ES2269787T3 - Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada. - Google Patents

Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada. Download PDF

Info

Publication number
ES2269787T3
ES2269787T3 ES02788262T ES02788262T ES2269787T3 ES 2269787 T3 ES2269787 T3 ES 2269787T3 ES 02788262 T ES02788262 T ES 02788262T ES 02788262 T ES02788262 T ES 02788262T ES 2269787 T3 ES2269787 T3 ES 2269787T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tablets
weight
amlodipine
active substance
amlodipine besylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02788262T
Other languages
English (en)
Inventor
Pal Fekete
Maria Kiralyne Ignacz
Peter Tompe
Laszlone Gora
Palne Szentgroti
Magdolna Leventiszne Huszar
Palne Thuroczi
Olga Lonkaine Magyar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egis Pharmaceuticals PLC
Original Assignee
Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Pharmaceuticals PLC filed Critical Egis Pharmaceuticals PLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2269787T3 publication Critical patent/ES2269787T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada del principio activo y peso reducido que contienen celulosa microcristalina, un lubricante y un agente disgregante, que comprende 4 a 6% en peso de amlodipino besilato como principio activo junto con 87 a 94% en peso de celulosa microcristalina, 1 a 5% en peso de un agente disgregante, 0, 5 a 1, 5% en peso de un lubricante y 0, 2 a 1, 0% en peso de dióxido de silicio coloidal.

Description

Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada.
Esta invención se refiere a comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada del principio activo y de peso reducido que contienen celulosa microcristalina, un lubricante y un agente disgregante. La invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de dichos comprimidos.
Se sabe que el amlodipino besilato [besilato de éster 5-metílico del ácido 2-[(2-aminoetoxi)-metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3-etil-3,5-piridindicarboxílico] es uno de los representantes más importantes de los principios farmacéuticos que presentan actividad antagonista del calcio. En la práctica terapéutica, se usan comprimidos que contienen amlodipino besilato en cantidades correspondientes a 2,5 mg, 5 mg y 10 mg de base de amlodipino libre. Las cantidades del amlodipino besilato en los comprimidos son de 3,472 mg, 6,944 mg y 13,888 mg, respectivamente. A pesar del contenido relativamente pequeño de principio activo, los pesos de los comprimidos conocidos son sorprendentemente altos (100 mg, 200 mg y 400 mg, respectivamente) es decir la concentración del principio activo en las composiciones conocidas apenas supera el 3%.
Según la publicación L'Informatore Farmacéutico, 1994, la composición cuantitativa de los comprimidos conocidos de amlodipino besilato es la siguiente:
Comprimido de Norvasc®, 10 mg:
amlodipino besilato 13,889 mg
celulosa microcristalina 248,111 mg
hidrofosfato de calcio (anhidro) 126,000 mg
carboximetilalmidón sódico 8,000 mg
estearato de magnesio 4,000 mg
peso nominal del comprimido \overline{400.000 \ mg}
Para un experto en la materia de la preparación de comprimidos, la composición sugiere de manera inequívoca una técnica de compresión directa, ya que no están presentes en absoluto agentes aglutinantes de granulación en húmedo, solubles en agua ni ningún otro disolvente, y la celulosa microcristalina y el hidrofosfato de calcio anhidro son excipientes aplicados normalmente en técnicas de compresión directa.
La concentración inusitadamente pequeña del principio activo aplicada en la composición anterior puede haber sido una consecuencia de las malas características de preparación de los comprimidos y la escasa estabilidad del amlodipino besilato. Durante la técnica de compresión directa que debe haberse utilizado para la preparación de los comprimidos conocidos, el principio activo se mezcla con los diferentes excipientes de preparación de comprimidos (cargas, agentes aglutinantes secos, agentes disgregantes, agentes deslizantes) en forma de polvo, y luego se preparan los comprimidos a partir de la mezcla en polvo. Se sabe bien que los excipientes de preparación de comprimidos directa sólo pueden mejorar ligeramente las malas características de preparación de comprimidos del principio activo. Al mismo tiempo, una técnica de granulación en húmedo que puede dar como resultado una mayor mejora en la compresibilidad podría no haberse aplicado debido a la inestabilidad química del principio activo, puesto que el secado tras la granulación en húmedo conduciría a un aumento de la descomposición del principio activo, y la granulación en un disolvente orgánico es muy cara, especialmente cuando se respetan apropiadamente los requisitos de protección
medioambiental.
Las preparaciones que están en el mercado en la actualidad presentan varios inconvenientes. Debido a la gran cantidad de los excipientes, el tamaño del comprimido es relativamente grande y los comprimidos grandes son difíciles de tragar, especialmente para los pacientes ancianos, que son los implicados en primer lugar en la ingestión de preparación farmacéuticas que contienen amlodipino. Además, debido al alto contenido de excipientes, los costes de los materiales del procedimiento de fabricación son relativamente elevados, y en caso de una línea de producción dada, la producción es bastante baja.
Cuando se reproduce el comprimido de amlodipino besilato conocido, se ha encontrado que la estabilidad del mismo en los exámenes de estabilidad en condiciones aceleradas estipulados no cumple con los requisitos. Los exámenes han mostrado concretamente que con el almacenamiento durante un periodo de 3 meses a una temperatura de 40ºC con una humedad relativa (HR) del 75%, la cantidad de los productos de descomposición por oxidación en los comprimidos de la composición especificada anteriormente superaba la cantidad del 0,5% permitida por la United States Pharmacopoeia 24 (USP 24) en el párrafo "Amlodipine Tablets".
\newpage
La composición de los comprimidos probados fue la siguiente:
1
Como técnica, se aplicó la compresión directa, es decir los componentes anteriores se tamizaron, homogeneizaron y se comprimió el homogeneizado para proporcionar comprimidos en una máquina de preparación de comprimidos giratoria de tipo Manesty B3B.
Los exámenes iniciales de los comprimidos dieron resultados adecuados. Durante los exámenes de estabilidad en condiciones aceleradas que duraron 3 meses, según HPLC, la cantidad de productos de descomposición por oxidación superó el valor permitido de 0,5%.
El perfil de contaminación de los comprimidos que contienen 2,5 mg de amlodipino, es decir la concentración de la contaminación que aparece en un tiempo de retención dado determinado mediante HPLC es la siguiente:
2
El perfil de contaminación de los comprimidos que contienen 5 mg de amlodipino, según HPLC es el siguiente
3
El perfil de contaminación de los comprimidos que contienen 10 mg de amlodipino, según HPLC es el siguiente
4
Por tanto, durante los exámenes de estabilidad en condiciones aceleradas, la cantidad del producto de oxidación que aparece a un tiempo de retención de aproximadamente 8,5 min. aumentó significativamente y superó la cantidad máxima tolerable del 0,5%.
Para la producción de comprimidos de amlodipino besilato de una calidad adecuada, había la necesidad, por tanto, de proporcionar una composición que garantice una estabilidad adecuada.
Con el fin de proporcionar una composición que garantice una estabilidad adecuada de los comprimidos que contienen amlodipino besilato como principio activo, se prepararon comprimidos que contenían 10 mg del principio activo con la ayuda de diferentes cargas de preparación de comprimidos directa, y se examinaron las características de compatibilidad de dichos comprimidos. Se midió el contenido de contaminación antes y después de someter los comprimidos a una carga térmica de 60ºC durante 4 días.
Las composiciones de los comprimidos y los resultados de los exámenes se proporcionan en la tabla 1 a continuación.
TABLA I Resultados experimentales de diferentes mezclas de polvo (composición, compactibilidad, contenido de contaminación) 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
7
En la composición del comprimido, se sustituyó el fosfato de calcio por cargas específicas adecuadas para la compresión directa. Se aplicaron como celulosa microcristalina Avicel PH 102 de la empresa FMC, como lactosa Lactosa DCL 11 de la empresa DMV, como manitol Perlitol 200 disponible de la empresa Roquett, como almidón de maíz Starch 1500 de la empresa Colorcon.
Para la preparación de los comprimidos, se homogeneizaron los componentes en una mezcladora de gravedad y se comprimieron para proporcionar comprimidos en una máquina de preparación de comprimidos de punzón único de tipo Fette E XI con diferentes fuerzas de compresión. Los comprimidos eran de 10 mm de diámetro y 400 mg de peso. Se midieron los parámetros físicos de los comprimidos mediante HPLC basándose en la United States Pharmacopoeia 24 (USP 24), párrafo "Amlodipine Tablets". Con el fin de evaluar el efecto de los excipientes sobre la estabilidad química del principio activo, se almacenaron los comprimidos a una temperatura de 60ºC durante 4 días y se repitió el análisis químico.
Basándose en los resultados de las pruebas mostrados en la tabla I, en el caso de la composición conocida a partir del estado de la técnica, fueron satisfactorios los parámetros físicos de los comprimidos, sin embargo, la estabilidad química de los mismos es escasa. Con el almacenamiento de los comprimidos durante 4 días a una temperatura de 60ºC, la cantidad de los productos de oxidación medida mediante HPLC presenta un pico a aproximadamente 8 minutos y se aproxima al límite superior permitido del 0,5%. En el caso de los otros excipientes de compresión directa evaluados, la cantidad del producto de oxidación no aumentó comparado con el valor inicial, en el caso de la lactosa, sin embargo (experimento 3), apareció una nueva contaminación desconocida en una cantidad del 0,25%, sugiriendo una incompatibilidad entre el principio activo y la lactosa. Cuando se aplica Starch 1500, el almidón de maíz propuesto para la compresión directa, las propiedades mecánicas de los comprimidos fueron débiles, con baja resistencia a la rotura y friabilidad muy alta. Se obtuvieron los comprimidos con las propiedades relativamente más ventajosas cuando se usó celulosa microcristalina (experimento 2). En este último caso, concretamente, se obtuvieron los comprimidos que muestran la resistencia a la rotura mayor y el tiempo de disgregación menor usando una baja fuerza de compresión de 4 a 6 kN. El problema es que en el caso de aplicación de fuerzas de compresión superiores, se produjo una separación laminar de los comprimidos, de manera que resultó necesaria una modificación adicional de la composición.
Durante el examen dirigido a ajustar una composición apropiada de los comprimidos de amlodipino besilato, se ha descubierto sorprendentemente que la laminación puede eliminarse reduciendo la cantidad de la celulosa microcristalina que presenta una muy buena compresibilidad per se, o aplicando una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso de dióxido de silicio coloidal en la composición. La reducción de la cantidad de celulosa microcristalina da como resultado una reducción considerable en los pesos de los comprimidos, asimismo, que implica ventajas adicionales. En primer lugar, puede lograrse un ahorro en los costes de fabricación. Además, como consecuencia de los menores tamaños de los comprimidos, se facilita el tragado de los comprimidos, especialmente en el caso de comprimidos que contienen amlodipino besilato correspondiente a 10 mg de la base de amlodipino. Sin embargo, la reducción en la cantidad de celulosa microcristalina está limitada por el hecho de que el peso de los comprimidos que contienen la menor cantidad de amlodipino besilato correspondiente a 2,5 mg de la base de amlodipino puede no ser inferior a aproximadamente 60 a 70 mg, preferentemente de aproximadamente 70 mg. Concretamente, el límite inferior del peso del comprimido está determinado por el tamaño del comprimido, físicamente manejable por parte de los pacientes. Esto significa normalmente un comprimido redondo de 6 a 7 mm de diámetro, y se garantiza de manera óptima la altura apropiada de aproximadamente 2,5 mm perteneciente a este diámetro mediante un peso de comprimido de aproximadamente 60 a 70 mg.
Según un aspecto de la presente invención, se proporcionan comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada del principio activo y de peso reducido que contienen celulosa microcristalina, un lubricante y un agente disgregante, que comprende un 4 a 6% en peso de amlodipino besilato como principio activo junto con de un 87 a un 94% en peso de celulosa microcristalina, un 1 a 5% en peso de un agente disgregante, de un 0,5 a un 1,5% en peso de un lubricante y de un 0,2 a un 1,0% en peso de dióxido de silicio coloidal.
El peso de los comprimidos más grandes que contienen amlodipino besilato en una cantidad correspondiente a 10 mg de base de amlodipino libre es de 240 a 280 mg, preferentemente a aproximadamente 280 mg.
Según los exámenes, se ha descubierto que los comprimidos de amlodipino besilato más ventajosos con respecto tanto a la fabricación de comprimidos como a los parámetros físicos del comprimido y la estabilidad química del principio activo son los que contienen aproximadamente 5% en peso de amlodipino besilato, aproximadamente 90% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 3% de un agente disgregante (preferentemente, carboximetilalmidón sódico), aproximadamente 1% en peso de un lubricante (preferentemente, estearato de magnesio) y aproximadamente 0,5% en peso de un agente deslizante, preferentemente dióxido de silicio coloidal. En lugar de carboximetilalmidón sódico, puede usarse asimismo carboximetilcelulosa sódica o cálcica, crospovidona o hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) como agente disgregante para los comprimidos según la invención. También puede aplicarse como lubricante estearato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona la preparación de comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada del principio activo y de peso reducido, que comprende homogeneizar 4 a 6% en peso de amlodipino besilato, de 87 a 94% en peso de celulosa microcristalina, de 1 a 5% en peso de un agente disgregante, de 0,5 a 1,5% en peso de un lubricante y de 0,2 a 1,0% en peso de dióxido de silicio coloidal con respecto al peso total de los comprimidos mediante una técnica de mezclado en polvo y la compresión de comprimidos a partir de la mezcla de polvo así obtenida.
Puede observarse que la preparación de los comprimidos de amlodipino besilato según la invención es muy simple. Los ingredientes se reducen a polvo y se homogeneizan en la razón apropiada y a partir del homogeneizado así obtenido pueden comprimirse los comprimidos que contienen la cantidad deseada del principio activo en una máquina de preparación de comprimidos de cualquier tipo. Según las investigaciones, las composiciones siguientes han demostrado ser muy ventajosas:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones especificadas anteriormente son sólo a título de ejemplo en naturaleza, una alteración de las cantidades de los componentes individuales de aproximadamente +/- 20% no conduce a una disminución de la calidad de los comprimidos.
En el caso de contenidos idénticos de principio activo, los comprimidos de amlodipino besilato según la invención son de un peso considerablemente menor que los comprimidos conocidos. Por tanto, se ha conseguido una aplicabilidad terapéutica mejorada, especialmente cuando se preparan comprimidos que contienen cantidades superiores del principio activo y son de mayor tamaño. Además, la producción de tales comprimidos es más económica. La estabilidad del principio activo en los comprimidos según la invención cumple incluso con los requisitos más estrictos de las farmacopeas.
En los siguientes ejemplos, se apreciarán detalles adicionales de la presente invención sin limitar el alcance de protección de los ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de comprimidos que contienen 10 mg de amlodipino
Tamaño de lote: 100.000 comprimidos (140 kg)
Técnica: compresión directa a partir de un homogeneizado
Composición de un lote:
A./Premezcla:
Amlodipino besilato 1,39 kg
Celulosa microcristalina PH 102 FMC 8,36 kg
Aerosil 200 0,15 kg
B./Homogeneizado
Celulosa microcristalina PH 102 FMC 17,00 kg
Primojel (carboximetilalmidón sódico) 0,80 kg
Estearato de magnesio 0,30 kg
Durante el procedimiento de fabricación, los componentes medidos para la premezcla se homogeneizan manualmente en un recipiente de acero inoxidable. A continuación, se vierte la mitad de la cantidad de la celulosa microcristalina en un cilindro de 100 litros y se añaden al mismo la premezcla, el Primojel, el estearato de magnesio y finalmente la cantidad residual de la celulosa microcristalina, y se homogeneizan los componentes girando el cilindro con la ayuda de un aparato apropiado. El homogeneizado se comprime para proporcionar comprimidos de 280 mg en una máquina de preparación de comprimidos de tipo Manesty Betapress usando punzones de preparación de comprimidos de rebordes planos de 10 mm de diámetro. Cada comprimido contenía 13,9 mg de amlodipino besilato correspondiente a 10 mg de base de amlodipino.
\newpage
Los parámetros más importantes de los comprimidos son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Se almacenaron los comprimidos en una botella marrón cerrada con un tapón de polietileno durante 3 y 6 meses a una temperatura de 30ºC con una humedad relativa del 60%, y a una temperatura de 40ºC con una humedad relativa del 75%, respectivamente.
Tras el almacenamiento, los parámetros más importantes fueron los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
Contaminación (HPLC):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Disolución del principio activo (%):
Aparato de disolución: paleta de la Ph. Eur., 50 rpm
Medio de disolución: 900 ml, cloruro de hidrógeno 0,1 N
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en los experimentos anteriores, puede establecerse que tanto la calidad como la estabilidad de los comprimidos que contienen 10 mg de principio activo preparados según la invención son completamente satisfactorias.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de comprimidos que contienen 5 mg de amlodipino
Para la preparación de comprimidos que contienen 5 mg de amlodipino, se preparó el homogeneizado tal como se describe en el ejemplo 1. Luego, se midieron 14,0 kg del homogeneizado y se comprimieron para proporcionar comprimidos que pesaban 140 mg en una máquina de preparación de comprimidos de tipo Manesty Betapress usando punzones de preparación de comprimidos de rebordes planos de 8 mm de diámetro. Cada comprimido contenía 6,95 mg de amlodipino besilato correspondiente a 5,0 mg de base de amlodipino.
14
Los comprimidos se almacenaron en una botella marrón cerrada con un tapón de polietileno durante 3 y 6 meses a una temperatura de 30ºC con una humedad relativa del 60%, y a una temperatura de 40ºC con una humedad relativa del 75%, respectivamente.
Tras el almacenamiento, los parámetros más importantes fueron los siguientes:
15
Contaminación (HPLC):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Disolución del principio activo (%):
Aparato de disolución: Paleta de la Ph. Eur., 50 rpm
Medio de disolución: 900 ml, cloruro de hidrógeno 0,1 N
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en los experimentos anteriores, puede establecerse que tanto la calidad como la estabilidad de los comprimidos que contienen 5 mg de principio activo preparados según la invención son completamente satisfactorias.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de comprimidos que contienen 2,5 mg de amlodipino
Para la preparación de comprimidos que contienen 2,5 mg de amlodipino, se utilizó la mitad de la cantidad del homogeneizado preparado para la producción de los comprimidos que contienen 5 mg de amlodipino según el ejemplo 2. A partir del homogeneizado que pesaba 14,0 kg, se prensaron comprimidos que pesaban 70 mg en una máquina de preparación de comprimidos de tipo Manesty Betapress usando punzones de preparación de comprimidos de rebordes planos de 6 mm de diámetro. Cada comprimido contenía 3,475 mg de amlodipino besilato correspondiente a 2,5 mg de base de amlodipino.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
18
Los comprimidos se almacenaron en una botella marrón cerrada con un tapón de polietileno durante 3 y 6 meses a una temperatura de 30ºC con una humedad relativa del 60%, y a una temperatura de 40ºC con una humedad relativa del 75%, respectivamente.
Tras el almacenamiento, los parámetros más importantes fueron los siguientes:
20
Contaminación (HPLC):
21
Disolución del principio activo (%):
Aparato de disolución: Paleta de la Ph. Eur., 50 rpm
Medio de disolución: 900 ml, cloruro de hidrógeno 0,1 N
22
Basándose en los experimentos anteriores, puede establecerse que tanto la calidad como la estabilidad de los comprimidos de amlodipino que contienen 2,5 mg de principio activo preparados según la invención son completamente satisfactorias.

Claims (6)

1. Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada del principio activo y peso reducido que contienen celulosa microcristalina, un lubricante y un agente disgregante, que comprende 4 a 6% en peso de amlodipino besilato como principio activo junto con 87 a 94% en peso de celulosa microcristalina, 1 a 5% en peso de un agente disgregante, 0,5 a 1,5% en peso de un lubricante y 0,2 a 1,0% en peso de dióxido de silicio coloidal.
2. Comprimidos según la reivindicación 1, en el que los comprimidos pesan de 60 a 80 mg y presentan un contenido de principio activo correspondiente a 2,5 mg de base de amlodipino.
3. Comprimidos según la reivindicación 1, en los que los comprimidos pesan de 120 a 160 mg y presentan un contenido de principio activo correspondiente a 5 mg de base de amlodipino.
4. Comprimidos según la reivindicación 1, en los que los comprimidos pesan de 240 a 320 mg y presentan un contenido de principio activo correspondiente a 10 mg de base de amlodipino.
5. Procedimiento para la preparación de comprimidos de amlodipino besilato según la reivindicación 1, que comprende homogeneizar 4 a 6% en peso de amlodipino besilato, 87 a 94% en peso de celulosa microcristalina, 1 a 5% en peso de un agente disgregante, 0,5 a 1,5% en peso de un lubricante y 0,2 a 1,0% en peso de dióxido de silicio coloidal con respecto al peso total de los comprimidos mediante una técnica de mezclado de polvo y la compresión de comprimidos a partir de la mezcla de polvo así obtenida.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, que comprende la compresión a partir de la mezcla de polvo, de comprimidos que contienen amlodipino besilato en una cantidad correspondiente a 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de base de amlodipino.
ES02788262T 2001-12-17 2002-12-17 Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada. Expired - Lifetime ES2269787T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0105345 2001-12-17
HU0105345A HU226642B1 (en) 2001-12-17 2001-12-17 Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2269787T3 true ES2269787T3 (es) 2007-04-01

Family

ID=90000366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02788262T Expired - Lifetime ES2269787T3 (es) 2001-12-17 2002-12-17 Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1458384B1 (es)
AT (1) ATE333877T1 (es)
AU (1) AU2002353242A1 (es)
BG (1) BG108807A (es)
CZ (1) CZ2004791A3 (es)
DE (1) DE60213464T2 (es)
EA (1) EA006826B1 (es)
ES (1) ES2269787T3 (es)
HR (1) HRP20040582B1 (es)
HU (1) HU226642B1 (es)
LT (1) LT5241B (es)
LV (1) LV13243B (es)
PL (1) PL370420A1 (es)
RS (1) RS54304A (es)
SK (1) SK2862004A3 (es)
UA (1) UA74968C2 (es)
WO (1) WO2003051364A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
JO3239B1 (ar) 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
JP4954961B2 (ja) * 2008-10-06 2012-06-20 大日本住友製薬株式会社 光安定性の向上した組成物
JP5689052B2 (ja) * 2011-12-26 2015-03-25 大日本住友製薬株式会社 光安定性の向上した組成物
UA113977C2 (xx) 2012-02-17 2017-04-10 Фармацевтична композиція з покращеною стабільністю
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
DE19857716A1 (de) * 1998-12-15 2000-06-21 Bayer Ag Neue feste Formulierung von Metrifonat
WO2003032954A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate

Also Published As

Publication number Publication date
LT2004062A (en) 2005-02-25
WO2003051364A1 (en) 2003-06-26
EA006826B1 (ru) 2006-04-28
PL370420A1 (en) 2005-05-30
AU2002353242A1 (en) 2003-06-30
UA74968C2 (en) 2006-02-15
LV13243B (en) 2005-05-20
HRP20040582B1 (en) 2007-08-31
HRP20040582A2 (en) 2005-02-28
EP1458384B1 (en) 2006-07-26
HU226642B1 (en) 2009-05-28
ATE333877T1 (de) 2006-08-15
HUP0105345D0 (en) 2002-02-28
BG108807A (en) 2005-03-31
LT5241B (lt) 2005-07-25
EA200400801A1 (ru) 2004-12-30
DE60213464D1 (de) 2006-09-07
CZ2004791A3 (cs) 2004-10-13
EP1458384A1 (en) 2004-09-22
SK2862004A3 (en) 2004-11-03
DE60213464T2 (de) 2007-03-01
RS54304A (en) 2006-12-15
HUP0105345A2 (hu) 2003-12-29
HUP0105345A3 (en) 2007-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090226510A1 (en) Pharmaceutical compositions of atorvastatin
ES2645008T3 (es) Formas de dosificación sólida de bendamustina
US20090208539A1 (en) Stable atorvastatin formulations
US20110142930A1 (en) Pharmaceutical Compositions of Atorvastatin
ES2319193T3 (es) Formulacion farmaceutica que comprende levotiroxina sodica.
US20050032867A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a 5ht1 receptor agonist
ES2269787T3 (es) Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada.
KR20040007665A (ko) 파라세타몰을 포함하는 연하 정제
US20130259904A1 (en) Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
CA2905423A1 (en) Sovaprevir tablets
AU741201B2 (en) 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions
EP2179725A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
US20040086559A1 (en) Pharmaceutical tablet comprising paroextine mesylate
WO2022119428A1 (es) Combinación farmacéutica de un corticosteroide y un antihistamínico para el tratamiento y control del componente inflamatorio de procesos alérgicos
CZ290911B6 (cs) Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou
AU2013366023A1 (en) Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide
CA2696984C (en) Improved pharmaceutical composition containing a selective estrogen receptor modulator and method for the preparation thereof
RU2707286C1 (ru) Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения