JPH0578236A - 安定化固体化学組成物 - Google Patents

安定化固体化学組成物

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】低溶解度塩基性化合物（例えばミアンセリン、
アポモルフィン、クロールプロマジン、イミプラミン又
はプロメタジン）の水溶性酸付加塩と、微晶質セルロー
ス、ラクトース、リン酸水素カルシウム及びこれらの混
合物から選択した賦形剤と、水溶性（＞２ｍｇ／ｍｌ）
アルカリ性安定剤とを含む安定化乾燥化学（例えば医
薬）組成物。 【効果】この乾燥組成物は、特に高温造粒プロセスの後
では、水溶性アルカリ性安定剤を含まない組成物より比
較的安定である。水溶性アルカリ性安定剤の添加は、こ
の乾燥組成物の製造方法をより「寛容」にする効果もあ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般的には化学組成物に
係わり、特定的には低溶解度塩基性化合物の水溶性酸付
加塩を含む安定な固体医薬品に係わる。
【０００２】
【従来の技術】錠剤及び他の固体又は乾燥医薬品の製造
方法は良く知られている。例えば、ＣｈａｓｅらのＲｅ
ｍｉｎｇｔｏ ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎ ｃｅｓ，ｐｐ．１５５３−１５７６（第１６
版、１９８０、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．ｏｆ Ｅａ
ｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）には、錠剤、カプセル
及び丸薬の製造方法並びにこれら医薬品のそれぞれの成
分が記述されている。
【０００３】錠剤の製造方法には、「湿式造粒」及び
「乾式造粒」の２つがある。乾式造粒法は特に、湿気に
敏感であるか又は湿式造粒法に伴う高い乾燥温度に耐え
ることのできない医薬化合物に適している。
【０００４】しかしながら、これらの造粒法を使用して
も、或る種の化合物（例えば低溶解度塩基性薬物の水溶
性酸付加塩）の錠剤化はおよそ理想的とは言えない。こ
れらの化合物を使用する造粒プロセスは余り「寛容（ｒ
ｕｇｇｅｄ）」ではない、即ち造粒プロセスを作業変数
の変化（例えば、温度及び湿度の変化）に対して極めて
敏感にする比較的狭い許容範囲を有するからである。余
り寛容でないプロセスは操作の許容範囲が比較的狭いた
め、作業変数の変化に敏感になる。これは、高温高湿を
伴う高温造粒プロセスの場合には特に不利である。
【０００５】低溶解度塩基性薬物の水溶性酸付加塩を含
む錠剤又は他の乾燥医薬品を製造しても、製造された医
薬品は通常余り安定ではない。これらの医薬品は特定の
条件下で変色し及び／又は劣化する。例えば、光、比較
的高い湿度又は高い温度に暴露すると変色又は劣化し得
る。変色及び劣化は不安定の証拠である。不安定である
ことを示すこれらの特徴はかなり早期に、例えば数ケ月
以内に現れることもあり、その場合は錠剤を貯蔵してい
る製薬会社又は卸し業者は製品を頻繁に入れ換えなけれ
ばならない。
【０００６】ピロリン酸ナトリウム（Ｎａ4Ｐ2Ｏ7）
は、或る種のリン酸カルシウム化合物を安定にする化合
物として記述されている。例えば、Ｍｏｓｓらの米国特
許第２，２８７，６９９号では、安定な形態のリン酸二
カルシウム（例えばＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）を製造する
のにアルカリ金属ピロリン酸塩（例えばＮａ4Ｐ2Ｏ7）
が使用されている。また、Ｎｅｌｓｏｎらの米国特許第
３，０１２，８５２号には、ピロリン酸塩イオンを用い
る「内部安定化（ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙｓｔａｂｉｌｉ
ｚｅｄ）」リン酸二カルシウム二水和物の製造方法が開
示されている。或る種のマグネシウム化合物もリン酸カ
ルシウム化合物を安定にすることが知られている。例え
ば、ＭｃＤｏｎａｌｄらの米国特許第２，０１８，４１
０号には、リン酸三マグネシウム、硫酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二マグネシウムが
いずれも、歯磨き組成物で使用するためのリン酸一カル
シウムを実質的に含まない水和リン酸二カルシウム化合
物を安定にすると記述されている。Ｈｏｅｃｈｓｔ Ａ
ｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔの英国特許第１，
５４８，４６５号では、リン酸二カルシウム二水和物の
安定化にリン酸二マグネシウム三水和物が使用されてい
る。Ｈａｒｎｉｓｃｈらの米国特許第３，４１１，８７
３号には、リン酸マグネシウムを用いてリン酸二カルシ
ウム二水和物を安定にする方法が開示されている。
【０００７】Ｊ．Ｈ．Ｂｅｎｃｋｉｓｅｒ ＧｍｂＨの
ドイツ特許出願ＤＥ第２，７４１，５１３号には、ジホ
スホン酸又はその水溶性塩を用いて、リン酸水素カルシ
ウム二水和物を加水分解に対して安定にする方法が開示
されている。
【０００８】Ｓｔａｕｆｆｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．の欧州特許第０５４，３３３号には、リン酸カルシ
ウム（例えばピロリン酸カルシウム）の微粒子を加圧圧
縮してシートを形成する方法が開示されている。このシ
ートは次いで微粉砕して粒状材料にし得る。この粒状材
料は医薬錠剤又はカシェ剤で賦形剤として使用できる。
【０００９】Ｈａｒｒｉｓらの米国特許第４，７４３，
４５０号には、薬物（例えばＡＣＥ抑制剤）とアルカリ
性安定剤と糖類とを含む医薬組成物が開示されている。
Ｈａｒｒｉｓらは、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
及びケイ酸マグネシウムのような水不溶性安定剤を使用
するのが好ましいとしているが、これらの安定剤は、高
温高湿造粒プロセスを安定させる試みでは、必ずしも適
当でないことが判明した。Ｈａｒｒｉｓらは更に、前記
組成物に糖類成分を加えることを特に要求しているが、
これは組成物のコストを不必要に上昇させるものであ
る。また、Ｈａｒｒｉｓらの特許には、造粒プロセスの
寛容さを増加させる方法も、４５°Ｃより高い温度を用
いる寛容な造粒方法も開示されていない。本出願人は、
乾燥温度が４５°Ｃを超えるとこの種のプロセスの寛容
さが低下することを発見した。造粒温度についても同じ
臨界性が見られる。
【００１０】Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
の欧州特許出願第３８０，０２１号は、或る種の薬物を
完全に溶解するためにバッファを使用し得、且つこれら
のバッファが造粒プロセスの乾燥ステップの間に薬物組
成物の熱安定性を高め得ることを開示している。この先
行特許出願はまた、エストロピペート（ｅｓｔｒｏｐｉ
ｐａｔｅ）とトロメタミンバッファと補足的アルカリ性
緩衝剤例えば第二リン酸ナトリウムとを含み得る安定性
の高い固体調剤形態も開示している。この調剤は第二リ
ン酸カルシウムのような賦形剤も含み得る。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】或る種の不安定な化学
化合物（例えば低溶解度塩基性化合物の水溶性酸付加
塩）を用いる造粒プロセスの高温混合ステップの寛容さ
を経済的に増加させることはこれまで不可能であった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は一般的には、低
溶解度塩基性化合物（例えば薬物）の水溶性酸付加塩
と、微晶質セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシ
ウム及びこれらの混合物から選択した賦形剤と、水溶性
アルカリ性安定剤とを含む乾燥化学組成物に係わる。こ
の乾燥組成物は、水溶性アルカリ性安定剤を含まない組
成物よりも比較的安定である。乾燥医薬品の製造プロセ
スで水溶性アルカリ性安定剤を使用すると、特に高温高
湿造粒法の場合に、薬物の安定化に関して、そのプロセ
スの「寛容さ」が驚くほど増加する。
【００１３】本発明で使用する低溶解度塩基性化合物と
しては、ミアンセリン、アポモルフィン、クロールプロ
マジン、イミプラミン及びプロメタジンが挙げられる。
これらの化合物の特定の酸付加塩は、特定の安定剤によ
り、選択した賦形剤中で、貯蔵中及び高温（＞４５°
Ｃ）造粒プロセス中に少なくとも部分的に安定化するこ
とができる。
【００１４】本発明の組成物は、その中に含まれる前記
化合物の酸付加塩を所望の温度で所望の時間にわたり安
定させるのに十分な量（通常は当該乾燥組成物の０．５
〜１０重量％）の安定剤を含む。典型的な安定剤は水溶
性であり（＞２ｍｇ／ｍｌ）、水溶液中でアルカリ性で
あり、且つその組成物の所期の用途で（例えば医薬的
に）許容し得るものでなければならない。
【００１５】本発明は、低溶解度塩基性化合物の水溶性
酸付加塩と、微晶質セルロース、ラクトース、リン酸水
素カルシウム及びこれらの混合物から選択した賦形剤と
の混合物を用いて４５°Ｃより高い温度で操作する造粒
プロセスの寛容さを増加させる方法にも係わる。この方
法は、２ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を示す許容し得るアル
カリ性化合物を造粒混合物の乾燥重量の約０．５〜約１
０％の量で前記混合物に加えることからなる。
【００１６】このようにすると、造粒プロセスの寛容さ
が増加するだけでなく、貯蔵寿命のより長い、驚くほど
安定な組成物が得られる。また、このようにして製造し
た組成物では、先行技術の組成物に時々見られるよう
に、その中に含まれている化合物が組成物の外に移動す
ることがない。また、亀裂が組成物に生じない。予想外
のことに、本発明に従って製造した医薬品はバイオアベ
イラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が従
来のものより高い。
【００１７】本発明の安定な乾燥組成物は好ましくは錠
剤、丸薬、カプセル又は粉末の形態を有する。錠剤は、
特に医薬品の場合には、現在のところ最も好ましい形態
である。
【００１８】乾燥医薬品中の薬物の量は勿論、選択した
薬物の効力と所期の用途とに応じて決定される。一用量
単位で使用される薬物の量は当業者には良く知られてお
り、前記化合物として使用される特定の酸付加塩に依存
する。例えば、塩酸ミアンセリン錠剤は酸付加塩を１０
〜６０ｍｇ含み、塩酸アポモルフィン（皮下用）錠剤は
５〜６ｍｇ含み、塩酸クロールプロマジン錠剤は１０〜
２００ｍｇ含み、塩酸イミプラミン錠剤は１０〜５０ｍ
ｇ含み、塩酸プロメタジン錠剤は１２．５〜５０ｍｇの
塩酸プロメタジンを含む。
【００１９】本発明の組成物で使用する前述の低溶解度
塩基性（例えばアミン）薬物の製造方法は公知である。
例えば、イミプラミンの製造方法は米国特許第２，５５
４，７３６号に開示されている。ミアンセリン（１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル
−ジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピン
モノヒドロクロリド）及び類似の化合物は米国特許第
３，５３４，０４１号及び第４，１２８，６４１号の方
法で製造し得る。水溶性酸付加塩を形成できる他の低溶
解度塩基性薬物には容易に入手できる市販のものもあ
る。
【００２０】酸付加塩は、医薬的に許容し得る酸、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、酒
石酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸等から誘導される。酸付加塩は、低溶解
度塩基性薬物を適当な溶媒中で適当な酸と反応させるこ
とによって製造し得る。
【００２１】賦形剤は、微晶質セルロース、ラクトー
ス、リン酸水素カルシウム及びこれらの混合物から選択
する。選択した賦形剤は通常、乾燥医薬品の約３０〜約
８０重量％の量で使用する。この賦形剤の好ましい量は
乾燥医薬品の５０〜８０重量％である。
【００２２】製造された錠剤を安定にし且つ後述の造粒
プロセスの寛容さを増加させるのに有用な化合物として
は、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）、炭酸アンモニ
ウム、無水炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）、炭酸ナトリ
ウム一水和物、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムナト
リウム、クエン酸ナトリウム（Ｃ6Ｈ5Ｎａ3Ｏ7・２Ｈ2
Ｏ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、酢酸カルシウ
ム、酢酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム（Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4・１４Ｈ2Ｏ）、無水第二リン酸ナトリウム、リン
酸水素二アンモニウム（（ＮＨ4）2ＨＰＯ4）、レブリ
ン酸カルシウム（Ｃ10Ｈ14ＣａＯ6・２Ｈ2Ｏ）、ピロリ
ン酸ナトリウム（Ｎａ4Ｐ2Ｏ7）及びこれらの混合物が
挙げられる。これらの化合物の中で最も好ましいのは、
重炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、クエン酸ナトリ
ウム、第二リン酸ナトリウム、無水第二リン酸ナトリウ
ム、リン酸水素二アンモニウム、ピロリン酸ナトリウム
及びこれらの混合物である。
【００２３】本発明の乾燥医薬組成物は安定剤を該組成
物の０．５〜１０重量％含むのが好ましい。最も好まし
くは、医薬組成物の１〜５重量％（例えば錠剤重量の１
〜５％）で含む。
【００２４】本明細書では「安定化」という用語を相対
的な意味で使用している。安定化する（安定にする）と
いうのは、不安定性を表す特徴の出現を防止又は遅延さ
せることができるという意味である。例えば、或る組成
物に安定用化合物（「安定剤」）を加えた時に、不安定
性を引き起こす刺激（例えば溶液を高温（６０°Ｃ）で
貯蔵する）の存在下でその組成物が変色するのにより長
い時間（例えば１週間ではなく２週間）がかかれば、そ
の組成物は「安定化」したとみなされる。
【００２５】乾燥医薬組成物の製造方法は良く知られて
いる。粉末剤の製造方法はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｐ
ｐ．１５３４〜１５５２に記載されている。錠剤、カプ
セル及び丸薬の製造方法もこの参考文献の１５５３〜１
５８４ページに記述されている。
【００２６】本発明の組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔ ｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，
ｐｐ．１５６０〜１５６３に記載のような湿式造粒法で
製造するのが好ましい。この組成物は、造粒液を加える
前にまず安定剤を錠剤賦形剤とドライミックスすれば
（例えば実施例Ｉ参照）、高温乾燥に対して安定にする
ことができる。あるいは、安定剤を造粒液中に溶解して
もよい。これら２つの方法を組合わせて使用することも
できる。
【００２７】本発明は医薬投与単位で使用するのに極め
て適しているが、その用途はより一般的であり、医薬分
野には限定されない。本発明は、低溶解度化学化合物の
水溶性酸付加塩を含む組成物（例えば肥料、防腐用又は
殺菌用錠剤、除草剤等）を製造するために高温高湿造粒
法が必要とされる場合にはいつでも使用できる。
【００２８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説
明する。
【００２９】実施例Ｉ安定化錠剤の製造 ３００リットルの高剪断ミキサーで、下記の組成１に従
って４つのバッチを製製造する：組成 １（ｋｇ） ２（ｋｇ） 塩酸ミアンセリン １０ １０ ジャガイモ澱粉（粒子内） ７．５ ７．５ メチルセルロース １ １ コロイドＳｉＯ2（粒子内） １ １ ＮａＨＣＯ3 ２．５ − リン酸水素カルシウム二水和物 ７４．２ ７６．８ ジャガイモ澱粉（粒子間） ２．５ ２．５ コロイドＳｉＯ2（粒子間） １ １ ステアリン酸マグネシウム ０．２ ０．２ 塩酸ミアンセリン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸水素
カルシウム二水和物、乾燥ジャガイモ澱粉及び重炭酸ナ
トリウムを３分間混合する。この混合物を、メチルセル
ロース水溶液（約１５リットル）を用いて造粒する。
【００３０】得られた４つの粒質物バッチをそれぞれプ
ロセスＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄに従って乾燥する。
【００３１】Ｉａ．顆粒床温度約４５〜５０°Ｃの流動
床ドライヤーで湿度約３．２％まで乾燥し、閉鎖容器に
詰める。
【００３２】Ｉｂ．顆粒床温度約３０〜３５°Ｃの流動
床ドライヤーで湿度約３．２％まで乾燥し、閉鎖容器に
詰める。
【００３３】Ｉｃ．顆粒床温度約３５〜４０°Ｃの乾燥
キャビネットで湿度約３．２％まで乾燥し、閉鎖容器に
詰める。
【００３４】Ｉｄ．顆粒床温度約４５〜５０°Ｃの乾燥
キャビネットで湿度約３．２％まで乾燥し、閉鎖容器に
詰める。
【００３５】ＩａないしＩｄの顆粒をそれぞれ３．５ｍ
ｍ及び０．７１ｍｍのふるいでスクリーニングする。得
られたバッチをジャガイモ澱粉、コロイド二酸化ケイ素
及び最後にステアリン酸マグネシウムと混合し、この混
合物を用いて回転プレスで１００ｍｇの錠剤を製造す
る。
【００３６】実施例ＩＩ安定剤を加えない錠剤の製造 実施例Ｉと同じ装置及び同じ方法を用いて、組成２（即
ち安定剤を含まない組成）のバッチも４つ製造する。得
られた粒質物を実施例Ｉａ〜Ｉｄと同じ条件で流動床ド
ライヤー及び乾燥キャビネットにより乾燥する。これら
のバッチはそれぞれ符号ＩＩａ〜ＩＩｄで表す。得られ
た顆粒をスクリーニングにかけ、ジャガイモ澱粉、コロ
イド二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムと混合
した後、１００ｍｇ（総重量）の錠剤を製造する。
【００３７】実施例ＩＩＩ寛容度試験 それぞれのバッチ（即ちバッチＩａ〜ＩＩａ及びＩＩａ
〜ＩＩｄ）を錠剤製造直後に分析する。バッチＩＩａ及
びＩＩｄは殆どすぐに黄変するが、残りのバッチは総て
純白のままである。
【００３８】実施例ＩＶ不安定化促進試験 種々のバッチ（即ちバッチＩａ〜Ｉｄ並びにバッチＩＩ
ｂ及びＩＩｃ）を不安定化促進試験によって分析した。
この試験は、錠剤を閉鎖容器及び単位用量ストリップに
入れ、高温で比較的短い期間にわたって貯蔵することに
より実施した。 Ａ．４０°Ｃで０〜１４日間 − 試験期間の間、総て
のバッチが純白の様相を維持した。
【００３９】Ｂ．５０°Ｃで０〜１４日間 − バッチ
Ｉａ〜Ｉｄは試験期間の間純白の様相を維持した。バッ
チＩＩｂ及びＩＩｃは閉鎖容器内で７日後に黄変し始め
た。 Ｃ．６０°Ｃで０〜１４日間 − バッチＩａ〜Ｉｄは
試験期間の間純白の様相を維持した。閉鎖容器に入れた
バッチＩＩｂ及びＩＩｃは４日後に黄変し始めた。単位
用量ストリップ内のバッチＩＩｂ及びＩＩｃは７日後に
黄変し始めた。 実施例Ｖ安定化錠剤の製造 ３００リットルの高剪断ミキサーで、下記の組成３に従
って４つのバッチを製造する：組成 ３（ｋｇ） ４（ｋｇ） 塩酸ミアンセリン １０ １０ ジャガイモ澱粉（粒子内） ７．５ ７．５ ジャガイモ澱粉（粒子間） ２．５ ２．５ メチルセルロース １ １ Ｎａ2ＨＰＯ4 − ３ コロイド二酸化ケイ素 ２ ２ ステアリン酸マグネシウム ０．６ ０．６ 第二リン酸カルシウム二水和物 − １００．０の残り − 高剪断ミキサー（３００リットル）で、塩酸ミアンセリ
ン、コロイド二酸化ケイ素の半分、第二リン酸水素カル
シウム二水和物及びジャガイモ澱粉（６．５ｋｇ（粒子
内））を混合して、組成物３を調製する。次いで、造粒
液、即ち、約１５ｋｇの加熱水（９０°Ｃ）にジャガイ
モ澱粉１ｋｇ（粒子内）及びメチルセルロース１ｋｇを
加えた粘質物を加え、造粒を開始する。この組成物３を
顆粒床温度約３０〜３５°Ｃの流動床ドライヤーで残留
湿分が約３．２％になるまで乾燥し、その後閉鎖（気
密）容器に詰める。
【００４０】組成物４も同じ手順で、但し造粒液を加え
る前に３ｋｇのＮａ2ＨＰＯ4を残りの錠剤成分とドライ
ミックスして製造する。
【００４１】得られたバッチをジャガイモ澱粉（２．５
ｋｇ）、コロイド二酸化ケイ素及び最後にステアリン酸
マグネシウムと混合する。それぞれのバッチを錠剤製造
直後に分析する。組成物３として製造したバッチはすぐ
に黄変したが、組成物４として製造したバッチは純白の
ままである。
【００４２】実施例ＶＩ不安定化促進試験と組合わせた寛容度試験（最悪の場合
の事例） １０リットルのＧｒａｌ高剪断ミキサーで３つのバッチ
をそれぞれ下記の組成に従い２ｋｇスケールで製造し
た。
【００４３】組成 ３（ｋｇ） ５及び６（ｋｇ） 塩酸ミアンセリン １０ １０ ジャガイモ澱粉（粒子内） ７．５ ７．５ ジャガイモ澱粉（粒子間） ２．５ ２．５ メチルセルロース １ １ Ｎａ4Ｐ2Ｏ7 − ３ コロイド二酸化ケイ素 ２ ２ ステアリン酸マグネシウム ０．６ ０．６ 第二リン酸カルシウム二水和物 − １００．０の残り − 組成物３、５及び６を、実施例Ｖで説明したように、澱
粉とメチルセルロースとの高温（９０°Ｃ）粘質物を用
いる方法に従って、但し顆粒を約３５°Ｃの真空キャビ
ネットで乾燥するようにして、粒質物及び錠剤状に加工
した。これらの組成物の相違は下記の通りである： 組成物３：安定剤なし。
【００４４】組成物５：造粒前に安定剤を高温粘質物中
に溶解。
【００４５】組成物６：高温粘質物を用いて造粒する前
に、安定剤を薬品及び賦形剤とドライミックス。
【００４６】結果 組成物３、５及び６の錠剤を６０°Ｃで約１０日間貯蔵
した。組成物３の錠剤は変色したが、組成物５及び６の
錠剤は高温造粒時の過酷な応力及び極限条件下での錠剤
の貯蔵には関係なく純白を維持した。
【００４７】実施例ＶＩＩバイオアベイラビリティ試験 組成物２、５及び６を用いて製造した錠剤を、バイオア
ベイラビリティを予測するための標準的試験にかけた
（ＵＳＰパドル５０ｒｐｍで０．１Ｎ ＨＣｌに溶
解）。組成物５及び６は組成物２より速く溶解した。こ
れは、「高温」造粒ステップの使用が有利であることを
示すものである。
【００４８】本発明は以上説明してきた実施例には限定
されず、その範囲は特許請求の範囲によって決定される
と理解されたい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/04 Ｂ 7329−4Ｃ Ｊ 7329−4Ｃ 47/26 Ｂ 7329−4Ｃ 47/38 Ｂ 7329−4Ｃ (72)発明者 コルネルス・ヨセフス・マリア・フアン・ デル・フエン オランダ国、5404・ペー・ハー・ウデン、 プルツフドレイフエルケ・11

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】造粒した乾燥化学組成物であって、低溶解
    度塩基性化合物の水溶性酸付加塩を含むと共に、微晶質
    セルロース、ラクトース及びリン酸水素カルシウムから
    選択した賦形剤を前記乾燥化学組成物の約３０〜約８０
    重量％の量で含み、更に前記組成物を造粒の間安定にす
    るために使用される水溶性アルカリ性安定剤を前記乾燥
    化学組成物の約０．５〜約１０重量％の量で含む該乾燥
    化学組成物。
  2. 【請求項２】低溶解度塩基性化合物が、アポモルフィ
    ン、クロールプロマジン、イミプラミン、プロメタジン
    及びミアンセリンから選択したものである請求項１に記
    載の乾燥化学組成物。
  3. 【請求項３】低溶解度塩基性化合物がミアンセリンであ
    る請求項２に記載の乾燥化学組成物。
  4. 【請求項４】水溶性アルカリ性安定剤を前記乾燥化学組
    成物の約１〜約５重量％含む請求項３に記載の乾燥化学
    組成物。
  5. 【請求項５】前記安定剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ア
    ンモニウム、クエン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウ
    ム、無水第二リン酸ナトリウム、リン酸水素二アンモニ
    ウム、ピロリン酸ナトリウム及びこれらの混合物から選
    択したものである請求項１に記載の乾燥化学組成物。
  6. 【請求項６】低溶解度塩基性化合物の水溶性酸付加塩
    と、微晶質セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシ
    ウム及びこれらの混合物から選択した賦形剤とを含む混
    合物を４５°Ｃより高い温度で造粒するプロセスの寛容
    度を増加させる方法であって、少なくとも２ｍｇ／ｍｌ
    の水溶性を有するアルカリ性化合物を、造粒前に、造粒
    混合物の乾燥重量の約０．５〜約１０％の量で造粒混合
    物に加えることからなる方法。
  7. 【請求項７】アルカリ性化合物が少なくとも４ｍｇ／ｍ
    ｌの水溶性を有する請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】アルカリ性化合物を造粒混合物の約１〜約
    ５重量％の量で含ませる請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】低溶解度塩基性化合物の水溶性酸付加塩
    と、微晶質セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシ
    ウム及びこれらの混合物から選択した賦形剤との混合物
    を含む組成物を高温で造粒するプロセスにおける安定剤
    としての２ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を示すアルカリ性化
    合物の使用。
  10. 【請求項１０】アポモルフィン、クロールプロマジン、
    イミプラミン及びプロメタジンから選択した低溶解度塩
    基性薬物の水溶性酸付加塩を含む安定化乾燥医薬組成物
    であって、微晶質セルロース、ラクトース及びリン酸水
    素カルシウムから選択した賦形剤を前記乾燥医薬組成物
    の約３０〜約８０重量％含み、且つ造粒プロセスの間前
    記組成物を安定にするために重炭酸ナトリウム、炭酸ア
    ンモニウム、クエン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウ
    ム、無水第二リン酸ナトリウム、リン酸水素二アンモニ
    ウム、ピロリン酸ナトリウム及びこれらの混合物から選
    択した水溶性アルカリ性安定剤を前記乾燥医薬組成物の
    約０．５〜約１０重量％含む該安定化乾燥医薬組成物。
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