DE69909163T2

DE69909163T2 - Eine feste Präparation und dessen Herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE69909163T2
Application number: DE69909163T
Authority: DE
Inventors: Fumie Nakakubiki-Gun Tanno; Hiroyasu Nakakubiki-Gun Kokubo
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-04-13
Filing date: 1999-04-08
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2019-04-09
Also published as: KR100471941B1; EP0950419B1; EP0950419A1; KR19990083121A; US6171616B1; DE69909163D1

Description

Verwandte Anmeldung
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der japanischen Patentanmeldung Nr. 10-117780, welche am 13. April 1998 eingereicht wurde.
Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft allgemein ein festes Präparat für medizinische Tabletten, Körnchen und Derartiges sowie ein Verfahren zur Herstellung davon, und insbesondere betrifft sie ein festes Präparat, welches für ein Bindemittel oder ein den Zerfall bewirkendes Mittel Methylcellulose enthält, deren Meo-Gehalt und deren Viskosität in wässriger Lösung in speziellen Bereichen liegen, sowie ein Verfahren zur Herstellung davon.
2. Stand der Technik
Feste Präparate wie medizinische Körnchen und Tabletten haben insofern Vorteile, als dass sie für die Verabreichung zweckdienlich sind und leicht einzunehmen sind.
Gleichwohl kann ein festes Präparat während des Transports verschleißen, wenn es keine angemessene Härte besitzt; wenn es auf der anderen Seite zu hart ist, könnte es nicht zerfallen und absorbiert werden, nachdem es im Inneren des Körpers ist.
Um die Härte und die Zerfallseigenschaften, die von einem solchen festen Präparat erforderlich sind, zu verbessern, ist es wünschenswert, Additive wie Bindemittel und Zerfallmittel, welche in das feste Präparat einzumischen sind, zu verbessern.
Herkömmlicherweise bekannte Substanzen für das Bindemittel eines festen Präparates schließen Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (nachfolgend als MC, HPMC, HPC und PVP abgekürzt) ein.
Von diesen Bindemitteln wird MC als ein Additiv für medizinische Arzneimittel verwendet, welches ein stabiles Bindemittel über einen weiten Bereich von pH-Werten ist.
Zum Beispiel berichtet die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Tokkai Hei 4-164025 von dem Effekt, dass MC, deren 2gew.-%ige wässrige Lösung 80 mPa·s (80 cP) oder höher bei 20°C beträgt, für das Matrixgrundmittel für Tabletten mit regulierter Freisetzung verwendet werden kann.
Feste Präparate werden hauptsächlich durch das Nassgranulierungsverfahren hergestellt. In Abhängigkeit von dem Arzneimittel kann keine angemessene Härte durch eine normale Menge an Bindemittel erhalten werden. Wenn die hinzuzusetzende Menge erhöht wird, um dieses Problem zu lösen, besteht, obgleich eine Zunahme in der Härte erreicht wird, insofern ein Problem, als dass die Zerfallszeit im Körper länger wird.
Deshalb war die Entwicklung eines festen Präparates, welches ein Bindemittel enthält, das schnell zerfällt, selbst wenn die hinzusetzende Menge erhöht wird, erwünscht.
Was die MC anbetrifft, besitzt das im Handel verfügbare Produkt mit niedriger Viskosität eine Viskosität von 15 mPa·s (15 cP), was hoch ist. Wenn dieses verwendet wird, um eine wässrige Lösung des Bindemittels herzustellen, so, dass eine angemessene Härte erreicht werden kann, dann wird die Viskosität höher als 600 mPa·s (600 cP) sein. Im Allgemeinen beträgt die Viskosität einer bei dem Nassgranulationsverfahren verwendeten wässrigen Lösung 600 mPa·s (600 cP) oder weniger. Deshalb besteht insofern ein Problem, als dass dieses Produkt mit niedriger Viskosität die Viskosität der wässrigen Lösung des Bindemittels zu hoch drückt und somit die Möglichkeit der Steigerung der hinzuzusetzenden Menge zu dem festen Präparat einschränkt.
Ferner besteht indem Fall, bei dem MC in einer Pulverform verwendet wird, um ein festes Präparat unter Verwendung von Wasser zu granulieren, ebenfalls ein Problem insofern, als dass die Auflösung des MC-Pulvers Zeit benötigt, da es von hoher Viskosität ist.
Basierend auf den vorstehend erwähnten Problemen haben die Erfinder eine eingehende Forschung durchgeführt, um ein festes Präparat zu erhalten, welches eine angemessene Härte aufweist und gleichzeitig schnell zerfällt, und sie haben herausgefunden, dass die vorstehend erwähnten Probleme gelöst werden können, indem als ein Bindemittel oder Zerfallsmittel eine MC, deren MeO-Gehalt und deren Viskosität der wässrigen Lösung in spezifischen Bereichen liegen, der festen Präparation hinzugesetzt wird, sodass die vorliegende Erfindung erfüllt wurde.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines festen Präparats, welches eine angemessene Härte aufweist und gleichzeitig schnell für eine leichte Absorption zerfällt, sowie ein Verfahren zur Herstellung davon.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Das heißt, die vorliegende Erfindung sieht ein festes Präparat vor, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es als ein Bindemittel Methylcellulose mit einem MeO-Gehalt von 27,5–31,5 Gew.-% und eine Viskosität von 2–12 mPa·s (2–12 cP) bei 20°C in einer 2gew.-%igen wässrigen Lösung besitzt.
Ebenfalls sieht die vorliegende Erfindung ein festes Präparat vor, in dem der Methylcellulosegehalt 0,5–10 Gew.-% des festen Präparats ausmacht.
Ferner sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines festen Präparats durch ein Granulierungsverfahren vor, bei dem Methylcellulose, welche einen MeO-Gehalt von 27,5–31,5 Gew.-% und eine Viskosität von 2–12 mPa·s (2–12 cP) in einer 2gew.-%igen wässrigen Lösung bei 20°C besitzt, als ein Bindemittel während des Granulierungsverfahrens hinzugesetzt wird.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die Konfiguration der vorliegenden Erfindung wird unten beschrieben.
Die Charakteristika der vorliegenden Erfindung sind ein festes Präparat, welches durch Hinzusetzen von Methylcellulose, deren MeO-Gehalt 27,5–31,5 Gew.-% beträgt, und deren wässrige 2gew.-%ige Lösung eine Viskosität von 2–12 mPa·s (2–12 cP), vorzugsweise 2–5 mPa·s (2–5 cP), bei 20°C besitzt, als ein Bindemittel während des Granulierungsverfahrens der festen Präparation hergestellt wird, sowie die Tatsache, dass das in dem festen Präparat enthaltene Bindemittel gleichzeitig als ein Zerfallsmittel wirkt.
Herkömmlicherweise gab es Beispiele von MC mit einem MeO-Gehalt von 27,5–31,5 Gew.-%, welche als Filmmittel auf der Oberfläche eines festen Präparats verwendet wurden (Tokkai Sho 60-84215 und Tokkai Sho 60-13719), bei der die Viskosität ihrer 2gew.-%igen wässrigen Lösung bei 3–15 mPa·s (3–15 cP) lag. Gleichwohl ist die vorliegende Erfindung der erste Fall, bei dem MC, deren MeO-Gehalt 27,5–31,5 Gew.-% ist, und deren 2gew.-%ige wässrige Lösung eine Viskosität von 2–12 mPa·s (2–12 cP) bei 20°C besitzt, während des Granulierungsverfahrens hinzugesetzt wird und als ein Bindemittel verwendet wird, welches innerhalb enthalten ist.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete MC besitzt insofern einen Vorteil, dass sie bei dem Nassgranulierungsverfahren, bei dem sie in Form einer wässrigen Lösung verwendet wird, sie gleichmäßig über das gesamte Granulierungspulver verteilt werden kann und sie in einer hohen Konzentration verwendet werden kann.
Ebenfalls kann bei dem Nassgranulierungsverfahren, bei dem die Bindemittel-MC in Form von Pulver hinzugesetzt wird und eine Granulierung unter Verwendung von Wasser durchgeführt wird, ein festes Präparat mit überlegenen Bindeeigenschaften und ebenfalls befriedigenden Zerfallseigenschaften. erhalten werden, selbst wenn eine große Menge hinzugesetzt wird, und zwar aufgrund ihrer hohen Löslichkeit in Wasser.
Bei der vorliegenden Erfindung ist es nicht geeignet, MC mit einer Viskosität in 2gew.-%iger wässriger Lösung von mehr als 12 mPa·s (12 cP) zu verwenden, da dann der Effekt der regulierten Freisetzung zu stark wird.
Ein kommerzielles Produkt, das vom Anmelder der vorliegenden Erfindung hergestellt und vertrieben wird, kann für die MC verwendet werden, welches den vorstehend erwähnten spezifischen Bereich an MeO-Gehalt und Viskosität besitzt. Der Viskositätsgrad der hinzuzusetzenden MC kann innerhalb des vorstehend erwähnten Viskositätsbereiches gemäß der Löslichkeit des aktiven Bestandteils in Wasser gewählt werden.
Das Beimischungsverhältnis der vorstehend erwähnten MC in dem festen Präparat liegt vorzugsweise bei 0,5–10 Gew.-%, stärker bevorzugt bei 1–5 Gew.-%, des gesamten festen Präparats. Annehmbare Mischverhältnisse schließen jene ein, welche eine Granulierung ermöglichen, wenn das feste Präparat hergestellt wird, und zu angemessenen Zerfallseigenschaften bei dem festen Präparat führen. Mehr als 10 Gew.-% MC sind nicht bevorzugt, da dann die Freisetzung des Wirkbestandteils in dem festen Präparat abnimmt und die Viskosität des Granulierungsmaterials während des Granulierungsverfahrens in signifikanter Weise ansteigt, wodurch es unmöglich gemacht wird, eine gleichmäßige Granulierung zu erreichen.
Zusätzlich zu der vorstehend erwähnten MC und dem Wirkbestandteil kann das feste Präparat der vorliegenden Erfindung andere Additive enthalten, welche normalerweise während des Herstellungsverfahrens eines festen Präparates hinzugesetzt werden. Beispiele für diese Exzipienten sind Lactose, Stärke und ihre Derivate, Pulvercellulose, kristalline Cellulose und Calciumhydrogenphosphat sowie Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat und Talkum. Ferner können andere Bindemittel, Zerfallsmittel, Tenside, Färbemittel, Süßstoffe, Parfüms etc. nach Bedarf hinzugesetzt werden.
Das feste Präparat der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung von herkömmlichen Herstellungsverfahren wie dem Rühr-Granulierungsverfahren und dem Wirbelbettgranulierungsverfahren hergestellt werden. Das granulierte feste Präparat kann mit einem Gleitmittel gemischt werden, und Tabletten können unter Verwendung einer Tablettiermaschine in herkömmlicher Weise geformt werden.
Bei dem Verfahren der Herstellung des festen Präparats der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren des Hinzusetzens der MC zur Granulierung nicht beschränkt, und Beispiele schließen ein Verfahren, bei dem das MC-Pulver zu dem gemischten Pulver des Wirkbestandteils, Füllstoffs und Derartigem hinzugesetzt wird, gefolgt von einer Granulierung, sowie ein Verfahren, bei dem eine wässrige Lösung, hergestellt durch vorausgehendes Auflösen der MC, zur Pulvermischung aus Wirkbestandteil, Füllstoff und Derartigen zur Granulierung zugegeben wird, ein.
Das feste Präparat der vorliegenden Erfindung, das auf diese Weise erhalten wird, besitzt überlegene Bindeeigenschaften und Zerfallseigenschaften, wie es in den unten stehenden Beispielen gezeigt wird. Mithin kann ein überlegenes festes Präparat bereitgestellt werden, welches im Gegensatz zu den festen Präparaten, bei denen MC mit Bereichen von herkömmlichem Meo-Gehalt und Viskositäten der wässrigen Lösung verwendet werden, hohe Bindungseigenschaften und schnelle Zerfallseigenschaften besitzt.
Die vorliegende Erfindung kann ein festes Präparat bereitstellen, welches eine angemessene Härte aufweist und gleichzeitig schnell für eine leichte Absorption zerfällt. Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung verbessert die Löslichkeit des Bindemittels, wodurch eine gleichmäßige Granulierung ermöglicht wird, sodass überlegene Bindeeigenschaften und angemessene Zerfallseigenschaften dem Präparat vermittelt werden können.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird in Bezug auf Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben.
"Beispiel 1"

Eine Zusammensetzung mit dem folgenden Rezept wurde 30 Sekunden lang unter Verwendung eines vertikalen Granulators (FM-VG-05 der Powrex Corporation) mit einer Blattgeschwindigkeit von 700 U/Min. und einer Hackergeschwindigkeit von 3 000 U/Min. gemischt, 80,0 g Wasser wurden während 10 Sekunden hinzugesetzt und zusätzliches Mischen wurde 10 Minuten lang zur Granulierung durchgeführt. Das erhaltene Granulat wurde über Nacht bei 40°C getrocknet und durch ein 20-Mesh-Sieb gesiebt bzw. siebklassiert, um Körnchen zur Herstellung von Tabletten zu erhalten, welche das feste Präparat der vorliegenden Erfindung darstellen.

Lactose (Handelsname "Pharmatose 200M" von DMV International)	268,8 g
Maisstärke (Handelsname "Nisshoku Corn Starch W" von Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.)	115,2 g
Mikrokristalline Cellulose (Handelsname Avicel PH-101 von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.)	10,0 g
MC (Handelsname "Metolose SM-4" von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., mit einem MeO-Gehalt von 28,2 Gew.-%, einer Viskosität der 2gew.-%igen wässrigen Lösung von 4,1 mPa·s (4,1 cP) bei 20°C)	12,0 g
Wasser	80,0 g

Mg-Stearat wurde in einer Menge von 0,5 Gew.-% als Gleitmittel zu den erhaltenen Körnchen zur Herstellung von Tabletten hinzugesetzt und in einer Plastiktüte gemischt. Diese Mischung wurde verwendet, um Tabletten des festen Präparats der vorliegenden Erfindung unter den folgenden Bedingungen presszuformen. Die physikalischen Eigenschaften der Tabletten wurden verglichen, indem der Härtetest und JP-Zerfallstest durchgeführt wurden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
"Bedingungen zur Herstellung von Tabletten"

Stanzung: 8 mm im Durchmesser, 6 mm R
Tablettengewicht: 200 mg/Tablette

Druck zur Herstellung von Tabletten:

Hauptkompressionskraft: 147 MPa (1,5 t/p)

Vorkompressionskraft: 49 MPa (0,5 t/p)
"Beispiel 2"
Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und getestet, außer der Tatsache, dass die Menge der hinzuzusetzenden Bindemittel-MC auf 20,0 g abgeändert, wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
"Vergleichsbeispiel 1"
Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und getestet, außer der Tatsache, dass die Bindemittel-MC im Beispiel 1 durch MC mit einer höheren Viskosität (Handelsname "Metolose SM-15" von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. mit einer Viskosität der 2gew.-%igen wässrigen Lösung von 15,8 mPa·s (15,8 cP) bei 20°C) ersetzt wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
"Vergleichsbeispiel 2"
Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und getestet, außer der Tatsache, dass die Bindemittel-MC in Beispiel 1 durch 20,0 g der in Vergleichsbeispiel 1 verwendeten MC ersetzt wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
"Vergleichsbeispiel 3"
Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und getestet, außer der Tatsache, dass die Bindemittel-MC in Beispiel 1 durch 20,0 g HPMC (Handelsname "TC-5E" ("Pharmacoat 603") von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. mit einer Viskosität der 2gew.-%igen wässrigen Lösung von 3,22 mPa·s (3,22 cP) bei 20°C) ersetzt wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
"Vergleichsbeispiel 4"
Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und getestet, außer der Tatsache, dass die Bindemittel-MC in Beispiel 1 durch 20,0 g HPC (Handelsname "HPC EF-P" von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. mit einer Viskosität der 2gew.-%igen wässrigen Lösung von 5,56 mPa·s (5,56 cP) bei 20°C) ersetzt wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Die Tabelle 1 zeigt, dass die Tabletten von Beispiel 1 und 2, welche MC verwendeten, deren MeO-Gehalt 27,5–31,5 Gew.-% beträgt, und deren 2gew.-%ige wässrige Lösung eine Viskosität von 2–12 mPa·s (2–12 cP) bei 20°C besitzt, eine hohe Härte und eine kurze Zerfallszeit zeigen, wodurch überlegene Effekte hinsichtlich der Bindungseigenschaften und der Zerfallseigenschaften aufgezeigt werden.
"Beispiel 3"

Eine Zusammensetzung mit dem folgenden Rezept wurde bei der Rührgranulierung mit dem gleichen Granulierungsverfahren wie dem von Beispiel 1 verwendet, um Körnchen zur Herstellung von Tabletten zu erhalten, welche das feste Präparat der vorliegenden Erfindung darstellen.

Lactose (Handelsname "Pharmatose 2001M" von DMV International)	90,0 Teile
Niedrig substituierte HPC (Handelsname "L-HPC-LH-11" von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)	5,0 Teile
MC (Handelsname "Metolose SM-4" von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., mit einem MeO-Gehalt von 28,2 Gew.-%, einer Viskosität der 2gew.-%igen wässrigen Lösung von 4,1 mPa·s (4,1 cP) bei 20°C)	5,0 Teile
Wasser	20,0 Teile

Die erhaltenen Körnchen wurden verwendet, um Tabletten unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 herzustellen, und der Härtetest unter Verwendung des Erweka-Härtetesters und der JP-Zerfallstest wurden durchgeführt. Jeder Typ von Tabletten wurde dann zwei Monate lang unter Hitze- und Feuchtigkeitsbedingungen bei einer Temperatur von 40 °C und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % gelagert. Zu den Zeitpunkten nach einem Monat und nach zwei Monaten wurden der Härtetest und der Zerfallstest durchgeführt, um die Stabilität der Tabletten zu testen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
"Vergleichsbeispiel 5"
Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3 hergestellt und getestet, außer der Tatsache, dass die Bindemittel-MC in Beispiel 3 durch MC mit einer höheren Viskosität (SM-15), verwendet in Vergleichsbeispiel 1, ersetzt wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
"Vergleichsbeispiel 6"
Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3 hergestellt und getestet, außer der Tatsache, dass die Bindemittel-MC in Beispiel 3 durch HPC, verwendet in Vergleichsbeispiel 4, ersetzt wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
"Vergleichsbeispiel 7"
Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 3 hergestellt und getestet, außer der Tatsache, dass die Bindemittel-MC in Beispiel 3 durch HPMC, verwendet in Vergleichsbeispiel 3, ersetzt wurde. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Die Tabelle 2 zeigt, dass die Tabletten der Beispiele 3, welche MC verwendeten, deren Meo-Gehalt 27,5–31,5 Gew.-% betrug, und deren 2gew.-%ige wässrige Lösung eine Viskosität von 2–12 mPa·s (2–12 cP) bei 20°C aufweist, eine überlegene Stabilität hinsichtlich der Bindungseigenschaften und der Zerfallseigenschaften aufweisen.
"Beispiel 4"
Nach der Herstellung der Bindemittellösung (Viskosität: 500 mPa·s (500 cP)) durch Änderung der Menge MC (SM-4), die in Beispiel 1 hinzugesetzt würde, auf 9,0 g in 80. g Wasser wurde eine Granulierung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Unter Verwendung der erhaltenen Granulate wurden Tabletten unter Verwendung des gleichen Rezeptes wie in Beispiel 1 hergestellt, und die Tablettenhärte wurde getestet.
Tablettenhärte: 123 N (12,6 kgf)
"Vergleichsbeispiel 8"
Nach der Herstellung der Bindemittellösung (Viskosität: 500 mPa·s (500 cP)) durch Änderung der Menge der MC (SM-15), die im Vergleichsbeispiel 1 hinzugesetzt wurde, auf. 5,0 g in 80 g Wasser wurde eine Granulierung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 durchge führt. Unter Verwendung des erhaltenen Granulats wurden Tabletten unter Anwendung des gleichen Rezeptes wie in Beispiel 1 hergestellt, und die Tablettenhärte wurde getestet.
Tablettenhärte: 15 N (1,5 kgf)
Wenn Lösungen mit der gleichen Viskosität hergestellt werden, liegt in dem Fall, bei dem SM-15 verwendet wird, eine kleinere Menge des Bindemittels vor, und somit ist die Härte der Tabletten unzureichend, wohingegen ein solches Problem gelöst wird, wenn SM-4 verwendet wird.

Claims

Festes Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als ein Bindemittel Methylcellulose enthält, die einen MeO-Gehalt von 27,5–31,5 Gew.-% und eine in einer 2 gew.-%igen wässrigen Lösung bei 20°C gemessene Viskosität von 2–12 mPa·s (2–12 cP) aufweist.
Festes Präparat nach Anspruch 1, wobei der Methylcellulosegehalt 0,5–10 Gew.-% des festen Präparats beträgt.
Verfahren zur Herstellung eines festen Präparats wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert durch ein Granulierungsverfahren, wobei Methylcellulose, die einen MeO-Gehalt von 27,5–31,5 Gew.-% und eine in einer 2 gew.-%igen wässrigen Lösung bei 20°C gemessene Viskosität von 2–12 mPa·s (2–12 cP) besitzt, während dem Granulierungsverfahren als ein Bindemittel zugesetzt wird.