ansätze 3, 5 und 6 wurden zu Granulaten und Tabletten mit dem heissen Leim aus Stärke und Methylcellulose (90ºC), wie in BEISPIEL V beschrieben, verarbeitet, mit der Ausnahme, dass die Granulate in einem Vakuumschrank bei ungefähr 35ºC getrocknet wurden. Die Unterschiede sind:
- Ansatz 3: kein Stabilisator
- Ansatz 5: mit Stabilisator, in dem heissen Leim vor der Granulierung gelöst.
- Ansatz 6: mit Stabilisator, trockengemischt mit dem Arzneimittel und dem Exzipienten vor der Granulierung mit dem heissen Leim.
- Tabletten der Ansätze 2, 5 und 6 wurden ungefähr 10 Tage bei 60ºC gelagert. Tabletten des Ansatzes 3 verfärbten sich, die Tabletten der Ansätze 5 und 6 blieben jedoch leuchtend weiss, trotz der starken Beanspruchung während der Granulierung und Lagerung der Tabletten unter extremen Bedingungen.
- Die Tabletten der Ansätze 2, 5 und 6 wurden einem Standardtest zur Voraussage der Bioverfügbarkeit unterzogen (Auflösung in 0,1 N Hcl mit einem USP-Rührarm, 50 UpM). Ansätze 5 und 6 lösten sich schneller auf als Ansatz 2 und zeigten damit den Vorteil der Anwendung der "heissen" Granulierungsschritte.
- Bezugnahme auf spezifische Verkörperungen oder Beispiele sollten nicht als Einschränkung des Geltungsbereiches der Erfindung interpretiert werden, welcher durch die beigefügten Ansprüche definiert wird.
Claims (10)
1. Eine trockene chemische Zusammensetzung, die
granuliert wurde, welche umfasst: ein wasserlösliches
Säureadditionssalz einer schwerlöslichen basischen Verbindung; einen
Arzneimittelträger ausgewählt aus mikrokristalliner
Cellulose, Laktose und Calziumhydrogenphosphat in einer
Menge von ungefähr 30 bis 80 Gewichtsprozent der trockenen
chemischen Zusammensetzung; und einen wasserlöslichen
alkalischen Stabilisator in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10
Gewichtsprozent der trockenen chemischen Zusammensetzung,
der verwendet wird, um die Zusammensetzung während der
Granulierung zu stabilisieren.
2. Die trockene chemische Zusammensetzung gemäss Anspruch
1, worin die schwerlösliche basische Verbindung ausgewählt
wird aus Apomarphin, Clorpromazin, Imipramin, Promethazin
und Mianserin.
3. Die trockene chemische Zusammensetzung gemäss Anspruch
2, worin besagte schwerlösliche basische Verbindung
Mianserin ist.
4. Die trockene chemische Zusammensetzung gemäss Anspruch
3, die einen wasserlöslichen alkalischen Stabilisator zu
ungefähr 1 bis 5 Gewichtsprozent der trockenen chemischen
Zusammensetzung enthält.
5. Die trockene chemische Zusammensetzung gemäss Anspruch
1, worin besagter Stabilisator ausgewählt wird aus
Natriumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbonat, Natriumcitrat,
Natriummonohydrogenorthophosphat, wasserfreies
Natriummonohydrogenorthophosphat, Diammoniummonohydrogenorthophosphat,
Natriumpyrophosphat und Mischungen davon.
6. Ein Verfahren zur Erhöhung der Widerstandsfähigkeit
eines Granulierungsverfahrens, das Temperaturen höher als
45ºC anwendet und eine Mischung eines wasserlöslichen
Säureadditionssalzes einer schwerlöslichen basischen
Verbindung und einen Arzneimittelträger ausgewählt aus
mikrokristalliner Zellulose, Laktose, Calziumhydrogenphosphat und
Mischungen davon einschliesst, welches umfasst: Zugabe
einer alkalischen Verbindung, die eine Wasserlöslichkeit von
mindestens 2 Milligramm/Milliliter der Mischung vor der
Granulierung hat, wobei besagte alkalische Verbindung in
einer Menge von ungefähr 0,5 bis 10 Prozent des
Trockengewichtes der Granulationsmischung vorhanden ist.
7. Das Verfahren gemäss Anspruch 6, worin besagte
alkalische Verbindung eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 4
Milligramm/Milliliter hat.
8. Das Verfahren gemäss Anspruch 7, worin besagte
alkalische Verbindung in einer Menge von ungefähr 1 bis 5
Gewichtsprozent der Granulierungsmischung vorhanden ist.
9. Die Verwendung einer alkalischen Verbindung, die eine
Wasserlöslichkeit von mindestens 2 Milligramm/Milliliter
hat, als Stabilisator in einem
Hochtemperaturgranulierungsverfahren, das eine Verbindung einschliesst, die eine
Mischung aus einem wasserlöslichen Säureadditonssalz einer
schwerlöslichen basischen Verbindung und einem
Arzneimittelträger, ausgewählt aus mikrokristalliner Cellulose,
Laktose, Calziumhydrogenphosphat und Mischungen davon,
enthält.
10. Ein stabilisiertes, trockenes, pharmazeutisches
Präparat, welches umfasst:
das wasserlösliche Additionssalz eines schwerlöslichen
basischen Arzneimittels ausgewählt aus Apomorphin,
Chlorpromazin, Imipramin und Promethazin; einen Arzneimittelträger
zu ungefähr 30 bis 80 Gewichtsprozent des trockenen,
pharmazeutischen Präparats, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus mikrokristalliner Cellulose, Laktose und
Calziumhydrogenphosphat; und einen wasserlöslichen alkalischen
Stabilisator zu 0,5 bis 10 Gewichtsprozent des trockenen,
pharmazeutischen Präparats, ausgewählt aus
Natriumhydrogencarbonat,
Ammoniumcarbonat, Natriumcitrat,
Natriummonohydrogenorthophosphat, wasserfreies
Natriummonohydrogenorthophosphat, Diammoniummonohydrogenorthophosphat,
Natriumpyrophosphat und Mischungen davon, unter Anwendung besagten
Stabilisators zum Stabilisieren des Präparats während eines
Granulierungsverfahrens.
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