SK288240B6 - Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie - Google Patents
Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie Download PDFInfo
- Publication number
- SK288240B6 SK288240B6 SK1711-2000A SK17112000A SK288240B6 SK 288240 B6 SK288240 B6 SK 288240B6 SK 17112000 A SK17112000 A SK 17112000A SK 288240 B6 SK288240 B6 SK 288240B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- descarbonylethoxyloratadine
- tablets
- oral administration
- amount
- usp
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje desloratadín, dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, mikrokryštalickú celulózu, kukuričný škrob a mastenec.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku na orálne podávanie, ktorý obsahuje deskarbonyletoxyloratadín {8-chlór-6,l 1-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cyklophepta[l,2-b]pyridín, nazývaný tiež DCL}. Uvedený farmaceutický prostriedok v podstate neobsahuje produkty rozkladu DCL a je vhodný na orálne podávanie pri liečení alergických reakcií cicavcov.
Doterajší stav techniky
USA patent č. 4 659 716 opisuje deskarbonyletoxyloratadín, ktorý má antihistamínové vlastnosti a takmer žiadne sedatívne vlastnosti. Tento USA patent opisuje tiež spôsob výroby deskarbonyletoxyloratadínu, farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje, a spôsob použitia takýchto prostriedkov na liečenie alergických reakcií cicavcov.
USA patent č. 5 595 997 opisuje farmaceutické prostriedky a spôsoby liečenia alergickej rinitídy použitím deskarbonyletoxyloratadínu. Sprevádzajúca USA patentová prihláška č. 08/886 766, podaná 07. 02. 1997, opisuje polymorfy deskarbonyletoxyloratadínu a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú.
Sme si vedomí, že žiadny dokument z oblasti techniky neopisuje farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu.
Existuje potreba vyrábať farmaceutické prostriedky vhodné na orálne podávanie cicavcom obsahujúce deskarbonyletoxyloratadín, ktorý má konštantné chemické a fyzikálne vlastnosti v súlade s presnými požiadavkami zdravotnej registrácie USA a úradov medzinárodnej zdravotnej registrácie, napr. požiadaviek FDA Good Manufacturing Practices (GMP) a návodu medzinárodnej konferencie o harmonizácii (ICH).
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že deskarbonyletoxyloratadín sa sfarbuje a rozkladá v prítomnosti vehikúl opísaných v oblasti techniky. Bolo tiež zistené, že tieto problémy sú v podstate vyriešené, ak sa vyhne použitiu kyslého vehikulá a ak sa deskarbonyletoxyloratadín skombinuje s médiom farmaceutický prijateľného nosiča obsahujúcim DCL-ochranné množstvo farmaceutický prijateľnej bázickej soli. Tento vynález teda opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, ktoré obsahuje DCL-ochranné množstvo farmaceutický prijateľnej bázickej soli.
Tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje:
zložka:
deskarbonyletoxyloratadín dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP mikrokryštalická celulóza, NF kukuričný škrob, NF mastenec, USP množstvo (% hmotn.): 0,5-15 10-90 5-60 1-60 0,5-20.
Ďalej poskytuje farmaceutickwý prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje:
zložka: | množstvo (% hmotn.): |
deskarbonyletoxyloratadín | 0,5-15 |
dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP | 45-60 |
mikrokryštalická celulóza, NF | 20-40 |
kukuričný škrob, NF | 5-15 |
mastenec, USP | 1-10. |
Tiež poskytuje farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje:
zložka:
deskarbonyletoxyloratadín dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP mikrokryštalická celulóza, NF kukuričný škrob, NF mastenec, USP množstvo (% hmotn.): 1 -10 50-56 25-35 10 -12 2-5.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú menej ako 1 % hmotn. rozkladných produktov, ako je formyl-DCL, a to ako na začiatku, tak i vtedy, ak sa tieto prostriedky skladujú aspoň 24 mesiacov pri 25 °C a pri 60 % relatívnej vlhkosti.
Tento vynález opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, pričom tento prostriedok obsahuje menej ako 1 % hmotn. N-formyl-DCL, výhodne menej ako 0,8 % hmotn. N-formyl-DCL a výhodnejšie menej ako 0,6 % hmotn. N-formyl-DCL.
Tiež je opísaný farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, ktoré obsahuje DCL-ochranné množstvo farmaceutický prijateľnej bázickej soli také množstvo aspoň jedného dezintegračného činidla, ktoré je dostatočné na rozpustenie aspoň 80 % hmotn. farmaceutického prostriedku počas 45 minút.
Tento vynález tiež opisuje farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, ktoré obsahuje DCL-ochranné množstvo dihydrogénfosforečnanu vápenatého a také množstvo mikrokryštalickej celulózy a škrobu, ktoré stačí na rozpustenie aspoň 80 % hmotn. farmaceutického prostriedku počas 45 minút.
Je tiež opísaný farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý obsahuje DCL-ochranné množstvo dihydrogénfosforečnanu vápenatého a také množstvo mikrokryštalickej celulózy a škrobu, ktoré stačí na rozpustenie aspoň 80 % hmotn. farmaceutického prostriedku počas 45 minút a obsahuje menej ako 1 % hmotn. N-formyldeskarbonyletoxyloratadínu.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sú užitočné na liečenie alergických reakcií u cicavcov.
Počas vývoja prostriedku podľa predloženého vynálezu sa zistilo, že sa deskarbonyletoxyloratadín sfarbuje, ak sa skladuje pri relatívnej vlhkosti (RH) 75 % a pri teplote 40 °C samotný alebo v kombinácii s rôznymi vehikulami, ako sú tie, ktoré sú opísané v USA patentoch č. 4 657 716 a 5 595 997. Bolo zistené, že táto farebná nestabilita účinnej zložky pochádza zrejme z veľmi malého množstva degradačného produktu spôsobeného prítomnosťou rozmanitých vehikúl obyčajne používaných v orálnych prostriedkoch - zvlášť v prostriedkoch vo forme tabliet. Zistilo sa, že medzi tieto vehikulá, ktoré sú nevhodné, patrí kyslé vehikulum zahrňujúce, ale bez obmedzenia na ne, kyselinu stearovú, povidon a krospovidon a ďalšie kyslé vehikulum s pH vo vode menším ako 7, výhodne v rozmedzí od 3 do 5, rovnako ako ďalšie vehikulum, ako je laktóza, monohydrát laktózy, benzoát sodný a glycerylbehenát (NF) predávaný pod obchodným názvom Compritol 888. Prítomnosť kyslých vehikúl, ako je kyselina stearová, v zmesi prostriedku vo forme pevného prášku (podobne ako v príklade 6), obsahujúceho DCL, monohydrát laktózy a kyselinu stearovú, vedie k veľkým množstvám (14 % hmotn.) rozkladu deskarbonyletoxyloratadínu po jednom týždni pri 40 °C pri relatívnej vlhkosti 75 %. Ak sa farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu podrobia rovnakým stresovým podmienkam dlhší čas, t. j. 3 mesiace, vo farmaceutických prostriedkoch by sa zistilo menej ako 1 % hmotn. rozkladu deskarbonyletoxyloratadínu. Pozri ďalej uvedené príklady 1 až 5, 6 a 10. Médium farmaceutický prijateľného nosiča používané vo farmaceutických prostriedkoch podľa predloženého vynálezu by výhodne v podstate nemalo obsahovať kyslé vehikulá, t. j. malo by ich obsahovať menej ako 1 % hmotn.
Hlavným produktom rozkladu DCL, ktorý sa nachádza vo farmaceutických prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, je N-formyl-DCL. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu ho obsahujú na začiatku a v čase až do aspoň 24 mesiacov v množstve menej ako 1 % hmotn. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu výhodne obsahujú menej ako 0,8 % hmotn., výhodnejšie menej ako 0,6 % hmotn. N-formyl-DCL, ak sa tieto prostriedky skladujú aspoň 24 mesiacov pri 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 %.
Použitý termín farmaceutický prijateľné bázické soli znamená vápenatú, horečnatú alebo hlinitú soľ alebo ich zmesi zahrňujúce, ale bez obmedzenia na ne, uhličitany, fosforečnany, kremičitany a sírany vápenaté, horečnaté a hlinité. Medzi typicky vhodné farmaceutický prijateľné bázické soli patrí bezvodý síran vápenatý, hydrát síranu vápenatého, ako je dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horečnatý, hydráty síranu horečnatého, dihydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodý dihydrogénfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, kremičitan vápenatý, kremičitan horečnatý, kremičitan hlinitý a kremičitan hlinitohorečnatý. Výhodné je použitie soli fosforečnanu vápenatého. Výhodnejšie je použitie hydrátov dihydrogénfosforečnanu vápenatého. Najvýhodnejšie je použitie dihydrátu dihydrogénfosforečnanu vápenatého.
DCL-ochranné množstvo farmaceutický prijateľnej bázickej soli používanej v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu je normálne okolo 50 % hmotn. z celkovej hmotnosti prostriedku. Hmotnostný pomer ochranného množstva farmaceutický prijateľnej bázickej soli k antialergickému množstvu DCL je v rozmedzí od 5 : 1 do 60 : 1, výhodne 7 : 1 až 11 : 1 a najvýhodnejšie 10 : 1 do 11 : 1.
Použitý termín dezintegračné činidlo znamená farmaceutický prijateľný materiál alebo kombináciu týchto materiálov, ktorá poskytuje farmaceutický prijateľnú rýchlosť rozpustenia prostriedku podľa predloženého vynálezu, výhodne rýchlosť rozpustenia prostriedku podľa predloženého vynálezu aspoň 80 % hmotn. počas 45 minút podľa USP lopatkového testu rozpustenia <711> na strane 1791 až 1793 USP 23/NF 18, 1995, Uni3 ted States Pharma-Copeial Convention, Inc., Rockvile, Md. 20852. Rýchlosť rozpustenia sa normálne meria v 0,1 N HC1 pri 37 °C. Výhodnou rýchlosťou rozpustenia prostriedkov podľa predloženého vynálezu je aspoň 80 % hmotn. počas 30 minút, výhodnejšia je rýchlosť rozpustenia prostriedkov podľa predloženého vynálezu aspoň 90 % hmotn. počas 30 minút.
Medzi typické farmaceutický prijateľné dezintegračné činidlá patrí mikrokryštalická celulóza, škrob, napr. predželatínovaný škrob a kukuričný škrob, manitol, sodná soľ kroskarmelózy a cukrársky cukor (zmes aspoň 95 % hmotn. sacharózy a kukuričného škrobu, ktorá bola rozomletá na jemný prášok). Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jedno, výhodne aspoň dve a najvýhodnejšie dve farmaceutický prijateľné dezintegračné činidlá v hmotnostnom pomere 1 : 1 až 3 : 1. Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu dve farmaceutický prijateľné dezintegračné činidlá znamenajú celulózu a škrob, výhodne kukuričný škrob, v hmotnostnom pomere 2 : 1 až 3 : 1.
Hmotnostný pomer ochranného množstva farmaceutický prijateľnej bázickej soli k množstvu farmaceutický prijateľného dezintegračného činidla je v rozmedzí od 1,1 : 1 do 2 : 1, výhodne 1,21 : 1 až 1,75 : 1 a najvýhodnejšie 1,20 : 1 do 1,25 : 1.
Nečakane bolo zistené, že v prípade, keď sa deskarbonyletoxyloratadín skombinuje s médiom nosiča, ktoré obsahuje dihydrogénfosforečnan vápenatý a mikrokryštalickú celulózu v neprítomnosti vehikúl z oblasti techniky, ako je kyselina stearová alebo laktóza, bol vyrobený farmaceutický prostriedok, ktorý bol stabilný proti sfarbovaniu, ak sa skladuje 4 týždne v otvorenej Petriho miske pri teplote 40 °C s relatívnou vlhkosťou 75 %. Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu médium nosiča obsahuje tiež kukuričný škrob a mastenec. Miesto kukuričného škrobu sa môže použiť predželatínový škrob, mastenec môže byť nahradený PEG 8000. Dihydrogénfosforečnan vápenatý môže byť nahradený dihydrátom síranu vápenatého, ale použitie dihydrogénfosforečnanu vápenatého je výhodné. Neboli pozorované žiadne výrazné zmeny (menšie ako 1 až 2 % hmotn.) vo fyzikálnom vzhľade, obsahu vlhkosti, chemickej analýze deskarbonyletoxyloratadínu a rýchlosti rozpustenia tabletkových prípravkov, ak výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu z príkladu 10 bolo skladované vo fľašiach z umelej hmoty alebo v blistrových baleniach v čase až 9 mesiacov pri 25 °C/60 % hmotn. RH alebo 30 °C/60 % hmotn. RHG alebo v čase až 6 mesiacov pri 40 °C/75 % hmotn. RH.
Deskarbonyletoxyloratadín používaný podľa predloženého vynálezu sa môže vyrábať podľa príkladu VI z USA patentu č. 4 659 716. Deskarbonyletoxyloratadín existuje v dvoch polymorfhých formách (forma 1 a forma 2), ktoré sa môžu vyrobiť podľa príkladov 1 až 3 a podľa postupov uvedených v sprevádzajúcej USA patentovej prihláške č. 08/886 766, podanej 07. 02. 1997. Tieto dve polymorfné formy prechádzajú medzi sebou navzájom počas výroby prípravkov vo forme tabliet podľa predloženého vynálezu. Aj keď sa môže používať akákoľvek polymorfná forma, výhodná je forma 1.
Farmaceutické prostriedky: Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú ako účinnú zložku antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu a médium farmaceutický prijateľného nosiča, ktoré môže obsahovať popri špecifických množstvách dihydrogénfosforečnanu vápenatého a mikrokryštalickej celulózy ďalšie inertné farmaceutický prijateľné zložky, ktoré môžu byť pevné alebo kvapalné. Medzi prostriedky vo forme pevných látok patria prášky, tabletky, dispergovateľné granuly, tobolky, sáčky a čipky. Medzi inertné médium farmaceutický prijateľného nosiča patrí jedna látka alebo dve látky, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, ochuťovacie činidlá, rozpúšťacie činidlá, mazadlá, suspenzačné činidlá, väzbové činidlá, dezintegračné činidlá alebo materiály na zahrnutie do toboliek. Pevné dávkové formy farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu sú vhodné na orálne podávanie a patria medzi ne prášky, tabletky, dispergovateľné granule, tobolky, sáčky, bukálne prostriedky a čipky. V práškoch médium nosiča znamená jemne rozomletú pevnú látku, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou účinnou zložkou. V tabletkách je účinná zložka zmiešaná s médiom nosiča, ktoré má nutne väzbové vlastnosti vo vhodných pomeroch, a je zhutnená na žiadaný tvar a žiadanú veľkosť. Antialergicky účinné množstvo DCL vo farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu, napr. v práškoch a tabletkách, je množstvo od 0,5 do 15 %, výhodne od 0,5 do 10 % a výhodnejšie od 1 do 10 % hmotnostných. Pojem prostriedky zahrňuje prostriedok účinnej zlúčeniny s materiálom ako nosičom, ktorý tvorí tobolky, pričom sa získajú tobolky, v ktorých je aktívna zložka (s ďalšími nosičmi alebo bez ďalších nosičov) obklopená médiom nosiča, ktorý je teda s ňou asociovaný. Podobne sem patria sáčky.
Antialergicky účinné množstvo deskarbonyletoxyloratadínu na orálne podávanie sa pohybuje od 1 do 50 mg/deň, výhodne od 2,5 do 20 mg/deň a najvýhodnejšie od 5 do 10 mg/deň v jednej dávke alebo rozdelených na viac dávok. Najvýhodnejším množstvom je 5 mg jedenkrát denne.
Presné dávkovanie a režim dávkovania sa môže meniť, a to podľa požiadaviek pacientov (napr. podľa pohlavia a veku) rovnako ako podľa intenzity alergického stavu, ktorý má byť liečený. Stanovenie príslušného dávkovania a režimu dávkovania pre príslušného pacienta bude v rozsahu kompetencie ošetrujúceho lekára.
Deskarbonyletoxyloratadín má antihistamínové vlastnosti. Tieto antihistamínové vlastnosti boli demonštrované na štandardných zvieracích modeloch, ako je prevencia histamínom indukovanej úmrtnosti u mor4 čiat. Antohistamínová aktivita polymorfnej formy 1 a formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu bola demonštrovaná tiež na modeli opíc.
Deskarbonyleoxyloratadín sa môže vyrábať podľa príkladu VI z USA patentu č. 4 659 716. Dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého [Ca(H2PO4)2. 2 H2O] je dostupný od Rhône Poulenc Rorer, Shelton, Kt. 06484, mikrokryštalická celulóza je dostupná od FMC Corporation Food and Pharmaceutical Products, Filadelfia, Pa. 19103, kukuričný škrob (NF) je dostupný od National Starch and Chemical Corp., Bridgewater, NJ. 08807 a mastenec (USP) je dostupný od Whittaker, Clark and Daniels, Inc., South Plainfield, NJ. 07080.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu vo forme tabliet.
Nasledujúci postup ilustruje spôsob výroby tabliet.
Prípravok vo forme škrobovej pasty
1. Vyrobí sa škrobová pasta dispergovaním 10 hmotn. dielov pastového podielu kukuričného škrobu v 1 hmotn. diele vyčistenej vody vo vhodnej nádobe s miešačom.
2. Počas miešania sa obsah nádoby zahreje na 95 °C a udržuje sa pri tejto teplote 30 minút.
3. K zohriatej zmesi sa pridá ďalšie množstvo vyčistenej vody a takto vytvorená škrobová pasta sa ochladí na približne 50 °C.
4. Miešaním sa ku škrobovej paste pridá deskarbonyletoxyloratadín.
Granulácia
5. Do vhodnej nádoby na spracovanie kvapalín sa vloží dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, časť kukuričného škrobu a časť mikrokryštalickej celulózy. Nádoba na spracovanie sa umiestni do zariadenia na spracovanie s fluidným lôžkom.
6. Prášok sa fluidizuje na lôžku a mieša sa 3 minúty.
7. Začína sa s granulovaním prášku čerpaním škrobovej pasty zo stupňa 4 do fluidného lôžka vhodnou rýchlosťou rozprašovania (pre veľkosť dávky 600 000 tabliet, rýchlosť rozprašovania 500 ml/min.) pri teplote lôžka 22 °C.
8. V sušení granulovaného produktu sa pokračuje pri 60 °C tak dlho, pokiaľ granuly nevykazujú stratu sušením 2 alebo menej % hmotn.
9. Vysušené granuly sa nechajú prejsť vhodným sitom alebo mlynom.
10. Granuly sa naplnia do vhodného miešača a pridá sa príslušné množstvo zvyšného podielu mikrokryštalickej celulózy, kukuričného škrobu a mastenca. Zmes sa mieša 5 minút, čím sa vyrobí jednotná zmes prášku.
Výsledná zmes sa môže naplniť do vhodných dvojdielnych toboliek z tvrdej želatíny vo vhodnom stroji. Zmes sa tiež môže vylisovať na príslušnú veľkosť a hmotnosť vo vhodnom tabletovacom stroji.
Tableto vanie
1. Konečná prášková zmes sa vylisuje vo vhodnom tabletovacom lise na cieľové tabletky s hmotnosťou 100 mg, s tvrdosťou 7 až 9 s. c. u. (Strong-Cobbových jednotiek).
Tabletky môžu znamenať tabletky potiahnuté filmom tak, že sa vylisované tabletky naplnia do vhodného poťahovaného zariadenia, ktoré má rotujúcu panvu a zahrievanie. Tabletky na rotujúcej panve sú pri teplote 30 až 50 °C v kontakte s poťahovanými roztokmi vytvorenými rozpustením farebných poťahovaných materiálov vo vyčistenej vode. Po tom, čo sú tabletky úplne potiahnuté, sa môže k poťahovaným tabletkám pridať leštiaci prášok, aby sa získali vyleštené poťahované tabletky. Farebný poťahovaný materiál sa môže tiež pridať ako suchý prášok v stupni 5 alebo 10, výhodne v stupni 5 granulačnej fázy tohto spôsobu. Je výhodné, aby farebný poťahovaný materiál v podstate neobsahoval, t. j. obsahoval menej ako 1 % hmotn. alebo výhodnejšie úplne neobsahoval nepríjemné vehikulum, ako je laktóza.
Príklady 1 až 5
Postupom podľa uvedeného spôsobu výroby s použitím zložiek uvedených nižšie sa prášková zmes vylisuje na tabletky.
zložky deskarbonyletoxyloratadín dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP mikrokryštalická celulóza, NF kukuričný škrob, NF mastenec, USP celkom obsah 1 mg obsah 2,5 mg obsah 5 mg obsah 7,5 mg obsah 10 mg
(mg/tab) | (mg/tab) | (mg/tab) | (mg/tab) | (mg/tab) |
1 | 2,5 | 5 | 7,5 | 10 |
53 | 53 | 53 | 53 | 53 |
32 | 30,5 | 28 | 25,5 | 23 |
11 | 11 | 11 | 11 | 11 |
3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Príklady 6 až 9
Prípravky vo forme tabliet z príkladov 6 až 9 sa vyrobia podľa postupov príkladov 1 až 5.
Príklad 6 zložky mg/tabletka deskarbonyletoxyloratadín 10 monohydrát laktózy 69 kukuričný škrob 18 kyselina steárová 2 oxid kremičitý 1
Príklad 7 zložky deskarbonyletoxyloratadín monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza predželatínovaný škrob sodná soľ kroskarmelózy oxid kremičitý kyselina steárová
Príklad 8 mg/tabletka zložky deskarbonyletoxyloratadín dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého kukuričný škrob stearát horečnatý mg/tabletka
2.5
78.5
Príklad 9 zložky deskarbonyletoxyloratadín mikrokryštalická celulóza manitol predželatínovaný škrob stearát horečnatý mg/tabletka
2.5 10
71.5
Tabletkové prípravky z príkladov 6 až 9 vyrobené podľa príkladov 1 až 5 sa rýchlo zafarbia, ak sa umiestnia do otvorených Petriho misiek na čas kratší ako jeden týždeň pri teplote 40 °C s relatívnou vlhkosťou 75 %.
Farebná stabilita tabliet vyrobených v príkladoch 1 až 5
Farebná stabilita uvedených tabliet z príkladov 1 až 5 bola študovaná v otvorených Petriho miskách pri stresových podmienkach teploty 40 °C s relatívnou vlhkosťou 75 %. Po skladovaní v otvorených Petriho miskách s týmito podmienkami v čase 4 týždňov sa zistilo, že v tabletkách podľa príkladov 1 až 5 nedochádza k zmene farby a že ich farba zostáva biela. Ak sa pripravujú prípravky deskarbonyletoxyloratadínu s inými vehikulami, ako je laktóza a kyselina stearová, a vyrobia sa vo forme tabletiek podľa postupov z prí6 kladov 1 až 5, tabletky z príkladov 6 až 9 sa rýchlo sfarbujú za menej ako jeden týždeň pri rovnakých podmienkach skladovania. Zmes pevného práškového prípravku (podobná zmesi v tabletkách z príkladu 6) obsahujúca DCL, monohydrát laktózy a kyselinu stearovú v hmotnostnom pomere 1 : 7 : 02 sa tiež rýchlo rozkladá za menej ako jeden týždeň pri rovnakých podmienkach skladovania, pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %, chemický test na deskarbonyletoxyloratadín v tomto pevnom práškovom prípravku bol 86 % hmotn. z pôvodného množstva a farba prípravku bola ružová.
Príklad 10
Postupuje sa podľa postupov z príkladov 1 až 5 s tým, že sa prípravok z príkladu 3 vylisuje na tabletky, ktoré sa potiahnu filmom a vyleštia sa.
zložky mg/tabletka deskarbonyletoxyloratadín 5,0 dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP 53,00 mikrokryštalická celulóza, NF 28,00 kukričný škrob, NF 11,00 talok, NF 3,00 filmový poťah (modrý) 6,00 filmový poťah (číry) 0,6 leštiaci vosk1 0,01 ‘Leštiaci vosk je zmes kamaubského vosku a bieleho vosku v pomere 1 : 1 (hmotn. diely).
Stabilita tabliet vyrobených v príklade 10
Chemický test, fyzikálne vlastnosti a fotostabilita tabliet vyrobených v príklade 10 boli merané na vzorkách umiestnených vo fľašiach z vysokotlakového polyetylénu a v blistrových baleniach.
Neboli pozorované žiadne významné zmeny (menšie ako 1 až 2 %) vo fyzickom vzhľade, obsahu vlhkosti, v chemickom teste na deskarbonyletoxyloratadín a v rýchlosti rozpúšťania, ak sa tabletky z príkladu 10 skladovali vo fľašiach z umelej hmoty alebo v blistrových baleniach v trvaní až 9 mesiacov pri teplote 25 °C/60 % (hmotn.) relatívnej vlhkosti (RH) alebo 30 °C/60 % (hmotn.) RH alebo v trvaní až 6 mesiacov pri 40 °C/75 % (hmotn.) RH. Len v niektorých vzorkách tabliet skladovaných v blistroch alebo fľašiach v trvaní 9 mesiacov pri 25 °C/60 % hmotn. RH alebo 30 °C/60 % hmotn. RH bol pozorovaný degradačný produkt v množstve 0,2 až 0,3 % hmotn. Očakáva sa, že sa vyhovie 1 % hmotn. podľa ICH požiadaviek (International Conference on Harmonization Impurity Guideline) pri 5 mg tabliet skladovaných 24 mesiacov pri 25 °C/60 % hmotn. RH alebo 12 mesiacov pri 30 °C/60 % hmotn. RH. Keď boli tabletky v otvorenej Petriho miske podrobené svetelným podmienkam ICH v čase jedného týždňa pri 25 °C, celkové množstvo rozkladných produktov bolo 0,34 % hmotn.
Príklad 11
Postupuje sa podľa spôsobov z príkladu 10 až na to, že sa v stupni 5 granulačnej fázy pridá modrý lak ako suchý prášok a prostriedok sa potom vylisuje na tabletky.
zložky mg/tabletka deskarbonyletoxyloratadín 5,0 dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP 53,00 mikrokryštalická celulóza, NF 27,72 kukuričný škrob, NF 11,00 talok, NF 3,00
FD&C modrý lak č. 2 0,28 celkom 100,00
Očakáva sa, že prípravok v príklade 11 má podobnú chemickú analýzu, fyzikálne vlastnosti a fotostabilitu, ako sa zistilo pri prípravku z príkladu 10.
Je možné urobiť veľa modifikácií a variácií tohto vynálezu bez toho, aby sa odchýlili od jeho ducha a rozsahu, ako bude zrejmé odborníkom z oblasti techniky. Tu opísané špecifické uskutočnenia znamenajú len príklady spôsobov. Vynález je obmedzený len pojmami pripojených nárokov spolu s plným rozsahom ekvivalentov, ktoré majú oprávnenie v týchto nárokoch.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY • 1. Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, zložka:deskarbonyletoxyloratadín dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP mikrokryštalická celulóza, NF kukuričný škrob, NF mastenec, USP
- 2. Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, zložka:deskarbonyletoxyloratadín dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP mikrokryštalická celulóza, NF kukuričný škrob, NF mastenec, USP vyznačujúci sa tým, že obsahuje:množstvo (% hmotn.):0,5-1510-905-601-600,5-20.vyznačujúci sa tým, že obsahuje:množstvo (% hmotn.):0,5-1545-6020-405-151-10.tým, že obsahuje:množstvo (% hmotn.)1 - 10 50-56 25-35 10-12 2-5.
- 3. Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, vyznačujúci sa zložka:deskarbonyletoxyloratadín dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP mikrokryštalická celulóza, NF kukuričný škrob, NF mastenec, USP
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11323298A | 1998-07-10 | 1998-07-10 | |
PCT/US1999/012368 WO2000002560A1 (en) | 1998-07-10 | 1999-07-08 | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK17112000A3 SK17112000A3 (sk) | 2001-12-03 |
SK288240B6 true SK288240B6 (sk) | 2015-02-03 |
Family
ID=22348307
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1711-2000A SK288240B6 (sk) | 1998-07-10 | 1999-07-08 | Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP2055303A3 (sk) |
JP (4) | JP3224379B1 (sk) |
KR (1) | KR100420641B1 (sk) |
CN (1) | CN1145485C (sk) |
AR (4) | AR016044A1 (sk) |
AT (2) | ATE432075T1 (sk) |
AU (1) | AU741201B2 (sk) |
BR (1) | BR9910449A (sk) |
CA (2) | CA2377178A1 (sk) |
CY (1) | CY1109279T1 (sk) |
CZ (1) | CZ300843B6 (sk) |
DE (2) | DE69916042T2 (sk) |
DK (2) | DK1380297T3 (sk) |
ES (2) | ES2214871T3 (sk) |
HK (1) | HK1030361A1 (sk) |
HU (1) | HU228448B1 (sk) |
ID (1) | ID28645A (sk) |
IL (1) | IL139407A0 (sk) |
MY (1) | MY116038A (sk) |
NO (1) | NO331454B1 (sk) |
NZ (2) | NZ507885A (sk) |
PE (1) | PE20000761A1 (sk) |
PL (1) | PL199390B1 (sk) |
PT (2) | PT1380297E (sk) |
SK (1) | SK288240B6 (sk) |
TW (1) | TW575424B (sk) |
WO (1) | WO2000002560A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200006224B (sk) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK287684B6 (sk) | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
AU2276801A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
US7507714B2 (en) | 2000-09-27 | 2009-03-24 | Bayer Corporation | Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use |
WO2006008512A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Cipla Limited | Anti-histaminic composition |
CA2647605A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Novel compound having heterocyclic ring |
JP5409382B2 (ja) | 2007-11-21 | 2014-02-05 | 大日本住友製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
TR200806298A2 (tr) | 2008-08-22 | 2010-03-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Farmasötik formülasyon |
EP2269586B1 (en) | 2009-07-01 | 2011-09-21 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical composition comprising desloratadine |
EP2568970B1 (en) | 2010-05-10 | 2018-12-05 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Stable pharmaceutical formulations containing an antihistaminic |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1985003707A1 (en) | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
US4657716A (en) | 1984-03-19 | 1987-04-14 | Lim Kunststoff Technologie Gesellschaft | Method of making elastomeric shoe soles |
US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
PE71699A1 (es) * | 1997-02-07 | 1999-08-03 | Sepracor Inc | Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra |
-
1999
- 1999-07-08 EP EP09002742A patent/EP2055303A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-08 AU AU49531/99A patent/AU741201B2/en not_active Expired
- 1999-07-08 EP EP03023240A patent/EP1380297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 AT AT03023240T patent/ATE432075T1/de active
- 1999-07-08 KR KR10-2000-7012430A patent/KR100420641B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 NZ NZ507885A patent/NZ507885A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 DE DE69916042T patent/DE69916042T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 PL PL344045A patent/PL199390B1/pl unknown
- 1999-07-08 CA CA002377178A patent/CA2377178A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-08 NZ NZ512916A patent/NZ512916A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 AT AT99933484T patent/ATE262904T1/de active
- 1999-07-08 AR ARP990103342A patent/AR016044A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 CN CNB998068497A patent/CN1145485C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 PT PT03023240T patent/PT1380297E/pt unknown
- 1999-07-08 JP JP2000558820A patent/JP3224379B1/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 CZ CZ20004056A patent/CZ300843B6/cs unknown
- 1999-07-08 DK DK03023240T patent/DK1380297T3/da active
- 1999-07-08 IL IL13940799A patent/IL139407A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 CA CA002325014A patent/CA2325014C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 DK DK99933484T patent/DK1073438T3/da active
- 1999-07-08 HU HU0101900A patent/HU228448B1/hu unknown
- 1999-07-08 ES ES99933484T patent/ES2214871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 PT PT99933484T patent/PT1073438E/pt unknown
- 1999-07-08 BR BR9910449-0A patent/BR9910449A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 WO PCT/US1999/012368 patent/WO2000002560A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-08 ID IDW20010070A patent/ID28645A/id unknown
- 1999-07-08 DE DE69940932T patent/DE69940932D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 SK SK1711-2000A patent/SK288240B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 EP EP99933484A patent/EP1073438B1/en not_active Revoked
- 1999-07-08 ES ES03023240T patent/ES2326214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 TW TW088111680A patent/TW575424B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 PE PE1999000697A patent/PE20000761A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 MY MYPI99002889A patent/MY116038A/en unknown
-
2000
- 2000-07-17 AR ARP000103668A patent/AR021158A2/es unknown
- 2000-07-17 AR ARP000103667A patent/AR021157A2/es unknown
- 2000-07-17 AR ARP000103669A patent/AR021159A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-31 NO NO20005485A patent/NO331454B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 ZA ZA200006224A patent/ZA200006224B/xx unknown
-
2001
- 2001-02-10 HK HK01100972A patent/HK1030361A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-04 JP JP2001204138A patent/JP4160739B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-08 JP JP2005200665A patent/JP4621082B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-08-10 CY CY20091100846T patent/CY1109279T1/el unknown
-
2010
- 2010-08-26 JP JP2010190099A patent/JP2010265329A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6100274A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions | |
JP4621082B2 (ja) | 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの経口用組成物 | |
AU643920B2 (en) | Stabilized solid chemical compositions | |
PL200957B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
US5441747A (en) | Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer | |
CZ20013887A3 (cs) | Farmaceutický prostředek v jednotkové formě obsahující kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrel-hydrogensulfátu | |
IL106743A (en) | Tablets with enhanced bioavailability of claudonic acid | |
CZ289261B6 (cs) | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby | |
ES2269787T3 (es) | Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada. | |
CZ20031899A3 (en) | Pharmaceutical tablet comprising paroxetine mesylate | |
NO318575B1 (no) | Stabile sammensetninger som omfatter levosimendan og alginsyre | |
MXPA00011159A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions | |
KR101852856B1 (ko) | 비타민 d 또는 그 유도체를 함유하는 과립 및 상기 과립과 라록시펜을 포함하는 복합 캡슐제 | |
PL199813B1 (pl) | Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121108 |
|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20190708 |